Пероральная фармацевтическая форма лекарственного препарата в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением

1 Настоящее изобретение относится к пероральной фармацевтической форме в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением для введения анальгетически эффективного количества опиата как для получения относительно быстрого наступления анальгезирующего действия, так и поддержания анальгетически активной концентрации в плазме в течение относительно продолжительного периода времени. Форма в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением содержит, по меньшей мере, две фракции, при этом на отдельные дозированные формы наносят покрытие для отсроченного высвобождения, созданное для высвобождения активного ингредиента таким образом, что получают относительно быстрое наступление обезболивающего действия, так и поддержание анальгетически активной концентрации в плазме в течение относительно продолжительного периода времени, причем за счет этого форму адаптируют для введения один или два раза в сутки. Технические предпосылки создания изобретения Уровни лекарственного средства, превышающие низший уровень терапевтической концентрации в плазме, можно поддерживать в течение длительного периода времени посредством приема больших доз составленных обычным образом лекарственных форм. Однако увеличение дозировки не является подходящим подходом, так как такие дозы могут создать токсичное и нежелательно высокое содержание лекарственного средства. С другой стороны,другой подход состоит в введении лекарственного средства с некоторыми временными интервалами, с образованием, в результате, колеблющегося уровня лекарственного средства, так называемого пикового и провального действия. Такой подход, как правило, связан с некоторыми возможными проблемами, такими как большой пик (токсическое действие) и провальное действие (неактивный уровень лекарственного средства), и потеря согласия пациента, что приводит к неэффективности или неудаче лечения лекарственными средствами. Однако если концентрация в плазме при применении обычных таблеток поддерживается постоянно на уровне,превышающем терапевтический уровень, требуется неприемлемо высокая суточная доза, если опиат не вводится достаточно часто. Известны препараты с регулируемым высвобождением, созданные для быстрого выделения части общей дозы лекарственного средства. Эта доза нагрузки представляет количество лекарственного средства, которое будет обеспечивать нужную фармакологическую реакцию настолько быстро, насколько это возможно в соответствии с биофармацевтическими свойствами лекарственного средства. Такие составы сначала будут давать выброс терапевтического 2 средства, а затем будут высвобождать это средство, по существу, с постоянной скоростью, как описано в WO 95/14460, опубликованной 1 июня 1995 г. Описанная здесь композиция относится к опиатным составам с отсроченным высвобождением, содержащим множество субстратов, включающих активный ингредиент в матрице для отсроченного высвобождения, или с покрытием для отсроченного высвобождения,содержащих вещество-замедлитель. Гранулы с отсроченным высвобождением затем покрывают опиатом в форме с незамедлительным высвобождением или, в случае композиции в форме желатиновой капсулы, опиат без добавок включают в желатиновую капсулу посредством введения в капсулу достаточного количества незамедлительно высвобождаемого опиата в виде порошка или в виде гранул. При другом подходе саму желатиновую капсулу покрывают слоем с незамедлительным выделением опиата. Основной недостаток описанной выше композиции состоит в том, что включение опиата без добавок в желатиновую капсулу без защитного покрытия может легко привести к потере контроля за избыточной дозой, в особенности, если капсула неплотная или пациент разрушает капсулу. Кроме того, чтобы снизить избыточное количество опиата для части с незамедлительным высвобождением, то, что касается фракции с отсроченным высвобождением,нет возможности модифицировать высвобождение, а есть только возможность избежания токсических концентраций в плазме или регулирования пиковых концентраций в плазме. Вышеупомянутые препараты с регулируемым высвобождением являются длительно действующими и непрерывно высвобождают лекарственное средство. Однако композиции такого типа могут привести, в результате, к нежелательной пониженной биологической доступности, вероятно, из-за того, что активный ингредиент не выделяется в нужное время. Прием с композициями в виде множественной дозированной формы по изобретению имеет целью модифицированное высвобождение активного вещества по предварительно установленной схеме для снижения и задержки пиковой концентрации в плазме без воздействия на степень биологической доступности лекарственного средства. Может быть уменьшена частота побочного действия, а благодаря отсрочке по времени получения пиковой концентрации в плазме и растяжению времени с терапевтически эффективной концентрацией в плазме можно снизить частоту введения до дозы, принимаемой только два или один раз в сутки. Это обстоятельство направлено также на улучшение согласия пациента. Другим преимуществом лекарственной формы в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением является то, что исключаются высокие местные концентрации активного вещества в 3 желудочно-кишечной системе, причем благодаря свободному распределению элементов в желудочно-кишечном тракте, независимо от опорожнения. Кроме того, пациентам, страдающим от хронических болей, очень часто требуются высокие суточные дозы анальгетиков, например,примерно 100 мг морфина. Если такую высокую дозу опиата следует давать один раз в сутки,высвобождение из лекарственной формы должно быть безопасным. Композиция также должна быть очень устойчивой при хранении, поскольку незамедлительное высвобождение из-за случайного повреждения, например, покрытия или капсулы лекарственной формы с высокой концентрацией, может привести к нежелательной высокой концентрации в плазме, так называемому дозовому демпинг-синдрому, который может вызвать смерть пациента. За счет применения лекарственной формы с множественной дозированной формой с покрытием опасность дозового демпинг-синдрома из-за, например,разрыва покрытия снижается, поскольку количество активного ингредиента в каждом элементе с покрытием является ничтожным. Однако основным недостатком однократного приема в сутки может быть низкая пиковая концентрация в плазме в конце суток, и, таким образом, потеря ослабления боли. Так как лечение от боли представляет баланс ослабления боли, с одной стороны, и опасности побочного действия, с другой стороны, например, из-за аккумуляции лекарственного средства, интервал между приемами обычно вычисляют таким образом, что концентрация лекарственного средства существенно снижается ко времени приема следующей дозы. Соответственно, пациент весьма часто будет страдать от усиления боли,прежде чем концентрация лекарственного средства, являющаяся результатом приема следующей дозы, достигнет терапевтического уровня. Кроме того, следует отметить, что при лечении от боли часто требуются относительно повышенные дозы, соответствующие относительно повышенной пиковой концентрации, например,при острой боли. Соответственно, может понадобиться относительно повышенная начальная концентрация анальгетика по сравнению с концентрацией, способной поддерживать состояние ослабления боли. Так как лечение в случае хронических болей часто включает продолжительное лечение и,как следствие, большие расходы, лекарственные формы для приема один раз в сутки не должны подразумевать дорогостоящий и сложный способ получения, так как повышенная стоимость такого продукта, по сравнению со стоимостью обычно применяемых препаратов, фактически будет мешать успешному применению лекарственного средства. Однако пока не описана анальгетическая фармацевтическая композиция для перорально 001773 4 го применения, которую можно получать легким, дешевым и надежным способом и которая,в то же время, дает подходящий профиль высвобождения активного вещества, обеспечивающий в результате длительный период действия, так что удается как быстро смягчить боль после введения, так и избежать ее на протяжении примерно 12-24 ч. Следовательно, существует потребность в готовой лекарственной форме, содержащей опиат, допускающий введение как больших, так и малых суточных доз только один или два раза в сутки безопасным и надежным способом, и которую легко получить предпочтительно с привлечением обычных способов получения и настолько малым числом производственных стадий, насколько возможно. Также важно, чтобы опиатная композиция для ежесуточного введения содержала активный ингредиент в таком варианте, чтобы композиция имела нужную скорость растворения, так как непредвиденно быстрое растворение опиата может представлять опасность для пациента. Краткое описание изобретения Целью настоящего изобретения является пероральная форма в виде множественнойдозированной формы с модифицированным высвобождением для введения суточной дозы опиата в дозированной форме, которая требует введения самое большее только два раза в сутки,предпочтительно - один раз в сутки и которая преодолевает недостатки ранее предложенных готовых форм с модифицированным высвобождением в той части, что лекарственная форма обеспечивает как по существу быстрое высвобождение из первой фракции, содержащей множественную дозированную форму с модифицированным высвобождением, так и отсроченное и длительное высвобождение из второй фракции множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением опиата,посредством чего смягчение боли достигается за короткий промежуток времени после введения и сохраняется после введения, по меньшей мере, в течение 12 ч, предпочтительно 24 ч. Другим аспектом изобретения является способ получения формы - пероральной фармацевтической модифицированной по высвобождению формы в виде множественной дозированной формы и, кроме того, способ лечения пациентов формой по изобретению, при котором интервал между введениями увеличивается примерно до 12-24 ч. Соответственно, настоящее изобретение относится к пероральной модифицированной по высвобождению форме в виде множественной дозированной формы, содержащей опиат в качестве активного вещества, причем форма включает единицу дозы, содержащую, по меньшей мере, две различные фракции из множественной дозированной формы со свойствами модифицированного высвобождения, причем кон 5 струкция каждой фракции в отношении модифицированного высвобождения и соотношение между фракциями приспособлены для полученияI) относительно быстрого поглощения части опиата, в результате чего анальгетически активная концентрация в плазме достигается за относительно короткий период времени и образуется из одной фракции множественной дозированной формы, иII) уменьшенной и отсроченной пиковой концентрации в плазме, результатом чего является поддержание анальгетически активной концентрации в плазме на протяжении относительно длительного периода времени, и полученной из другой фракции множественной дозированной формы. С помощью модифицированных по высвобождению многоэлементных лекарственных форм настоящего изобретения достигаются и поддерживаются терапевтические уровни, и в то же время ограничиваются сопутствующие побочные действия, такие как тошнота, рвота или сонливость, которые, как полагают, связаны с высоким содержанием в крови опиатных анальгетиков. Также предполагается, что лекарственные формы по настоящему изобретению связаны с уменьшенной опасностью привыкания к лекарственным средствам по сравнению с лечением общепринятыми средствами. Кроме того,модифицированные по высвобождению многоэлементные лекарственные формы настоящего изобретения предпочтительно высвобождают опиатный анальгетик со скоростью, не зависящей от рН, в результате чего устраняется рНзависимый "дозовый демпинг" после перорального введения. Также, поскольку первая относительно быстродействующая фракция формы по изобретению содержит опиат в форме с покрытием,высвобождение фракции можно модифицировать до желательного профиля высвобождения,что очень важно с точки зрения безопасности лекарственного средства. Прежде всего, устраняется "свободный опиат" в капсуле или на оболочке, который может появиться из-за разрушения или просачивания из формы. Так как формирование покрытия для каждой фракции можно осуществить, по существу,с помощью идентичных процедур и материалов,производственную себестоимость можно сохранить на невысоком уровне. Подробное описание изобретения Таким образом, настоящее изобретение относится к пероральной фармацевтической форме в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением для введения анальгетически эффективного количества опиата как для получения относительно быстрого наступления анальгетического действия, так и для поддержания анальгетически активной концентрации в плазме в течение от 001773 6 носительно длительного периода времени, причем единица дозы формы содержит, по меньшей мере, две следующие фракции из множественной дозированной формы первую фракцию множественной дозированной формы с покрытием и модифицированным высвобождением для относительно быстрого высвобождения опиата in vivo для получения терапевтически активной концентрации в плазме за относительно короткий промежуток времени, и вторую фракцию множественной дозированной формы с покрытием и модифицированным высвобождением для отсроченного высвобождения опиата in vivo для поддержания терапевтически активной концентрации в плазме в течение периода, по меньшей мере, в 12 ч,причем готовая форма из первой и второй фракций в отношении модифицированного высвобождения и в отношении соотношения между первой и второй фракцией в стандартной дозе составляется таким образом, чтобы получитьI) относительно быстрое in vitro высвобождение опиата из первой фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы при измерении по методу определения растворения III, описанному ниже в разделе "Материалы и методы",II) отсроченное in vitro высвобождение из второй фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы относительно высвобождения in vitro опиата из первой фракции при измерении по методу определения растворения III, как описано в описании ниже,причем быстрое высвобождение и отсроченное высвобождение in vitro согласовываются таким образом, что первая фракция высвобождается, по существу, когда начинается высвобождение из второй фракции, в момент времени, соответствующий высвобождению 50% первой фракции, и высвобождается 10% второй фракции при измерении по методу определения растворения III, описанному здесь. В одном из вариантов воплощения изобретения форма может содержать модифицированную по высвобождению множественную дозированную форму, при этом характеристики растворения in vitro первой фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы обеспечивают в пределах получаса высвобождение, при определении по описанному здесь методу определения растворения III, по меньшей мере, на 30%, например,по меньшей мере, на 40%, предпочтительно, по меньшей мере, на 50%, предпочтительнее, по меньшей мере, на 60% и еще предпочтительнее,по меньшей мере, на 70%, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, на 90%. Кроме того, композиция может содержать модифицированные по высвобождению многие 7 единицы, при этом характеристики растворенияin vitro первой фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы обеспечивают в пределах 1 ч высвобождение при определении по описанному здесь методу растворения определения III, по меньшей мере, на 50%, например, по меньшей мере,на 60%, предпочтительно, по меньшей мере, на 70%, предпочтительнее, по меньшей мере, на 80% и еще предпочтительнее, по меньшей мере,на 90%, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, на 95%. Характеристики растворения in vitro второй фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы по одному из вариантов воплощения изобретения могут в пределах 1 ч обеспечить высвобождение при определении по описанному здесь методу определения растворения III в интервале 0-30%,например 0-20%, предпочтительно в интервале 0-10%, наиболее предпочтительно примерно на 5%. Кроме того, характеристики растворения invitro второй фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы могут в пределах 3 ч обеспечить высвобождение при определении по описанному здесь методу определения растворения III в интервале 10-70%, например 15-60%, предпочтительно в интервале 20-50%, предпочтительнее в интервале 25-45%, наиболее предпочтительно примерно на 35%. В пределах 6 ч характеристики растворения in vitro второй фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы могут обеспечить высвобождение при определении по описанному здесь методу определения растворения III в интервале 3595%, например в интервале 50-90%, предпочтительно в интервале 60-80%, предпочтительнее в интервале 65-75%, наиболее предпочтительно примерно на 70%. Кроме того, в пределах 9 ч характеристики растворения in vitro второй фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы могут обеспечить высвобождение при определении по описанному здесь методу определения растворения III в интервале 50-100%, например в интервале 60-98%,предпочтительно в интервале 70-95%, предпочтительнее в интервале 80-90%, наиболее предпочтительно примерно на 85%. Чтобы гарантировать, что высвобождение второй фракции имеет нужное отставание по времени относительно высвобождения первой фракции, характеристики растворения in vitro первой и второй фракций в одном из вариантов воплощения изобретения согласуются таким образом, что первая фракция высвобождается,по существу, когда высвобождение из второй фракции начинается в момент времени, соответствующий высвобождению, по меньшей мере, 001773 8 50% первой фракции и вторая фракция высвобождается на 5% при измерении по описанному здесь методу определения растворения III. Кроме того, характеристики растворения in vitro первой и второй фракций в том же или в другом упомянутых выше вариантах воплощения изобретения согласуются таким образом, что первая фракция высвобождается, по существу, когда высвобождение из второй фракции начинается в момент времени, соответствующий высвобождению, по меньшей мере, 70% первой фракции, и вторая фракция высвобождается на 10% при измерении по описанному здесь методу определения растворения III. Две фракции модифицированной множественной дозированной формы можно выбрать с учетом модифицированного высвобождения из каждой фракции и соотношения между двумя фракциями таким образом, что характеристики растворения композиции in vitro в пределах 1 ч обеспечат высвобождение опиата в первой и второй фракциях в интервале 5-50%, например в интервале 5-45%, предпочтительно в интервале 15-40%, наиболее предпочтительно в интервале 20-35%, например, примерно на 27%, при определении по описанному здесь методу определения растворения V. Кроме того, две фракции модифицированной множественной дозированной формы можно выбрать с учетом модифицированного высвобождения из каждой фракции и соотношения между двумя фракциями таким образом, что характеристики растворения композиции in vitro обеспечат высвобождение в пределах 3 ч при определении по описанному здесь методу определения растворения V в интервале 20-80%,например в интервале 25-70%, предпочтительно в интервале 30-60%, наиболее предпочтительно в интервале 35-55%, например, примерно на 50%. Кроме того, две фракции модифицированной множественной дозированной формы можно выбрать с учетом модифицированного высвобождения из каждой фракции и соотношения между двумя фракциями таким образом, что характеристики растворения формы in vitro обеспечат высвобождение в пределах 6 ч при определении по описанному здесь методу определения растворения V в интервале 40-98%,например в интервале 50-95%, предпочтительно в интервале 60-90%, предпочтительнее в интервале 65-85%, наиболее предпочтительно в интервале 70-83%, например, примерно на 80%. Кроме того, две фракции модифицированной множественной дозированной формы можно выбрать с учетом модифицированного высвобождения из каждой фракции и соотношения между двумя фракциями таким образом, что характеристики растворения формы in vitro обеспечат высвобождение в пределах 9 ч при определении по описанному здесь методу определения растворения V в интервале 50-100%, 9 например в интервале 60-99%, предпочтительно в интервале 70-98%, предпочтительнее в интервале 75-97%, наиболее предпочтительно в интервале 80-95%, например, в интервале 85-96%,например примерно на 95%. В предпочтительном варианте воплощения изобретения форма удовлетворяет приведенным выше критериям в отношении характеристик растворения формы во всем упомянутом временном интервале. Соотношение между первой и второй фракциями модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы в форме по изобретению может находиться в интервале 1:20-1:2, например, в интервале 1:101:3, предпочтительно в интервале 1:8-1:3, предпочтительнее в интервале 1:7-1:3,5, еще предпочтительнее в интервале 1:3,5-1:4,5 и наиболее предпочтительно в интервале 1:4. В предпочтительном варианте воплощения изобретения множественная дозированная форма имеет покрытие и представляет в поперечном сечении, по существу, однородные гранулы. Отдельные элементы первой и второй фракций отличаются в отношении свойств модифицированного высвобождения, например,вследствие количества образующего покрытие материала, нанесенного на каждую из множественной дозированной формы каждой фракции. Однако отдельные элементы двух фракций предпочтительно имеют, по существу, одинаковый размер. Предпочтительно, чтобы модифицированная множественная дозированная форма первой фракции давала в результате пиковую концентрацию опиата в плазме, которая, по существу,такая же, что и пиковая концентрация из второй фракции. Так как пиковая концентрация в плазме из второй фракции подгоняется таким образом, что пик имеет пролонгированный характер благодаря характеристикам растворения фракции, описанным здесь, пик этой второй фракции должен, по существу, предпочтительно представлять низший уровень терапевтической концентрации в плазме. При таком предпочтительном варианте воплощения изобретения уровень концентрации в плазме таков по величине, что нет избытка опиата. Так как общее количество опиата, содержащегося в первой фракции, вообще, относительно мало (например, примерно 20%), по сравнению с общей концентрацией опиата в форме, пиковая концентрация опиата в плазме,образованная первой фракцией, которая выше пиковой концентрации, получающейся от второй фракции, не представляет существенный расход опиата. Однако за исключением случая, когда пациент страдает от тяжелой острой боли, при которой, как часто оказывается, требуется более высокая концентрация в плазме, чем концентрация в плазме для поддержания ослабления боли, 001773 10 пик первой фракции не должен превышать пика второй фракции в течение длительного периода времени. Даже в тех случаях, когда пик первой фракции предпочтительно выше пика второй фракции, неподходящей высокой концентрации в плазме (в пределах токсического уровня), образованной из первой фракции, можно легко избежать благодаря модифицированному освобождению. В другом варианте воплощения изобретения, например, в случаях, когда пациент удовлетворительно излечивается при введении лекарственной формы по изобретению один или два раза в сутки, первая фракция может быть подогнана так, чтобы она давала пик концентрации опиата в плазме, который ниже пика концентрации, получающейся от второй фракции. В этом обычно нет необходимости при острой боли, так как опиат, остающийся в плазме от предыдущей введенной дозы, может содействовать поддержанию достаточно высокой концентрации в плазме до тех пор, пока высвобождается вторая фракция формы в других случаях суточную дозу можно вводить в подходящее время суток, когда пациент испытывает меньшую потребность в анальгетике, например,перед сном. Соответственно, важным аспектом изобретения является вариант, при котором первая фракция дает в результате терапевтически активную концентрацию опиата в плазме до тех пор, пока отсроченное высвобождение опиата из второй фракции модифицированной высвобождению множественной дозированной формы не внесет вклад в поддержание терапевтически активной концентрации опиата в плазме. Предпочтительно, чтобы покрытие для модифицированного высвобождения каждой фракции содержало, по существу, одни и те же компоненты. Отставание по времени высвобождения из второй фракции относительно высвобождения из первой фракции можно получить посредством формирования покрытия для модифицированного высвобождения первой фракции, составляющего примерно от 10% до примерно 80% в пересчете на сухую массу, от количества покрытия для модифицированного высвобождения второй фракции. Также предпочтительно, чтобы покрытие для модифицированного высвобождения фракций, по существу, не растворялось в воде, но было бы вододиффундирующим и, по существу,рН-независимым, что даст независимость абсорбции от присутствия пищи в желудке. Количество опиата в форме в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением по изобретению можно выбрать таким образом, чтобы оно соответствовало примерно 5, 10, 20, 30, 50, 60, 100, 200 или 300 мг морфина - дозам, вообще известным в технике. Однако форма по изобретению пред 11 почтительно содержит количество опиата, которое составляет суточное анальгетически эффективное количество опиата. Вообще, в случае обычных лекарственных форм, таких как таблетки, содержащих опиат без добавок, не всегда можно получить идентичные профили высвобождения, когда различные дозы вводят вместе, так как нагрузка активного ингредиента может отличаться в зависимости от размера таблетки. Профиль высвобождения в случае 100 мг, принятых в виде одной дозы, может, таким образом, отличаться от 100 мг,принятых в виде 5 доз по 20 мг каждая. Даже в случае коммерчески доступных модифицированных по высвобождению лекарственных форм не всегда наблюдаются идентичные профили высвобождения при разных дозировках. Теперь имеется возможность вводить с формой по настоящему изобретению различные дозы с идентичными профилями высвобождения. Пока форму в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением по настоящему изобретению получают с одним и тем же типом многих элементов с покрытием первой и второй фракций и в одном и том же соотношении, каждую из лекарственных форм можно вводить вместе для получения любой желательной общей дозы без изменения общего профиля высвобождения из всей дозы. Соответственно, можно получить надежную и предсказуемую концентрацию в плазме в течение всего промежутка времени между введениями, независимо от общей дозы. Следовательно, другим преимуществом формы по изобретению является то обстоятельство, что форму можно изготовить в виде ряда лекарственных форм, например, с 10 мг, 30 мг и т.д., причем каждый ряд обладает отдельными свойствами, являющимися результатом исполнения модифицированного высвобождения из первой и второй фракций, а также соотношения между этими фракциями. Затем из соответствующих лекарственных форм в пределах каждого ряда можно выбрать нужную общую дозу. Предпочтительной лекарственной формой по изобретению является форма капсулы. Размер капсулы согласуется с количеством опиата в форме. Указанные выше дозировочные количества не следует рассматривать как ограничение объема изобретения, так как для специалиста ясно,что можно применить любое количество опиата,ограниченное только объемом формы. Основной целью настоящего изобретения является единица дозы для введения анальгетически активного эффективного количества опиата только один раз в сутки. Однако так как некоторые пациенты еще могут нуждаться или предпочитать введение два раза в сутки, изобретение не должно ограничиваться формой с однократносуточной единицей дозы до тех пор,пока каждая из композиций единиц доз удовле 001773 12 творяет упомянутым выше критериям в отношении растворения. В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения единицы дозы пероральной формы в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением, описанной выше и в примерах,причем указанный способ включает введение в единицу дозы, по меньшей мере, двух следующих фракций множественной дозированной формы с покрытием первой фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы с покрытием для относительно быстрого высвобождения опиата in vivo для получения терапевтически эффективной концентрации в плазме за относительно короткий промежуток времени и второй фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы с покрытием для отсроченного высвобождения опиата in vivo для поддержания анальгетически активной концентрации в плазме на протяжении периода, по меньшей мере, в 12 ч,причем форма из первой и второй фракций в отношении модифицированного высвобождения из них и в отношении соотношения между первой и второй фракцией в стандартной форме подгоняется таким образом, чтобы получитьI) относительно быстрое высвобождение опиата in vitro из первой фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы при измерении посредством метода определения растворения III, как описано ниже в описании,II) отсроченное высвобождение in vitro из второй фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы относительно высвобождения in vitro опиата из первой фракции при измерении посредством метода определения растворения III, как описано в описании,причем быстрое и отсроченное высвобождение in vitro согласуются таким образом, что первая фракция высвобождается, по существу,когда начинается высвобождение из второй фракции в момент времени, соответствующий высвобождению 50% первой фракции, и вторая фракция высвобождается на 10% при измерении по методу определения растворения III, описанному здесь. Термин "форма в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением", используемый в данном контексте, определяет высвобождение лекарственного средства с такой скоростью, что уровень концентрации в плазме поддерживается выше терапевтического (анальгетически активного) уровня, но ниже токсического уровня, на протяжении максимально возможного периода. Термин "фракция" множественной дозированной формы в данном контексте относится к 13 части множественной дозированной формы единицы дозы. Фракция будет отличаться, вообще, от другой фракции множественной дозированной формы единицы дозы. Даже хотя определены только две фракции, в пределах объема данного изобретения в одной единице дозы может иметься более двух фракций. Соответственно, единица дозы по изобретению содержит,по меньшей мере, две различные фракции. Термин "единица дозы" в данном контексте относится к одной единице, например, капсуле. Единица дозы представляет множество отдельных единиц, которые, в соответствии с общим состоянием техники, могут иметь форму капсулы, таблетки, конвертика и т.п. Термин "опиат" используется здесь для обозначения группы лекарственных средств,которые по своим свойствам в разной степени подобны опию или морфину. Термин охватывает природные и синтетические опиаты, а также активные метаболиты, такие как морфин-6 глюкуронид и морфин-3-глюкуронид, и смеси опиатов. В объем данного определения опиатов также входят фармацевтически приемлемые соли и/или комплексы опиатов. Другими подходящими примерами опиатов являются альфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, бензитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен,кодеин, циклазоцин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол,диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазенфентанил, героин, гидрокондон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, декстропропоксифен, кетобемидон, леваллорфан, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, налбуфин, нарцеин, никорморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, норморфин, норпипанон, опий, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, профептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен, суфентанил,тилидин, трамадол, их соли, смеси с любым из вышеперечисленных, смешанные -агонисты/ анатагонисты, - и/или -агонисты, сочетания вышеперечисленных веществ и т.п. Модифицированная по высвобождению опиата пероральная лекарственная форма настоящего изобретения предпочтительно включает в качестве терапевтического активного ингредиента морфин в количестве, соответствующем по массе примерно 5-800 мг морфина сульфата. С другой стороны, лекарственная форма может содержать эквивалентное молярное количество солей морфина. В других предпочтительных вариантах воплощения изобрете 001773 14 ния, где опиатный анальгетик иной, чем морфин, лекарственная форма содержит его соответствующее количество, обеспечивающее, по существу, равнозначное терапевтическое действие. Как правило, опиаты после перорального введения легко поглощаются в желудочнокишечном тракте. Многие опиаты, в том числе,морфин, являются объектом первоочередного метаболизма в печени. Удовлетворительное обезболивание у раковых больных ассоциируется с весьма широким сравнительно устойчивым интервалом концентрации морфина в плазме 16-364 нг/мл (Goodmann and Gilman's; ThePharmacological Basis of Therapeutics, 8th Edition 1990: p. 496). Период полувыведения морфина составляет примерно 1,5-2 ч, однако, морфин метаболизируется до активных продуктов, таких как морфин-6-глюкуронид, у которого более длительный период полувыведения. Средняя продолжительность действия первой одиночной дозы морфина в 10 мг, введенной перорально,внутримышечно или подкожно, составляет примерно 4-5 ч. Примеры доз других опиатных анальгетиков, обеспечивающих приблизительно такое же обезболивающее действие, как 10 мг морфина, хорошо известны в технике, см., например, Goodmann and Gilman's; The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Edition 1990: p. 497. Термин "биологическая доступность" означает степень, до которой лекарственное средство абсорбируется из модифицированной композиции в виде множественной дозированной формы. В данном контексте термин "терапевтически активная концентрация в плазме на протяжении периода, по меньшей мере, в 12 (24) ч" включает ситуацию, при которой введенный опиат метаболизируется до активных продуктов, что приводит к анальгезирующему действию на протяжении установленного периода. Соответственно, опиат в плазме в том виде, в каком введен, может непосредственно не обнаруживаться в количестве, обычно принимаемом за анальгетически эффективный уровень. Суточную дозу для каждого пациента обычно вычисляют на основе суммы доз, которые даются перорально р.n. (=по мере необходимости) в течение нескольких дней. Соответственно, если количество конкретного опиата за 48 ч составило 120 мг, суточная доза составляет 60 мг, независимо от того, отражает ли введение определенную картину, например, необходимость вводить более высокие дозы в дневное время. В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения первая фракция множественной дозированной формы содержит количество опиата, соответствующее примерно 25-17%(от 1/4 до 1/6) суточной дозы. Для пациентов, на которых удовлетворительно действует 4 15 суточные дозы обычной, без отсроченного высвобождения, композиции, первая фракция в одном примере содержит количество опиата,соответствующее 25% суточной дозы. Тогда вторая фракция может содержать остальные 75% суточной дозы. Однако предпочтительное количество первой фракции может содержать 20% суточной дозы, а вторая фракция может содержать 80% суточной дозы. В другом варианте воплощения настоящего изобретения первая фракция множественной дозированной формы содержит количество опиата, соответствующее количеству опиата,необходимому для получения анальгезирующего действия после первой единичной пероральной дозы обычной опиатной композиции без отсроченного высвобождения. Отдельные элементы композиций в виде множественной дозированной формы по изобретению будут представлять обычно гранулы или шарики размером (средний диаметр) примерно 0,1-2 мм. Наиболее предпочтительный размер гранулы 0,5-0,8 мм. Гранулы и шарики содержат сочетание активного вещества опиата и эксципиентов. Когда гранулы или шарики не имеют покрытия, сочетание активного вещества и эксципиентов называется ядром. В данном контексте термин "ядра, которые в поперечном сечении являются, по существу,однородными" обозначает ядра, в которых активное вещество не сосредоточено в наружном слое на массе ядра, иными словами, обычные ядра, которые по всему поперечному сечению ядра содержат, по существу, одну и ту же композицию, содержащую мелкие частицы, содержащие активное вещество, в противоположность ядрам типа "мелкого драже", каждое из которых состоит из массы эксципиента с активным веществом, нанесенным на его поверхность. Из этого определения будет понятно, что ядра, которые в поперечном сечении, по существу, однородны, будут, естественно, состоять из смеси активного вещества с эксципиентом(эксципиентами), и эта смесь необязательно будет качественно или количественно однородна по всей площади поперечного сечения ядра, а может показать, например, градиент концентрации опиата, или они (отдельные участки) могут состоять, по существу, из одного опиата. В дальнейшем описании и формуле изобретения такие ядра, которые в поперечном сечении, по существу, однородны, для краткости часто будут называться просто "ядра". Предполагается, что ядро, содержащее опиат, по существу, в однородной форме, обеспечивает более воспроизводимое высвобождение активного ингредиента, по сравнению, например, с частицами, в которых активный ингредиент образует часть покрытия. Предпочтительно, чтобы профиль высвобождения из ядра отдельного элемента, по су 001773 16 ществу, не являлся ограничивающим в отношении желательного высвобождения из гранулы с покрытием, например, чтобы само ядро давало примерно 100% высвобождение в пределах 1 ч,предпочтительно в пределах 45 мин, при измерении при проверке растворения in vitro, описанной в примерах. Однако ядра гранул с более медленным высвобождением активного вещества тем не менее входят в объем изобретения. Пероральная фармацевтическая форма в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением по изобретению, как правило, будет представлять капсулу, содержащую множество элементов, как правило, более 100, пакетик, содержащий множество элементов, как правило, более 1000, или таблетку, изготовленную из множества элементов, как правило, более чем из 100, таким образом, что таблетка, по существу, сразу после проглатывания будет распадаться в желудке на множество отдельных элементов, свободно распространяющихся по желудочно-кишечному тракту. В данном контексте термин "однократносуточная" означает, что фармацевтическую форму для получения подходящей терапевтической и/или профилактической реакции необходимо вводить только один раз в сутки; однако,любое введение может включать совместное введение нескольких единиц доз, например, 2-4 единицы дозы, если требуемое количество активного вещества нельзя включить в состав только одной единицы дозы формы, или если предпочтительна единица дозы формы малого размера. В соответствии с приведенным выше определением"двухразовосуточная" предлагается для обозначения того, что фармацевтическую форму необходимо вводить самое большее только два раза в сутки, чтобы получить у пациента подходящую терапевтическую и/или профилактическую реакцию. В связи с этим существенным преимуществом формы по изобретению является то, что профиль высвобождения из каждой из единиц доз является постоянным, независимо от общего количества активного ингредиента в единице дозы, до тех пор, пока соотношение, по существу, идентичных гранул с "быстрым" и "медленным" высвобождением остается постоянным. Независимо от данных выше определений"однократносуточная" и "двухразовосуточная" предпочтительна стандартная форма, созданная для доставки активного ингредиента после введения только один раз в сутки. Однако из-за индивидуальных особенностей, некоторым пациентам может потребоваться новая доза, например, через 12 или 18 ч, если у пациента, например, аномальное поглощение или время прохождения по кишечнику. Если у индивидуума относительно быстрое прохождение по ки 17 шечнику, некоторая часть активного ингредиента может выделиться раньше, чем высвободится вся доза, или может высвободится в толстой кишке, в которой поглощение меньше. Фармацевтическую форму в виде множественной дозированной формы по настоящему изобретению готовят, предпочтительно, в виде единицы дозы, которая после перорального введения распадается на множество отдельных элементов. Форма стандартной формы, предпочтительно, является твердой, как, например,капсула или пакетик, особенно предпочтительна форма капсулы. Фактическая нагрузка опиата в фармацевтической форме по изобретению, т.е. концентрация опиата в мас.%, вычисленная по отношению к общей массе гранулы, может зависеть от конкретного опиата, используемого в форме. Когда нагрузка опиата в отдельных гранулах двух фракций и соотношение между двумя фракциями для одной единицы дозы, содержащей, например, 10 мг морфина, идентичны с нагрузкой и соотношением в другой стандартной форме, содержащей, например, 100 мг морфина, профиль высвобождения для этих доз будет идентичным. Следовательно, индивидуальную общую дозу можно вводить пациенту посредством комбинирования подходящих единиц доз, выбранных, например, среди доз с 10, 30 и 100 мг опиата, без изменения общего профиля высвобождения всего количества введенного опиата. Предпочтительно гранулы фармацевтической формы по изобретению содержат примерно 10 мас.% или больше опиата от общей массы гранулы. Упомянутые выше формы можно получить обычными способами, известными в технике. Данное изобретение относится также к способу получения пероральной фармацевтической формы в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением. Способ получения стандартной формы пероральной фармацевтической формы в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением включает введение в состав стандартной формы, по меньшей мере,двух следующих фракций: первой фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы с покрытием для относительно быстрого высвобождения опиата in vivo для получения терапевтически активной концентрации в плазме за относительно короткий промежуток времени, и второй фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы с покрытием для отсроченного высвобождения опиата in vivo для поддержания анальгетически активной концентрации в плазме на протяжении периода, по меньшей мере, в 12 ч, 001773 18 причем форма из первой и второй фракций в отношении модифицированного высвобождения из них и в отношении соотношения между первой и второй фракцией в стандартной форме подгоняется таким образом, чтобы получитьI) относительно быстрое высвобождение опиата in vitro из первой фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы при измерении посредством метода определения растворения III, как описано ниже в описании,II) отсроченное высвобождение in vitro из второй фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы относительно высвобождения опиата in vitro из первой фракции при измерении посредством метода определения растворения III, упомянутого в описании,причем быстрое и отсроченное высвобождение in vitro согласуются таким образом, что первая фракция высвобождается, по существу,когда начинается высвобождение из второй фракции в момент времени, соответствующий высвобождению 50% первой фракции, и на момент, когда высвобождается 10% опиата, содержащегося во второй фракции, при измерении по методу определения растворения III, упомянутого в описании. В другом варианте изобретение относится к способу получения пероральной фармацевтической формы в виде множественной дозированной формы с модифицированным высвобождением, при котором а) отдельные элементы, содержащие активное вещество, покрываются смесью для внутреннего пленочного покрытия, содержащего пленкообразующее вещество, причем на первую фракцию отдельных элементов лекарственной формы наносится покрытие по количеству в пересчете на сухую массу покрытия, соответствующее примерно 10-90% от массы покрытия в пересчете на сухую массу покрытия второй фракции отдельных элементов лекарственной формы,б) на покрытые таким образом элементы,необязательно, наносится наружный пленочный слой, содержащий пленкообразующее вещество,в) смесь отдельных элементов первой и второй фракции вводят в состав лекарственной формы при желательном соотношении между фракциями. Пленкообразующее вещество на стадии б) можно выбрать таким образом, что при повышенных температурах предотвращается слипание элементов, затем покрытые элементы нагревают до температуры выше 40 С, предпочтительно - не выше 65-75 С, и посредством этого во внутреннем пленочном слое в однородной смеси с пленкообразующим веществом формируется непрерывная фаза. В некоторых случаях этот процесс отверждения может происходить также до нанесения слоя наружного покрытия. 19 Как упоминалось выше, гранулы, содержащие опиат, используемый в фармацевтической форме по настоящему изобретению, покрываются покрытием для модифицированного высвобождения. Покрытие для модифицированного высвобождения наносят на гранулы из раствора и/или суспензии предпочтительно в водном растворителе, но можно также применять органический состав для покрытия. Примерами пленкообразующих веществ,подходящих для применения в соответствии с настоящим изобретением, являются вещества,выбранные из группы, состоящей из производных целлюлозы, таких как, например, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы, бутират целлюлозы, валерат целлюлозы,ацетатпропионат целлюлозы; акриловых полимеров, таких как, например, полиметилметакрилат; виниловых полимеров, таких как,например, поливинилацетат, поливинилформаль, поливинилбутираль, сополимер винилхлорида и винилацетата, сополимер этилена и винилацетата, сополимер винилхлорида, пропилена и винилацетата; кремнийорганических полимеров, таких как, например, лестничный полимер сексвифенилсилоксана, и коллоидный диоксид кремния; поликарбоната; полистирола; сложного полиэфира; кумароноинденового полимера; полибутадиена и других высокомолекулярных синтетических полимеров. В некоторых предпочтительных вариантах воплощения изобретения акриловый полимер состоит из одного или нескольких аммониометакрилатных сополимеров. Аммонийметакрилатные сополимеры хорошо известны в технике, и описаны в NF XVII как полностью полимеризованные сополимеры эфиров акриловой и метакриловой кислот с низким содержанием групп четвертичного аммония. В одном из предпочтительных вариантов воплощения изобретения акриловое покрытие представляет лак из акриловой смолы, используемый в форме водной дисперсии, например лак, коммерчески доступный от Rohm Pharma,под торговым названием Eudragit. В других предпочтительных вариантах воплощения изобретения акриловое покрытие содержит смесь двух акрилатных лаков, коммерчески доступных Rohm Pharma, под торговым названием Eudragit RL 30D и Eudragit RS 30D соответственно. Eudragit RL 30D и Eudragit RS 30D являются сополимерами эфиров акриловой и метакриловой кислот с низким содержанием групп четвертичного аммония, причем молярное отношение аммониевых групп к оставшимся нейтральным (мет)акриловым эфирам составляет 1:20 в Eudragit RL 30D и 1:40 в Eudragit RS 30D. Смеси Eudragit RL/RS 30D не растворяются в воде и в дигестивных жидкостях. Однако покрытия, образованные из этих же материалов, в водных растворах и дигестивных жидкостях могут набухать и являются про 001773 20 ницаемыми. Дисперсии Eudragit RL/RS 30D можно смешивать в любом нужном соотношении для получения в конечном счете модифицированной по высвобождению композиции с нужным профилем растворения. Наиболее желательные модифицированные по высвобождению композиции можно получить с замедляющим покрытием на основе Eudragit NE 30D,представляющего нейтральную смолу с молекулярной массой 800000. Количество нанесенного покрытия подбирается таким образом, чтобы получить заранее обусловленные характеристики растворения фракции композиции. Массовый процент покрытия для модифицированного высвобождения отдельной гранулы в случае фракции, обеспечивающей длительное действие опиата, будет составлять в среднем максимум примерно 15 мас.%, например 12 мас.%, предпочтительно самое большее в среднем примерно 10 мас.%,предпочтительнее в среднем интервале 6-9 мас.% по отношению к массе отдельной гранулы без покрытия. Количество нанесенного покрытия зависит от предварительно установленных характеристик растворения ядер определенного состава и нужного профиля высвобождения из фракции. В случае фракции, обеспечивающей незамедлительное высвобождение опиата, масса покрытия может составлять, в среднем, самое большее примерно 8 мас.%, например, самое большее примерно 6 мас.%,предпочтительно в среднем самое большее примерно 5 мас.%, предпочтительно самое большее примерно 4 мас.%, например 3,5 мас.%, предпочтительно в среднем примерно 3 мас.% по отношению к массе отдельной гранулы без покрытия. Однако масса нанесенного покрытия также должна подбираться таким образом, чтобы не возникало проблем его разрушения. Материал для формирования покрытия можно смешивать с различными добавками,такими как пластификаторы, антиадгезивы, например коллоидный диоксид кремния, инертные наполнители и пигменты, способом, известнымper se. Липкость диспергируемых в воде пленкообразующих веществ можно преодолеть просто с помощью включения в покрытие антиадге-зива. Антиадгезив, предпочтительно, является мелкоизмельченным, по существу, нерастворимым в воде, фармацевтически приемлемым несмачивающимся порошком, обладающим в покрытии антиадгезивными свойствами. Примерами антиадгезивов являются стеараты металлов, например, стеарат магния или стеарат кальция, микрокристаллическая целлюлоза или минеральные вещества, такие как кальцит, по существу, нерастворимые в воде фосфаты кальция или, по существу, нерастворимые в воде сульфаты кальция,коллоидный диоксид кремния, диоксид титана,сульфаты бария, гидрированные силикаты алю 21 миния, водные алюминиевокалиевые силикаты и тальк. Предпочтительным антиадгезивом является тальк. Антиадгезив или смесь антиадгезивов включается в покрытие предпочтительно в количестве примерно 0,1-70 мас.%, в частности в количестве примерно 1-60 мас.% и предпочтительно в количестве примерно 8-50 мас.% от массы слоя внутренней пленки. При выборе талька с малым размером частиц получают большую площадь поверхности; являющееся результатом более сильное антиадгезивное действие дает возможность включать меньшее количество определенного антиадгезива. Отдельная множественная дозированная форма с регулируемым высвобождением может также содержать второе покрытие. Такое покрытие можно подобрать для стабилизации множественной дозированной формы с регулируемым высвобождением и для предупреждения нежелательных изменений в профиле высвобождения из каждого элемента с покрытием. Соответственно, второй лак или покрытие могут внести вклад в стабильность профиля высвобождения единичной дозы. Также обнаружено, как ни удивительно,что если во второе покрытие добавляется кальций, например, в форме сульфата кальция, наблюдается повышенная устойчивость при хранении. Соответственно, множественная дозированная форма также может содержать наружный пленочный слой. В одном из вариантов наружный второй слой содержит водное пленкообразующее вещество, которое предупреждает слипание элементов при повышенных температурах и придает элементам текучесть, причем водное пленкообразующее вещество является антиадгезивом при температурах выше примерно 40 С, особенно при температурах выше примерно 50 С, например, при температуре примерно от 60 С до примерно 120 С и его выбирают среди материалов для диффузионных покрытий, таких как этилцеллюлоза, или материалов для энтеросолюбильных покрытий, таких как анионные эфиры поли(мет)акриловой кислоты, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетофталата целлюлозы, поливинилацетатафталата, сополимеров поливинилацетатфталата с кротоновой кислотой или их смесей, или водорастворимых пленкообразующих материалов, таких как водорастворимые производные целлюлозы, например, таких как гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, пропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, карбоксиметилэтилцеллюлоза, метилгидроксипропилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза. Примерами пластификаторов для применения по настоящему изобретению являются 22 триацетин-ацетилированный моноглицерид,сурепное масло, оливковое масло, кунжутное масло, ацетилтрибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, глицерин, сорбит, диэтилоксалат, диэтилмалат, диэтилмалеат, диэтилфумарат, диэтилсукцинат, диэтилмалонат, диоктилфталат,дибутилсебаценат, триэтилцитрат, трибутилцитрат, глицеролтрибутират, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль и их смеси. Пластификатор обычно вводят в количестве менее 10 мас.% в расчете на содержание сухого вещества в составе покрытия. Кроме активного вещества лекарственного средства в форме гранул с покрытием фармацевтическая композиция по изобретению может также содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты. В данном контексте термин "фармацевтически приемлемый эксципиент" предназначен для обозначения любого материала, инертного в том смысле, что он сам по себе, по существу, не обладает каким-либо терапевтическим и/или профилактическим действием. Фармацевтически приемлемый эксципиент можно добавлять к активному веществу лекарственного средства с целью создания возможности для получения фармацевтической композиции с приемлемыми техническими свойствами. Хотя фармацевтически приемлемый эксципиент может несколько влиять на высвобождение активного вещества лекарственного средства, материалы, пригодные для получения модифицированного высвобождения, в это определение не включаются. Могут включаться наполнители, разбавители, связующие, такие как сахароза, сорбит,маннит, лактоза (например, высушенная распылением лактоза, -лактоза, -лактоза, таблеттоза, различные сорта фарматозы, микротоза или Fast-Floc), микрокристалличеcкая целлюлоза (например, сорта авицела, такие как авицел РН 101, авицел РН 102 или авицел рН 105, Elcema P100, Emcocel, Vivacel,Ming Tai и Solka-Floc), L-гидроксипропилцеллюлоза (с низкой степенью замещения) (например, L-HPC-CH31 и L-HPC-CH11), декстрины, мальтодекстрины (например, Lodex 5 иLodex 10) крахмалы или модифицированные крахмалы (в том числе, картофельный крахмал,кукурузный крахмал и рисовый крахмал), хлорид натрия, фосфат калия, фосфат кальция (например, основной фосфат кальция), сульфат кальция, карбонат кальция. Проверено, что для фармацевтических композиций по настоящему изобретению особенно подходят микрокристаллическая целлюлоза, L-гидроксипропилцеллюлоза, декстрины, мальтодекстрины, крахмалы и модифицированные крахмалы. Можно использовать дезинтегрирующие вещества, такие как производные целлюлозы, в том числе, микрокристаллическую целлюлозу; крахмалы, включая картофельный крахмал; натрийкроскармелозу (т.е. сшитую натриевую 23 соль карбоксиметилцеллюлозы; например, AcDi-Sol); альгиновая кислота или альгинаты; нерастворимый поливинилпирролидон (например, поливидон CL, поливидон CL-М, коллидон CL, полипласдон XL, полипласдонXL-10); натрийкарбоксиметилкрахмал (например, примогель и эксплотаб). Другими подходящими фармацевтически приемлемыми эксципиентами могут являться красители, корригенты, поверхностно-активные вещества и буферные вещества. В дальнейшем изобретение описывается в приведенных ниже примерах. Краткое описание чертежей На фиг. 1 приводится график профиля высвобождения модифицированных по высвобождению ядер с покрытием, полученных по примеру 1; на фиг. 2 - график профиля высвобождения модифицированных по высвобождению ядер с покрытием, полученных по примеру 2; на фиг. 3 - график профиля высвобождения модифицированных по высвобождению ядер с покрытием, полученных по примеру 3; на фиг. 4 - график профиля высвобождения модифицированных по высвобождению ядер с покрытием, полученных по примеру 19; на фиг. 5 - график профиля высвобождения модифицированных по высвобождению ядер с покрытием, полученных по примеру 22, партия 1; на фиг. 6 - график профиля высвобождения модифицированных по высвобождению ядер с покрытием, полученных по примеру 22, партия 2; на фиг. 7 - график профиля высвобождения модифицированных по высвобождению ядер с покрытием, полученных по примеру 22, партия 3; на фиг. 8 - график профиля высвобождения модифицированных по высвобождению ядер с покрытием, полученных по примеру 22, партия 4; на фиг. 9 - график профиля высвобождения модифицированных по высвобождению ядер с покрытием, полученных по примеру 22, партия 5; на фиг. 10 - график профиля высвобождения модифицированных по высвобождению ядер с покрытием, полученных по примеру 23; на фиг. 11 - график профиля высвобождения модифицированных по высвобождению ядер с покрытием, полученных по примеру 24; на фиг. 12 приводятся графики концентрации морфина (сульфата морфина) в плазме, в произвольных единицах концентрации, после введения идентичного общего количества морфина. Вторые фракции обеих композиций с медленным, по существу, высвобождением идентичны. Композиция, которой соответствуют незаштрихованные квадраты, содержит 10% чистого сульфата морфина (немодифицирован 001773 24 ная). Другая композиция, которой соответствуют заштрихованные квадраты, содержит такое же количество морфина в форме фракции модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы по изобретению. Графики строятся на основе допущения односекционной открытой модели, при этом константа скорости удаления (Ке) морфина составляет 0,5; константа скорости абсорбции (Ка) чистого морфина равна 10; константа скорости абсорбции в случае медленнодействующей модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы второй фракции равна 0,2; и равна 0,8 в случае быстродействующей модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы первой фракции. Эта модель предназначается для пояснения действий первой фракции, содержащей модифицированную по высвобождению множественную дозированную форму, по сравнению с композицией с немодифицированным высвобождением; на фиг. 13 - графики, подобные графикам на фиг. 12, но в данном случае соотношение между первой и второй фракцией каждой композиции составляет 2/10. Композиции, содержащей 20% морфина без добавок, соответствуют крестики, а композиции, содержащей такое же количество первой модифицированной по высвобождению многоэлементной фракции,соответствуют звездочки. Вторые фракции каждой композиции идентичны; на фиг. 14 - график, подобный графику на фиг. 12, но в данном случае соотношение между первой и второй фракцией 5/10, и композиции,содержащей морфин без добавок, соответствуют звездочки, а композиции, содержащей первую модифицированную по высвобождению многоэлементную фракцию, соответствуют заштрихованные ромбы; на фиг. 15 - графики для трех композиций,при этом соотношение между двумя фракциями составляет 2/10. Кривая, построенная по крестикам, соответствует композиции с морфином без добавок, кривая, построенная по звездочкам,соответствует композиции с модифицированной по высвобождению множественной дозированной формой с константой скорости абсорбции 0,8 - быстродействующей фракции, и кривая,построенная по заштрихованным треугольникам, соответствует композиции с фракцией с более быстрым модифицированным высвобождением из множественной дозированной формы с константой скорости абсорбции 2. Модифицированные по высвобождению многоэлементные вторые фракции во всех трех композициях имеют константу скорости абсорбции 0,2. Временной лаг для поглощения этой второй фракции составляет три часа, подобно композициям, показанным на фиг. 12, 13 и 14; на фиг. 16 - графики концентрации морфина в плазме после введения трех различныхin vitro, соответственно, для композиции RерrоDоsе-морфин, ср. испытание 1; на фиг. 18 - корреляция растворения ReproDose-морфина in vitro и in vivo, ср. испытание 1; на фиг. 19 - график Леви для Rерrо-Dоsеморфина, ср. испытание 1; на фиг. 20 - предполагаемые уровни морфина в плазме, подробности см. в испытании 1; на фиг. 21 - графики концентрации морфина в плазме после введения однократной дозы в виде капсулы с модифицированной по высвобождению множественной дозированной формой, полученной по примеру 12, под названием(MST), принятых без еды (без пищи) и с едой (с пищей). Другие детали выясняются из испытания 2; на фиг. 22 - графики, соответствующие графикам, приведенным на фиг. 21, за исключением того, что приводится концентрация в плазме морфин-6-глюкуронида; на фиг. 23 - графики, соответствующие графикам, приведенным на фиг. 21, за исключением того, что приводится концентрация в плазме морфин-3-глюкуронида; на фиг. 24 - графики концентрации морфина в плазме после введения двух различных композиций с морфином, ср. испытание 3; на фиг. 25 - графики средней интенсивности боли; подробнее см. испытание 3; на фиг. 26 - эффективная оценка предпочтительной обработки, ср. испытание 3. Материалы и методы Ниже приводится перечень материалов,используемых в композициях, исследованных в ходе разработки настоящего изобретения. В тех случаях, когда ссылка дается на официальную фармакопею, эта ссылка дается на последнее издание указанной фармакопеи. Используются следующие аббревиатуры: ЕФ - европейская фармакопея,БФ - Британская фармакопея,ФСША - фармакопея США,NF - национальный фармакологический справочник. Эксципиенты Сульфат морфина Натрийальгинат LF 200S АспартамMaydis Amylum Натрия цитрат Натрия гидрокарбонат Диоксид титана Винная кислота Корригент с лимонным соком Лимонный корригент Вода очищенная Метилгидроксипропилцеллюлоза (Pharma Coat 606) Метилгидроксипропилцеллюлоза (Methocel E 5 Premium) Магния стеарат Тальк Кальция сульфат Полисорбат 20 Силоид 244 Таблеттоза Предв. желатинированный крахмал Фильтр из стекловолокна Растворяющая среда Скорость вращения Мешалка Время отбора проб Длина волны детекции Измерительный прибор Температура ряющей среды аппаратура для растворения по ФСША и ЕФ + автоматическая система растворенияWhatman CF/D 900,0 мл 0,1N НСl 100 об/мин лопастная как указано в таблицах Приготовление реагентов Растворяющая среда 0,1N НСl: 83 мл конц. НСl (37%) разбавляют очищенной водой до 10,00 л. Исходный стандартный раствор S (готовят 2 раствора): 100 мг (=q, мг) сульфата морфина R растворяют в 50,00 мл 0,1N НСl. Контрольные растворы из 2 стандартов: 3,00 мл S разбавляют 0,1N НСl до 200,00 мл (б). Образец-"пустышка" 0,1N НСl (в). Измерения. Различие в поглощении между растворами б и в измеряют при максимуме примерно 284 нм (k1). Европейская фармакопея,V.6.19. Вычисления. Вычисляют реакцию (по 3 показателям) для каждого из измерений k1 27 Расхождение между R1 и R2 не должно превышать 2%. Определение E11% 1 см Исходные растворы 1 и 2 смешивают в соотношении 1:1. Разбавляют 4,00 мл этого раствора 0,1N НСl до 200,00 мл. Стандартный раствор и образец-"пустышку" (0,1N НСl) нагревают до 37 С. Когда 2 раствора нагреваются до 37 С, в измерительную кювету закачивают образец"пустышку" (0,1N НСl). Закачивание проводят до тех пор, пока не удалят из кюветы все пузырьки воздуха. Проводят поправку на фон, и в измерительную кювету закачивают стандартный раствор. Измеряют поглощение стандарта, и вычисляют Е 1% 1 смR в 2 стандартных растворах. Вычисленное значение Е 1% 1 см вводят в программу PEDS-PC. Составление программы проводят в соответствии с руководством PERKIN ELMER. Процедура. Каждый из 7, нужного числа,сосудов наполняют растворяющей средой - 0,1N НС 1 (900,00 мл) и нагревают до 37,00,5 С. Растворяющую среду из 7 сосудов закачивают в измерительные кюветы УФ-спектрофотометра и проводят процедуру поправки на фон. В 25-мл стаканы помещают 6 единиц (доз) сульфата морфина и единицу плацебо. Дозу плацебо используют во время серии опытов как образец"пустышку". Процедура приготовления и переноса единиц: 1. Тщательно перемешивают содержимое стаканов. 2. Отмеряют измерительной склянкой 10,0 мл водопроводной воды. Воду выливают в стакан и перемешивают до тех пор, пока смесь не будет выглядеть однородной. Смесь готова к употреблению через 1 мин. 3. Смесь перемешивают непосредственно перед тем, как перенести ее в сосуд по ФСША. Переносят в отдельные сосуды 7 приготовленных доз. Каждый стакан ополаскивают растворяющей средой из сосуда с тем, чтобы перенести в сосуд всю смесь. 4. Сразу после переноса всех доз в сосуды начинают опыт по растворению. Фильтр из стекловолокна Растворяющая среда Скорость вращения Мешалка Время отбора проб Отбор проб Длина волны детекции Измерительный прибор Температура растворяющей среды аппаратура для растворения по ФСША и ЕФ+ автом. Пробоотборник(прибор для взятия проб на растворение ISKO/PERKIN ELMER Как в методе I Как в методе I Как в методе I Как в методе I Как описано в методе I Автоматический,приблизительно по 9,00 мл(v), без замены удаленной жидкости (компенсацию осуществляют путем вычисления) Как в методе I Как в методе I Как в методе I Приготовление реагентов Растворяющая среда 0,1N НСl: Как описано в методе I Исходный стандартный раствор (S) (готовят 2 раствора): как описано в методе I Растворы для разбавления стандарта 10 мг 1 пустую капсулу 5 размера растворяют в 900,0 мл 0,1N НСl 30 мг 1 пустую капсулу 3 размера растворяют в 900,0 мл 0,1N НСl 60 мг 1 пустую капсулу 1 размера растворяют в 900,0 мл 0,1N НСl Эти растворы используют для разбавления стандарта и в качестве образца-"пустышки" (в) Стандартный раствор 10 мг. Разбавляют 5,00 мл S 0,1N НСl до 50,00 мл; 10,00 мл разбавляют 0,1N НСl до 100,00 мл (б). 30 мг. Разбавляют 3,00 мл S 0,1N НСl до 200,00 мл (б). 60 мг. Разбавляют 3,00 мл S 0,1N НСl до 100,00 мл (б). Испытываемые растворы. Образцы измеряют неразбавленными (а). Измерения. Различие в поглощении между растворами б и в (k1) и между растворами а и в(k2) измеряют при максимуме примерно 284 нм. Европейская фармакопея, V.6.19. Вычисления. Как описано в методе I. Приемы вычисления 29 Высвободившееся количество сульфата морфина (у), в мг, вычисляют с помощью приведенных ниже формул. 10 мг 1 ч 3 ч 30 Контрольный раствор из 2 стандартов - как в методе I. Измерения. Как описано в методе I. Вычисления. Как описано в методе I. Определение Е 1% 1 см. Как описано в методе I. Процедура. Каждый из нужного числа, например 7, сосудов наполняют растворяющей средой - 0,1N НСl (900,00 мл) и нагревают до 37,00,5 С. Растворяющую среду из 7 сосудов закачивают в измерительные кюветы УФспектрофотометра и проводят процедуру поправки на фон. В каждый из 6 сосудов вносят по капсуле. В 7 сосуд добавляют соответствующую пустую капсулу и используют в серии опытов в качестве образца-"пустышки". 10 мг: 1 пустая капсула размера 5. 30 мг: 1 пустая капсула размера 3. 60 мг: 1 пустая капсула размера 1. Метод определения растворения III в случае модифицированных по высвобождению множественных дозированных форм с опиатом (сульфатом морфина) Аппаратура: Фильтр из стекловолокна Растворяющая среда Скорость вращения Мешалка Время отбора пробn = чистота стандарта сульфата морфина, в процентах;= количество образца, в мл. Результаты в процентах: % = (у 100)/х; х = установленное содержание (10, 30 или 60). Процедура. Растворяющую среду 0,1N НСl(900,00 мл) вносят в каждый из нужного числа сосудов, например в 6 сосудов, которые нагревают до 37,00,5 С. В каждый сосуд переносят по одной капсуле. Настройка автоматического пробоотборника - в соответствии с инструкцией к прибору. Метод определения растворения с применением только автоматического оборудования Аппаратура: аппаратура для растворения по ФСША и ЕФ + автоматическая система растворения PERKIN ELMER (PEDS) + программа Длина волны детекции Измерительный прибор Температура растворяющей среды Приготовление реагентов Как в методе I Как в методе I Как в методе I Как в методе I Как в методе I Система растворения по ФСША/ЕФ + автоматический пробоотборник; медленнодействующая модифицированная по высвобождению множественная дозированная форма: 1, 3, 6, 9 ч, быстродействующая модифицированная по высвобождению множественная дозированная форма: 1/2,1 ч; смесь из медленно и быстродействующей модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы: 1, 3, 6, 9 ч Как описано в методе II. Автоматическая система растворения Исходный стандартный раствор (S) (готовят 2 раствора): как описано в методе I Стандартный раствор. Разбавляют 3,00 млS 0,1N НСl до 100,00 мл (б). Испытываемые растворы. Образцы измеряют неразбавленными (а). Oбразец-"пустышка" 0,1N НСl (в). Измерения. Как описано в методе I. Вычисления. Как описано в методе I. Высвободившееся количество сульфата морфина (у), в мг, вычисляют с помощью приведенных ниже формул. Медленнодействующая модифицированная по высвобождению множественная дозированная форма 1 ч 3 ч 6 ч 9 ч Быстродействующая модифицированная по высвобождению множественная дозированная форма 1/2 ч 1 чn = чистота стандарта сульфата морфина, в процентах;= количество образца, в мл. Процедура. Растворяющую среду 0,1N НСl(900,00 мл) вносят в каждый из 6 сосудов и нагревают до 37,00,5 С. В каждый сосуд переносят количество модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы(=, мг), соответствующее 60 мг сульфата морфина. Настройка автоматического пробоотборника - в соответствии с инструкцией к прибору. Метод определения растворения с применением только автоматического оборудования Аппаратура: аппаратура для растворения по ФСША и ЕФ + система растворения PERKINELMER (PEDS) + программа PEDS PC. Контрольный раствор из 2 стандартов - как описано в методе I. Процедура. Каждый из 6 сосудов наполняют растворяющей средой - 0,1N НСl (900 мл) и нагревают до 37,00,5 С. В каждый из 6 сосудов вносят количество модифицированной по высвобождению множественной дозированной формы (=, мг), соответствующее 60 мг сульфата морфина. В 7 сосуд добавляют стандартный раствор с концентрацией, соответствующей 0,07 мг/мл (60 мг/900 мл). Программу PEDS составляют в соответствии с руководством PERKIN ELMER.(сульфата морфина) (таблетки с 40 мг морфина и модифицированная по высвобождению множественная дозированная форма для таблеток) Аппаратура: Фильтр из стекловолокна Растворяющая среда Скорость вращения Мешалка Время отбора проб Температура растворяющей среды Как в методе I Как в методе I Как в методе I Как в методе I Как в методе I Как следует из таблиц Как в методе I Приготовление реагентов. Растворяющая среда 0,1N НСl. Как описано в методе I. Исходный стандартный раствор (S) (готовят 2 раствора): как описано в методе I Контрольный раствор из 2 стандартов. Как описано в методе I. Измерения. Как описано в методе I. Вычисления. Как описано в методе I. Определение Е 1% 1 cм. Как описано в методе I. Процедура. Каждый из нужного числа сосудов наполняют растворяющей средой 0,1N НСl (900 мл) и нагревают до 37,00,5 С. Таблетки В каждый сосуд переносят по одной таблетке. Модифицированная по высвобождению множественная дозированная форма. В каждый сосуд переносят количество элементов, соответствующее 40 мг сульфата морфина. Метод V определения растворения опиата Фильтр из стекловолокна Растворяющая среда Скорость вращения Мешалка Время отбора проб Отбор проб Температура растворяющей среды аппаратура для растворения по ФСША и ЕФ+ автом. пробоотборникWhatman GF/F Как в методе I Как в методе I Как в методе I Как следует из таблиц Как описано в методе I Как в методе I Приготовление реагентов. Растворяющая среда 0,1N НСl: как описано в методе I. Процедура. Как описано в методе II. Исходный стандартный раствор (S) (готовят 2 раствора): как описано в методе I. Калибровочная кривая. Каждый из двух стандартных исходных растворов (раствор S) разбавляют растворяющей средой для получения стандартных растворов, перекрывающих три уровня концентрации. Уровень, калибКонцентрация ровочная кривая 1 приблизит. 18% указанного содержания 2 приблизит. 60% указанного содержания 3 приблизит. 105% указанного содержания 33 Измерения. Измерения стандартных и испытываемых растворов осуществляют с помощью ВЭЖХ. Колонка. Superspher RP 18 100, 2504,6 мм. Детектор. Детектор УФ-поглощения,= 287 нм. Подвижная фаза. Растворяют в 500 мл воды для ВЭЖХ 11,54 г лаурилсульфата натрия,15,60 NaH2PO42 Н 2 О, добавляют 500 мл ацетонитрила и 5,00 мл триэтиламина и все тщательно перемешивают. Затем с помощью фосфорной кислоты (конц.) доводят рН до 3,60,05(приблизит. 3 мл). Фильтруют под вакуумом через фильтр Whatman GF/A. Скорость потока 1,0 мл/мин. Петля 20 мкл для капсул с 50, 60 и 100 мг,100 мкл для капсул с 10, 20 и 30 мг. Время хроматографии для испытываемого и стандартного раствора приблизит. 1,75tr, морфин [минут] (=приблизит. 10 мин). Примечание Образец испытываемого раствора для определения методом ВЭЖХ в случае образцов(=испытываемый раствор) и растворов для калибровочной кривой перед анализом фильтруют через фильтры Whatman GF/A. Испытываемые растворы не разбавляют. Вычисления. Перед впрыскиванием образцов анализируют шесть растворов, описанных в разделе "Калибровочная кривая" и получают линейную регрессию ответа от концентрации. Для вычисления используют наклонный участок(наклонкалибровка) и отрезок, отсекаемый на координатной оси (отрезоккалибровка). Доверительный интервал отсекаемого отрезка в 95% должен включать начало координат. Количество (y1, y3, y6, y9) растворенного сульфата морфина вычисляют в процентах от установленного содержания в каждой из капсул с помощью приведенных ниже выражений. 1 чA2 = площадь морфинового пика на хроматограмме испытываемого раствора,n = чистота стандарта сульфата морфина, в процентах;= количество образца, в мл,х = установленное содержание в капсуле. Пример 1. В примере 1 ядра с покрытием, модифицированные по высвобождению сульфата морфина, получают посредством изготовления ядер и последующего нанесения покрытия в количестве 13,5 мас.% (% от массы ядер). Ядра получают с применением технических приемов экструзии/сфероизации. Перечень ингредиентов приведен в табл. 1. Ингредиенты смешивают и смачивают в мешалке Diosna с большими сдвиговыми усилиями, в которую воду добавляют с помощью форсунки (форсунка, работающая под давлением, типа Delevan CJ,диаметр канала 4,0 мм). Таблица 1 Ингредиенты Сульфат морфина Микрокристаллическая целлюлоза Лактоза Натрийкарбоксиметилцеллюлоза Очищенная вода Смоченную массу экструдируют в экструдере Nica E 140 с размером отверстий 0,6 мм. Экструдат сфероидируют в Marumerizer, FujiPaudal в течение 4 мин. Полученные таким образом ядра сушат на поддонах в течение приблизительно 13 ч при 40 С. Высушенные ядра фракционируют в аппарате Sweko, снабженном нижним ситом 0,500 мм и верхним ситом 0,790 мм. На 27,9 кг таких ядер наносят внутреннее покрытие, серединное покрытие и наружное покрытие в жидком слое, Glatt WSC 30 с помощью распылительной головки 1,8 мм и при давлении распыления 3 бар для внутреннего покрытия и 3,5 бар для серединного и наружного покрытия. Состав для покрытия приводится в табл. 2. Таблица 2 Ингредиенты Количество, кг Внутреннее покрытие Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,163 Стеарат магния 0,034 Тальк 0,304 Симетиконовая эмульсия 0,025Eudragit NE 30 D 10,800 Очищенная вода 13,674 Всего 25,000 Серединное покрытие Сульфат кальция 1,817 Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,230 Симетиконовая эмульсия 0,012 Полисорбат 20 0,017 35 Наружное покрытие Гидроксипропилметилцеллюлоза Тальк Очищенная вода Всего В процессе нанесения покрытия внутреннее, серединное и наружное покрытие наносят в указанном далее количестве. Количество нанесенного сухого вещества в процентах от массы ядер также указывается ниже. Внутреннее покрытие: 15,82 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 8,5% от массы ядер). Серединное покрытие: 4,59 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 4,0% от массы ядер). Наружное покрытие: 3,49 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 1,0% от массы ядер). В процессе формирования покрытия температура слоя поддерживается, по существу, в интервале от 19,5 до 20,9 С посредством регулирования скорости потока жидкости. Температура воздуха на входе поддерживается приблизительно на уровне 43 С. После нанесения покрытий ядра с покрытием отверждаются при температуре слоя приблизительно 70 С в течение 30 мин, а затем ядра с покрытием охлаждаются при температуре слоя ниже 35 С. Нужный (целевой) профиль растворения и нижний и верхний пределы степени растворения указаны ниже. 1 ч 3 ч 6 ч 9 ч После нанесения покрытия ядра с покрытием просеивают через сито 1,2 мм. Частицы более крупного размера отбрасывают. Полученные таким образом ядра с покрытием имеют показатели по растворению, приведенные в табл. 3 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения III). Таблица 3 1 ч 2,1% 2 ч 9,9% 3 ч 19,9% 4 ч 31,3% 5 ч 42,8% 6 ч 53,4% 7 ч 62,6% 8 ч 70,3% 9 ч 76,2% 10 ч 80,7% 12 ч 86,8% 16 ч 92,5% 36 Пример 2. В примере 2 ядра с покрытием, модифицированные по высвобождению сульфата морфина, получают посредством изготовления ядер и последующего нанесения покрытия в количестве 11,5 мас.% (% от массы ядер). Получают ядра и наносят на них покрытие так, как описано в примере 1, за исключением того, что в примере 2 на 2,30 кг ядер наносят внутреннее, серединное и наружное покрытие в количестве, указанном ниже. Внутреннее покрытие: 13,01 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 6,5% от массы ядер). Серединное покрытие: 4,94 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 4,0% от массы ядер). Наружное покрытие: 3,75 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 1,0% от массы ядер). Также в процессе нанесения покрытия температуру слоя поддерживают, по существу, в интервале от 19,0 до 20,8 С посредством регулирования скорости потока жидкости. Полученные таким образом ядра с покрытием имеют показатели по растворению, приведенные в табл. 4 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения III). Таблица 4 1 ч 18,2% 2 ч 37,4% 3 ч 53,3% 4 ч 65,8% 5 ч 75,3% 6 ч 82,1% 7 ч 86,8% 8 ч 90,1% 9 ч 92,4% 10 ч 94,0% 12 ч 95,9% 16 ч 97,5% Пример 3. В примере 3 ядра с покрытием, модифицированные по высвобождению сульфата морфина, получают посредством изготовления ядер и последующего нанесения покрытия в количестве 8,0 мас.% (% от массы ядер). Покрытие наносят на ядра так, как описано в примере 1, за исключением того, что в примере 3 на 30 кг ядер наносят внутреннее, серединное и наружное покрытие в количестве, указанном ниже. Внутреннее покрытие: 6,00 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 3,0% от массы ядер). Серединное покрытие: 4,94 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 4,0% от массы ядер). Наружное покрытие: 3,75 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 1,0% от массы ядер). Нужный (целевой) профиль растворения и нижний и верхний пределы степени растворения указаны ниже. 0,5 ч 1 ч Также в процессе нанесения покрытия температуру слоя поддерживают, по существу, в интервале от 19,3 до 20,5 С посредством регулирования скорости потока жидкости. Полученные таким образом ядра с покрытием имеют показатели по растворению, приведенные в табл. 5 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения III). Таблица 5 10 мин 49,0% 20 мин 77,6% 30 мин 89,5% 40 мин 94,6% 50 мин 97,2% 60 мин 98,4% Пример 4. В примере 4 ядра с покрытием, модифицированные по высвобождению сульфата морфина, получают посредством изготовления ядер и последующего нанесения покрытия в количестве 12,5 мас.% (% от массы ядер). Получают ядра и наносят на них покрытие так, как описано в примере 1, за исключением того, что в примере 4 во время смачивания в смеситель Diosna добавляют 12,83 кг жидкости,и на 30 кг ядер наносят внутреннее, серединное и наружное покрытие в количестве, указанном ниже. Внутреннее покрытие: 15,01 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 7,5% от массы ядер). Серединное покрытие: 4,94 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 4,0% от массы ядер). Наружное покрытие: 3,75 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 1,0% от массы ядер). Также в процессе нанесения покрытия температуру слоя поддерживают, по существу, в интервале от 18,0 до 19,6 С посредством регулирования скорости потока жидкости. Полученные таким образом ядра с покрытием имеют показатели по растворению, приведенные в табл. 6 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения III). Таблица 6 1 ч 10,3% 2 ч 24,9% 3 ч 40,2% 4 ч 54,4% 5 ч 66,7% 6 ч 76,1% 7 ч 83,1% 8 ч 88,1% Пример 5. В примере 5 ядра с покрытием, модифицированные по высвобождению сульфата морфина, получают посредством изготовления ядер и последующего нанесения покрытия в количестве 13,5 мас.% (% от массы ядер). Ядра получают и наносят на них покрытие так, как описано в примере 4, за исключением того, что в примере 5 на 30 кг ядер наносят внутреннее, серединное и наружное покрытие в количестве, указанном ниже. Внутреннее покрытие: 17,01 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 8,5% от массы ядер). Серединное покрытие: 4,94 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 4,0% от массы ядер). Наружное покрытие: 3,75 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 1,0% от массы ядер). Также в процессе нанесения покрытия температуру слоя поддерживают, по существу, в интервале от 18,3 до 19,8 С посредством регулирования скорости потока жидкости. Полученные таким образом ядра с покрытием имеют показатели по растворению, приведенные в табл. 7 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения III). Таблица 7 1 ч 3,4% 2 ч 10,1% 3 ч 19,8% 4 ч 31,3% 5 ч 43,5% 6 ч 54,9% 7 ч 64,9% 8 ч 72,9% 9 ч 79,1% 10 ч 83,7% 12 ч 90,0% 16 ч 95,8% Пример 6. В примере 6 ядра с покрытием, модифицированные по высвобождению сульфата морфина, получают посредством изготовления ядер и последующего нанесения покрытия в количестве 8,0 мас.% (% от массы ядер). Ядра получают и наносят на них покрытие так, как описано в примере 4, но с желательным профилем растворения, описанным в примере 3. Кроме того, выбирают следующие отклонения от примера 4: в примере 6 на 30 кг ядер наносят внутреннее, серединное и наружное покрытие в количестве, указанном ниже. 39 Внутреннее покрытие: 6,0 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 3,0% от массы ядер). Серединное покрытие: 4,94 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 4,0% от массы ядер). Наружное покрытие: 3,75 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 1,0% от массы ядер). Также в процессе нанесения покрытия температуру слоя поддерживают, по существу, в интервале от 18,2 до 19,8 С посредством регулирования скорости потока жидкости. Полученные таким образом ядра с покрытием имеют показатели по растворению, приведенные в табл. 8 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения III). Таблица 8 10 мин 51,0% 20 мин 79,1% 30 мин 90,5% 40 мин 95,5% 50 мин 98,0% 60 мин 99,2% Пример 7. В примере 7 ядра с покрытием, модифицированные по высвобождению сульфата морфина, получают посредством изготовления ядер и последующего нанесения покрытия в количестве 13,0 мас.% (% от массы ядер). Получают ядра и наносят на них покрытие так, как описано в примере 1, за исключением того, что в примере 7 во время смачивания в смеситель Diosna добавляют 12,38 кг жидкости,и на 30 кг ядер наносят внутреннее, серединное и наружное покрытие в количестве, указанном ниже. Внутреннее покрытие: 16,01 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 8,0% от массы ядер). Серединное покрытие: 4,94 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 4,0% от массы ядер). Наружное покрытие: 3,75 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 1,0% от массы ядер). Также в процессе нанесения покрытия температуру слоя поддерживают, по существу, в интервале от 20,5 до 22,5 С посредством регулирования скорости потока жидкости. Полученные таким образом ядра с покрытием имеют показатели по растворению, приведенные в табл. 9 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения III). Таблица 9 1 ч 4,3% 2 ч 12,3% 3 ч 24,3% 4 ч 38,6% 5 ч 52,6% 6 ч 64,4% 7 ч 73,6% Пример 8. В примере 8 ядра с покрытием, модифицированные по высвобождению сульфата морфина, получают посредством изготовления ядер и последующего нанесения покрытия в количестве 8,0 мас.% (% от массы ядер). Ядра получают и наносят на них покрытие так, как описано в примере 7, но с желательным профилем растворения, описанным в примере 3,за исключением того, что в примере 8 на 30 кг ядер наносят внутреннее, серединное и наружное покрытие в количестве, указанном ниже. Внутреннее покрытие: 6,0 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 3,0% от массы ядер). Серединное покрытие: 4,94 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 4,0% от массы ядер). Наружное покрытие: 3,75 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 1,0% от массы ядер). Также в процессе нанесения покрытия температуру слоя поддерживают, по существу, в интервале от 20,0 до 22,2 С посредством регулирования скорости потока жидкости. Полученные таким образом ядра с покрытием имеют показатели по растворению, приведенные в табл. 10 (определенные по упомянутому выше методу определения растворенияIII). Таблица 10 10 мин 41,1% 20 мин 70,7% 30 мин 84,9% 40 мин 92,2% 50 мин 96,0% 60 мин 98,1% Пример 9. В примере 9 ядра с покрытием, модифицированные по высвобождению сульфата морфина, получают посредством изготовления ядер и последующего нанесения покрытия в количестве 12,2 мас.% (% от массы ядер). Изготовление таких ядер с покрытием осуществляют так, как описано в примере 7, за исключением того, что в примере 9 на 30 кг ядер наносят внутреннее, серединное и наружное покрытие в количестве, указанном ниже. Внутреннее покрытие: 14,41 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 7,2% от массы ядер). Серединное покрытие: 4,94 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 4,0% от массы ядер). Наружное покрытие: 3,75 кг раствора для формирования покрытия (сухая масса: 1,0% от массы ядер). 41 Также в процессе нанесения покрытия температуру слоя поддерживают, по существу, в интервале от 20,0 до 22,2 С посредством регулирования скорости потока жидкости. Полученные таким образом ядра с покрытием имеют показатели по растворению, приведенные в табл. 11 (определенные по упомянутому выше методу определения растворенияIII). Таблица 11 1 ч 12,2% 2 ч 28,7% 3 ч 44,6% 4 ч 59,1% 5 ч 70,5% 6 ч 78,6% 7 ч 84,2% 8 ч 88,1% 9 ч 90,5% 10 ч 92,3% 12 ч 94,7% 16 ч 96,4% Пример 10. В примере 10 ядра с покрытием, модифицированные по высвобождению сульфата морфина, получают посредством нанесения на ядра покрытия в количестве 13,5 мас.% (% от массы ядер). Ядра получают с применением технических приемов экструзии/сфероизации. Перечень ингредиентов приведен в табл. 12. Ингредиенты смешивают и смачивают в мешалке Diosna с большими сдвиговыми усилиями, в которую воду добавляют с помощью форсунки (форсунка, работающая под давлением, типа Delevan CJ,диаметр канала 2,5 мм). Таблица 12 Ингредиенты Количество, кг Сульфат морфина 7,20 Микрокристаллическая целлюлоза 6,48 Лактоза 25,92 Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 0,40 Очищенная вода 10,6 Смоченную массу экструдируют в экструдере Nica E 140 с размером отверстий 0,6 мм. Экструдат сфероидируют в Marumerizer, FujiPaudal Elanco в течение 3,5 мин. Полученные таким образом ядра сушат на поддонах в течение приблизительно 7 ч при 40 С. Высушенные ядра фракционируют в аппарате Sweko, снабженным нижним ситом 0,500 мм и верхним ситом 0,790 мм. Указанную выше процедуру повторяют четыре раза, получая в общей сложности 147 кг ядер. На 28 кг таких ядер наносят внутреннее покрытие, серединное покрытие и наружное покрытие в жидком слое, Glatt WSC 30, с помощью распылительной головки 1,8 мм и при дав 001773 42 лении распыления 3 бар для внутреннего покрытия и 3,5 бар для серединного и наружного покрытия. Состав для покрытия приводится в табл. 13. Таблица 13 Ингредиенты Количество, кг Внутреннее покрытие Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,104 Стеарат магния 0,022 Тальк 0, 194 Симетиконовая эмульсия 0,016Eudragit NE 30 D 6,912 Очищенная вода 8,752 Всего 16,000 Серединное покрытие Сульфат кальция 0,790 Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,100 Симетиконовая эмульсия 0,005 Полисорбат 20 0,0075Eudragit NE 30 D 1,055 Очищенная вода 3,0425 Всего 5,000 Наружное покрытие Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,160 Тальк 0,160 Очищенная вода 3,680 Всего 4,000 В процессе нанесения покрытия внутреннее, серединное и наружное покрытие наносят в указанном далее количестве. Внутреннее покрытие: 15,88 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 8,5% от массы ядер). Серединное покрытие: 4,61 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 4,0% от массы ядер). Наружное покрытие: 3,50 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 1,0% от массы ядер). В процессе формирования покрытия температура слоя поддерживается, по существу, в интервале от 18,0 до 20,5 С посредством регулирования скорости потока жидкости. Температура воздуха на входе поддерживается приблизительно на уровне 30 С. После нанесения покрытия ядра с покрытием отверждаются при температуре слоя приблизительно 70 С в течение 30 мин, а затем ядра с покрытием охлаждаются при температуре слоя ниже 35 С. После нанесения покрытия ядра с покрытием просеивают через сито 1,0 мм. Частицы более крупного размера отбрасывают. Полученные таким образом ядра с покрытием имеют показатели по растворению, приведенные в табл. 14 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения Пример 11. В примере 11 ядра с покрытием, модифицированные по высвобождению сульфата морфина, получают посредством нанесения покрытия на ядра в количестве 8 мас.% (% от массы ядер). Ядра получают так, как описано в примере 10. Однако на ядра наносят внутреннее, серединное и наружное покрытия в количестве, указанном ниже. Внутреннее покрытие: 5,6 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 3,0% от массы ядер). Серединное покрытие: 4,61 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 4,0% от массы ядер). Наружное покрытие: 3,50 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 1,0% от массы ядер). Также в процессе нанесения покрытия температуру слоя поддерживают, по существу, в интервале от 18,5 до 22,0 С посредством регулирования скорости потока жидкости. Полученные таким образом ядра с покрытием имеют показатели по растворению, приведенные в табл. 15 (определенные по упомянутому выше методу определения растворенияIII). Таблица 15 10 мин 38,5% 20 мин 70,2% 30 мин 86,6% 40 мин 94,0% 50 мин 97,8% 60 мин 99,6% Пример 12. В примере 12 ядра с покрытием из примера 10 и из примера 11 смешивают в шаровой мельнице в течение 5 мин. Пропорция при смешивании следующая: ядра примера 10 - 20,09 кг; ядра примера 11 - 4,73 кг. Эту пропорцию вычисляют на том основании, что 80,0% сульфата морфина должно находиться в форме ядер с покрытием, полученным по примеру 10, а 20,0% сульфата морфина в смеси должно находиться в форме ядер с покрытием, полученных по примеру 11. К смеси ядер подмешивают 0,186 кг талька в шаровой мельнице в течение 5 мин. Полученная таким образом смесь ядер с покрытием имеет показатели по растворению, 44 приведенные в табл. 16 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения III). Таблица 16 1 ч 24,0% 2 ч 31,8% 3 ч 41,7% 4 ч 52,7% 5 ч 63,5% 6 ч 73,1% 7 ч 80,1% 8 ч 85,6% 9 ч 89,8% 10 ч 92,8% 12 ч 96,8% 16 ч 100,5 Смесью ядер с покрытием с помощью устройства для наполнения капсул Zanasi AZ 40 наполняют капсулы. Характеристики капсул приводятся в табл. 17 (установленные по описанному выше методу определения растворенияII). Таблица 17 Размер капсулы Количество ядер с покрытием, мг Доза сульфата морфина, мг Растворение за 1 ч, % Растворение за 3 ч, % Растворение за 6 ч, % Растворение за 9 ч, % Пример 13. В примере 13 ядра с покрытием, модифицированные по высвобождению сульфата морфина, получают посредством изготовления ядер и последующего нанесения покрытия в количестве 12,5 мас.% (% от массы ядер). Ядра с покрытием получают так, как описано в примере 10, за исключением того, что на ядра наносят внутреннее, серединное и наружное покрытия в количестве, указанном ниже. Внутреннее покрытие: 14,0 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 7,5% от массы ядер). Серединное покрытие: 4,61 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 4,0% от массы ядер). Наружное покрытие: 3,50 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 1,0% от массы ядер). Также в процессе нанесения покрытия температуру слоя поддерживают, по существу, в интервале от 18,0 до 22,0 С посредством регулирования скорости потока жидкости. Полученные таким образом ядра с покрытием имеют показатели по растворению, приведенные в табл. 18 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения Пример 14. В примере 14 ядра с покрытием, модифицированные по высвобождению сульфата морфина, получают посредством изготовления ядер и последующего нанесения покрытия в количестве 14,5 мас.% (% от массы ядер). Ядра с покрытием получают так, как описано в примере 10, за исключением того, что на ядра наносят внутреннее, серединное и наружное покрытия в количестве, указанном ниже. Внутреннее покрытие: 17,75 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 9,5% от массы ядер). Серединное покрытие: 4,61 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 4,0% от массы ядер). Наружное покрытие: 3,50 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 1,0% от массы ядер). Также в процессе нанесения покрытия температуру слоя поддерживают, по существу, в интервале от 18,0 до 22,2 С посредством регулирования скорости потока жидкости. Полученные таким образом ядра с покрытием имеют показатели по растворению, приведенные в табл. 19 (определенные по упомянутому выше методу определения растворенияIII). Таблица 19 1 ч 3,3% 2 ч 9,4% 3 ч 18,3% 4 ч 30,4% 5 ч 43,7% 6 ч 56,8% 7 ч 67,1% 8 ч 75,4% 9 ч 81,7% 10 ч 86,6% 12 ч 92,6% 16 ч 98,0% Пример 15. В примере 15 получают пакетики, модифицированные по высвобождению сульфата морфина, посредством изготовления ядер и последующего нанесения покрытия в количестве 15,0 мас.% (% от массы ядер). Ядра получают с применением технических приемов экструзии/сфероизации. Перечень Ингредиенты Сульфат морфина Микрокристаллическая целлюлоза Маисовый крахмал Лактоза Поливидон Очищенная вода Смоченную массу экструдируют в экструдере Nica E 140 с размером отверстий 0,6 мм. Экструдат сфероидируют в лабораторной установке в течение 1,75 мин. Полученные таким образом ядра сушат на поддонах в течение приблизительно 5 ч при 40 С. Высушенные ядра фракционируют в аппарате Retsch, снабженным нижним ситом 0,500 мм и верхним ситом 0,800 мм. На 100 г таких ядер наносят внутреннее покрытие, серединное покрытие и наружное покрытие в жидком слое в лабораторной установке с распылительной головкой 0,7 мм и при давлении распыления 0,6 бар. Состав для покрытия приводится в табл. 21. Таблица 21 Ингредиенты Количество, кг Внутреннее покрытие Гидроксипропилметилцеллюлоза 6,50 Стеарат магния 1,35 Тальк 12,15 Симетиконовая эмульсия 1,00Eudragit NE 30 D 432,00 Очищенная вода 547,00 Всего 1000,00 Серединное покрытие Сульфат кальция 79,00 Гидроксипропилметилцеллюлоза 10,00 Симетиконовая эмульсия 0,50 Полисорбат 20 0,75Eudragit NE 30 D 105,50 Очищенная вода 304,25 Всего 500,00 Наружное покрытие Гидроксипропилметилцеллюлоза 10,00 Тальк 10,00 Очищенная вода 230,00 Всего 250,00 В процессе нанесения покрытия внутреннее, серединное и наружное покрытие наносят в указанном далее количестве. Внутреннее покрытие: 66,70 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 10,0% от массы ядер). Серединное покрытие: 16,50 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 4,0% от массы ядер). Наружное покрытие: 12,50 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 1,0% от массы ядер). В процессе формирования покрытия температура на входе поддерживается приблизительно на уровне 40 С, при температуре на выходе приблизительно 30 С. После нанесения покрытий ядра с покрытием отверждаются при температуре слоя приблизительно 70 С в течение 30 мин, а затем ядра с покрытием охлаждаются при температуре слоя ниже 35 С. После нанесения покрытия ядра с покрытием просеивают через сито 1,0 мм. Частицы более крупного размера отбрасывают. В пакетики загружают 45,0 г полученных таким образом ядер с покрытием и 35 г смеси,состав которой указан в табл. 22, причем каждый пакетик наполняют 230 мг ядер с покрытием и 171 мг смеси, приведенной в табл. 22. Таблица 22 Цитрат натрия Бикарбонат натрия Диоксид титана Винная кислота Корригент с лимонным соком Лимонный корригент Аспартам Альгинат натрия LF 200S Цитрат натрия, бикарбонат натрия и диксид титана перемалывают в лабораторной мельнице Fritzh, снабженной ситом 0,2 мм. Винную кислоту также измельчают в установке Fritzh. Смесь ядер с покрытием и порошка из пакетиков имеет показатели по растворению, приведенные в табл. 23 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения I). Таблица 23 1 ч 5,4% 2 ч 17,5% 3 ч 32,8% 4 ч 47,1% 5 ч 58,8% 6 ч 68,3% 7 ч 75,1% 8 ч 80,7% 9 ч 84,2% 12 ч 91,1% 16 ч 95,5% Пример 16. В примере 16 пакетики, модифицированные по высвобождению сульфата морфина, получают посредством изготовления ядер и последующего нанесения покрытия в количестве 11 мас.% (% от массы ядер). Пакетики получают так, как описано в примере 15, за исключением того, что на ядра наносят внутреннее, серединное и наружное покрытия в количестве, указанном ниже. 48 Внутреннее покрытие: 40 г раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 6,0% от массы ядер). Серединное покрытие: 16,5 г раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 4,0% от массы ядер). Наружное покрытие: 12,5 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 1,0% от массы ядер). Смесь ядер с покрытием и порошка из пакетиков имеет показатели по растворению, приведенные в табл. 24 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения I). Таблица 24 0,5 ч 19,6% 1 ч 47,2% 1,5 ч 66,4% 3 ч 91,5% 6 ч 101,1% Пример 17. В примере 17 получают 4 партии, модифицированных по высвобождению сульфата морфина ядер с покрытием посредством изготовления ядер и последующего нанесения на них покрытия в количестве 7,0, 9,0, 11,0 или 13,0 мас.% (% от массы ядер). Ядра получают с помощью технических приемов экструзии/сфероизации. Ингредиенты перечисляются в табл. 25. Ингредиенты смешивают и смачивают в лабораторном смесителеKenwood Major. Таблица 25 Ингредиенты Сульфат морфина Микрокристаллическая целлюлоза Лактоза Очищенная вода Смоченную массу экструдируют в экструдере Nica E 140 с размером отверстий 0,6 мм. Экструдат сфероидируют в лабораторной установке в течение 2 мин. Полученные таким образом ядра сушат в лабораторном масштабе в ожиженном слое при 40 С в течение приблизительно 8 мин. Высушенные ядра фракционируют в аппарате Retsch, снабженным нижним ситом 0,500 мм и верхним ситом 0,800 мм. На 100 г таких ядер наносят внутреннее и наружное покрытие в жидком слое в лабораторной установке с распылительной головкой 0,7 мм и при давлении распыления 0,6 бар. Состав для покрытия приводится в табл. 26. Таблица 26 Ингредиенты Количество, кг Внутреннее покрытие Гидроксипропилметилцеллюлоза 1,30 Стеарат магния 0,27 Тальк 2,43 Симетиконовая эмульсия 0,20 49 Наружное покрытие Гидроксипропилметилцеллюлоза Тальк Очищенная вода Внутреннее и наружное покрытия наносят в указанном далее количестве.I Внутреннее покрытие: 39,84 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 6,0% от массы ядер). Наружное покрытие: 12,50 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 1,0% от массы ядер).II Внутреннее покрытие: 53,12 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 8,0% от массы ядер). Наружное покрытие: 12,50 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 1,0% от массы ядер).III Внутреннее покрытие: 66,40 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 10,0% от массы ядер). Наружное покрытие: 12,50 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 1,0% от массы ядер).IV Внутреннее покрытие: 79,70 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 12,0% от массы ядер). Наружное покрытие: 12,50 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 1,0% от массы ядер). В процессе формирования покрытия температура воздуха на входе поддерживается приблизительно на уровне 40 С, а температура воздуха на выходе составляет приблизительно 33 С. После нанесения покрытий ядра с покрытием отверждаются при температуре слоя приблизительно 70 С в течение 30 мин, а затем ядра с покрытием охлаждаются при температуре слоя ниже 35 С. После нанесения покрытия ядра с покрытием просеивают через сито 1,0 мм. Частицы более крупного размера отбрасывают. Полученные таким образом ядра с покрытием имеют показатели по растворению, приведенные в табл. 27 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения 50 Пример 18. В примере 18 модифицированные по высвобождению сульфата морфина ядра с покрытием получают посредством изготовления ядер и последующего нанесения на них покрытия в количестве 13,0 мас.% (% от массы ядер) Полученные таким образом ядра прессуют в таблетки. Ядра получают с применением технических приемов экструзии/сфероизации. Ингредиенты перечисляются в табл. 28. Ингредиенты смешивают и смачивают в лабораторном смесителе Kenwood Major. Таблица 28 Ингредиенты Сульфат морфина Микрокристаллическая целлюлоза Лактоза Очищенная вода Смоченную массу экструдируют в экструдере Nica E 140 с размером отверстий 0,6 мм. Экструдат сфероидируют в лабораторной установке в течение 2 мин. Полученные таким образом ядра сушат в лабораторном масштабе в сжиженном слое при 40 С в течение приблизительно 10 мин. Высушенные ядра фракционируют в аппарате Retsch, снабженном нижним ситом 0,500 мм и верхним ситом 0,800 мм. На 100 г таких ядер наносят покрытия, так как описано в примере 17, в указанном далее количестве внутреннего и наружного покрытия. Внутреннее покрытие: 79,70 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 12,0% от массы ядер). Наружное покрытие: 12,50 кг раствора/суспензии для формирования покрытия (сухая масса: 1,0% от массы ядер). Эти ядра с покрытием смешивают в cubic смесителе с двумя партиями, приблизительно по 100 г, ядер с покрытием, полученных так, как описано в примере 17 (путем нанесения 12,0+1% сухого вещества), причем получают общую партию ядер с покрытием приблизительно в 300 г. Эти ядра с покрытием используют при сухой грануляции. Состав гранулята приводится в табл. 29. Таблица 29 Ингредиенты Морфин, ядра с покрытием Крахмал 1500 Микрокристаллическая целлюлоза Таблеттоза Силоид Стеарат магния Тальк Из этого гранулята получают таблетки с помощью машины для точного прессования. Применяемая сила сжатия составляет или приблизительно 17 кН (обозначена 1), или приблизительно 9 кН (обозначена 2), а масса таблетки составляет приблизительно 400 мг. Полученные таким образом таблетки имеют показатели по растворению, приведенные в табл. 30 (определенные по описанному выше методу определения растворения IV). Данные по высвобождению из соответствующих ядер с покрытием приводятся в табл. 31 (при определении по описанному выше методу определения растворения IV). Таблица 30 Пример 19. В примере 19 ядра с покрытием из примеров 1, 2 и 3 смешивают в шаровой мельнице в течение 5 мин. Пропорция следующая: пример 1 - 29,5 кг; пример 2 - 20,5 кг; пример 3 - 12,1 кг. Это соотношение выбирают с таким расчетом, чтобы 80,0% получающегося в результате количества морфина в смеси состояло из морфина композиций примера 1 и примера 2, а 20,0% сульфата морфина в смеси поступило бы из морфина композиции примера 3. Количество композиций примера 1 и примера 2 выбирают так, чтобы получить растворение этой смеси, возможно близкое к целевому в примере 1. Ко всей описанной выше смеси ядер в шаровой мельнице в течение 5 мин подмешивают 0,466 кг талька. Полученная таким образом смесь ядер с покрытием имеет показатели по растворению,приведенные в табл. 32 (определенные по упомянутому выше методу определения растворения III). Таблица 32 1 ч 29,7% 2 ч 41,2% Смесью ядер с покрытием с помощью устройства для наполнения капсул Zanasi AZ 40 наполняют капсулы. Характеристики капсул приводятся в табл. 33 (растворение определяют по описанному выше методу определения растворения V). Таблица 33 Размер капсулы Количество ядер с покрытием, мг Доза сульфата морфина, мг Растворение через 1 ч Растворение через 3 ч Растворение через 6 ч Растворение через 9 ч Пример 20. В примере 20 ядра с покрытием из примеров 4, 5 и 6 смешивают в шаровой мельнице в течение 5 мин. Пропорция следующая: пример 4 - 31,2 кг; пример 5 - 30,1 кг; пример 6 - 14,5 кг. Эту пропорцию рассчитывают так, как описано выше, на основании того, что 80,0% сульфата морфина в смеси должно присутствовать в форме композиций примера 4 и примера 5, а 20,0% сульфата морфина в смеси должно присутствовать в форме композиции примера 6. Количество композиций примера 4 и примера 5 выбирают так, чтобы получить растворение смеси, возможно близкое к целевому в примере 1. Ко всей описанной выше смеси ядер в шаровой мельнице в течение 5 мин подмешивают 0,569 кг талька. Полученная таким образом смесь ядер с покрытием имеет показатели по растворению, приведенные в табл. 34 (определенные по описанному выше методу определения растворения III). Таблица 34 1 ч 2 ч 3 ч 4 ч 5 ч 6 ч 7 ч 8 ч 9 ч 10 ч 12 ч 16 ч Смесью ядер с покрытием с помощью устройства для наполнения капсул Zanasi AZ 40 наполняют капсулы. Характеристики капсул приводятся в табл. 35 (растворение определяют по описанному выше методу определения растворения V). Таблица 35 Размер капсулы Количество ядер с покрытием, мг Доза сульфата морфина, мг Растворение через 1 ч, % Растворение через 3 ч, % Растворение через 6 ч, % Растворение через 9 ч, % Пример 21. В примере 21 ядра с покрытием из примеров 7, 8 и 9 смешивают в шаровой мельнице в течение 5 мин. Пропорция следующая: пример 7 - 32,2 кг; пример 8 - 13,3 кг; пример 9 - 25,0 кг. Эту пропорцию рассчитывают так, как описано выше, на основании того, что 80,0% сульфата морфина в смеси должно присутствовать в форме композиций примера 7 и примера 9, а 20,0% сульфата морфина в смеси должно присутствовать в форме композиции примера 8. Количество композиций примера 7 и примера 8 выбирают так, чтобы получить растворение смеси, возможно близкое к целевому в примере 1. Ко всей описанной выше смеси ядер в шаровой мельнице в течение 5 мин подмешивают 0,530 кг талька. Полученная таким образом смесь ядер с покрытием имеет показатели по растворению,приведенные в табл. 36 (определенные по описанному выше методу определения растворения Смесью ядер с покрытием с помощью устройства для наполнения капсул Zanasi AZ 40 наполняют капсулы. Характеристики капсул приводятся в табл. 37 (растворение определяют по описанному выше методу определения растворения V). Таблица 37 Размер капсулы Количество ядер с покрытием, мг Доза сульфата морфина, мг Пример 22. В примере 22 модифицированные по высвобождению сульфата морфина ядра получают,а затем наносят на них покрытие так, как описано в примере 1. Количество ядер с покрытием и нанесенное внутреннее покрытие, а также данные по способу растворения для определения высвобождения сульфата морфина (при определении по упомянутому выше методу определения растворения III) приводятся ниже в табл. 38. Таблица 38 Партия,Количество ядер с покрытием, кг Внутреннее нанесенное покрытие(% от массы ядер) Температура продукта при нанесении покрытия, (приблизит., С) Растворение через 1 ч, %) Растворение через 2 ч, % Растворение через 3 ч, % Растворение через 4 ч, % Растворение через 5 ч, % Растворение через 6 ч, % Растворение через 9 ч, % Растворение через 10 ч, % Растворение через 14 ч, % Растворение через 16 ч, % Партия,Количество ядер с покрытием, кг Внутреннее нанесенное покрытие(% от массы ядер) Температура продукта при нанесении покрытия, (приблизит., С) Растворение через 1 ч, % Растворение через 2 ч, % Растворение через 3 ч, % Растворение через 4 ч, % Растворение через 5 ч, % Растворение через 6 ч, % Растворение через 7 ч, % Растворение через 9 ч, % Растворение через 10 ч, % Растворение через 15 ч, % Растворение через 16 ч, % Партия,Количество ядер с покрытием, кг Внутреннее нанесенное покрытие(% от массы ядер) Температура продукта при нанесении покрытия, (приблизит., С) Растворение через 10 мин, % Растворение через 20 мин, % Растворение через 30 мин, % Растворение через 40 мин, % Растворение через 50 мин, % Растворение через 60 мин, % Пример 23. В примере 23 в шаровой мельнице в течение 5 мин смешивают ядра с покрытием из примера 22, партии 1, 2 и 3. Пропорция следующая: пример 22, партия 1 - 27,3 кг; пример 22, партия 2 - 13,2 кг; пример 22, партия 3 - 28,4 кг. Эту пропорцию рассчитывают так, как описано выше, на основании того, что 80,0% сульфата морфина в смеси должно присутствовать в форме композиций примера 22, партия 1, и примера 22, партия 3, а 20,0% сульфата морфина в смеси должно присутствовать в форме композиции примера 22, партия 2. Количество композиций примера 22, партия 1, и примера 22, партия 3 выбирают так, чтобы получить растворение этой смеси возможно близкое к целевому в примере 1. К этой смеси ядер в шаровой мельнице в течение 5 мин подмешивают 0,520 кг талька. Полученная таким образом смесь ядер с покрытием имеет показатели по растворению,приведенные в табл. 39 (определенные по описанному выше методу определения растворения Смесью ядер с покрытием с помощью устройства для наполнения капсул Zanasi AZ 40 наполняют капсулы. Характеристики капсул приводятся в табл. 40 (растворение определяют по описанному выше методу определения растворения V). Таблица 40 Размер капсулы Количество ядер с покрытием, мг Доза сульфата морфина, мг Растворение через 1 ч, % Растворение через 3 ч, % Растворение через 6 ч, % Растворение через 9 ч, % Пример 24. В примере 24 в шаровой мельнице в течение 5 мин смешивают ядра с покрытием из примера 22, партии 2, 4 и 5. Пропорция следующая: пример 22, партия 2 - 12,1 кг; пример 22, партия 4 - 29,0 кг; пример 22, партия 5 - 21,9 кг. Эту пропорцию рассчитывают так, как описано выше, на основании того, что 80,0% сульфата морфина в смеси должно присутствовать в форме композиций примера 22, партия 4, и примера 22, партия 5, а 20,0% сульфата морфина в смеси должно присутствовать в форме композиции примера 22, партия 2. 56 Количество композиций примера 22, партия 4, и примера 22, партия 5 выбирают так, чтобы получить растворение этой смеси возможно близкое к целевому, описанному в примере 1. К этой смеси ядер в шаровой мельнице в течение 5 мин подмешивают 0,470 кг талька. Полученная таким образом смесь ядер с покрытием имеет показатели по растворению, приведенные в табл. 41 (определенные по описанному выше методу определения растворения III). Таблица 39 1 ч 2 ч 3 ч 4 ч 5 ч 6 ч 7 ч 8 ч 9 ч 10 ч 12 ч 16 ч Смесью ядер с покрытием с помощью устройства для наполнения капсул Zanasi AZ 40 наполняют капсулы. Характеристики капсул приводятся в табл. 42 (растворение определяют по описанному выше методу определения растворения V). Таблица 42 Размер капсулы Количество ядер с покрытием, мг Доза сульфата морфина, мг Растворение через 1 ч, % Растворение через 3 ч, % Растворение через 6 ч, % Растворение через 9 ч, % Клинические исследования В приведенных далее тестах модифицированные по высвобождению капсулы, полученные по примеру 12, называются Repro-Doseморфин. Испытание 1 (код PDMO-012) Сравнительное, с однократными дозами,открытое безвыборочное трехстадийное перекрестное исследование на здоровых добровольцах для оценки биологической доступности двух модифицированных по высвобождению препаратов Rерrо-Dоsе-морфин (RDM) и Каpanol (КАР) по сравнению с таблетками с морфином без добавок Morfin DAK (MOR). Центр испытаний. Daw Park RepatriationHospital, Daws Road, Daw Park, Аделаида, Южная Австралия, 5041. Цели испытаний Целями исследования являются I) исследование фармакокинетических профилей однократной дозы морфина из Rерrо-Dоsеморфина, Kapanol и Morfin DAK для сравнения скорости и степени абсорбции, а также ха 57 рактеристик высвобождения in vivo однократной дозы трех препаратов, и II) исследование корреляций in vivo/in vitro и оценка неблагоприятных событий, зарегистрированных во время испытаний. Модель исследования и число добровольцев Исследование представляет открытое, с однократными дозами, безвыборочное трехстадийное перекрестное исследование на 24 здоровых добровольцах. Всех с отклонениями и отказавшихся заменяют. Добровольцы Добровольцы являются здоровыми людьми любого пола в возрасте 18-45 лет, с массой тела, равной, в пределах 10%, идеальной массе тела с учетом возраста, роста и телосложения,давшими письменное информированное согласие. В число добровольцев не входят лица, принимающие другие лекарственные препараты,имеющие лекарственное воздействие, равносильное злоупотреблению или привыканию к лекарственным средствам, бывшие донорами крови в последние 3 месяца перед исследованием, принимавшие участие в исследованиях в последние 3 месяца, у кого в истории болезни отмечены эмоциональная неустойчивость или психические расстройства, кто не мог согласиться с протоколом, кто получал какие-либо опиаты (кроме кодеина) в период 6 месяцев перед исследованием и кто получал кодеин в предшествующий испытаниям месяц, чье потребление алкоголя превышает 40 г (4 стандартных дозы алкоголя) для мужчин и 20 г алкоголя(2 стандартные дозы алкоголя) для женщин, у кого положительная реакция на поверхностные антигены гепатита В и/или гепатита С или ВИЧ,у кого какая-либо аллергия или непереносимость данных соединений, у кого имеются острые или хронические заболевания, которые могут повлиять на здоровье добровольца или результат исследования, у кого соответствующие клинические тесты не соответствуют норме или беременные или кормящие женщины. Испытываемый лекарственный препарат Модифицированные по высвобождению капсулы Repro-Dose-морфина по 30 мг, модифицированные по высвобождению капсулы Каpanol по 20 мг или таблетки Morfin DAK no 30 мг. Однократные дозы в 60 мг Rерrо-Dоsеморфина и Kapanol и в 30 мг Morfin DAK дают с 240 мл воды. Основная переменная Основной переменной при испытаниях на биологическую доступность являются площади под кривой зависимости концентрации морфина в плазме от времени от нуля до 36 ч (AUC0-36)(RDM и КАР) и от нуля до 16 ч (AUC0-36)(MOR). Дополнительные переменные Другие производные фармакокинетические переменные рассматриваются как дополнитель 001773 58 ные переменные при испытаниях (AUC0-36 (М-6G, M-3-G) , (AUC0-, Cmax, Тmах, Tlag, MRT, HVD,Т=75%Cmax, ke). Параметры безопасности Добровольцев просят сообщать исследователю о любых изменениях в состоянии здоровья. Исследователь регистрирует в CRF событие, дату и время начала и прекращения, частоту, тяжесть, результат, причинную связь, классификацию и любые предпринятые действия. Проведение испытаний Каждого добровольца подвергают предшествующему исследованию скринингу в период 4 недель до получения первой дозы исследуемого лекарственного препарата. Скрининг включает историю болезни, объективное обследование и лабораторные исследования. Вечером накануне получения дозы, добровольца приглашают в Daw Park RepatriationHospital к 18.00 и просят подтвердить свою пригодность. Кроме того, проверяют образец мочи на злоупотребление лекарственными средствами. Утром в день получения дозы добровольцев-женщин подвергают тесту на наличие беременности, который должен быть отрицательным. Контролируют физиологические показатели добровольцев (частота пульса, кровяное давление, частота дыхания и пульсовая оксиметрия) перед получением дозы и через 2, 4, 6, 8,10, 12, 16, 23 и 36 ч после получения дозы, когда назначаются Каpanol или Rерrо-Doseморфин, и перед получением дозы и через 0,5, 1,1,5, 2, 3, 4, 6, 10 и 16 ч после получения дозы,когда получают Моrfin DAK. Добровольцы должны оставаться в Daw Park Repatriation Hospital в течение 36 ч после получения дозы. Добровольцы должны отказаться от приема пищи на период после ужина в 10 ч до тех пор, пока не пройдет 4 ч после взятия пробы. Питье нормируется за 1 ч до и до 4 ч после получения дозы. Пища нормируется в первые 24 ч. В периоды, когда принимают два модифицированных по высвобождению препарата, образцы крови берут непосредственно перед приемом дозы и через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 23, 27, 31 и 36 ч после получения дозы. В период, когда добровольцы получают таблетки с морфином без добавок, образцы крови отбираются перед приемом дозы и через 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2,2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 и 16 ч после получения дозы. Образцы анализируют в РМС в Швеции. Добровольцы проходят период промывания в одну неделю между периодами исследования. Добровольцев подвергают скринингу после исследования, включающему лабораторные исследования, в пределах 3-10 дней освобождения от последнего периода исследования. 59 Результаты исследований на биологическую доступность В исследованиях участвовали всего 26 добровольцев. Два добровольца выбыли в первый период (RDM и КАР) и были заменены. Испытание закончили 24 добровольца. Среди 24 добровольцев, завершивших исследования, 15 мужчин и 9 женщин. Их возраст составляет 1838 лет при среднем значении 24,15,3 года. Их масса попадает в интервал 50-82 кг при средней массе 66,19,1 кг. Кривые зависимости концентрации в плазме от времени для морфина приводятся на фиг. 16. Найдено, что для морфина среднеест. откл. AUC0-36 (нмоль/1 ч) составляет 467191(60) отношение составляет 113,0% [105,4; 121,1]. RDM поглощается в той же степени, что и КАР, и несколько больше, чем MOR, однако границы обоих доверительных интервалов находятся в биологически равнозначных пределах 80-125%. Устанавливают, что в случае морфина среднеест. откл. Сmах (нмоль/л) составляет 29,812,3 (RDM), 34,420,6 (КАР), 84,435,0(MOR, 30 мг) и 168,869,9 (MOR, при норме 60 мг). Пониженные максимальные концентрации после приема RDM и КАР, по сравнению сMOR, проявляются в результате в более плавных кривых зависимости концентрации в плазме от времени. Устанавливают, что среднее (интервал) Тmах (часы:мин) для морфина составляет 5:00(1:00-8:00) в случае RDM, 8:00 (1:00-12:00) в случае КАР и 0:45 (0:15-1:30) в случае MOR. Существенная отсрочка во времени достижения максимальной концентрации видна в случае КАР, по сравнению с RDM, и оба они имеют существенное запаздывание по сравнению сMOR. Результаты для Tlag также показывают небольшую отсрочку в поглощении из КАР по сравнению с RDM. Профили пролонгированного высвобождения RDM и КАР по сравнению с MOR подтверждаются различиями, обнаруживаемыми вMRT, HVD и Т 75% Cmах, определенными для этих трех препаратов. Фармакокинетические профили метаболитов морфина в случае этих трех препаратов таковы, какие ожидаются из уровня морфина. Из 24 добровольцев, заканчивающих исследование, 16 добровольцев сообщили о 38 эпизодах неблагоприятных событий (АЕ). 60 Значительно большее число добровольцев сообщают о вредных событиях в период с КАР,чем в период с RDM (р 0,014). При всех трех обработках АЕ, о которых сообщалось, являются, в основном, легкими,несколько событий были умеренными и только 2 из зарегистрированных были серьезными. Все зарегистрированные АЕ, связанные, вероятно, сRDM, КАР и MOR, представляют обычные и хорошо известные АЕ, случающиеся после введения морфина; это, например, рвота, тошнота,головная боль и головокружение. Ни один из фармакокинетических профилей для отдельного добровольца не показывает явного демпинг-синдрома, вторичного при любой обработке. Никаких серьезных АЕ или неожиданных АЕ не происходит. Заключение Обнаружено, что количество морфина, абсорбированного из RDM, составляет приблизительно 104% (90% доверительный интервал 97,1-111,6%) от количества морфина, абсорбированного из КАР, когда препараты даются в виде однократной дозы при воздержании от пищи. Следовательно, при данных условиях препараты можно рассматривать как равнозначные (90% доверительный интервал 80-125%). Профили содержания морфина в плазме после введения RDM и КАР показывают пролонгированное поглощение и более плавные кривые зависимости концентрации в плазме от времени, чем зарегистрированные для MOR. Пиковая концентрация наблюдается раньше в случае RDM, чем в случае КАР, и RDM имеет тенденцию к большей пролонгации, чем КАР. Меньше добровольцев испытывают неблагоприятные события с RDM, чем с КАР. Фармакокинетические результаты и данные о неблагоприятных событиях, зарегистрированные при этом исследовании, показывают,что RDM может представлять весьма полезную композицию для дозирования один раз в сутки и может иметь клинически важные преимущества перед КАР. Корреляция результатов in vitro - in vivo При применении методов деконволюции к результатам по плазме для RDM и КАР при сравнении с MOR и пероральным раствором(собственные данные) получают профили растворения in vivo (фиг. 17). Эти профили хорошо коррелируют с результатами по растворению in