Тригидрат мезилата 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2н-индол-2-она, фармацевтическая композиция и способ лечения психического расстройства

1 Предпосылки изобретения Это изобретение относится к соли тригидрату мезилата 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3 ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро 2 Н-индол-2-она (в дальнейшем "тригидрат мезилата зипразидона"), фармацевтическим композициям, содержащим тригидрат мезилата зипразидона и способам введения тригидрата мезилата зипразидона для лечения психозов. Зипразидон является сильнодействующим психотическим агентом и, следовательно, пригоден для лечения различных расстройств, включая шизофрению, боль при мигрени и патологическое состояние тревоги. Патент США 5,312,925 относится к моногидрату гидрохлорида зипразидона и утверждает, что моногидрат гидрохлорида зипразидона в значительной степени гигроскопически устойчив, что смягчает потенциальные проблемы, связанные с изменениями веса активных компонентов в процессе производства капсул или таблеток. Патент США 5,312,925 здесь включен путем ссылки на него в целом. Моногидрат гидрохлорида зипразидона,тем не менее, обладает низкой растворимостью в воде, и, в результате, более подходит для составов в виде капсул или таблеток, чем для инъецируемых лекарственных форм. Тригидрат мезилата зипразидона также обладает гигроскопической устойчивостью. Тригидрат мезилата зипразидона имеет дополнительное преимущество, заключающееся в том, что он обладает значительно большей растворимостью в воде, чем моногидрат гидрохлорида, что делает тригидрат мезилата более подходящим для инъецируемых лекарственных форм, чем моногидрат гидрохлорида. Кроме того, из четырех кристаллических форм мезилата зипразидона, тригидрат мезилата наиболее термодинамически устойчив в водной среде в условиях окружающей среды. Вышеизложенное делает тригидрат мезилата зипразидона преимущественно подходящим для приготовления стойких и точных лекарственных форм, содержащих водную среду. Резюме Настоящее исследование относится к соли: тригидрату мезилата 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол 3-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро 2 Н-индол-2-она. Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения психического расстройства, такого как шизофрения, боль при мигрени или патологическое состояние тревоги, содержащей такое количество соли тригидрата мезилата 5-(2-(4-(1,2 бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6 хлор-1,3-дигидро-2 Н-индол-2-она, которое эффективно при лечении указанного расстройства,и фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение также относится к способу лечения психического расстройства,такого как шизофрения, боль при мигрени или 2 патологическое состояние тревоги у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят такое количество соли тригидрата мезилата 5-(2-(4-(1,2 бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6 хлор-1,3-дигидро-2 Н-индол-2-она, которое эффективно при лечении указанного расстройства. Описание графических материалов Фиг.1 изображает спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей тригидрата мезилата зипразидона, выраженный как интенсивность (имп/с) в зависимости от угла дифракции(два тета, градусы). Фиг. 2 изображает структуру тригидратамезилата зипразидона, определяемую рентгеноструктурным анализом монокристалла. Фиг. 3 демонстрирует микрофотографию тригидрата мезилата зипразидона (призматические кристаллы). Таблица 1 ниже идентифицирует избранные пики из спектра фиг. 1 по углу дифракции(два тета), пространственному углу, максимальной интенсивности (макс. инт.) и относительной интенсивности (отн. инт.). Таблица 1. Данные по порошковой дифракции рентгеновских лучей для тригидрата мезилата зипразидона ПространстДва тета (граМакс. инт. Отн.инт. (%) венный угол дусы) 3 Подробное описание изобретения Мезилат зипразидона существует в четырех индивидуальных кристаллических формах: безводный мезилат зипразидона (пластинчатый кристалл), дигидрат мезилата зипразидона (пластинчатый кристалл), дигидрат мезилата зипразидона (игольчатый кристалл) и тригидрат мезилата зипразидона (призматический кристалл). Каждая кристаллическая форма имеет индивидуальные характеристики, такие как индивидуальная картина порошковой дифракции рентгеновских лучей, индивидуальная рентгенограмма монокристалла и индивидуальная форма кристалла, которую можно наблюдать с помощью микрофотографии. Пластинчатые и игольчатые кристаллы дигидрата мезилата зипразидона и пластинчатые кристаллы безводного зипразидона относительно длинные и тонкие в противоположность призматическим кристаллам тригидрата мезилата зипразидона (фиг. 3). Кристаллы безводного мезилата зипразидона отличны от пластинчатых кристаллов дигидрата зипразидона, хотя сходны с ними по форме. Микрофотография (фиг. 3) была получена с использованием поляризационного микроскопаOlympus (модель ВН-2), оборудованного галогеновой лампой, бинокулярным окуляром, поляризационным фильтром и видеокамерой Sony 3ccd с цветным принтером Sony. Характеристический спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей тригидрата мезилата зипразидона изображен на фиг. 1. Структура тригидрата мезилата зипразидона,определяемая рентгеноструктурным анализом монокристалла, изображена на фиг. 2. Спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей(фиг. 1) и рентгенограмма монокристалла на фиг. 2 были получены на дифрактометреSiemens R3RA/v. Тригидрат мезилата зипразидона далее характеризовали по содержанию в нем воды, на что указывает его величина Карла Фишера (Karl Fischer (KF, равная 9,61,0. Дигидраты мезилата зипразидона (пластинчатые и игольчатые) являются предметом аналогичной предварительной заявки США, озаглавленной"Mesylate Dihydrate Salts of 5-(2-(4-(1,2-bezisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-one" (Pfizer docket number PC 9573), поданной одновременно с настоящей заявкой. Вышеупомянутую аналогичную предварительную заявку США здесь включают путем ссылки на нее в целом. В водной среде при температуре окружающей среды тригидрат мезилата является наиболее термодинамически устойчивой формой из четырех форм мезилата зипразидона. В результате, тригидрат мезилата является предпочтительной формой мезилата для лекарственных форм, содержащих водную среду. В частности, тригидрат мезилата особенно подходит для водных лекарственных форм для парентерального введения. Обнаружено, что безводная 4 форма мезилата, будучи подвергнутой действию воздуха (влажности), является гигроскопичной. Это усложняет технологию приготовления доз,поскольку активный компонент меняется в весе в процессе их приготовления. Относительную термодинамическую устойчивость трех кристаллических форм гидратированного мезилата зипразидона определяли в серии связанных друг с другом экспериментов, в которых смесям кристаллических форм давали возможность уравновешиваться. Для проведения этих связанных друг с другом экспериментов 200 мг пробы давали возможность уравновешиваться в воде (4 мл) при температуре окружающей среды (22-25 С). Оценивали две пробы: каждую из смесей 90/10(вес. %) и 10/90 (вес. %) двух различных идентифицированных полиморф мезилата зипразидона (призматическая против дигидрата (пластинчатая), призматическая против дигидрата(игольчатая), дигидрат (игольчатая) против дигидрата (пластинчатая. После уравновешивания (12-13 день) кристаллы оценивали на предмет полиморфных изменений и супернатанты анализировали с помощью ВЭЖХ для определения растворимости. Обнаружено, что устойчивость кристаллических форм к взаимным превращениям следует тенденции, отмечаемой для растворимости кристаллических форм, как показано ниже в таблице 2. Тригидрат мезилата зипразидона термодинамически предпочтителен над формами дигидратов. Каждая из четырех форм мезилата зипразидона значительно более растворима чем моногидрат гидрохлорида зипразидона, который обладает растворимостью в воде 0,08 мг/мл при температуре окружающей среды. Растворимость четырех форм мезилата зипразидона указана ниже в таблице 2. Таблица 2. Растворимость полиморф мезилата зипразидона в воде Полиморф Растворимость в воде Тригидрат 0,73 мг/мл Дигидрат (пластинчатый) 1,11 мг/мл Дигидрат (игольчатый) 1,10 мг/мл Безводный 1,27 мг/мл Тригидрат мезилата зипразидона можно приготовить из свободного основания (зипразидона), который готовят, как описано в столбце 4, строки 22-43 патента США 5,312,925, на который ссылались выше. Это свободное основание также можно приготовить как описано в патенте США 5,338,846, описание которого здесь включается путем ссылки на патент в целом. Когда предполагается применение инъекционного состава, предпочтительно проводить приготовление в апирогенных и свободных от пыли условиях. Свободные от пыли растворители и реагенты можно приготовить путем их фильтрования через 0,45 мкм нейлоновый фильтр Millipore. 5 Тригидрат мезилата зипразидона готовят,смешивая свободное основание со смесью воды и органического растворителя, предпочтительно тетрагидрофурана, при соотношении органический растворитель/вода (об.%) от приблизительно 3:7 до приблизительно 27:3, при температуре, находящейся в пределах от 10 С до 30 С, предпочтительно при температуре окружающей среды (около 22-25 С). Предпочтительно используют соотношение ТГФ/вода, составляющее 4:7,5 (об. % на единицу свободного основания). Затем смесь нагревают до температуры около 50 С при перемешивании. Затем готовят разбавленный раствор метансульфоновой кислоты (1:4 вес.% кислота/вода) для получения 1,2 эквивалентов кислоты, которую затем медленно, предпочтительно в течение от 30 до 60 мин, прибавляют к композиции, содержащей свободное основание. Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником (около 65 С) а течение около 30 мин, предохраняя от света. После того, как реакционную смесь нагрели, ей дают возможность медленно остывать до температуры окружающей среды. В то время как реакционная смесь остывает, тригидрат мезилата зипразидона начинает кристаллизоваться из раствора. Как только смесь охлаждена до температуры окружающей среды, ей следует дать возможность перемешиваться по меньшей мере еще один час для того, чтобы обеспечить полную кристаллизацию. Кристаллы тригидрата появятся как крупные желтоватые шестиугольные призматические кристаллы. Кристаллы тригидрата можно отфильтровать от композиции через многослойный тканевый фильтр и затем промыть последовательно соответствующими объемами раствора ТГФ/вода (65/35, об. %) и воды. После того, как кристаллам дают возможность высохнуть при температуре окружающей среды, содержание воды в них имеет величину Карла Фишера, находящуюся в пределах от 8,9 до 101 % (теоретическая KF для тригидрата составляет 9,6 %). Тригидрат мезилата зипразидона можно вводить орально или парентерально, в том числе внутривенно или внутримышечно. Для парентерального введения, там, где предусмотрено использование воды, предпочтительно использовать стерильную воду для инъекций (СВИ). Предпочитают введение посредством внутримышечной инъекции. Предпочтительной композицией для внутримышечной инъекции является тригидрат мезилата зипразидона в сочетании с сульфоксибутил -циклодекстрином в качестве носителя,предпочтительно приготовленная при соотношении тригидрата к носителю как 1:10 (вес. %). Композиции, содержащие тригидрат мезилата зипразидона, в сочетании с сульфокси циклодекстрином можно приготовить как описано в аналогичных предварительных заявках"Inclusion Complexes of Aryl-Heterocyclic Compounds" (Pfizer docket number PC 8838), поданных одновременно с настоящей заявкой. Обе вышеупомянутые аналогичные предварительные заявки США здесь включаются путем ссылки на них в целом. Эффективная дозировка для тригидрата мезилата зипразидона зависит от предполагаемого пути введения, показания, которое лечат, и других факторов, таких как возраст и вес пациента. В следующих диапазонах дозировки, термин "мгА" относится к миллиграммам свободного основания (зипразидона). Рекомендуемый диапазон для оральной дозировки составляет 5300 мгА/день,предпочтительно 49-200 мгА/день,более предпочтительно 40-80 мгА/день одной или раздельными дозами. Рекомендуемый диапазон для парентерального введения, такого как инъекция, составляет от 2,5 мгА/день до 160 мгА/день и предпочтительно 580 мгА/день. Настоящее исследование иллюстрируют следующими примерами, но оно не ограничивается их деталями. Если не оговорено особо,описанные в следующих примерах приготовления проводили в апирогенных и свободных от пыли условиях. В следующих примерах ТГФ означает тетрагидрофуран, и СВИ означает стерильную воду для инъекций. Пример 1. Очистка 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил) пиперазин-1-ил]этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2 Ниндол-2-она. В чистый и сухой эмалированный резервуар загружали 46,8 кг 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол 3-ил)пиперазин-1-ил]этил)-6-хлор-1,3-дигидро 2 Н-индол-2-она и 2816,4 л ТГФ. Шлам нагревали до начала флегмообразования и выдерживали сорок пять минут до образования мутного раствора. Раствор фильтровали через 33-дюймовый спарклер (sparkler), покрытый фильтрующим средством и снабженный сзади фильтромFulflo(производства Parker Hannifin Corp.,Lebanon, Indiana), в чистый, сухой эмалированный резервуар, расположенный ниже. Профильтрованный раствор концентрировали перегонкой под вакуумом, охлаждали до 5 С, и давали возможность перемешиваться в течение двух часов. Продукт собирали путем фильтрации на центрифуге и промывали холодным (05 С) ТГФ. Продукт собирали и высушивали под вакуумом при 45 С. Выход составил 40,5 кг продукта. Чистота продукта составила 101,5% (в пределах типичного интервала 1002% в сравнении со стандартом), что определяли ВЭЖХ анализом. Пример 2. Тригидрат метансульфоната 5-[2-[4-(1,2 бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]этил]-6 хлор-1,3-дигидро-2 Н-индол-2-она. 7 Шлам получали загружая 1000 г 5-[2-[4(1,2-бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]этил]6-хлор-1,3-дигидро-2 Н-индол-2-она, 7500 мл СВИ, и 4000 мл ТГФ в 22 литровую трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную нагревающим кожухом, верхнеприводной мешалкой,конденсатором, и температурным датчиком. Содержимое колбы предохраняли от света с помощью обертки из алюминиевой фольги. Шлам нагревали до 50 С при перемешивании. Разведенную метансульфоновую кислоту готовили, смешивая 188 мл метансульфоновой кислоты с 812 мл СВИ. Разведенную метансульфоновую кислоту медленно добавляли через капельную воронку к реакционной смеси. Реакцию нагревали до начала флегмообразования(около 65 С), и по мере того, как реакционную смесь нагревали, образовывался темный красный раствор. Реакционной смеси давали возможность перемешиваться в условиях дефлегмации приблизительно тридцать минут. Через тридцать минут нагревающий кожух отключали, чтобы дать возможность реакционной смеси медленно остывать при перемешивании. Реакционной смеси давали возможность охлаждаться при перемешивании в течение всей ночи(около 18 часов). По мере охлаждения реакционной смеси, продукт кристаллизовался в виде крупных желтоватых шестиугольных призматических кристаллов. Смеси давали возможность перемешиваться в условиях окружающей среды в течение одного часа. Продукт отделяли на воронке Бюхнера (Buchner) с многослойным тканевым фильтром и промывали последовательно 1-500 мл ТГФ/СВИ (65/35, об. %) и 1000 мл СВИ. Кристаллы распределили по всему стеклянному поддону и дали возможность высохнуть в условиях окружающей среды до величины Карла Фишера около 9,6 %. Продукт перемалывали через Мikro-Sampmill (производства Pulverizing Machinery Division of MikropulCorp., Summit, New Jersey), оборудованный 0,027 H ножом при скорости 14000 об/мин. Выход продукта составил 945 г. То, что структурой продукта является тригидрат метансульфоната 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2 Н-индол-2-она, подтвердили с помощью ЯМР. 13 С ЯМР (DMSO-d6:177.1(0), 163.0(0),153.0(0), 145.0(0), 132.4(0), 129.0(1), 127.8(0),127.7(1), 127.1(0), 126.5(0). 125.6(1). 124.9 (1),122.1(1), 110.6(1), 55.9(2), 51.7(2), 47.5(2),40.7(3), 36.2(2), 27.9(2). 1H ЯМР (DMSO-d6):10.5 (s, 1H); 9.8 (br. s, 1H); 8.2 (d, J=8.2 Гц, 1H); 8.1 (d, J=8.2 Гц, 1H); 7.6 (m, 1H), 7.5 (m, 1H); 7.3(m, 2H), 3.4 (m, 2H); 3.1(m,2H); 2.4(s,3H). Оценка продукта с помощью ВЭЖХ выявила пик с временем удерживания, соответствующим времени удерживания стандарта. Условия ВЭЖХ суммированны в таблице 3 ниже.(60:40 об%) 2,0 мл/мин УФ, 229 нм Окружающей среды 10 мкл Пример 3. Безводный метансульфонат 5[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил] этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2 Н-индол-2-она. Шлам получали, загружая 350 г 5-[2-[4(1,2-бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]этил]6-хлор-1,3-дигидро-2 Н-индол-2-она и 7000 мл изопрапанола в 12 литровую трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную нагревающим кожухом, верхнеприводной мешалкой, конденсатором и температурным датчиком. Шлам нагревали при перемешивании до 50 С. 65,9 мл метансульфоновой кислоты медленно добавляли через капельную воронку к 50 С реакционной смеси. Наблюдали слабое тепловыделение до 55 С параллельно загустеванию шлама и осветлению его цвета. Реакцию перегоняли в атмосферных условиях для удаления 25% объема(1750 мл). Шлам охлаждали до температуры окружающей среды и давали ему возможность перемешиваться в течение всей ночи. Продукт отделяли на стеклянном фильтре Шотта и промывали свежим изопропанолом. Кристаллы распределяли по всему стеклянному поддону и давали им возможность высыхать в условиях окружающей среды до величины Карла Фишера 0,5%. Выход продукта составил 420,3 г. Анализ продукта с помощью ВЭЖХ выявил пик с временем удерживания, соответствующим времени удерживания стандарта. Чистота продукта, определяемая с помощью ВЭЖХ (условия в таблице 3), составила 99,8%. Пример 4. Дигидрат метансульфоната 5-[2[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил] этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2 Н-индол-2-она(игольчатые кристаллы). Шлам получали, добавляя 5 г 5-[2-[4-(1,2 бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]этил]-6 хлор-1,3-дигидро-2 Н-индол-2-она, 37,5 мл воды и 20 мл ТГФ в 150 мл трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную нагревающим кожухом, верхнеприводной мешалкой, конденсатором и температурным датчиком. Содержимое колбы предохраняли от света с помощью обертки из алюминиевой фольги. Шлам нагревали до 65 С при перемешивании. Разведенную метансульфоновую кислоту готовили, смешивая 1 мл метансульфоновой кислоты с 4 мл СВИ. Разведенную метансульфоновую кислоту медленно добавляли через капельную воронку к реакционной смеси. Реакцию нагревали до начала флегмообразования (около 65 С), и образовывался темный красный раствор. Реакционной 10 но охлаждаться при перемешивании. Реакционной смеси давали возможность перемешиваться в условиях окружающей среды в течение приблизительно одного часа. Продукт отделяли на воронке Бюхнера (Buchner) с бумажным фильтром и кристаллам давали возможность высыхать в условиях окружающей среды до величины Карла Фишера приблизительно 6,2%. Выход продукта составил 32,11 г. Чистота продукта,определяемая с помощью ВЭЖХ (условия в таблице 3), составила 98,7%. смеси давали возможность перемешиваться в условиях нагревания с обратным холодильником приблизительно тридцать минут. Через тридцать минут к реакционному раствору добавляли затравочные кристаллы полиморф,имеющих игольчатую форму. Начиналось образование кристаллов, и тепло отводили для того,чтобы дать реакции возможность медленно охлаждаться при перемешивании. В процессе охлаждения, при 50 С наблюдали в колбе густой розоватый шлам. Для его разбавления в колбу добавляли 20 мл воды. Продукту давали возможность перемешиваться в течение одного часа в условиях окружающей среды. Продукт отделяли на воронке Бюхнера (Buchner) с бумажным фильтром и кристаллам давали возможность высыхать в условиях окружающей среды до величины Карла Фишера приблизительно 6,6%. Выход продукта составил 6,03 г. Чистота продукта, определяемая с помощью ВЭЖХ (условия в таблице 3), составила 99,8%. Пример 5. Дигидрат метансульфоната 5-[2[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил] этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2 Н-индол-2-она (пластинчатые кристаллы). Шлам получали, добавляя 25 г 5-[2-[4-(1,2 бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]этил]-6 хлор-1,3-дигидро-2 Н-индол-2-она, 375 мл воды в 500 мл трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную нагревающим кожухом, верхнеприводной мешалкой, конденсатором и температурным датчиком. Содержимое колбы предохраняли от света с помощью обертки из алюминиевой фольги. Шлам нагревали до 50-55 С при перемешивании. Метансульфоновую кислоту (5 мл) медленно добавляли через капельную воронку к реакционной смеси. Наблюдали загустевание шлама и осветление его цвета. Реакцию нагревали до начала флегмообразования (около 100 С) и давали возможность перемешиваться в течение около одного часа. Тепло отводили для того, чтобы дать реакции возможность медлен ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Тригидрат мезилата 5-(2-(4-(1,2 бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6 хлор-1,3-дигидро-2 Н-индол-2-она. 2. Фармацевтическая композиция для лечения психического расстройства, содержащая такое количество соединения по п.1, которое эффективно при лечении указанного психического расстройства, и фармацевтически приемлемый носитель. 3. Способ лечения психического расстройства у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят такое количество соединения по п.1, которое эффективно при лечении указанного психического расстройства. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанное психическое расстройство представляет собой шизофрению, боль при мигрени или патологическое состояние тревоги. 5. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанное психическое расстройство представляет собой шизофрению. 6. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанное введение представляет собой парентеральное введение. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанное парентеральное введение представляет собой внутримышечную инъекцию.