Сульфаматогидроксамовая кислота как ингибитор металлопротеаз

005500 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к ингибиторам протеиназ (протеаз) и, в частности, к применению соединений сульфаматогидроксамовой кислоты, которые, inter alia, являются избирательными ингибиторами матричных металлопротеиназ в способе лечения состояний, связанных с патологической активностью матричных металлопротеиназ, самих избирательных ингибиторов, композиций ингибиторов протеиназ, промежуточных соединений для синтеза ингибиторов протеиназ и способов получения ингибиторов протеиназ. Предпосылки создания изобретения Соединительная ткань, составляющие внеклеточного матрикса и базальные мембраны являются необходимыми компонентами всех млекопитающих. Эти компоненты представляют собой биологический материал, обеспечивающий жесткость, дифференциацию, прикрепление и, в некоторых случаях, эластичность биологическим системам, включая людей и других млекопитающих. Компонентами соединительной ткани являются, например, коллаген, эластин, протеогликаны, фибронектин и ламинин. Эти биохимические составляющие образуют либо являются компонентами таких, например, структур, как кожа, кости, зубы, сухожилия, хрящ, базальная мембрана, кровеносные сосуды, роговица и стекловидное тело. При нормальных условиях метаболизм соединительной ткани и/или процессы репарации контролируются и находятся в равновесии. Следствием утраты этого равновесия по любой причине является целый ряд болезненных состояний. Угнетение ферментов, вызывающих утрату равновесия, представляет собой контрольный механизм разложения этой ткани, и, таким образом, лечение этих заболеваний. Разрушение соединительной ткани либо составляющих соединительной ткани происходит под воздействием протеолитических ферментов (протеиназ), которые выделяются немигрирующими клетками ткани и/или внедряющимися клетками воспалительного инфильтрата либо опухолевыми клетками. Основным классом ферментов, вовлеченных в эту функцию, являются цинковые металлопротеиназы (металлопротеазы). Упомянутые металлопротеазные ферменты подразделяются на несколько классов, причем некоторые из членов этих классов имеют несколько различных общеупотребительных названий. Примеры: коллагеназа I (MMP-1, фибробластная коллагеназа; ЕС 3.4.24.3); коллагеназа II (ММР-8, нейтрофильная коллагеназа; ЕС 3.4.24.34), коллагеназа III (MMP-13), стромелизин 1 (ММР-3; ЕС 3.4.24.17), стромелизин 2 (ММР-10; ЕС 3.4.24.22), протеогликаназа, матрилизин (ММР-7), желатиназа А (ММР-2, желатиназа (72 кДа), коллагеназа базальной мембраны; ЕС 3.4.24.24), желатиназа В (ММР-9, желатиназа (92 кДа); ЕС 3.4.24.35), стромелизин 3 (MMP-11), металлоэластаза (ММР-12, макрофагальная эластаза человека(НМЕ и мембранная ММР (ММР-14). ММР представляет собой аббревиатуру или акроним, обозначающий термин "матричная металлопротеаза" с присоединенным цифрами для различения конкретных членов группы ММР. Неконтролируемое расщепление соединительной ткани металлопротеазами является отличительной особенностью многих патологических состояний. Примерами являются ревматоидный артрит, остеоартрит, септический артрит; изъязвление роговицы, эпидермиса либо слизистой желудка; опухолевые метастазы, инвазия или ангиогенез (развитие кровеносных сосудов); парадонтоз; протеинурия; болезнь Альцгеймера; тромбоз коронарных сосудов и болезнь кости. Имеют место также нарушенные процессы заживления повреждений. Следствием этого является неправильное заживление ран, ведущее к слабой регенерации, спайкообразованию и рубцеванию. Результатом последних дефектов может быть образование физического недостатка и/или постоянная утрата трудоспособности, как, например, в случае послеоперационного спайкообразования. Матричные металлопротеазы вовлечены также в биосинтез фактора некротизации опухолевых клеток (TNF); угнетение продуцирования либо действия TNF и родственных соединений является важным механизмом лечения клинических заболеваний. TNF-, например, представляет собой цитокин, который,как полагают в настоящее время, продуцируется вначале как клеточно-связанная молекула массой 28 кДа. Он выделяется в виде активной формы массой 17 кДа, которая может опосредовать значительное количество неблагоприятных эффектов in vitro и in vivo. TNF, например, может вызывать и/или способствовать возникновению таких явлений, как воспаление, ревматоидный артрит, аутоиммунное заболевание, рассеянный склероз, отторжение трансплантата, фиброз, рак, инфекционные заболевания, малярия,микобактериальная инфекция, менингит, лихорадка, псориаз, сердечно-сосудистые/легочные эффекты,например, постишемическое реперфузионное повреждение, застойная сердечная недостаточность, кровотечение, коагуляция, гипероксийное повреждение альвеол, лучевое поражение и реакции острой фазы,например, наблюдаемые при инфекциях и сепсисе, а также при шоке, например, септическом шоке и гемодинамическом шоке. Постоянное выделение активного TNF может быть причиной кахексии и анорексии. TNF может послужить причиной летального исхода и TNF может оказать помощь в борьбе с ростом опухолевых клеток.TNF- конвертаза представляет собой металлопротеиназу, вовлеченную в образование растворимого TNF-. Угнетение TNF- конвертазы (ТАСЕ) угнетает продуцирование активного TNF-. Соедине-1 005500 ния, угнетающие как активность металлопротеаз, так и продуцирование TNF-, раскрыты, например, в публикациях международных заявок WO 94/24140, WO 94/02466 и WO 97/20824. Было показано, что соединения, угнетающие такие металлопротеазы, как, например, коллагеназа, стромелизин и желатиназа,угнетают выделение TNF (Геринг (Gearing) и другие, Nature 376, 555-557 (1994), Макгихан (McGeehan) и другие, Nature 376, 558-561 (1994. Остается потребность в эффективных ингибиторах матричных металлопротеаз. Остается также потребность в эффективных ингибиторах TNF- конвертазы. Металлопротеазы принимают также участие в других биохимических процессах у млекопитающих. Сюда входит регулирование овуляции, инволюция матки после родов, возможно, имплантация, расщепление АРР (-амилоидного белка-предшественника) до амилоидных бляшек и инактивация ингибитора 1-протеазы (1-PI). Угнетение этих металлопротеаз обеспечивает возможность контролирования плодовитости и лечения либо профилактики болезни Альцгеймера. Наряду с этим, повышение и поддержание уровней эндогенного либо введенного ингибитора сериновой протеазы или такого биохимического компонента, как 1-PI, способствует лечению и профилактике таких заболеваний, как эмфизема, заболевания легких, воспалительные заболевания и болезни старческого возраста, например, утрата растяжимости и упругости кожи либо органов. В других случаях желательным может быть угнетение отдельных металлопротеаз. Лечение рака и/или ингибирование метастазирования и/или ингибирование ангиогенеза представляют собой примеры подходов к лечению заболеваний, где наиболее важным либо первостепенным является избирательное угнетение стромелизина, желатиназы А или В либо коллагеназы III, по сравнению с коллагеназой I. Лекарственное средство, не угнетающее коллагеназу I, может иметь превосходный терапевтический профиль. Наилучшим способом лечения остеоартрита, еще одного преобладающего заболевания, при котором, как полагают, деградация хряща воспаленных суставов, по крайней мере частично, вызывается ММР-13, выделенной из клеток, таких как стимулированные хондроциты, может быть введение лекарственных препаратов, одним из способов действия которых является угнетение ММР-13. Смотри, например, Митчелл (Mitchell) и другие, J. Clin. Invest., 22:761-768 (1996) и Ребул (Reboul) и другие, J. Clin. Invest., 97:2011-2019 (1996). Ингибиторы металлопротеаз известны. Примерами являются природные биохимические компоненты, такие как тканевые ингибиторы металлопротеиназ (TIMP), 2-макроглобулин и их аналоги или производные. Эти эндогенные ингибиторы представляют собой высокомолекулярные белковые молекулы, образующие инертные комплексы с металлопротеазами. Был описан целый ряд более мелких пептидоподобных соединений, угнетающих металлопротеазы. Производные меркаптоамидопептидила продемонстрировали угнетение АСЕ in vitro и in vivo. Ангиотензин-конвертирующий фермент (АСЕ) способствует продуцированию ангиотензина II, сильнодействующего прессорного вещества у млекопитающих. Результатом угнетения этого фермента является снижение кровяного давления. Известны ингибиторы металлопротеаз (ММР) на основе пептидиламида либо амида, включающего тиоловую группу, как показано, например, в WO 95/12389, WO 96/11209 и патенте США 4,595,700. Ингибиторы ММР, включающие гидроксаматную группу, раскрыты в ряде опубликованных патентных заявок, например, WO 95/29892, WO 97/24117, WO 97/49679 и ЕР 0780386, в которых раскрыты соединения на основе углерода, и WO 90/05719, WO 93/20047, WO 95/09841 и WO 96/06074, в которых раскрыты гидроксаматы, основу которых составляет пептидил либо пептидомиметики, а также в статье Шварц(Schwartz) и других, Progr. Med. Chem., 29:271-334, (1992), и статьях Расмуссен (Rasmussen) и других,Pharmacol. Ther., 75 (1):69-75 (1997) и Денис (Denis) и других, Invest. New Drugs, 15 (3): 175-185 (1997). Кроме того, в заявке ЕР 0757984 А 1 раскрыты ароматические сульфонамидгидроксаматы, у которых сульфонамидосульфонильная группа связана одним концом с фенильным кольцом, а азот сульфонамидной группы связан с гидроксаматной группой цепочкой из одного-четырех атомов углерода. Одной из возможных проблем, связанных с известными ингибиторами ММР, является то, что такие соединения часто демонстрируют одинаковое либо сходное угнетающее воздействие на каждый из ММР ферментов. Сообщают, например, что пептидомиметик гидроксамат, известный как батимастат, имеет значения IC50 на уровне от приблизительно 1 нМ до приблизительно 20 нМ в отношении каждой металлопротеазы, входящей в представленную далее группу: ММР-1, ММР-2, ММР-3, ММР-7 и ММР-9. Сообщают, что еще одним ингибитором ММР широкого спектра действия является маримастат, еще один пептидомиметический гидроксамат, имеющий спектр угнетения фермента, весьма подобный спектру батимастата, за исключением того, что у маримастата значение IС 50 против ММР-3 составляет 230 нМ. Расмуссен (Rasmussen) и другие, Pharmacol. Ther., 75 (1):69-75 (1997). Мета-анализ данных, полученных в процессе испытаний маримастата I/II этапа на пациентах с генерализованными, быстро прогрессирующими, устойчивыми к лечению солидными раковыми опухолями (рак ободочной и прямой кишок, поджелудочной железы, яичника, предстательной железы), показал дозозависимое снижение образования специфических раковых антигенов, использованных в качестве суррогатных маркеров биологической активности. Несмотря на то, что маримастат демонстрировал некоторую эффективность через посредство этих маркеров, были зарегистрированы токсические побочные-2 005500 эффекты. Наиболее обычными симптомами токсичности маримастата в клинических испытаниях были боли в скелетных мышцах и тугоподвижность, часто возникавшая в мелких суставах кистей рук и распространявшаяся в последующем на предплечья и плечи. Непродолжительный перерыв в 1-3 недели с последующим снижением дозы позволяет продолжать лечение. Расмуссен (Rasmussen) и другие, Pharmacol. Ther. 75 (1):69-75 (1997). Полагают, что причиной подобного явления может быть отсутствие специфичности угнетающего воздействия среди металлопротеаз. В международной заявке WO 98/38163, опубликованной 3 сентября 1998 года, раскрыта большая группа гидроксаматных ингибиторов матричных металлопротеаз и ТАСЕ. Эти соединения, раскрытые вWO 98/38163, включают один или два заместителя, примыкающих к гидроксаматной функциональной группе, и заместитель, которым может быть ароматическая сульфонильная группа, примыкающая к одному или двум из заместителей. В международной заявке WO 98/37877, опубликованной 3 сентября 1998 года, раскрыты соединения, в состав которых входит 5-7-членное гетероциклическое кольцо, примыкающее к гидроксаматной функциональной группе, и которые могут включать ароматическую сульфонильную группу, примыкающую к гетероциклическому кольцу. В более недавней заявке WO 99/24399, опубликованной 2 мая 1999 года, раскрыты гидроксаматные соединения, которые, как сообщается, обладают активностью ингибирования ММР и TNF. Эти ингибиторы иллюстрируются соединениями, имеющими цепь из трех атомов углерода, связанную с сульфонамидной группой. Углерод гидроксамата связан с углеродом, который может быть замещен, и этот углерод связан с метиленом. Метилен связан с сульфонилом, который связан с азотом, который дополнительно замещается. В этой заявке, однако, не раскрывается возможная специфичность активности среди субстратных ферментов. В еще одной недавней публикации заявки WO 99/29667 от 17 июня 1999 года раскрыт один углеродный гидроксамат, в состав которого входит сульфонамидная группа, атом азота которой находится в кольце, которое, как правило, связывается непосредственно с одной или двумя другими кольцевыми группами без посредничества другого атома. В этой публикации предполагается, что некоторые из раскрытых в ней соединений являются избирательными ингибиторами, однако, она предоставляет ограниченный объем данных лишь для семи соединений. Несмотря на то, что многие известные ингибиторы ММР, например, батимастат, маримастат и гидроксаматы заявок WO 98/37877 и WO 98/38163, демонстрируют широкий спектр активности против матричных металлопротеаз, эти соединения не обладают конкретной избирательностью в своей ингибирующей активности. Подобным отсутствием избирательности может объясняться мышечно-скелетная боль и тугоподвижность, наблюдаемые при их применении. Наряду с этим терапевтически выгодно было бы использовать лекарственное средство, обладающее избирательным действием, по сравнению с материалом, обладающим общей активностью, поскольку благодаря этому лечение более тесно увязывалось бы с патологическим состоянием, в котором находится млекопитающее-хозяин. В приведенном далее описании раскрывается способ лечения млекопитающего-хозяина, имеющего состояние, связанное с патологической активностью матричной металлопротеазы, в котором используется соединение, которое избирательно угнетает одну либо несколько матричных металлопротеаз, демонстрируя одновременно с этим меньшую активность против по крайней мере ММР-1. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к способу лечения, который включает введение предлагаемого ингибитора металлопротеаз-сульфаматогидроксамовой кислоты - в эффективном количестве млекопитающему-хозяину, имеющему состояние, связанное с патологической активностью металлопротеаз. Предлагаемая молекула, inter alia, демонстрирует великолепную угнетающую активность в отношении одного либо нескольких матричных металлопротеазных (ММР) ферментов, например, ММР-2 и ММР 13, одновременно с этим демонстрируя значительно меньшее угнетение как минимум ММР-1. Выражение "значительно меньшее" обозначает, что предлагаемое соединение демонстрирует соотношение значений IC50 против одной либо обеих ММР-2 или ММР-13, по сравнению со значением IC50 против ММР 1, т.е. IC50 ММР-2:IС 50 ММР-1, которое составляет менее приблизительно 1:10, в соответствии с предпочтительным вариантом менее приблизительно 1:100, и в соответствии с наиболее предпочтительным вариантом менее приблизительно 1:1000 в описываемом далее анализе угнетения in vitro. Настоящим изобретением, кроме того, предлагаются конкретные соединения, которые избирательно угнетают активность ММР-2 в большей степени, чем активность ММР-13, а также композиция, активным компонентом которой является подобный ингибитор ММР, и способ ее использования. Предлагаемое соединение демонстрирует также угнетение активности адамализинового семейства ферментов, примером которых является фермент ADAM 10. Этим изобретением дополнительно предлагаются промежуточные продукты для получения предлагаемой молекулы сульфаматогидроксамовой кислоты и способ получения молекулы сульфаматогидроксамовой кислоты. Вкратце, один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения,который включает введение предлагаемого сульфаматогидроксамовокислотного ингибитора металлопротеаз, который избирательно угнетает активность матричной металлопротеазы и адамализина, как ука-3 005500 зывалось ранее, в эффективном количестве млекопитающему-хозяину, которое имеет состояние, связанное с патологической активностью металлопротеаз. Введенный фермент-ингибитор - сульфаматогидроксамовая кислота (гидроксамат) или ее фармацевтически приемлемая соль - имеет структуру, которая соответствует приведенной далее формуле I где R1 и R2 в соответствии с предпочтительным вариантом берутся вместе с углеродом, с которым они связаны, с образованием циклоалкильной либо в соответствии с более предпочтительным вариантом гетероциклильной группы, любая из которых факультативно замещается одним, двумя либо тремя Rx заместителями, или R1 и R2 независимо выбирают из группы, в состав которой входят водород,алкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,алкилоксиалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,алкилтиоалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,алкенильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,алкинильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,арильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,арилалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,арилалкилоксиалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами,независимо выбранными из Rx заместителей,арилоксиалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,арилтиоалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,арилалкилтиоалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,циклоалкильная либо бициклоалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,циклоалкенильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,циклоалкилалкильная либо бициклоалкилалкильная группа, факультативно замещенная одной,двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,циклоалкилоксиалкильная либо бициклоалкилоксиалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,циклоалкилалкилоксиалкильная либо бициклоалкилоксиалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,циклоалкилтиоалкильная либо бициклоалкилтиоалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,циклоалкилалкилтиоалкильная либо бициклоалкилалкилтиоалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,гетероциклогруппа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,гетероциклоалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,гетероарильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,биарилалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,арилалкенильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,арилалкинильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,-4 005500 гетероциклоалкилтиогруппа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,гетероциклоалкилоксиалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,гетероарилалкенильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей, и гетероарилалкилоксиалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей; где Rx заместитель выбирают из группы, в состав которой входят водород, арил, гетероарил, гетероциклогруппа, ароил, алканоил, гетероароил, галоген (F, Сl, Вr, I), цианогруппа, альдегидо (СНО, формил), гидроксигруппа, RCRd-aминo (-NRCRd), RCRd-aминoaлкил, нитро-, нитрозогруппа, алкил, алкенил,алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси-, арилокси-, гетероарилокси-, алкенилокси-, алкинилоксигруппа, алкоксиарил, алкоксигетероарил, алкоксиалкил, RC-oкcиaлкил, алкоксиалкил, алкилендиоксигруппа, арилоксиалкил, перфторалкил, трифторалкил, алкилтио-, арилтиогруппа, алкилоксикарбонил,алкилоксикарбонилокси, арилоксикарбонил, арилалкилоксикарбонил, aлкилoкcикapбoнил-RC-aминo-,apилaлкилoкcикapбoнил-RC-aминo-, арилоксикарбонилокси-, карбокси-, RCRd-аминокарбонилоксигруппа, RCRd-aминoкapбoнил, RCRd-aминoaлкaнoил, гидpoкcи-RC-aминoкapбoнил, RCRd-aминocyльфoнил,арилсульфонил(RC)амино-, RCRd-aминoaлкoкcи-, RCRd-aминoкapбoнил(RC)aминo-, тpифтopмeтилcyльфoнил(RC)aминo-,гeтepoapилcyльфoнил(RC)aминo-,алкилсульфонил,apилcyльфoнил(RC)aминoгpyппa, apилcyльфoнил(R )aминoкapбoнил, aлкилcyльфoнил(R )aминoгpyппa, apилкapбoнил(RC)aминocyльфoнил и aлкилcyльфoнил(RC)aминoкapбoнил; где RC и Rd независимо выбирают из группы, включающей водород, алканоил, арилалкил, ароил,бисалкоксиалкил, алкил, галогеналкил, перфторалкил, трифторметилалкил, перфторалкоксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилкарбонил, арил, гетероцикло, гетероарил,циклоалкилалкил, арилоксиалкил, гетероарилоксиалкил, гетероарилалкоксиалкил, гетероарилтиоалкил,арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероарилсульфонил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонил, алкилиминокарбонил, арилиминокарбонил, гетероциклоиминокарбонил, арилтиоалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкенил, алкилтиоалкенил, гетероарилалкил, галогеналканоил, гидроксиалканоил,тиолалканоил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аминоалкилкарбонил, гидроксиалкил, аминоалкил, аминоалкилсульфонил, аминосульфонил, где азот аминогруппы (i) незамещен либо (ii) независимо замещен одним либо двумя RY радикалами, или заместители при аминогруппе, взятые вместе с азотом аминогруппы, образуют насыщенную либо частично ненасыщенную гетероциклогруппу, факультативно замещенную одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из RW заместителей, либо гетероарильную группу, факультативно замещенную одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из RV заместителей; где RY выбирают из группы, включающей арилалкильную, арильную, гетероарильную, гетероцикло, алкильную, алкинильную, алкенильную, алкоксиалкильную, замещенную либо незамещенную аминоалкильную, алкилоксикарбонильную, арилалкилоксикарбонильную, карбоксиалкильную, галогеналкильную, алканоильную, ароильную, замещенную либо незамещенную аминоалканоильную, галогеналканоильную либо гидроксиалкильную группы, каждая из которых факультативно замещена одной либо двумя группами, независимо выбранными из RU заместителей, также как и заместители упомянутых замещенных аминоалкильных и замещенных аминоалканоильных групп; где RV выбирают из группы, включающей водород, арил, гетероарил, гетероцикло, ароил, алканоил,гетероароил, галоген (F, Cl, Вr, I), циано, альдегидо (СНО, формил), гидрокси-, аминогруппу, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси-, арилокси-, гетероарилокси-, алкенилокси-, алкинилоксигруппу, алкоксиарил, алкоксигетероарил, RYRZ-aминoгpyппy, алкоксиалкил, алкилендиоксигруппу,арилоксиалкил, перфторалкил, трифторалкил, алкилтио-, арилтиогруппу, алкилоксикарбонил, алкилоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонил, арилалкилоксикарбонил, арилалкилоксикарбониламино-,арилоксикарбонилокси-, карбокси-, RYRZ-аминокарбонилоксигруппу, RYRZ-aминoкapбoнил, RYRZаминоалканоил, гидроксиаминокарбонил, RYRZ-аминосульфонил, RYRZ-aминoкapбoнил(RY)aминo-,трифторметилсульфонил(RY)амино-, гетероарилсульфонил(RY)амино-, apилcyльфoнил(RY)aминoгpyппy,арилсульфонил(RY)аминокарбонил, aлкилcyльфoнил(RY)aминoгpyппy, арилкарбонил(RY)аминосульфонил и алкилсульфонил(RY)аминокарбонил; где RW выбирают из группы, включающей водород, арил, гетероарил, гетероциклогруппу, ароил,алканоил, гетероароил, галоген (F, Cl, Вr, I), цианогруппу, альдегидо (СНО, формил), гидрокси-, аминогруппу, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси-, арилокси-, гетероарилокси-, алкенилокси-, алкинилоксигруппу, алкоксиарил, алкоксигетероарил, RYRZ-aминo, алкоксиалкил, алкилендиоксигруппу, арилоксиалкил, перфторалкил, трифторалкил, алкилтио-, арилтиогруппу, алкилоксикарбонил, алкилоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонил, арилалкилоксикарбонил, арилалкилоксикарбониламино-, арилоксикарбонилокси-, карбокси-, RYRZ-aминoкapбoнилoкcигpyппy, RYRZ-аминокарбонил, RYRZ-aминoaлкaнoил, гидроксиаминокарбонил, RYRZ-аминосульфонил, RYRZ-aминoкapбoнил(RY)aминo-, тpифтopмeтилcyльфoнил(RY)aминo-, гетероарилсульфонил(RY)амино-, арилсуль-5 005500 фонил(RY)аминогруппу, арилсульфонил(RY)аминокарбонил, aлкилcyльфoнил(RY)aминoгpyппy, арилкарбонил(RY)аминосульфонил и алкилсульфонил(RY)аминокарбонил;RZ выбирают из группы, включающей арилалкильную, арильную, гетероарильную группы, гетероциклогруппу, алкильную, алкинильную, алкенильную, алкоксиалкильную, алкоксиалкилалкильную, замещенную либо незамещенную аминоалкильную, алкилоксикарбонильную, арилалкилоксикарбонильную, карбоксиалкильную, галогеналкильную, алканоильную, ароильную, замещенную либо незамещенную аминоалканоильную, галогеналканоильную и гидроксиалкильную группы, каждая из которых факультативно замещена одним либо двумя RU заместителями; где RU выбирают из группы, включающей арилалкильную, арильную, гетероарильную группы, гетероциклогруппу, алкильную, алкинильную, алкенильную, алкоксиалкильную, замещенную либо незамещенную аминоалкильную, алкилоксикарбонильную, арилалкилоксикарбонильную, карбоксиалкильную, галогеналкильную, алканоильную, ароильную, замещенную либо незамещенную аминоалканоильную, галогеналканоильную и гидроксиалкильную группы, где заместители упомянутых замещенных аминоалкильных и замещенных аминоалканоильных групп выбирают из группы, включающей алкильную, алкенильную, арильную, арилалкильную, гетероарильную, гетероарилалкильную, арилоксикарбонильную и алкилоксикарбонильную группы;R3a и R3b независимо выбирают из группы, включающей водород, алкильную, алкенильную, алкинильную, арильную группы, гетероциклогруппу, гетероарильную, циклоалкильную и алкоксиалкильную группы, каждая из которых факультативно замещена -AREY заместителем; в этом -AREY заместителе А выбирают из группы, включающей(17) А отсутствует или R непосредственно связан с R3a или R3b, или с обоими R3a и R3b; составляющую R выбирают из группы, включающей алкильную, алкоксиалкильную, арильную, гетероарильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, аралкильную, гетероаралкильную, гетероциклоалкильную, циклоалкилалкильную, циклоалкоксиалкильную, гетероциклоалкоксиалкильную, арилоксиалкильную, гетероарилоксиалкильную, арилтиоалкильную, гетероарилтиоалкильную, циклоалкилтиоалкильную и гетероциклоалкилтиоалкильную группы, где арильный, гетероарильный, циклоалкильный или гетероциклоалкильный заместители (i) незамещены либо (ii) замещены одним либо двумя радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, алкильную, перфторалкильную, перфторалкоксильную группы, перфторалкилтиогруппу, трифторметилалкильную группу, аминогруппу, алкоксикарбонилалкильную группу, алкокси-, С 1-С 2-алкилендиоксигруппу, гидроксикарбонилалкильную группу, гидроксикарбонилалкиламино-, нитро-, гидроксигруппу, гидроксиалкильную группу, алканоиламиногруппу и алкоксикарбонильную группы; группу Е выбирают из группы, включающейY отсутствует или выбирается из группы, включающей водород, алкильную, алкоксильную, галогеналкильную, арильную, аралкильную, циклоалкильную, гетероарильную, гидроксильную, нитрильную группы, нитрогруппу, арилоксильную, аралкоксильную, гетероарилоксильную, гетероаралкильную,RCoкcиaлкильнyю, перфторалкоксильную группы, перфторалкилтиогруппу, трифторметилалкильную,алкенильную, гетероциклоалкильную, циклоалкильную, трифторметильную, алкоксикарбонильную и аминоалкильную группы, где арильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группы (i) незамеще-6 005500 ны либо (ii) замещены одним или двумя радикалами, независимо выбранными из группы, включающей алканоильную группу, галоген, нитрогруппу, нитрильную, галогеналкильную, алкильную, аралкильную,арильную, алкоксильную группы и аминогруппу, где азот аминогруппы (i) незамещен либо (ii) замещен одной либо двумя группами, независимо выбранными из группы, включающей водород, алкильную и аралкильную группы; где Re выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, RCRdаминокарбонил, RСRdаминосульфонил,RCRdаминоалканоил и RCRdаминоалкилсульфонил, и RC, Rd и Rw соответствуют определению, которое было представлено ранее; или(17) А отсутствует или R непосредственно связан с G; составляющую R выбирают из группы, включающей алкильную, алкоксиалкильную, арильную, гетероарильную, циклоалкильную, гитероциклоалкильную, аралкильную, гетероаралкильную, гетероциклоалкильную, циклоалкилалкильную, циклоалкоксиалкильную, гетероциклоалкоксиалкильную, арилоксиалкильную, гетероарилоксиалкильную, арилтиоалкильную, гетероарилтиоалкильную, циклоалкилтиоалкильную и гетероциклоалкилтиоалкильную группы, где арильный или гетероарильный или циклоалкильный или гетероциклоалкильный заместители (i) незамещены либо (ii) замещены одним либо двумя радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, алкильную, перфторалкильную, перфторалкоксильную группы, перфторалкилтиогруппу, трифторметилалкильную группу, аминогруппу, алкоксикарбонилалкильную группу, алкокси-, С 1-С 2-алкилен-диоксигруппу, гидроксикарбонилалкильную группу, гидроксикарбонилалкиламино-, нитро-, гидроксигруппу, гидроксиалкильную группу, алканоиламиногруппу и алкоксикарбонильную группу; составляющую Е выбирают из группы, включающей(7) Е отсутствует и Y связан непосредственно с R; и составляющая Y отсутствует или выбирается из группы, включающей водород, алкильную, алкоксильную, галогеналкильную, арильную, аралкильную, циклоалкильную, гетероарильную, гидроксильную, арилоксильную, аралкоксильную, гетероарилоксильную, гетероаралкильную, перфторалкоксильную группы, перфторалкилтиогруппу, трифторметилалкильную, алкенильную, гетероциклоалкильную,циклоалкильную, трифторметильную, алкоксикарбонильную и аминоалкильную группы, где арильная или гетероарильная или гетероциклоалкильная группы (i) незамещены либо (ii) замещены одним или двумя радикалами, независимо выбранными из группы, включающей алканоильную группу, галоген,нитрогруппу, аралкильную, арильную, алкоксильную группы и аминогруппу, где азот аминогруппы (i) незамещен либо (ii) замещен одной либо двумя группами, независимо выбранными из группы, включающей водород, алкильную и аралкильную группы. В более общем плане предлагаемое соединение включает ингибитор, используемый как обсуждалось ранее, а также как пролекарственная форма такого соединения, а также как промежуточное соединение, используемое при синтезировании гидроксамата либо гидроксаматного пролекарства. Такое более общее соединение структурно соответствует формуле II, представленной далее,-7 005500R20 - (a) -O-R21, где R21 выбирают из группы, включающей водород, C1-С 6-алкильную, арильную, apC1-С 6-алкильную группы и фармацевтически приемлемый катион, (b) -NH-O-R22, где R22 - избирательно удаляемая защитная группа, например, 2-тетрагидропиранильная, бензильная, p-метоксибензил (MOZ),карбонил-С 1-С 6-алкоксильная, тризамещенная силильная либо о-нитрофенильная группы, пептидная синтетическая смола и т.п., где тризамещенная силильная группа замещается C1-С 6-алкилом, арилом либо ap-C1-С 6-алкилом, либо (с) -NH-OR14, где R14 - водород, фармацевтически приемлемый катион илиC(W)R15, где W - О или S, а R15 выбирают из группы, включающей C1-С 6-алкильную, арильную, C1-С 6 алкоксильную, гетероарил-С 1-С 6-алкильную, С 3-С 8-циклоалкил-С 1-С 6-алкильную, арилоксильную, ар-С 1 С 6-алкоксильную, ap-C1-С 6-алкильную, гетероарильную и амино C1-С 6-алкильную группы, где азот аминоалкильной группы (i) не замещен либо (ii) замещен одним либо двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-С 6-алкильный, арильный, ap-C1-С 6-алкильный, С 3-С 8-циклоалкилС 1-С 6-алкильный, ap-C1-С 6-алкоксикарбонильный, C1-С 6-алкоксикарбонильный и C1-С 6-алканоильный радикалы, либо (iii) где азот амино C1-С 6-алкильной группы и два заместителя, присоединенные к нему,образуют 5-8-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо. К числу нескольких преимуществ настоящего изобретения относятся предоставление соединений и композиций, обладающих эффективностью в качестве ингибиторов активности матричной металлопротеиназы, предоставление таких соединений и композиций, которые обладают эффективностью в отношении угнетения металлопротеиназ, вовлеченных в заболевания и расстройства, включая неконтролируемое разрушение соединительной ткани. В частности, преимущество настоящего изобретения заключается в предоставлении соединения и композиции, эффективных для избирательного угнетения некоторых металлопротеиназ, например,ММР-2 и ММР-13 (одной либо обеих), связанных с патологическими состояниями, например, ревматоидным артритом, остеоартритом, септическим артритом, изъязвлением роговицы, эпидермиса либо слизистой желудка; опухолевыми метастазами, инвазией или ангиогенезом, парадонтозом, протеинурией,болезнью Альцгеймера, тромбозом коронарных сосудов и болезнью кости. Преимущество настоящего изобретения заключается в предоставлении соединений, композиций и способов, эффективных для лечения таких патологических состояний посредством избирательного угнетения металлопротеиназы, например, ММР-2 или ММР-13, связанной с такими состояниями, с минимальными побочными эффектами, являющимся следствием угнетения других металлопротеиназ, например, ММР-1, активность которых необходима либо желательна для нормального функционирования организма. Еще одно преимущество настоящего изобретения заключается в том, что предлагаемое соединение демонстрирует большее угнетение ММР-2, чем ММР-13. Еще одно преимущество настоящего изобретения заключается в том, что предлагаемое соединение демонстрирует ингибирующую активность против адамализинового семейства ферментов. Еще одно преимущество настоящего изобретения заключается в предоставлении способа получения таких соединений. Еще одним преимуществом настоящего изобретения является предоставление способа лечения патологического состояния, связанного с патологической активностью матричной металлопротеиназы. Дополнительным преимуществом настоящего изобретения является предоставление способа получения таких композиций. Другие преимущества настоящего изобретения будут очевидны специалисту из приведенного далее раскрытия сущности изобретения. Подробное описание изобретения В соответствии с настоящим изобретением было обнаружено, что некоторые сульфаматогидроксамовые кислоты (гидроксаматы) обладают эффективностью в отношении угнетения матричных металлопротеиназ, которые, как полагают, связаны с неконтролируемым или иным патологическим разрушением соединительной ткани. В частности, было установлено, что некоторые из сульфаматогидроксаматов обладают эффективностью в отношении угнетения ММР-2 и ММР-13 (одной или обеих), которые могут быть особо разрушительными для ткани в случае присутствия либо образования в аномальных количествах либо концентрациях и, тем самым, демонстрации патологической активности. В эту патологическую активность включается участие опухолей и опухолевых клеток в процессе проникновения базальной мембраны и развития новой или преобразованной сети кровоснабжения, т.е. ангиогенезе. Более того, было обнаружено, что эти сульфаматогидроксаматы обладают избирательностью в отношении угнетения ММР-2 и ММР-13 (одной или обеих) без чрезмерного угнетения других коллагеназ,необходимых для нормального функционирования организма, например, для тканевого метаболизма и репарации. В частности, было установлено, что предлагаемый сульфаматогидроксамат, соответствую-8 005500 щий настоящему изобретению, либо его фармацевтически приемлемая соль обладают особой активностью в отношении угнетения ММР-2 и ММР-13 (одной или обеих) в анализе in vitro, результаты которого прогнозируемы для активности in vivo. В дополнение к этому, будучи избирательными в отношении ММР-2 и ММР-13 (одной либо обеих), предлагаемый сульфаматогидроксамат либо его соль обладают ограниченным либо минимальным угнетающим эффектом in vitro относительно ММР-1. Этот момент иллюстрируется в приведенной далее таблице ингибирования. Иными словами, предусматриваемое соединение может угнетать активность ММР-2 или ММР-13, по сравнению с ММР-1. Преимущества избирательности предлагаемого соединения могут быть оценены, не вдаваясь с теорию, посредством рассмотрения вариантов терапевтического применения этих соединений. Полагают,например, что угнетение ММР-1 является нежелательным вследствие ее роли как реабилитационного фермента, помогающего поддерживать нормальные процессы метаболизма и репарации соединительной ткани. Следствием угнетения ММР-1 могут быть токсические либо побочные эффекты, например, повреждение суставов либо разрушение соединительной ткани и боль. С другой стороны, предполагают,что ММР-13 тесно связана с разрушением суставных компонентов при таких заболеваниях как остеоартриты. Таким образом, сильное и избирательное угнетение ММР-13, по сравнению с угнетением ММР-1,является весьма желательным, поскольку ингибитор ММР-13 может оказывать положительное воздействие на развитие заболевания у пациента, наряду с наличием противовоспалительного эффекта. Угнетение ММР-2 может быть желательным для угнетения роста, метастазирования, инвазирования опухолей и/или ангиогенеза. Профиль избирательного угнетения ММР-2, относительно ММР-1, может предоставить терапевтическое преимущество. Предлагаемое соединение является не только значительно более активным в отношении угнетения ММР-2, по сравнению с ММР-1, но предлагаемое соединение также демонстрирует большее угнетение ММР-2, по сравнению с ММР-13. Дополнительным преимуществом ингибиторов ММР с профилями избирательного угнетения является их пригодность для использования в сочетании с медикаментами других типов. Например, пациент может лечиться соединением-ингибитором ММР для подавления ангиогенеза в сочетании со вторым,третьим или четвертым лекарственными препаратами традиционного противоопухолевого типа, например, таксолом, цис-платином либо доксорубицином. Дополнительное преимущество заключается в том,что введение ингибитора ММР с профилем избирательного угнетения может позволить снижение дозировки лекарственных средств, вводимых пациенту. Это является особо важным преимуществом, учитывая как токсичность, так и предельные уровни дозировки традиционных противоопухолевых лекарственных препаратов. Предлагаемое соединение, являющееся избирательным ингибитором ММР, пригодное для предлагаемого способа, может вводиться различными путями и обеспечивать адекватные терапевтические уровни ферментативноактивного ингибитора в крови. Соединение может вводиться, например, пероральным либо интравенозным путями. Пероральное введение является преимущественным, если пациент является амбулаторным, не госпитализированным, физически дееспособным и достаточно ответственным для принятия лекарственного препарата в назначенное время. Это остается в силе даже в том случае,если упомянутое лицо принимает более одного лекарственного препарата для лечения одного или нескольких заболеваний. С другой стороны, внутривенному введению лекарственного препарата предпочтение отдается в больничных условиях, где легко может контролироваться доза лекарства и, следовательно, уровни его в крови. Предлагаемый ингибитор при необходимости может вводиться также в состав лекарственной формы для внутримышечного введения. Этот путь введения может быть желателен для введения пролекарств либо регулярной направленной доставки пациентам, которые физически слабы, плохо поддаются лечению либо требуют постоянных уровней лекарственного препарата в крови. Таким образом, в соответствии с одним из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения, который включает введение эффективного количества предлагаемого сульфаматогидроксамовокислотного ингибитора металлопротеаз или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему-хозяину, имеющему состояние, связанное с патологической активностью матричной металлопротеазы. Предлагаемое сульфаматогидроксаматное соединение-ингибитор, пригодное для такого способа, угнетает активность ММР-2 и ММР-13 (одной или обеих) и демонстрирует значительно меньшую угнетающую активность в отношении по крайней мере ММР-1 в упоминавшемся ранее анализе in vitro, подробное обсуждение которого приводится далее. Сульфаматогидроксаматный ингибитор соединение для использования в предлагаемом способе или его фармацевтически приемлемая соль имеет структуру, которая соответствует приведенной далее формуле IR1 и R2 в соответствии с предпочтительным вариантом берутся вместе с углеродом, с которым они связаны, с образованием циклоалкильной либо в соответствии с более предпочтительным вариантом ге-9 005500 тероциклильной группы, любая из которых факультативно замещается одним, двумя либо тремя Rx заместителями, или R1 и R2 независимо выбирают из группы, в состав которой входят водород,алкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,алкилоксиалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,алкилтиоалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,алкенильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,алкинильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,арильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,арилалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,арилалкилоксиалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами,независимо выбранными из Rx заместителей,арилоксиалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,арилтиоалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,арилалкилтиоалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,циклоалкильная либо бициклоалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,циклоалкенильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,циклоалкилалкильная либо бициклоалкилалкильная группа, факультативно замещенная одной,двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,циклоалкилоксиалкильная либо бициклоалкилоксиалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,циклоалкилалкилоксиалкильная либо бициклоалкилоксиалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,циклоалкилтиоалкильная либо бициклоалкилтиоалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,циклоалкилалкилтиоалкильная либо бициклоалкилалкилтиоалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,гетероциклогруппа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,гетероциклоалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,гетероарильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,биарилалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,арилалкенильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,арилалкинильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,гетероциклоалкилтиогруппа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,гетероциклоалкилоксиалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей,гетероарилалкенильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей, и гетероарилалкилоксиалкильная группа, факультативно замещенная одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из Rx заместителей; где Rx заместитель выбирают из группы, в состав которой входит водород, арил, гетероарил, гетероциклогруппа, ароил, алканоил, гетероароил, галоген (F, Cl, Вr, I), цианогруппа, альдегидо (СНО, формил), гидроксигруппа, RCRd-амино (-NRCRd), RCRd-аминоалкил, нитро-, нитрозогруппа, алкил, алкенил,-10 005500 алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси-, арилокси-, гетероарилокси-, алкенилокси-, алкинилоксигруппа, алкоксиарил, алкоксигетероарил, алкоксиалкил, RC-оксиалкил, алкоксиалкил, алкилендиокси,арилоксиалкил, перфторалкил, трифторалкил, алкилтио-, арилтиогруппа, алкилоксикарбонил, алкилоксикарбонилоксигруппа, арилоксикарбонил, арилалкилоксикарбонил, алкилоксикарбонил-RC-амино-,арилалкилоксикарбонил-RC-амино-, арилоксикарбонилокси-, карбокси-, RCRd-aминoкapбoнилoкcигpyппa, RCRd-aминoкapбoнил, RCRd-аминоалканоил, гидpoкcи-RC-aминoкapбoнил, RCRd-aминocyльфoнил,apилcyльфoнил(RC)aминo-,RCRd-aминoaлкoкcи-,RCRd-аминокарбонил-(RC)амино-,Capилкapбoнил(R )aминocyльфoнил и aлкилcyльфoнил(R )aминoкapбoнил; где RC и Rd независимо выбирают из группы, включающей водород, алканоил, арилалкил, ароил,бисалкоксиалкил, алкил, галогеналкил, перфторалкил, трифторметилалкил, перфторалкоксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилкарбонил, арил, гетероциклогруппу, гетероарил, циклоалкилалкил, арилоксиалкил, гетероарилоксиалкил, гетероарилалкоксиалкил, гетероарилтиоалкил, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероарилсульфонил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонил, алкилиминокарбонил, арилиминокарбонил, гетероциклоиминокарбонил, арилтиоалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкенил, алкилтиоалкенил, гетероарилалкил, галогеналканоил, гидроксиалканоил, тиолалканоил, алкенил, алкинил, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аминоалкилкарбонил, гидроксиалкил, аминоалкил, аминоалкилсульфонил, аминосульфонил, где азот аминогруппы (i) незамещен либо (ii) независимо замещен одним либо двумя RY радикалами, или заместители при аминогруппе, взятые вместе с азотом аминогруппы, образуют насыщенную либо частично ненасыщенную гетероциклическую группу, факультативно замещенную одной, двумя либо тремя группами,независимо выбранными из RW заместителей, либо гетероарильную группу, факультативно замещенную одной, двумя либо тремя группами, независимо выбранными из RV заместителей; где RY выбирают из группы, включающей арилалкильную, арильную, гетероарильную, гетероцикло, алкильную, алкинильную, алкенильную, алкоксиалкильную, замещенную либо незамещенную аминоалкильную, алкилоксикарбонильную, арилалкилоксикарбонильную, карбоксиалкильную, галогеналкильную, алканоильную, ароильную, замещенную либо незамещенную аминоалканоильную, галогеналканоильную либо гидроксиалкильную группы, каждая из которых факультативно замещена одной либо двумя группами, независимо выбранными из RU заместителей, также как и заместители замещенных аминоалкильных и замещенных аминоалканоильных групп; где RV выбирают из группы, включающей водород, арил, гетероарил, гетероциклогруппу, ароил,алканоил, гетероароил, галоген (F, Cl, Вr, I), цианогруппу, альдегидо (СНО, формил), гидрокси-, аминогруппу, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси-, арилокси-, гетероарилокси-, алкенилокси-, алкинилоксигруппу, алкоксиарил, алкоксигетероарил, RYRZ-aминo, алкоксиалкил, алкилендиокси, арилоксиалкил, перфторалкил, трифторалкил, алкилтио-, арилтиогруппу, алкилоксикарбонил,алкилоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонил, арилалкилоксикарбонил, арилалкилоксикарбониламино-арилоксикарбонилокси-, карбокси-, RYRZ-aминoкapбoнилoкcигpyппy, RYRZ-аминокарбонил, RYRZaминoaлкaнoил, гидроксиаминокарбонил, RYRZ-аминосульфонил, RYRZ-aминoкapбoнил(RY)aминo-,трифторметилсульфонил(RY)амино-, гeтepoapилcyльфoнил(RY)aминo-, арилсульфонил(RY)аминогруппу,арилсульфонил(RY)аминокарбонил, aлкилcyльфoнил(RY)aминoгpyппy, арилкарбонил(RY)аминосульфонил и aлкилcyльфoнил(RY)aминoкapбoнил; где Rw выбирают из группы, включающей водород, арил, гетероарил, гетероциклогруппу, ароил,алканоил, гетероароил, галоген (F, Cl, Вr, I), цианогруппу, альдегидо (СНО, формил), гидрокси-, аминогруппу, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси-, арилокси-, гетероарилокси-, алкенилокси-, алкинилоксигруппу, алкоксиарил, алкоксигетероарил, RYRZ-аминогруппу, алкоксиалкил,алкилендиоксигруппу, арилоксиалкил, перфторалкил, трифторалкил, алкилтио-, арилтиогруппу, алкилоксикарбонил, алкилоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонил, арилалкилоксикарбонил, арилалкилоксикарбониламино-, арилоксикарбонилокси-, карбокси-, RYRZ-aминoкapбoнилoкcигpyппy, RYRZaминoкapбoнил, RYRZ-aминoaлкaнoил, гидроксиаминокарбонил, RYRZ-аминосульфонил, RYRZаминокарбонил(RY)амино-, тpифтopмeтилcyльфoнил(RY)aминo-, гетероарилсульфонил(RY)амино-, арилсульфонил(RY)аминогруппу, apилcyльфoнил(RY)aминoкapбoнил, алкилсульфонил(RY)аминогруппу,apилкapбoнил(RY)aминocyльфoнил и алкилсульфонил(RY)аминокарбонил;RZ выбирают из группы, включающей арилалкильную, арильную, гетероарильную группы, гетероциклогруппу, алкильную, алкинильную, алкенильную, алкоксиалкильную, алкоксиалкилалкильную, замещенную либо незамещенную аминоалкильную, алкилоксикарбонильную, арилалкилоксикарбонильную, карбоксиалкильную, галогеналкильную, алканоильную, ароильную, замещенную либо незамещенную аминоалканоильную, галогеналканоильную и гидроксиалкильную группы, каждая из которых факультативно замещена одним либо двумя RU заместителями; где RU выбирают из группы, включающей арилалкильную, арильную, гетероарильную группы, гетероциклогруппу, алкильную, алкинильную, алкенильную, алкоксиалкильную, замещенную либо незамещенную аминоалкильную, алкилоксикарбонильную, арилалкилоксикарбонильную, карбоксиалкиль-11 005500 ную, галогеналкильную, алканоильную, ароильную, замещенную либо незамещенную аминоалканоильную, галогеналканоильную и гидроксиалкильную группы, где заместители упомянутых замешенных аминоалкильных и замещенных аминоалканоильных групп выбирают из группы, включающей алкильную, алкенильную, алкенильную, арильную, арилалкильную, гетероарильную, гетероарилалкильную,арилоксикарбонильную и алкилоксикарбонильную группы;R3a и R3b независимо выбирают из группы, включающей водород, алкильную, алкенильную, алкинильную, арильную группы, гетероциклогруппу, гетероарильную, циклоалкильную и алкоксиалкильную группы, каждая из которых факультативно замещена -AREY заместителем; в этом -AREY заместителе А выбирают из группы, включающей(17) А отсутствует или R непосредственно связан с R3a или R3b, или с обоими R3a и R3b; составляющую R выбирают из группы, включающей алкильную, алкоксиалкильную, арильную, гетероарильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, аралкильную, гетероаралкильную, гетероциклоалкильную, циклоалкилалкильную, циклоалкоксиалкильную, гетероциклоалкоксиалкильную, арилоксиалкильную, гетероарилоксиалкильную, арилтиоалкильную, гетероарилтиоалкильную, циклоалкилтиоалкильную и гетероциклоалкилтиоалкильную группы, где арильный, гетероарильный, циклоалкильный или гетероциклоалкильный заместители (i) незамещены либо (ii) замещены одним либо двумя радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, алкильную, перфторалкильную, перфторалкоксильную группы, перфторалкилтиогруппу, трифторметилалкильную группу, аминогруппу, алкоксикарбонилалкильную группу, алкокси-, С 1-С 2-алкилен-диоксигруппу, гидроксикарбонилалкильную группу, гидроксикарбонилалкиламино-, нитро-, гидроксигруппу, гидроксиалкильную группу, алканоиламиногруппу и алкоксикарбонильную группу; группу Е выбирают из группы, включающейY отсутствует или выбирается из группы, включающей водород, алкильную, алкоксильную, галогеналкильную, арильную, аралкильную, циклоалкильную, гетероарильную, гидроксильную, нитрильную группы, нитрогруппу, арилоксильную, аралкоксильную, гетероарилоксильную, гетероаралкильную,Rcoкcиaлкильнyю, перфторалкоксильную группы, перфторалкилтиогруппу, трифторметилалкильную,алкенильную, гетероциклоалкильную, циклоалкильную, трифторметильную, алкоксикарбонильную и аминоалкильную группы, где арильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группы (i) незамещены либо (ii) замещены одним или двумя радикалами, независимо выбранными из группы, включающей алканоильную группу, галоген, нитрогруппу, нитрильную, галогеналкильную, алкильную, аралкильную,арильную, алкоксильную группы и аминогруппу, где азот аминогруппы (i) незамещен либо (ii) замещен одной либо двумя группами, независимо выбранными из группы, включающей водород, алкильную и аралкильную группы; где Re выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, арилоксикарбонил, алкилоксикарбонил, RCRdаминокарбонил, RCRdаминосульфонил,RCRdaминoaлкaнoил и RCRdаминоалкилсульфонил, и RС, Rd и Rw соответствуют определению, которое было представлено ранее; или(17) А отсутствует или R непосредственно связан с G; составляющую R выбирают из группы, включающей алкильную, алкоксиалкильную, арильную, гетероарильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, аралкильную, гетероаралкильную, гетероциклоалкильную, циклоалкилалкильную, циклоалкоксиалкильную, гетероциклоалкоксиалкильную, арилоксиалкильную, гетероарилоксиалкильную, арилтиоалкильную, гетероарилтиоалкильную, циклоалкилтиоалкильную и гетероциклоалкилтиоалкильную группы, где арильный или гетероарильный или циклоалкильный или гетероциклоалкильный заместители (i) незамещены либо (ii) замещены одним либо двумя радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, алкильную, перфторалкильную, перфторалкоксильную группы, перфторалкилтиогруппу, трифторметилалкильную группу, аминогруппу, алкоксикарбонилалкильную группу, алкокси-, С 1-С 2-алкилендиоксигруппу, гидроксикарбонилалкильную группу, гидроксикарбонилалкиламино-, нитро-, гидроксигруппу, гидроксиалкильную группу, алканоиламиногруппу и алкоксикарбонильную группы; составляющую Е выбирают из группы, включающей(7) Е отсутствует и Y связан непосредственно с R; и составляющая Y отсутствует или выбирается из группы, включающей водород, алкильную, алкоксильную, галогеналкильную, арильную, аралкильную, циклоалкильную, гетероарильную, гидроксильную, арилоксильную, аралкоксильную, гетероарилоксильную, гетероаралкильную, перфторалкоксильную группы, перфторалкилтиогруппу, трифторметилалкильную, алкенильную, гетероциклоалкильную,циклоалкильную, трифторметильную, алкоксикарбонильную и аминоалкильную группы, где арильная или гетероарильная или гетероциклоалкильная группы (i) незамещены либо (ii) замещены одним или двумя радикалами, независимо выбранными из группы, включающей алканоильную группу, галоген,нитрогруппу, аралкильную, арильную, алкоксильную группы и аминогруппу, где азот аминогруппы (i) незамещен либо (ii) замещен одной либо двумя группами, независимо выбранными из группы, включающей водород, алкильную и аралкильную группы. В более общем плане предлагаемое соединение включает ингибитор, используемый как обсуждалось ранее, а также как пролекарственная форма такого соединения, а также как промежуточное соединение, используемое при синтезировании гидроксамата либо гидроксаматного пролекарства. Такое более общее соединение структурно соответствует формуле II, представленной далее, где R1, R2, R3a и R3b соответствуют описанию, приведенному ранее, и R20 - (a) -O-R21, где R21 выбирают из группы, включающей водород, C1-С 6-алкильную, арильную, ар-C1-C6-алкильную группы и фармацевтически приемлемый катион, (b) -NH-O-R22, где R22 - избирательно удаляемая защитная группа,например, 2-тетрагидропиранильная, бензильная, p-метоксибензил (MOZ), карбонил-С 1-С 6 алкоксильная, тризамещенная силильная либо о-нитрофенильная группы, пептидная синтетическая смола и т.п., где тризамещенная силильная группа замещается С 1-С 6-алкилом, арилом либо ap-C1-С 6 алкилом, либо (с) -NH-OR14, где R14 - водород, фармацевтически приемлемый катион или C(W)R15, где W- О или S, а R15 выбирают из группы, включающей C1-С 6-алкильную, арильную, C1-С 6-алкоксильную,гетероарил-С 1-С 6-алкильную,С 3-С 8-циклоалкил-С 1-С 6-алкильную,арилоксильную,ap-C1-С 6 алкоксильную, ap-C1-С 6-алкильную, гетероарильную и амино C1-С 6-алкильную группы, где азот аминоалкильной группы (i) не замещен либо (ii) замещен одним либо двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-С 6-алкильный, арильный, ap-C1-С 6-алкильный, С 3-С 8-циклоалкилС 1-С 6-алкильный, ap-C1-С 6-алкоксикарбонильный, C1-С 6-алкоксикарбонильный и C1-С 6-алканоильный радикалы, либо (iii) где азот амино C1-С 6-алкильной группы и два заместителя, присоединенные к нему,образуют 5-8-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо. Заместитель -NR3aR3b может упоминаться также как R3 группа. Одной иллюстративной R3 группой является -N(CH3)2, в то время как еще одной является обсуждавшаяся ранее замещающая группа-GAREY, которая присутствует в более предпочтительных соединениях, как обсуждается далее. Одна группа более предпочтительных соединений, ионная структура которых соответствует формуле III и формуле IIIA, или их фармацевтически приемлемая соль: где заместители R1, R2, R20 и -GAREY такие, как обсуждалось ранее с описанными ранее предпочтительными вариантами. Еще одна более предпочтительная группа предусматриваемых соединений, ионная структура которых соответствует формуле IV и формуле IVA, или их фармацевтически приемлемая соль: где заместители R1, R2, R20 и -AREY такие, как обсуждалось ранее с описанными ранее предпочтительными вариантами. Еще более предпочтительная группа предусматриваемых соединений, ионная структура которых соответствует формуле V и формуле VA, или их фармацевтически приемлемая соль где заместители R20 и -AREY такие, как обсуждалось ранее с описанными ранее предпочтительными вариантами. Еще одна более предпочтительная группа предусматриваемых соединений, ионная структура которых соответствует формуле VI и формуле VIA, или их фармацевтически приемлемая соль где заместители R1, R2, R20 и -EY такие, как обсуждалось ранее с описанными ранее предпочтительными вариантами, и А - -СН 2-, -О-СН 2-, -СН 2-О, -S-СН 2- или -CH2-S-. Еще более предпочтительная группа предусматриваемых соединений, ионная структура которых соответствует формуле VII и формуле VIIA, или их фармацевтически приемлемая соль где заместители R20 и -EY такие, как обсуждалось ранее как часть -AREY или -GAREY группы, с описанными ранее предпочтительными вариантами, и А - -СН 2-, -O-СН 2-, -СН 2-O, -S-CH2- или -СН 2-S-. Еще одна группа предпочтительных соединений для использования в предусматриваемом способе имеет структуру, соответствующую формулам VIII и VIIIA, представленным далее, или их фармацевтически приемлемая соль: где R3a, R3b, R20 соответствуют определению, приведенному ранее, с описанными ранее предпочтительными вариантами, и m - ноль, 1 или 2;(a) один из X, Y и Z выбирают из группы, включающей С(O), NR6, О, S, S(O), S(O)2 и NS(O)2R7, а оставшиеся два из X, Y и Z - CR8R9 и CR10R11, илиNR6C(O), NR6S(O), NR6S(O)2, NR6S, NR6O, SS, NR6NR6 и ОС(O), с оставшимся одним из X, Y и Z, являющимся CR8R9, или где волнистые линии представляют собой связи с атомами изображенного кольца;R6 и R6' независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-С 6-алканоил, С 6-арил-С 1-С 6 алкил, ароил, бис(С 1-С 6-алкокси-С 1-С 6-алкил)-С 1-С 6-алкил, С 1-С 6-алкил, С 1-С 6-галогеналкил, С 1-С 6 перфторалкил, C1-С 6-трифторметилалкил, С 1-С 6-перфторалкокси-С 1-С 6-алкил, С 1-С 6-алкокси-С 1-С 6 алкил, С 3-С 6-циклоалкил, С 3-С 8-гетероциклоалкил, С 3-С 8-гетероциклоалкилкарбонил, С 6-арил, С 5-С 6 гетероциклогруппу, С 5-С 6-гетероарил, С 3-С 8-циклоалкил-С 1-С 6-алкил, С 6-арилокси-С 1-С 6-алкил, гетероарилокси-С 1-С 6-алкил,гетероарил-С 1-С 6-алкокси-С 1-С 6-алкил,гетероарилтио-С 1-С 6-алкил,С 6 арилсульфонил, C1-С 6-алкилсульфонил, С 5-С 6-гетероарилсульфонил, карбокси-С 1-С 6-алкил, С 1-С 4 алкоксикарбонил-C1-С 6-алкил, аминокарбонил, C1-С 6-алкилиминокарбонил, С 6-арилиминокарбонил, С 5 С 6-гетероциклоиминокарбонил, С 6-арилтио-C1-С 6-алкил, С 1-С 6-алкилтио-С 1-С 6-алкил, С 6-арилтио-С 3-С 6 алкенил, С 1-С 4-алкилтио-С 3-С 6-алкенил, С 5-С 6-гетероарил-С 1-С 6-алкил, галоген-C1-С 6-алканоил, гидрокси-С 1-С 6-алканоил, тиол-С 1-С 6-алканоил, С 3-С 6-алкенил, С 3-С 6-алкинил, С 1-С 4-алкокси-С 1-С 4-алкил, C1 С 5-алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, NR8R9-C1-C5-aлкилкapбoнил, гидрокси-С 1-С 5-алкил, аминокарбонил, где азот аминокарбонильной группы (i) незамещен либо (ii) замещен одним либо двумя радикалами, независимо выбранными из группы, включающей C1-С 6-алкильную, ap-C1-С 6-алкильную, С 3-С 8 циклоалкильную и С 1-С 6-алканоильную группы, гидроксиаминокарбонильную, аминосульфонильную группы, где азот аминосульфонильной группы (i) незамещен либо (и) замещен одним или двумя радикалами, независимо выбранными из группы, включающей C1-С 6-алкильную, ap-C1-С 6-алкильную, С 3-С 8 циклоалкильную и C1-С 6-алканоильную группы, амино-С 1-С 6-алкилсульфонильную группу, где азот амино-С 1-С 6-алкилсульфонильной группы (i) незамещен либо (ii) замещен одним или двумя радикалами,независимо выбранными из группы, включающей C1-С 6-алкильную, ар-С 1-С 6-алкильную, С 3-С 8 циклоалкильную и C1-С 6-алканоильную группы и амино-С 1-С 6-алкильную группу, где азот аминоалкильной группы (i) незамещен либо (ii) замещен одним или двумя радикалами, независимо выбранными из группы, включающей С 1-С 6-алкильную, ap-C1-С 6-алкильную, С 3-С 8-циклоалкильную и C1-С 6 алканоильную группы;R8 и R9 и R10 и R11 независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксигруппу, C1-С 6 алкильную, арильную, ap-C1-С 6-алкильную, гетероарильную, гетероар-С 1-С 6-алкильную, С 2-С 6 алкинильную, С 2-С 6-алкенильную, тиол-С 1-С 6-алкильную, С 1-С 6-алкилтио-С 1-С 6-алкилциклоалкильную,циклоалкил-С 1-С 6-алкильную, гетероциклоалкил-C1-С 6-алкильную, С 1-С 6-алкокси-С 1-С 6-алкильную,аралкокси-С 1-С 6-алкильную, С 1-С 6-алкокси-С 1-С 6-алкокси-С 1-С 6-алкильную, гидрокси-С 1-С 6-алкильную,гидроксикарбонил-С 1-С 6-алкильную,гидроксикарбонилар-С 1-С 6-алкильную,аминокарбонил-С 1-С 6 алкильную, арилокси-С 1-С 6-алкильную, гетероарилокси-С 1-С 6-алкильную, арилтио-С 1-С 6-алкильную,гетероарилтио-C1-С 6-алкильную группы, сульфоксид либо сульфон любого из упомянутых тиозаместителей, перфтор-С 1-С 6-алкильную, трифторметил-С 1-С 6-алкильную, галоген-С 1-С 6-алкильную, алкоксикарбониламино-С 1-С 6-алкильную и амино-C1-С 6-алкильную группы, где азот аминоалкильной группы (i) незамещен либо (ii) замещен одним или двумя радикалами, независимо выбранными из группы, включающей С 1-С 6-алкил, ap-C1-С 6-алкил, циклоалкил и C1-С 6-алканоил, или где R8 и R9 или R10 и R11 и атом углерода, с которым они связаны, образуют карбонильную группу, или где R8 и R9 или R10 и R11, или R8 иR10 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-8-членное карбоциклическое кольцо или 5-8 членное гетероциклическое кольцо, в состав которого входит один или два гетероатома, которыми являются азот, кислород или сера, при условии, что лишь один из R8 и R9 или R10 и R11 является гидрокси;R12 и R12' независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-С 6-алкильную, арильную, apC1-С 6-алкильную, гетероарильную, гетероаралкильную, С 2-С 6-алкинильную, С 2-С 6-алкенильную, тиолС 1-С 6-алкильную, циклоалкильную, циклоалкил-С 1-С 6-алкильную, гетероциклоалкил-С 1-С 6-алкильную,С 1-С 6-алкокси-С 1-С 6-алкильную, арилокси-С 1-С 6-алкильную, амино-С 1-С 6-алкильную, С 1-С 6-алкокси-С 1 С 6-алкокси-С 1-С 6-алкильную, гидрокси-С 1-С 6-алкильную, гидроксикарбонил-C1-С 6-алкильную, гидроксикарбонилар-С 1-С 6-алкильную, аминокарбонил-C1-С 6-алкильную, арилокси-С 1-С 6-алкильную, гетероарилокси-С 1-С 6-алкильную, С 1-С 6-алкилтио-С 1-С 6-алкильную, арилтио-С 1-С 6-алкильную, гетероарилтиоС 1-С 6-алкильную группы, сульфоксид либо сульфон любого из упомянутых тиозаместителей, перфторС 1-С 6-алкильную, трифторметил-C1-С 6-алкильную, галоген-С 1-С 6-алкильную, алкоксикарбониламино-С 1 С 6-алкильную и амино-С 1-С 6-алкильную группы, где азот аминоалкильной группы (i) незамещен либо (ii) замещен одним или двумя радикалами, независимо выбранными из группы, включающей С 1-С 6-алкил,ap-C1-С 6-алкил, циклоалкил и C1-С 6-алканоил;R13 выбирают из группы, включающей водород, бензильную, фенильную, C1-С 6-алкильную, С 2-С 6 алкинильную, С 2-С 6-алкенильную и C1-С 6-гидроксиалкильную группы. Соединение формул VIII и VIIIA, таким образом, включает соединение, иллюстрированное обсуждавшимися ранее формулами V, VA, VII и VIIA, а также другие соединения формул I и II. Группа особо предпочтительных соединений формул VIII и VIIIA имеют структуру, которая соответствует приведенным далее формулам IX или IXA, или их фармацевтически приемлемая соль: где R6, R20 и -AREY соответствуют описанию, приведенному ранее, с описанными ранее предпочтительными вариантами. Еще более предпочтительная группа предусматриваемых соединений имеют структуру, которая соответствует формуле Х и формуле ХА, или их фармацевтически приемлемая соль: где заместители R6, R20 и -EY такие, как обсуждалось ранее как часть -AREY или -GAREY группы,с описанными ранее предпочтительными вариантами, и где А - -СН 2-, -O-СН 2-, -СН 2-O, -S-СН 2- или-СН 2-S-. Еще более предпочтительная группа предусматриваемых соединений включает -NR3aR3b группу, в которой R3a и R3b, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу -GAREY, гдеG - дизамещенная пиперазинильная группа, структура которой соответствует формуле XI и формулеXIA, или их фармацевтически приемлемая соль: где определения X, Y, Z, m, n, p, A, E, Y и R20 соответствуют обсуждавшимся ранее, с описанными ранее предпочтительными вариантами и отсутствующим А. Не желая быть связанным теорией, полагают, что в случае, когда замещенный А отсутствует,вследствие чего R оказывается связанным непосредственно с G, гибкость связи, обеспечиваемой несульфамидным азотом пиперазинильной группы, -G-, с остатком -AREY заместителя, обеспечивает усиленную посадку ингибитора в связывающей полости желатиназы и ММР-13, без существенного изменения связывания с ММР-1. Полагают также, что подобная гибкость и усиленное связывание с ферментами обеспечивается в том случае, когда -SO2G- представляет собой замещенную N-сульфонамидопиперидинильную группу, а заместитель А представляет собой простой атом, например, -О-, -S-, или-СН 2-, или -NH-. Из числа соединений формул XI и XIA еще более предпочтительным является соединение, формула которого соответствует формулам XII или XIII, формулам XIIA или XIIIA, или его фармацевтически приемлемая соль, где R6, R20 и -EY соответствуют описанию, приведенному ранее, с описанными ранее предпочтительными вариантами. Особое предпочтение отдается тому, что оба заместителя А и Е у соединения формул XII, XIIII,XIIA и XIIIA отсутствуют, благодаря чему замещенное фенильное кольцо, заместитель или составляющая R связаны, с одной стороны, непосредственно с одним атомом азота пиперазинильного кольца, и, с другой стороны, фенильное кольцо связано непосредственно с Y группой. Далее представлены структуры нескольких особо предпочтительных соединений вышеупомянутых формул, наряду с примером, в котором синтезируется конкретное соединение. К числу дополнительных особо предпочтительных соединений относятся: 4-[(гидроксиамино)карбонил]-4-4-[4-(трифторметил)фенокси]-1-пиперидинил]сульфонил]-1 пиперидинкарбоксилат;N-гидрокси-1-(фенилметил)-4-[(4-фенил-1-пиперазинил)сульфонил]-4-пиперидинкарбоксамида дигидрохлорид; и 4-4-(4-бутокси-3-метилфенил)-1-пиперазинил]сульфонил]тетрагидро-N-гидpoкcи-2H-пиpaн-4 кapбoкcaмид. Наиболее предпочтительными являются соединения либо соли соединений примеров 19, 51, 47, 17,42, 15, 12, 14, 35, 32, 23, 3, 2, 36, 43, 44, 13, 6, 46, 28, 30, 10, 50, 9, 18, 31, 16, 8, 55, 11, 38, 53, 33, 41, 40, 4,54, 34 и 5. Представленные далее табл. 1-221 иллюстрируют несколько соединений, пригодных для осуществления способа, соответствующего настоящему изобретению. Каждая группа соединений иллюстрируется характерной для данного рода формулой либо формулами, за которыми следует ряд предпочтительных составляющих либо групп, представляющих собой различные заместители, которые могут присоединяться в положении, четко показанном на характерной для данного рода структуре. В упомянутых таблицах показаны также характерные для данного рода условные обозначения, например, R1, R2 и т.п., и они не обязательно соответствуют определению, представленному ранее. Эта система хорошо известна в химической литературе и широко используется в научных трудах и сообщениях. Например, в Таблице 1R1 и R2 группы приведенной характерной для данного рода структуры и формулы I представлены как взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, для иллюстрации структурных вариантов, которые могут замещать R1 и R2 группы, приведенные в остальной части таблицы. Показано 12 R1 и R2 групп, которые используются для представления, неограничивающим способом, 12 различных соединений, которые могут быть получены для использования в настоящем изобретении.