1-амино-алкилциклогексаны в качестве трипаноцидных агентов

005499 Новое применение 1-аминоалкилциклогексанов, в качестве противопаразитных, противотрипаносомозных или трипаноцидных агентов. Векторный контроль и другие меры по защите здоровья населения имеют успешную историю борьбы с африканским трипаносомозом. Однако, войны, гражданские беспорядки и экономические проблемы привели к нарушению существовавшего состояния, и теперь ежегодное количество случаев заболеваний составляет 300000. Агентами, вызывающими трипаносомоз у человека, являются переносимые мухой цеце простейшие паразиты Trypanosoma brucei gambiense (западная и центральная Африка) и Trypanosomabrucei rhodesiense (восточная и южная Африка). В кровотоке инфицированных индивидуумов антигенные изменения под действием паразитов предотвращают уничтожение их иммунной системой, и создание вакцины не считают возможным. Лекарства, которые используют для лечения трипаносомоза, недостаточно эффективны. Все они являются дорогостоящими, могут и не искоренить паразитэмию, применяются только в стационарных условиях госпитализации, и часто обладают токсичными побочными эффектами. Меларсопрол (Melarsoprol), который используют на далеко зашедшей стадии заболевания, которая наблюдается, когда трипаносомы уже внедрились в центральную нервную систему, вызывает смерть у 5-10% пациентов из-за мышьяковой энцефалопатии. Другое единственное лекарство, доступное для клинического использования на этой стадии заболевания, дифторметилорнитин (DFMO), обладает ограниченной эффективностью против T.b. rhodesiense, и очень дорого стоит. При отсутствии лечения трипаносомоз приводит к летальному исходу, и поэтому создание нового химиотерапевтического подхода является приоритетным. Известный уровень в этой области представлен более ранним патентом авторов настоящего изобретения (патент США 6034134 от 7 марта 2000 г.) и опубликованной авторами заявкой WO 99/01416,РСТ/ЕР 98/04026 и Parsons et al. Neuropharmacology 38, 85-108 (1999), где раскрыты активные соединения,используемые по способу настоящего изобретения, и сообщается, что они являются антагонистамиNMDA рецепторов и противосудорожными агентами. Затем авторы обнаружили, что они полезны в качестве антагонистов 5 НТ 3 и нейронных никотиновых рецепторов. Настоящее изобретение относится к новому использованию 1-аминоалкилциклогексановых соединений, которые выбирают из группы, состоящей из соединений формулы где R представляет -(СН 2)n-(CR6R7)m-NR8R9, где n+m =0, 1, или 2,R1 - R7 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и низшего алкила (1-6 С), иR8 и R9, каждый представляет водород или низший алкил (1-6 С) или взятые вместе они представляют низший алкилен -(СН 2)х-, где х равен 2-5 включительно,и их энантиомеров, оптических изомеров, гидратов и фармацевтически приемлемых солей, а также их фармацевтических композиций, и к получению и использованию таких соединений для лечения животных в качестве противотрипаносомозных агентов и трипаноцидов. Представителями этих соединений являются следующие:N-(1-пропил-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,и их оптические изомеры, энантиомеры и хлористоводородные, бромистоводородные соли, гидраты хлористоводородных солей или другие фармацевтически приемлемые соли любого из указанных выше соединений. Наибольший интерес представляют соединения перечисленные выше, в которых, по крайней мере,R1, R4 и R5 представляют низший алкил, и такие соединения, в которых R1 - R5 представляют метил и где х равен 4 или 5, и, в частности, соединения N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидина и их оптические изомеры, энантиомеры, гидраты и фармацевтически приемлемые соли. В патенте США 6034134 от 7 марта 2000, раскрыты соединения указанной выше формулы, их фармацевтические композиции и их применение в качестве антагонистов рецепторов NMDA и в качестве противосудорожных агентов. В настоящее время было обнаружено, что соединения указанной выше формулы и их оптические изомеры, энантиомеры, гидраты и фармацевтически приемлемые соли в дополнение к своим свойствам антагонистов рецепторов NMDA и противосудорожных агентов совершенно неожиданно обладают высокой степенью противотрипаносомозной активности, что делает их полезными при лечении трипаносомоза в качестве трипаноцидов. Авторы считают, что их рассматриваемое изобретение можно кратко сформулировать следующим образом. Способ лечения животных с целью ингибирования развития или облегчения состояния, которое облегчается противотрипаносомозным агентом или трипаноцидом, включающий стадию введения указанному животному некоторого количества 1-аминоалкилциклогексанового соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы где R представляет -(СН 2)n-(CR6R7)m-NR8R9, где n+m = 0, 1, или 2,R1 - R7 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и низшего алкила (1-6 С), иR8 и R9, каждый представляет водород или низший алкил (1-6 С) или, взятые вместе, они представляют низший алкилен -(СН 2)x-, где x равен 2-5 включительно,и их энантиомеров, оптических изомеров, гидратов и фармацевтически приемлемых солей, которые эффективны для указанной цели; например к способу где, по крайней мере, R1, R4 и R5 представляют низший алкил; такому способу, где R1 - R5 представляют метил; такому способу, где R1 представляет этил; такому способу, где R2 представляет этил; такому способу, где R3 представляет этил; такому способу, где R4 представляет этил; такому способу, где R5 представляет этил; такому способу, где R5 представляет пропил; такому способу, где R6 или R7 представляет метил; такому способу, где R6 или R7 представляет этил; такому способу, где х равен 4 или 5; такому способу, где соединение выбирают из группы, состоящей из 580: 3,3,5,5-тетраметилциклогексилметиламина,601: 1-амино-1-пропил-3,3,5,5-тетраметилциклогексана,607: 1-амино-1,3,3,5-(транс)тетраметилциклогексана (аксиальная аминогруппа),614: 3-пропил-1,3,5,5-тетраметилциклогексиламина полугидрата (смесь диастереоизомеров 1:2),615: 1-амино-1,3,5,5-тетраметил-3-этилциклогексана (смесь диастереоизомеров),617: 1-амино-1,3-диметилтил-3-пропилциклогексана (смесь диастереоизомеров),618: 1-амино-1,3(транс), 5(транс)триметил-3(цис)пропилциклогексана,620: 1-амино-1,3-диметил-3-этилциклогексана,621: 1-амино-1,3,3-триметилциклогексана,622: цис-3-этил-1,транс-3,транс-5-триметилциклогексамина,625: 1-амино-1,3(транс)диметилциклогексана,626: 1,3,3-триметил-5,5-дипропилциклогексиламина,627: 1-амино-1-метил-3(транс)пропилциклогексана,628: 1-метил-3-цис-пропилциклогексиламина,629: 1-амино-1-метил-3(транс)этилциклогексана,632: 1-амино-1,3,3-триметил-5(цис)этилциклогексана,633: 1-амино-1,3,3-триметил-(транс)этилциклогексана,634: цис-3-пропил-1,5,5-триметилциклогексиламина,635: транс-3-пропил-1,5,5-триметилциклогексиламина,639: N-этил-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексиламина,641: 1-амино-1-метилциклогексана,642: 1N,N-диметил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана,644: 2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этиламина,645: 2-метил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пропил-2-амина,662: 2-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил-1)этиламина полугидрата,их оптических изомеров, энантиомеров, гидратов и фармацевтически приемлемых солей любого из вышеуказанных соединений; и к такому способу, где соединение вводится в форме его фармацевтической композиции, включающей соединение в сочетании с одним или более из фармацевтически приемлемых разбавителей, эксципиентов или носителей. Кроме того, к использованию 1-аминоалкилциклогексанов, которые выбирают из группы, состоящей из соединений формулыR1 - R7 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и низшего алкила (1-6 С),R8 и R9, каждый независимо, выбран из водорода или низшего алкила или, взятые вместе, они представляют низший алкилен -(СН 2)х-, где х имеет значение 2-5 включительно,и их оптических изомеров, энантиомеров, гидратов и фармацевтически приемлемых солей, для получения лекарства для лечения животных для облегчения или излечения от трипаносомоза; например применение, где, по крайней мере, R1, R4 и R5 представляют низший алкил; например применение, где R1 - R5 представляют метил; например, применение, где х равен 4 или 5; например применение, где соединение выбирают из группы, состоящей из 580: 3,3,5,5-тетраметилциклогексилметиламина,601: 1-амино-1-пропил-3,3,5,5-тетраметилциклогексана,607: 1-амино-1,3,3,5-(транс)-тетраметилциклогексана (аксиальная аминогруппа),614: 3-пропил-1,3,5,5-тетраметилциклогексиламина полугидрата (смесь диастереоизомеров 1:2) 615: 1-амино-1,3,5,5-тетраметил-3-этилциклогексана (смесь диастереоизомеров),617: 1-амино-1,3-диметилтил-3-пропилциклогексана (смесь диастереоизомеров),618: 1-амино-1,3(транс), 5(транс)триметил-3(цис)-пропилциклогексана,620: 1-амино-1,3-диметил-3-этилциклогексана,621: 1-амино-1,3,3-триметилциклогексана,622: цис-3-этил-1,транс-3,транс-5-триметилциклогексамина,625: 1-амино-1,3(транс)-диметилциклогексана,626: 1,3,3-триметил-5,5-дипропилциклогексиламина,627: 1-амино-1-метил-3(транс)пропилциклогексана,628: 1-метил-3-цис-пропилциклогексиламина,629: 1-амино-1-метил-3(транс)этилциклогексана,632: 1-амино-1,3,3-триметил-5(цис)этилциклогексана,633: 1-амино-1,3,3-триметил-(транс)этилциклогексана,634: цис-3-пропил-1,5,5-триметилциклогексиламина,635: транс-3-пропил-1,5,5-триметилциклогексиламина,639: N-этил-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексиламина,641: 1-амино-1-метилциклогексана,642: N,N-диметил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилцикло-гексанаН 2 О,644: 2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этиламина,645: 2-метил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пропил-2-амина,662: 2-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил-1)этиламина полугидрата,их оптических изомеров, энантиомеров, гидратов и фармацевтически приемлемых солей любого из вышеуказанных соединений. Некоторые из авторов недавно сообщали, что кровь африканской трипаносомы, Trypanosoma brucei,чувствительна к лекарству против вирусного гриппа - ремантадину. В этой патентной заявке авторы раскрывают трипаноцидные свойства производных аминоалкилциклогексана. Было обнаружено, что шесть из этих соединений ингибируют in vitro размножение в кровотоке формы Т. brucei более чем на 90% в концентрациях в интервале значений 0,3-0,7 мкг/мл. Наблюдается корреляция между структурными особенностями производных и трипаноцидными свойствами; гидрофобные замещения обычно повышают активность. МЕТОДЫ Синтез Способы получения новых аминоалкилциклогексанов, которые используют в соответствии с настоящим изобретением, были раскрыты в патенте США 6034134 от 7 марта 2000. Альтернативным способом 1-циклические аминосоединения можно также получить, осуществляя взаимодействие соответствующего 1-(свободный амино)алкилциклогексана и выбранного альфа, омега-дигалогеналкильного соединения, например 1,3-дибромпропана, 1,4-дибромбутана или 1,5-дибромпентана в соответствии со следующим представительным примером.-4 005499 мл) в течение 60 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют и осадок промывают диэтиловым эфиром (600 мл). Полученный фильтрат концентрируют в вакууме в роторном испарителе, а остаток подвергают фракционной перегонке при пониженном давлении (11 мм рт.ст.). Фракцию с Т.кипения 129 С собирают, получая бесцветное масло (8,95 г). Его растворяют в диэтиловом эфире (120 мл) и добавляют 2,7 М НСl раствор в диэтиловом эфире (30 мл). Полученный осадок отфильтровывают,промывают диэтиловым эфиром (3 х 30 мл) и сушат в вакууме над NaOH, получая гидрат N-(1,3,3,5,5 пентаметилтилциклогексил)пирролидингидрохлорида (12,9 г, 68%) с Т. пл. 158 С. ПМР-спектр (ДMCOd6 TMS) d: 0,97 (6 Н, с, 3,5-СН 3); 1,11 (6 Н, с, 3,5-СН 3); 0,8-1,4 (2 Н, циклогексан 4-СН 2) 1,41 (3 Н, с, 1-СН 3); 1,69 (4 Н, м, циклогексан 2,6-СН 2), 1,84 (4 Н, м, пирролидин 2,5-СН 2); 3,20 (4 Н, м, пирролидин 2,5-СН 2); 10,9 м.д. (1 Н, ушир.с, NH+). Элементный анализ для C15H29)n х НСl х Н 2O) Найдено (%) С 65,0; Н 11,7; N 5,0. Рассчитано (%) С 64,8; Н 11,6; N 5,0. Паразиты и испытанные лекарства in vitro. Кровь из T.brucei (штамм 427) культивируют в 25 см 3 колбах при 37 С в модифицированной среде Искова (рН 7,4). Для определения степени активности трипаноцида паразитов выращивают в течение трех дней в присутствии испытываемых соединений (производных аминоалкилциклогексана) и определяют концентрации, ингибирующие рост на 50% (ИК 50) и 90% (ИК 90). В этих экспериментах, которые повторяют по крайней мере трижды, плотность клеток в необработанных культурах повышается с 0,25 х 105 до 4 х 106 кл/мл. После определения плотности клеток для каждой из концентраций лекарств с использованием гемоцитометра (Weber Scientific International Ltd), чувствительность к лекарству выражают как процент от роста контрольных клеток. Результаты В таблице А представлены общие структуры выбранных аминоалкилциклогексанов, которые использованы в этом исследовании. Основные структуры аминоалкилциклогексанов Таблица А Заместители в скобках представляют альтернативы в рацемических смесях, например СН 3(С 3 Н 7) означает СН 3 или С 3 Н 7. Испытание in vitro. Для предварительного отбора кровь из T.brucei культивируют в течение трех дней в ростовой среде при рН 7,4 в присутствии производных аминоалкилциклогексана в концентрации 5 мкг/мл. Наблюдается интервал активностей для тестируемых соединений. Затем соединения, которые ингибируют рост на 90% или больше, подвергают дальнейшим исследованиям для определения величин их ИК 50 и ИК 90 Было обнаружено, что некоторые соединения обладают приемлемой трипаноцидной активностью. В некоторых случаях она была более чем в 10 раз выше активности, наблюдавшейся ранее для -метил-1 адамантанметиламина. Исследовалось воздействие ряда производных аминоалкилциклогексана на культивируемую кровьT.brucei. Три наиболее активные из этих соединений обладают структурным сходством друг с другом,так как содержат аминоэтильную (662 и 644 - см. табл. 1) или аминометилпропильную (645 - см. табл. 1) группы, присоединенные к циклогексановому кольцу в положении 1. Они также содержат диметильные-5 005499 заместители в 3 и 5 положениях, особенность, присущая и другим заместителям (580, 601 и 639 - см. табл. 1), причем обнаружено, что их ИК 90 оказывается менее 2 мкг/мл. Из полученных результатов видно также, что присутствие дипропильных боковых цепей, как в соединении 626 (см. табл. 1), значительно повышает трипаноцидную активность. ОБСУЖДЕНИЕ Фармакологическая активность производных аминоалкилциклогексана представлена в табл. 1. Существенным требованием для существования трипаноцидной активности у производных алкилциклогексана является наличие аминогруппы. Она может быть присоединена непосредственно к циклогексановому кольцу или может быть присоединена через боковую цепь в 1-положении. Соединения, в которых аминогруппа присоединена только к циклогексановому кольцу, также демонстрируют значительную токсичность в отношении трипаносом. См. табл. 1. Трипаноцидные свойства аминоалкилциклогексановых соединений усиливаются при введении объемных боковых групп в положении 3. Предполагается, что повышающее гидрофобность циклогексановое кольцо может быть важным фактором при определении активности. Существует значительная корреляция между гидрофобностью и трипаноцидной активностью аминоалкилциклогексанов (сравните соединения 626 и 620; табл. 1). РЕЗУЛЬТАТЫ, ПРЕДСТАВЛЕННЫЕ В ТАБЛИЦЕ Таблица 1. Культивируемую кровь Т. brucci инкубируют при 37 С в течение 3 дней в присутствии производных аминоалкилциклогексана. Вначале каждое соединение скринируют для определения эффекта ингибирования при концентрации 5 мкг/мл (результаты в скобках). Затем оценивают концентрации, которые ингибируют рост на 50 и 90% для более активных соединений. Каждый эксперимент повторяют трижды, за исключением тех, которые помечены знаком . Эти результаты получены в результате шести экспериментов. Величины представлены какSD из среднего. Там, где исходные соединения (20 мкг/мл) растворяли в ДМСО, они помечены , ипомечены соединения, растворенные в смеси 50:50 (об/об) EtOH:H2O. Все остальные соединения растворяли в Н 2O. Контрольные клетки обрабатывали соответственно. ND означает: не определяли. Таблица 1 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ Противотрипаносомные активные агенты настоящего изобретения вместе с одним или более из обычных адъювантов, носителей или разбавителей можно приготовить в форме фармацевтических композиций и их единичных доз, и такие формы можно использовать как твердые, такие как таблетки в оболочке или без оболочки, или заполненные капсулы, или в жидком виде, таком как растворы, суспензии,эмульсии, эликсиры или капсулы, заполненные ими, все это для перорального введения; в форме суппозиториев или капсул для ректального введения, или в форме стерильных растворов для инъекций для парентерального (включая внутривенное или подкожное) введения. Такие фармацевтические композиции и их единичные дозовые формы могут включать обычные или новые ингредиенты в обычных или специальных соотношениях, с добавлением или без добавления дополнительных активных соединений или составных частей, и такие единичные дозовые формы могут содержать любые подходящие эффективные количества активных ингредиентов в соответствии с предполагаемым для использования интервалом дневных доз. Соответственно, представительными единичными дозовыми формами будут таблетки, содержащие от двадцати (20) до ста (100) миллиграмм активного ингредиента, или в более широких пределах, от десяти (10) до двухсот пятидесяти (250) миллиграмм в таблетке.-6 005499 СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Благодаря их высокой степени противотрипаносомозной активности и их относительно низкой токсичности, наряду с представленными благоприятными терапевтическими показателями, активные соединения настоящего изобретения можно вводить нуждающимся в этом субъектам, например, в организм животного (включая человека) для лечения, облегчения или ослабления, временного облегчения, или исключения соответствующих показаний или состояний, или характерных для показаний или состояний,как указано в рассматриваемой заявке, предпочтительно параллельно, одновременно или вместе с одним или более из фармацевтически приемлемых эксципиентов, носителей, или разбавителей, особенно и предпочтительно в форме их фармацевтических композиций для перорального, ректального или парентерального введения (включая внутривенное и подкожное), или в некоторых случаях даже способа наружного использования, в эффективном количестве. Интервалы доз могут составлять 1-1000 мг в день,предпочтительно 10-500 мг в день, и особенно предпочтительно 50-500 мг в день, как обычно в зависимости от конкретного способа введения, формы введения, показаний для введения, участвующего субъекта, и веса тела субъекта, а также от предпочтений и опыта лечащего врача или ветеринара. ПРИМЕРЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ Применяя обычно используемые растворители, вспомогательные агенты и носители, продукты реакции можно преобразовывать в таблетки, таблетки в оболочке, капсулы, капельные растворы, суппозитории, препараты для инъекций и вливаний, и т.п., и их можно использовать для лечебных целей, используя пероральный, ректальный, парэнтеральный и другие способы введения. Далее представлены следующие фармацевтические композиции:(a) таблетки, пригодные для перорального введения, которые содержат активный ингредиент, можно получить, используя обычную технологию изготовления таблеток.(b) для получения суппозиториев можно использовать любые основы для суппозиториев для включения в них активных ингредиентов обычными способами, такие как полиэтиленгликоль, который является твердым при комнатной температуре, но плавится при температуре тела.(c) для парентеральных (включая внутривенные и подкожные) стерильных растворов используют активные ингредиенты совместно с обычными ингредиентами в обычных количествах, такими как, например, хлорид натрия и дважды дистиллированная вода до необходимого количества, в соответствии с обычными процедурами, такими как фильтрование, заполнение в ампулы в асептических условиях илиIV-капельницы и обработка в автоклаве для стерильности. Специалистам будут очевидны и другие подходящие фармацевтические композиции. Приводимые далее примеры служат только иллюстративным целям, и их не следует рассматривать как ограничительные. Пример 1. Состав таблеток. Предложен следующий состав таблеток, содержащих 10 мг активного ингредиента, мг: Активный ингредиент 10 Лактоза 63 Микрокристаллическая целлюлоза 21 Тальк 4 Стеарат магния 1 Коллоидная двуокись кремния 1 Пример 2. Состав таблеток. Другим подходящим составом для таблеток, содержащих 100 мг активного ингредиента, является следующий, мг: Активный ингредиент 100 Картофельный крахмал 20 Поливинилпирролидон 10 Покрытые оболочкой и окрашены. Материал оболочек состоит из, мг: Лактоза 100 Микрокристаллическая целлюлоза 80 Желатин 10 Сшитый поливинилпирролидон 10 Тальк 10 Стеарат магния 2 Коллоидная двуокись кремния 3 Красящие пигменты 5 Пример 3. Состав капсул. Подходящим составом для капсул, содержащих 50 мг активного ингредиента, является следующий, мг: Активный ингредиент 50 Кукурузный крахмал 20 Двухосновный фосфат кальция 50-7 005499 Тальк 2 Коллоидная двуокись кремния 2 Этим составом заполняют желатиновые капсулы. Пример 4. Раствор для инъекций. Подходящим составом для раствора для инъекций, содержащего один процент активного ингредиента, является следующий, мг: Активный ингредиент 12 Хлорид натрия 8 Стерильная вода До 1 мл Пример 5. Состав жидкости для перорального приема. Подходящим составом для 1 л жидкой смеси, содержащей 2 мг активного ингредиента в 1 мл смеси,является следующий, г: Активный ингредиент 2 Сахароза 250 Глюкоза 300 Сорбит 150 Апельсиновый вкусовой агент 10 Желтый краситель (Sunset yellow). Очищенная вода для доведения общего объема до 1000 мл. Пример 6. Состав жидкости для перорального приема. Другим подходящим составом для 1 л жидкой смеси, содержащей 20 мг активного ингредиента, является следующий, г: Активный ингредиент 20 Трагакант 7 Глицерин 50 Сахароза 400 Метилпарабен 0,5 Пропилпарабен 0,05 Вкусовая добавка черной смородины 10 Растворимый красный краситель 0,02 Очищенная вода для доведения общего объема до 1000 мл. Пример 7. Состав жидкости для перорального приема. Составом другой жидкой композиции для 1 л жидкой смеси, содержащей 2 мг активного ингредиента в 1 мл смеси, является следующий, г: Активный ингредиент 2 Сахароза 400 Горькая тинктура кожуры апельсина 20 Сладкая тинктура кожуры апельсина 15 Очищенная вода для доведения общего объема до 1000 мл. Пример 8. Аэрозольная композиция - 180 г аэрозольного раствора содержат, г: Активный ингредиент 10 Олеиновая кислота 5 Этанол 81 Очищенная вода 9 Тетрафторэтан 75 15 мл раствора заполняют в алюминиевый аэрозольный контейнер, закрывают дозирующим клапаном, создают давление 3,0 бар. Пример 9. TDS Композиция 100 г раствора содержат, г: Активный ингредиент 10,0 Этанол 57,5 Пропиленгликоль 7,5 Диметилсульфоксид 5,0 Гидроксиэтилцеллюлоза 0,4 Очищенная вода 19,6 1,8 мл раствора помещают на ткань, покрытую с обратной стороны адгезивной фольгой. Систему закрывают защитным слоем, который удаляют перед использованием. Пример 10. Композиция наночастиц - 10 г наночастиц полибутилцианоакрилата содержит, г: Активный ингредиент 1,0 Полоксамер 0,1 Бутилцианоакрилат 8,5 Маннит 0,1 Хлорид натрия 0,05-8 005499 Наночастицы полибутилцианоакрилата получают эмульсионной полимеризацией в смеси вода/0,1 нHCl/этанол в качестве полимеризационной среды. Суспензию наночастиц лиофилизуют в вакууме. Таким образом, соединения настоящего изобретения находят применение для лечения организмов животных, особенно людей от паразитэмии, такой как трипаносомоз, или в качестве трипаноцидных агентов. Способ лечения организмов животных с помощью соединений настоящего изобретения для ингибирования развития или облегчения состояния, связанного с выбранным заболеванием, осуществляют,как было указано ранее, любым обычно используемым способом, используя выбранные дозы, которые эффективны для облегчения конкретного заболевания, подлежащего лечению. Применение соединений настоящего изобретения для приготовления лекарства для лечения животных для ингибирования развития или облегчения выбранного заболевания или состояния, особенно в случае паразитэмии, такой как трипаносомоз, или в качестве трипаноцидного агента, осуществляют обычным способом, который включает стадию смешивания эффективного количества соединения настоящего изобретения с фармацевтически приемлемым разбавителем, эксципиентом или носителем; и способ лечения, фармацевтические композиции и использование соединений настоящего изобретения для получения лекарств в соответствии с вышеизложенным, и с раскрытием приоритетного патента авторов настоящего изобретения (патент США 6034134) для тех же 1-амино соединений, и соли присоединения кислот, энантиомеры, изомеры и гидраты, и их способы получения аналогично раскрыты в более раннем патенте авторов и в опубликованной международной заявке, относящейся к 1-аминоалкилциклогексановым соединениям. Фармацевтические композиции данного изобретения, полученные смешиванием активных противотрипаносомозных ингредиентов с подходящими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, разбавителями или носителями, включают таблетки, капсулы, растворы для инъекций, жидкости для перорального приема, аэрозольные композиции, TDS композиции и композиции наночастиц, пригодные, таким образом, лекарства для перорального использования, для инъекций, или для накожного использования, также в соответствии с вышеуказанным и также в соответствии с примерами фармацевтических композиций, представленными в патенте США 6034134 авторов настоящего изобретения, относящемся к 1-аминоалкилциклогексанам. Следует понимать, что настоящее изобретение не следует ограничивать конкретными деталями операций, или конкретными композициями, способами, процедурами, или представленными и описанными вариантами, так как само собой разумеющиеся модификации и эквиваленты будут очевидны специалистам, и поэтому изобретение ограничено только полным объемом, в соответствии с прилагаемой формулой изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения животного для ингибирования развития или для облегчения состояния, которое облегчается в результате использования противотрипаносомозного агента или трипаноцида, включающий стадию введения указанному животному эффективного количества соединения 1-аминоалкилциклогексана формулыR1 - R7 независимо выбирают из водорода и C1-6 алкила;R8 и R9 независимо выбирают из водорода и C1-6 алкила или вместе они представляют С 2-5 алкиленовую группу,или их оптического изомера, энантиомера, гидрата или фармацевтически приемлемой соли. 2. Способ по п.1, где, по крайней мере, R1, R4 и R5 представляют C1-6 алкил. 3. Способ по п.2, где R1 - R5 представляют метил. 4. Способ по п.1, где один из R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 представляет этил. 5. Способ по п.1 или 2, где R5 представляет пропил. 6. Способ по любому из пп.1-3, где R6 или R7 представляет метил. 7. Способ по любому из пп.1-6, где R8 и R9 вместе представляют С 4 или C5 алкиленовую группу. 8. Способ по п.1, где соединение выбирают из 3,3,5,5-тетраметилциклогексилметиламина,1-амино-1-пропил-3,3,5,5-тетраметилциклогексана,-9 005499 1-амино-1,3,3,5(транс)-тетраметилциклогексана (аксиальная аминогруппа),3-пропил-1,3,5,5-тетраметилциклогексиламина полугидрата (смесь диастереоизомеров 1:2),1-амино-1,3,5,5-тетраметил-3-этилциклогексана (смесь диастереоизомеров),1-амино-1,3-диметил-3-пропилциклогексана (смесь диастереоизомеров),1-амино-1,3(транс),5(транс)-триметил-3(цис)-пропилциклогексана,1-амино-1,3-диметил-3-этилциклогексана,1-амино-1,3,3-триметилциклогексана,цис-3-этил-1,транс-3,транс-5-триметилциклогексиламина,1,3,3-триметил-5,5-дипропилциклогексиламина,1-амино-1-метил-3(транс)пропилциклогексана,1-метил-3-цис-пропилциклогексиламина,1-амино-1-метил-3(транс)этилциклогексана,1-амино-1,3,3-триметил-5(цис)этилциклогексана,1-амино-1,3,3-триметил-5(транс)этилциклогексана,цис-3-пропил-1,5,5-триметилциклогексиламина,транс-3-пропил-1,5,5-триметилциклогексиламина,N-этил-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексиламина,1-амино-1-метилциклогексана,N,N-димeтил-1-aминo-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексана,2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этиламина,2-метил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пропил-2-амина,2-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил-1)этиламина полугидрата и оптических изомеров, энантиомеров, гидратов и фармацевтически приемлемых солей любого из вышеуказанных. 9. Способ по любому из пп.1-8, где соединение вводят в форме фармацевтической композиции,включающей соединение в комбинации с одним или более из фармацевтически приемлемых разбавителей, эксципиентов или носителей. 10. Применение 1-аминоалкилциклогексана по любому из пп.1-8, включая его оптические изомеры,энантиомеры, гидраты и фармацевтически приемлемые соли, для приготовления лекарства для лечения животного для ингибирования развития или для облегчения состояния, которое облегчается в результате использования противотрипаносомозного агента или трипаноцида. 11. Применение по любому из пп.1-8, включая его оптические изомеры, энантиомеры, гидраты и фармацевтически приемлемые соли для лечения состояния, которое облегчается в результате использования противотрипаносомозного агента или трипаноцида.