Применение ингибиторов аланиламинопептидаз и содержащие их фармацевтические композиции

008946 Настоящее изобретение относится к применению одного или нескольких ингибиторов аланиламинопептидаз и/или ферментов такой же субстратной специфичности для индукции продуцированияTGF-1 и экспрессии TGF-1 в и/или на Treg-клетках и применению для профилактики и/или лечения аутоиммунных заболеваний, аллергий, артериосклероза и для подавления отторжений трансплантатов. Далее, изобретение относится к применениям, при которых используются дополнительные пептидные фрагменты патогенных аутоантигенов или синтетические аналоги и/или специфические антигенные компоненты патогенных микроорганизмов. Совместное применение ингибиторов против вышеупомянутых ферментов со специфическими для заболевания антигенами усиливает нацеленное действие ингибиторов на патогенные клоны Т-клеток и применимо для специфической терапии иммунологически обусловленных заболеваний. Уже известно, что при заболеваниях с аутоиммунным патогенезом, таких как сахарный диабет типаI или рассеянный склероз, в основе процесса заболевания лежат, или составляют этот процесс, активация и пролиферация аутореактивных, т.е. направленных на собственные (гомологичные) антигены иммунных клеток, в частности аутореактивных Т-лимфоцитов. Подобные механизмы запускаются при возникновении случаев отторжения после трансплантации органа с тем различием, что в этом случае ответственными за развитие фатальной иммунной реакции являются не первичные аутоантигены, а чужеродные антигены из донорского органа. В обоих случаях, т.е. как при аутоиммунных заболеваниях, так и при реакциях отторжения происходит нежелательное разрушение толерантности иммунной системы к собственным (гомологичным) или индуцированным трансплантатом антигенам. То же самое относится и к сверхизбыточной иммунной реакции при аллергиях. Ингибирование аутореактивных Т-клеток растворимым (а) или мембраносвязанным TGF-1 (b) схематически изображено на фиг. 5. Мембраносвязанный TGF-1 на Treg-клетках действует при этом ингибирующим образом непосредственно на аутореактивные Т-клетки, связываясь с их TGF-1-рецептором (контакт клетка-клетка),что можно видеть на верхней части фиг. 5 (b). Этот клеточный контакт может быть достигнут через одновременное связывание как Treg-клетки, так и аутореактивной Т-клетки с антигенпредставляющей клеткой (АРС, в частности, дендритными клетками). С другой стороны, как можно видеть из нижней части фиг. 5 (b), посредством вышеупомянутого связывания Treg-клеток с АРС они изменяются таким образом (отсутствие костимулирующих сигналов), что связывающаяся после этого аутореактивная Тклетка не активируется (анергия, иммунологическая толерантность). В обоих случаях Treg-клетка и аутореактивная Т-клетка отличаются одинаковой антиген-специфичностью. Достижения последних лет показывают, что в здоровом организме эта толерантность сохраняется в активном состоянии активным подавлением аутореактивных Т-лимфоцитов в их функции и росте. Это достигается при помощи специальной супрессирующей популяции Т-клеток, так называемыми природными регуляторными Т-клетками (Treg, CD4+ СD25+-клетками). Treg-клетки образуются в вилочковой железе (тимусе) [Kawahata K. et al., J. Immunol. 168:4399-4405, 2002] и составляют в периферической крови долю 5-10% Т-клеток. Они действуют ингибирующим образом на CD4+-T-клетки той же самой антигенной специфичности через прямой клеточный контакт. Это ингибиторное действие достигается посредством сильной экспрессии TGF-1 в/на Treg-клетках. При этом TGF-1 презентируется на поверхности Treg-клеток и связывается с TGFрецепторам на аутореактивных Т-клетках, что представляет собой совершенно новый механизм действия этого сильного иммуносупрессивного цитокина [NakamuraTreg-клетки ингибируют аутоиммунитет более эффективно, чем иммунная реакция на чужие антигены [Romagnoli P. et al., J. Immunol. 168:1644-1648, 2002]. Поэтому ограничения или потери функции Treg-клеток имеют особое патогенетическое значение при возникновении аутоиммунных заболеваний. Прямая связь между количеством/функцией Treg-клеток и манифестацией аутоиммуных заболеваний доказана для диабета типа I [Boudaly S. et al., Eur. Cytokine Netw 13:29-37, 2002, Gregori S. et al.,Diabetes 51:1367-1374, 2002], аутоиммунного энцефаломиелита (модель рассеянного склероза животного) [Furtado G.C. et al., Immunol. Rev. 182: 122-134, 2001; Muhallab S. et al., Scand. J. Immunol. 55:264-273,2002; Hamilton N.H. et al., Scand. J. Immunol. 55:171-177, 2002], для аутоиммунного заболевания яичника (AOD) [Tung K.S. et al., Immunol. Rev. 182: 135-148, 2001], а также для болезни Крона [Neurath MF etal., J. Exp. Med. 195:1129-1143, 2002]. Кроме того, Treg-клетки являются ответственными также за подавление кишечных или легочных воспалений [Singh В. et al., Immunol. Rev. 182:190-200, 2001; Hori S. et al., Eur. J. Immunol. 32:1282-1291,2001]. Также однозначно подтверждена роль Treg-клеток для подавления случаев отторжения после аллогенной (чужеродной) трансплантации органа [Kingsley C.I. et al., J. Immunol. 168:1080-1086, 2002;Taylor P.A. et al., Blood 99:3493-3499, 2002; Chiffoleau E. et al., J. Immunol. 168:5058-5069, 2002]. Общим для всех иммуносупрессирующих функций Treg-клеток является то, что они отличаются высокой антиген-специфичностью, т.е. каждый клон Treg-клеток нацелен на специфический антиген и ингибирует аутореактивные Т-клетки такой же антиген-специфичности при нормальных физиологическиих условиях. В случае аутоиммунных заболеваний эта функция Treg-клеток теряется, и аутореактивные клоны Т-1 008946 клеток, которые в случае диабета типа I направлены на белки панкреатических -клеток, приводят к возникновению аутоиммунного заболевания. С другой стороны, эта антиген-специфичность может быть также использована терапевтически повышением или восстановлением посредством антиген-специфического активирования in vivo или exvivo Treg-клеток (или активирующих эти клетки дендритных клеток) количества/функции этих клеток. Для этого применимо также пероральное введение антигенов [Zhang et al., J. Immunol. 167:4245-4253,2001]. Однако получение таких антигенов является технически крайне трудоемким и экономически невыгодным и ограничено антиген-специфическими клонами Т-клеток. Особая роль TGF-1 для регуляции иммунологической гиперреактивности подчеркивается двумя более ранними публикациями, которые показывают, что опосредованное генетической манипуляцией сверхпродуцирование TGF- в CD4+-клетках может предотвратить появление заболевания. Поскольку в случае астмы Тh2-клетки решающим образом участвуют в патогенезе, может, следовательно, посредством трансгенного сверхпродуцирования TGF-1 эффективно ингибироваться функция патогенных клонов Тh2-клеток [Hansen G. et al., J. Clin Invest. 105:61-70, 2000; Thorbecke G.J. et al., Cytokine Growth Factor Rev. 11:89-96, 2000]. Недостатком этих способов индукции продуцирования TGF-1 в CD4+- илиTreg-клетках является то, что они делают необходимой генетическую манипуляцию, которая, во-первых,является очень дорогостоящей, а во-вторых, является непригодной для фармакологического применения на человеке или животном. Настоящее изобретение ставит задачу обеспечения эффективного способа для индукции продуцирования и экспрессии TGF-1 в и/или на Treg-клетках, который, кроме того, применим для профилактики и/или лечения аутоиммунных заболеваний, аллергий, артериосклероза и для подавления отторжений трансплантатов в человеке или животном. Следующей задачей является обеспечение соответствующих фармацевтических композиций, при помощи которых эти задачи могут быть решены. Неожиданно было обнаружено, что ингибиторы аланиламинопептидаз и/или ферментов такой же субстратной специфичности индуцируют продуцирование TGF-1 и экспрессию TGF-1 в и/или на Tregклетках и, следовательно, являются применимыми для профилактики и лечения аутоиммунных заболеваний, аллергий и артериосклероза и могут служить для подавления отторжений трансплантатов. Таким образом, изобретение относится к применению одного ингибитора или нескольких ингибиторов аланиламинопептидаз и/или ферментов такой же субстратной специфичности для индукции продуцирования TGF-1 и экспрессии TGF-1 в и/или на Treg-клетках. Взаимосвязь между ингибированием аланиламинопептидаз и/или ингибированием ферментов такой же субстратной специфичности и индуцированием продуцирования и поверхностной экспрессии TGF-1 в и/или на Treg-клетках до сих пор не была известна. В качестве ингибиторов рассматриваются все ингибиторы аланиламинопептидаз и все ингибиторы ферментов такой же субстратной специфичности. Предпочтительно используются актинонин, лейгистин,фебестин, амастатин, бестатин, пробестин, арфаменин, MR 387, -аминотиолы, -аминофосфиновые кислоты и их эфиры и соли, -аминофосфонаты, -аминобороновые кислоты, -аминоальдегиды, гидроксаматы -аминокислот, N-фенилфталимиды, N-фенилгомофталимиды, -кетоамиды, талидомид и их производные. Особенно предпочтительными среди них являются -кетоамиды, -аминофосфиновые кислоты, N-фенилгомофталимиды, -аминофосфонаты и фебестин, причем особенно предпочтительно применяются в качестве -кетоамидов амид 3-амино-2-оксо-4-фенилбутановой кислоты, в качествеPAQ-22, в качестве -аминофосфонатов RB3014 и/или фебестин, и особенно предпочтительно PAQ-22,RB3014 и/или фебестин. Преимуществами предпочтительных и особенно предпочтительных ингибиторов являются, в частности, легкая доступность, невысокая стоимость и простая галеновая перерабатываемость (технологичность). В качестве фермента с такой же субстратной специфичностью, какую имеют аланиламинопептидазы, может быть здесь названа, например, цитозольная аланиламинопептидаза. Для цитозольной аланиламинопептидазы специфическим ингибитором является PAQ-22. В качестве предпочтительного ингибитора цитозольной аланиламинопептидазы используют поэтому PAQ-22 или смесь нескольких ингибиторов, которая включает в себя PAQ-22. Ингибирование ферментативной активности мембраносвязанной аланиламинопептидазы(APN, CD13, ЕС 3,4,11,2) или ингибирование ферментов с такой же субстратной специфичностью и чувствительностью к ингибиторам (как, например, цитозольной аланиламинопептидазы, zAAP, PSA,EC 3,4,11,14) повышает экспрессию гена TGF-1 в Treg-клетках, а также экспрессию иммуносупрессивного цитокина TGF-1 трансформирующего фактора роста 1) в/на регуляторных клетках. Эта индукция продуцирования, и в частности поверхностной экспрессии TGF-1, обусловливает селективно усиление или восстановление функции Treg-клеток и применима на основе вышеуказанных взаимосвязей между экспрессией TGF-1 на Treg-клетках и ингибиторным действием на аутореактивные-2 008946 Т-лимфоциты для преодоления существующих при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях,при аллергиях, а также при случаях отторжения после трансплантации органов функциональных дефицитов Treg-клеток и тем самым создания возможности профилактики этих заболеваний и/или улучшения протекания или уменьшения тяжести этих заболеваний и/или излечивания этих заболеваний. Все эти заболевания и случаи отторжения после трансплантации органов отличаются отсутствием достаточно действенных природных иммуносупрессивных действующих начал, т.е. недостаточно функционирующими иммунорегуляторными клетками, в том числе недостаточным продуцированием TGF-1. Индукция TGF-1 согласно изобретению не ограничивается отдельными антиген-специфическими клонами Т-клеток. Таким образом, изобретение относится также к применению одного ингибитора или нескольких ингибиторов аланиламинопептидаз и/или ферментов такой же субстратной специфичности для профилактики и/или лечения аутоиммунных заболеваний. В соответствии с изобретением предпочтительным является применение для профилактики и/или лечения ревматоидного артрита, системной красной волчанки, рассеянного склероза, IDDM, болезни Крона, язвенного колита, псориаза, нейродермита, гломерулонефрита, интерстициального нефрита, васкулита, аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, аутоиммунной гемолитической анемии или других хронических заболеваний с воспалительным генезом, таких как, например, артериосклероз. Особенно предпочтительным является применение для профилактики и/или лечения рассеянного склероза или артериосклероза. В соответствии с изобретением один ингибитор или несколько ингибиторов аланиламинопептидаз и/или ферментов такой же субстратной специфичности применяют также для профилактики и/или лечения аллергий типа I, согласно Gell und Coombs, или аллергий типа II, III или IV. При этом предпочтительным является применение для профилактики и/или лечения бронхиальной астмы или сенного насморка в качестве аллергии типа I, согласно Gell und Coombs, и/или контактных аллергий в качестве аллергий типа II, III и IV. Изобретение относится также к применению одного ингибитора или нескольких ингибиторов аланиламинопептидаз и/или ферментов такой же субстратной специфичности для подавления отторжений трансплантатов, предпочтительно при трансплантациях почки и костного мозга. При профилактике и/или лечении аутоиммунных заболеваний, аллергий и сенного насморка и при подавлении отторжений трансплантатов в качестве ингибиторов рассматриваются все ингибиторы аланиламинопептидаз и все ингибиторы ферментов такой же субстратной специфичности. Предпочтительно используются актинонин, лейгистин, фебестин, амастатин, бестатин, пробестин,арфаменин, MR 387, -аминотиолы, -аминофосфиновые кислоты и их эфиры и соли, -аминофосфонаты, -аминобороновые кислоты, -аминоальдегиды, гидроксаматы -аминокислот, N-фенилфталимиды,N-фенилгомофталимиды, -кетоамиды, талидомид и их производные. Особенно предпочтительными среди них являются -кетоамиды, -аминофосфиновые кислоты, N-фенилгомофталимиды, -аминофосфонаты и фебестин, причем особенно предпочтительно применяются в качестве -кетоамидов амид 3-амино-2-оксо-4-фенилбутановой кислоты, в качестве -аминофосфиновых кислотD-Phe-[PO(ОН)-СН 2]-Phe-Phe, в качестве N-фенилгомофталимидов PAQ-22, в качестве -аминофосфонатов RB3014 и/или фебестин и особенно предпочтительно PAQ-22, RB3014 и/или фебестин. В качестве фермента с такой же субстратной специфичностью, какую имеют аланиламинопептидазы, может быть здесь названа, например, цитозольная аланиламинопептидаза. Для цитозольной аланиламинопептидазы специфическим ингибитором является PAQ-22. В качестве предпочтительного ингибитора цитозольной аланиламинопептидазы используют поэтому PAQ-22 или используют смесь нескольких ингибиторов, которая включает в себя PAQ-22. Вследствие высокой антиген-специфичности клонов Treg-клеток особенно подходящим для терапии является совместное применение ингибиторов аминопептидаз с вызывающими в каждом отдельном случае заболевание антигенами, например антигенными пептидами миелиновых основных белков при рассеянном склерозе, так как этим путем вызывается нацеленное и специфическое ингибирование патогенных клонов Т-клеток. Антиген-специфическая иммуносупрессия практически не имеет побочных действий [Zhang et al., J. Immunol. 167:4245-4253, 2001]. Таким образом, изобретение относится также к применению одного ингибитора или нескольких ингибиторов аланиламинопептидаз и/или ферментов такой же субстратной специфичности для индукции продуцирования TGF-1 и экспрессии TGF-1 в и/или на Treg-клетках и для профилактики и/или лечения аутоиммунных заболеваний, аллергий, сенного насморка, артериосклероза, а также подавления отторжений трансплантатов, при которых используются дополнительно пептидные фрагменты патогенных аутоантигенов или синтетические аналоги и/или специфические антигенные компоненты патогенных микроорганизмов. Приведенные выше рассматриваемые ингибиторы, а также предпочтительные и особенно предпочтительные заболевания являются также предпочтительными при применении, при котором используются дополнительно пептидные фрагменты патогенных аутоантигенов или синтетические аналоги и/или специфические антигенные компоненты патогенных микроорганизмов.-3 008946 Предпочтительными пептидными фрагментами патогенных аутоантигенов при рассеянном склерозе являются МBР (миелиновый основной белок), MOG (миелиновый олигодендроцитный гликопротеин),MAG (миелин-ассоциированный гликопротеин) и PLP (протеолипидный белок), предпочтительными специфическими антигенными компонентами патогенных микроорганизмов являются белки оболочки или гликолипидные комплексы мембран. Преимуществами предпочтительных и особенно предпочтительных ингибиторов являются, в частности, легкая доступность, невысокая стоимость и простая галеновая перерабатываемость (технологичность). Таким образом, изобретение относится также к применению одного ингибитора или нескольких ингибиторов аланиламинопептидаз и/или ферментов такой же субстратной специфичности для приготовления лекарственного средства или фармацевтической композиции для индукции продуцированияTGF-1 и экспрессии TGF-1 в и/или на Treg-клетках. В качестве ингибиторов рассматриваются все ингибиторы аланиламинопептидаз и все ингибиторы ферментов такой же субстратной специфичности. Предпочтительно используются актинонин, лейгистин,фебестин, амастатин, бестатин, пробестин, арфаменин, MR 387, -аминотиолы, -аминофосфиновые кислоты и их эфиры и соли, -аминофосфонаты, -аминобороновые кислоты, -аминоальдегиды,гидроксаматы -аминокислот, N-фенилфталимиды, N-фенилгомофталимиды, -кетоамиды, талидомид и их производные. Особенно предпочтительными среди них являются -кетоамиды, -аминофосфиновые кислоты, N-фенилгомофталимиды, -аминофосфонаты и фебестин, причем особенно предпочтительно применяются в качестве -кетоамидов амид 3-амино-2-оксо-4-фенилбутановой кислоты, в качествеPAQ-22, в качестве -аминофосфонатов RB3014 и/или фебестин и особенно предпочтительно PAQ-22,RB3014 и/или фебестин. В качестве фермента с такой же субстратной специфичностью, какую имеют аланиламинопептидазы, может быть здесь названа, например, цитозольная аланиламинопептидаза. Для цитозольной аланиламинопептидазы специфическим ингибитором является PAQ-22. В качестве предпочтительного ингибитора цитозольной аланиламинопептидазы используют поэтому PAQ-22 или используют смесь нескольких ингибиторов, которая включает в себя PAQ-22. Изобретение относится также к применению одного ингибитора или нескольких ингибиторов аланиламинопептидаз и/или ферментов такой же субстратной специфичности для приготовления лекарственного средства или фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения аутоиммунных заболеваний,аллергий типа I, согласно Gell und Coombs, таких как сенной насморк, аллергий типа II, III или IV и применение для приготовления лекарственного средства или фармацевтической композиции для подавления отторжений трансплантатов. Предпочтительные заболевания и типы трансплантации приведены в зависимых пп.26, 27, 29 и 31 формулы изобретения. Предпочтительные ингибиторы аланиламинопептидаз и ферментов такой же субстратной специфичности названы в пп.32-35 формулы изобретения. При применении одного ингибитора или нескольких ингибиторов аланиламинопептидаз и/или ферментов такой же субстратной специфичности для приготовления лекарственного средства или фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения аутоиммунных заболеваний, аллергий типаI, согласно Gell und Coombs, таких как сенной насморк, аллергий типа II, III или IV и при применении для приготовления лекарственного средства или фармацевтической композиции для подавления отторжений трансплантатов могут использоваться дополнительно пептидные фрагменты патогенных аутоантигенов или синтетические аналоги и/или специфические антигенные компоненты патогенных микроорганизмов, причем в качестве пептидных фрагментов патогенных аутоантигенов предпочтительно используются МBР (миелиновый основной белок), MOG (миелиновый олигодендроцитный гликопротеин),MAG (миелин-ассоциированный гликопротеин) и PLP (протеолипидный белок) и в качестве специфических антигенных компонентов патогенных микроорганизмов используются белки оболочки или гликолипидные комплексы мембран. Далее, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей в себя один ингибитор или несколько ингибиторов аланиламинопептидаз и/или ферментов такой же субстратной специфичности, а также один или несколько фармакологически приемлемых носителей, добавочных и/или вспомогательных компонентов. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, которая включает в себя один ингибитор или несколько ингибиторов аланиламинопептидаз и/или ферментов такой же субстратной специфичности и пептидные фрагменты патогенных аутоантигенов или синтетические аналоги и/или специфические антигенные компоненты патогенных микроорганизмов, а также один или несколько фармакологически приемлемых носителей, добавочных и/или вспомогательных компонентов. Изобретение показывает, что для терапии воспалительных заболеваний и аутоиммунных заболеваний, а также реакций отторжения аллогенных трансплантатов и аллергий, для возникновения которых центральную роль играет пролиферация и активация патогенных клонов Т-клеток, полезным является применение ингибиторов вышеуказанных ферментов или соответствующих композиций и форм приме-4 008946 нения. Одновременное применение специфических для заболевания антигенов повышает дополнительно это терапевтическое действие и сужает действие относящегося к данному патогенезу процесса. Применение ингибиторов аминопептидаз для индукции экспрессии TGF-1 в/на Treg-клетках и повышение посредством этого иммуносупрессивной функции этой патогенетически значимой ингибиторной популяции Т-клеток предоставляет в случае названных заболеваний способ нового типа и дополнительную форму терапии, вмешивающуюся в центральный процесс патогенеза. Ингибитор или несколько ингибиторов аланиламинопептидаз и/или ферментов такой же субстратной специфичности могут применяться в фармацевтически применимых формах-комплексах, таких как ингибиторы, субстраты, псевдосубстраты, ингибирующим образом действующие пептиды и пептидные производные, а также антитела этого фермента. Предпочтительными ингибиторами являются бестатин,фебестин, пробестин, актинонин, лейгистин, RB3014, PAQ-22 и их производные, особенно предпочтительными являются фебестин, RB3014 и/или PAQ-22. Введение может выполняться во всех подходящих формах, так, например в виде местного применения в форме кремов, мазей, паст, гелей, растворов, спреев, липосом, микстур болтушек, которые необходимо взбалтывать перед употреблением, гидроколлоидных повязок или других дерматологических основ/носителей, в том числе в виде инстилляционного применения или в виде системного применения для перорального, трансдермального, внутривенного, подкожного, внутрикожного, ингалационного, внутримышечного применения в подходящих рецептурах или в подходящих галеновых препаратах или в связи с микрочастицами или включенными в микрочастицы для преодоления гематоэнцефалического барьера. Одновременно применение специфических для заболевания антигенов (пептидных фрагментов, липосахаридов и др.) в соответствующих формах применения может повышать успешность терапии. Изобретение будет объясняться более подробно со ссылкой на следующие примеры, которые не носят ограничительного характера. Пример 1. Индукция поверхностной экспрессии TGF-1 на регуляторных Т-лимфоцитах (CD4+CD25+) человека после инкубации с ингибитором фебестином. Т-клетки инкубировали в течение 24 ч без добавления (контроль), с добавлением РНА и РМА и при одновременном добавлении РНА/РМА с фебестином. РНА (фитогемагглютинин) и РМА (форболмиристат-ацетат) использовали в качестве митогенов и стимулирующих пролиферацию агентов. Затем следовало измерение поверхностной экспрессии TGF-1 при помощи проточной цитометрии с использованием коммерчески доступного поликлонального анти-TGF-1-антитела (куриного антитела против антител человека; RD Systems). Результаты представлены на фиг. 1. Пример 2. Индукция экспрессии гена TGF-1 в регуляторных Т-лимфоцитах (CD4+ CD25+) человека после инкубации с ингибитором фебестином. Т-клетки инкубировали в течение 24 ч без добавления (контроль), с добавлением РНА и РМА или при одновременном добавлении РНА/РМА с фебестином. РНА (фитогемагглютинин) и РМА (форболмиристат-ацетат) использовали в качестве митогенов и стимулирующих пролиферацию агентов. Затем при помощи количественной ОТ-ПЦР с использованием термоциклера определяли содержание мРНКTGF-1. Результаты представлены на фиг. 2. Пример 3. Индукция экспрессии гена TGF-1 на регуляторных Т-лимфоцитах (CD4+ CD25+) человека после инкубации с ингибитором PAQ-22. Т-клетки инкубировали в течение 24 ч без добавления (контроль), с добавлением РНА и РМА или при одновременном добавлении РНА/РМА с PAQ-22. РНА (фитогемагглютинин) и РМА (форболмиристат-ацетат) использовали в качестве митогенов и стимулирующих пролиферацию агентов. Затем при помощи количественной ОТ-ПЦР с использованием термоциклера определяли содержание мРНКTGF-1. Результаты представлены на фиг. 3. Пример 4. Индукция экспрессии гена TGF-1 на регуляторных Т-лимфоцитах (CD4+ CD25+) человека после инкубации с ингибитором аминопептидазы RB3014. Т-клетки инкубировали в течение 72 ч без добавления (контроль), с добавлением РНА и РМА или при одновременном добавлении РНА/РМА с RB3014. РНА (фитогемагглютинин) и РМА (форболмиристат-ацетат) использовали в качестве митогенов и стимулирующих пролиферацию агентов. Затем при помощи количественной ОТ-ПЦР с использованием термоциклера определяли содержание мРНКTGF-1. Результаты представлены на фиг. 4.-5 008946 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение одного ингибитора или нескольких ингибиторов аланиламинопептидаз и/или ферментов такой же субстратной специфичности для индукции продуцирования TGF-1 и экспрессии TGF1 в и/или на Treg-клетках. 2. Применение по п.1, при котором указанный один ингибитор или указанные несколько ингибиторов аланиламинопептидаз и/или ферментов такой же субстратной специфичности являются по меньшей мере одним членом, выбранным из группы, состоящей из актинонина, лейгистина, фебестина, амастатина, бестатина, пробестина, арфаменина, MR 387, -аминотиолов, -аминофосфиновых кислот и их эфиров и солей, -аминофосфонатов, -аминобороновых кислот, -аминоальдегидов, гидроксаматов-аминокислот, N-фенилфталимидов, N-фенилгомофталимидов, -кетоамидов, талидомида и их производных. 3. Применение по п.2, при котором в качестве указанного одного ингибитора или указанных нескольких ингибиторов используют -кетоамиды, предпочтительно амид 3-амино-2-оксо-4-фенилбутановой кислоты, -аминофосфиновые кислоты, предпочтительно D-Phe-[РО(ОН)-СН 2]-Phe-Phe,N-фенилгомофталимиды, предпочтительно PAQ-22, -аминофосфонаты, предпочтительно RB3014 и/или фебестин, особенно предпочтительно PAQ-22, RB3014 и/или фебестин. 4. Применение по одному из пп.1-3, при котором в качестве фермента такой же субстратной специфичности используют цитозольную аланиламинопептидазу. 5. Применение по п.4, при котором в качестве указанного одного ингибитора используют PAQ-22 или указанные несколько ингибиторов включают PAQ-22. 6. Применение одного ингибитора или нескольких ингибиторов аланиламинопептидаз и/или ферментов такой же субстратной специфичности для профилактики и/или лечения аутоиммунных заболеваний, исключая применение талидомида для профилактики и/или лечения ревматоидного артрита. 7. Применение по п. 6 для профилактики и/или лечения ревматоидного артрита, системной красной волчанки, рассеянного склероза, IDDM, болезни Крона, язвенного колита, псориаза, нейродермита,гломерулонефрита, интерстициального нефрита, васкулита, аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, аутоиммунной гемолитической анемии или других хронических заболеваний с воспалительным генезом, таких как артериосклероз. 8. Применение по п.6 или 7 для профилактики и/или лечения рассеянного склероза или артериосклероза. 9. Применение одного ингибитора или нескольких ингибиторов аланиламинопептидаз и/или ферментов такой же субстратной специфичности для профилактики и/или лечения аллергий типа I, согласноGell und Coombs, сенного насморка или аллергий типа II, III или IV. 10. Применение по п.9 для профилактики и/или лечения бронхиальной астмы или сенного насморка в качестве аллергии типа I, согласно Gell und Coombs, и/или контактных аллергий в качестве аллергий типа II, III и IV. 11. Применение одного ингибитора или нескольких ингибиторов аланиламинопептидаз и/или ферментов такой же субстратной специфичности для подавления отторжений трансплантатов. 12. Применение по п.11 при трансплантациях почек и костного мозга. 13. Применение по одному из пп.6-12, при котором указанный один ингибитор или указанные несколько ингибиторов аланиламинопептидаз и/или ферментов такой же субстратной специфичности являются по меньшей мере одним членом, выбранным из группы, состоящей из актинонина,лейгистина, фебестина, амастатина, бестатина, пробестина, арфаменина, MR 387, -аминотиолов,-аминофосфиновых кислот и их эфиров и солей, -аминофосфонатов, -аминобороновых кислот,-аминоальдегидов, гидроксаматов -аминокислот, N-фенилфталимидов, N-фенилгомофталимидов,-кетоамидов, талидомида и их производных. 14. Применение по п.13, при котором в качестве указанного одного ингибитора или указанных нескольких ингибиторов используют -кетоамиды, предпочтительно амид 3-амино-2-оксо-4-фенилбутановой кислоты, -аминофосфиновые кислоты, предпочтительно D-Phe-[РО(ОН)-СН 2]-Phe-Phe,N-фенилгомофталимиды, предпочтительно PAQ-22, -аминофосфонаты, предпочтительно RB3014 и/или фебестин, особенно предпочтительно PAQ-22, RB3014 и/или фебестин. 15. Применение по одному из пп.6-14, при котором в качестве фермента такой же субстратной специфичности используют цитозольную аланиламинопептидазу. 16. Применение по п.15, при котором в качестве указанного одного ингибитора используют PAQ-22 или указанные несколько ингибиторов включают PAQ-22. 17. Применение по одному из пп.1-16, при котором используют дополнительно пептидные фрагменты патогенных аутоантигенов или синтетические аналоги и/или специфические антигенные компоненты патогенных микроорганизмов.-6 008946 18. Применение по п.17, при котором в качестве пептидных фрагментов патогенных аутоантигенов используют МВР (миелиновый основной белок), MOG (миелиновый олигодендроцитный гликопротеин),MAG (миелин-ассоциированный гликопротеин) и/или PLP (протеолипидный белок). 19. Применение по п.17 или 18, при котором в качестве специфических антигенных компонентов патогенных микроорганизмов используют белки оболочки или гликолипидные комплексы мембран. 20. Применение одного ингибитора или нескольких ингибиторов аланиламинопептидаз и/или ферментов такой же субстратной специфичности для получения лекарственного средства или фармацевтической композиции для индукции продуцирования TGF-1 и экспрессии TGF-1 в и/или на Treg-клетках. 21. Применение по п.20, при котором указанный один ингибитор или указанные несколько ингибиторов аланиламинопептидаз и/или ферментов такой же субстратной специфичности являются по меньшей мере одним членом, выбранным из группы, состоящей из актинонина, лейгистина, фебестина,амастатина, бестатина, пробестина, арфаменина, MR 387, -аминотиолов, -аминофосфиновых кислот и их эфиров и солей, -аминофосфонатов, -аминобороновых кислот, -аминоальдегидов, гидроксаматов -аминокислот, N-фенилфталимидов, N-фенилгомофталимидов, -кетоамидов, талидомида и их производных. 22. Применение по п.21, при котором в качестве указанного одного ингибитора или указанных нескольких ингибиторов используют -кетоамиды, предпочтительно амид 3-амино-2-оксо-4-фенилбутановой кислоты, -аминофосфиновые кислоты, предпочтительно D-Phe-[PO(ОН)-СН 2]-Phe-Phe,N-фенилгомофталимиды, предпочтительно PAQ-22, -аминофосфонаты, предпочтительно RB3014 и/или фебестин, особенно предпочтительно PAQ-22, RB3014 и/или фебестин. 23. Применение по одному из пп.20-22, при котором в качестве фермента такой же субстратной специфичности используют цитозольную аланиламинопептидазу. 24. Применение по п.23, при котором в качестве указанного одного ингибитора используют PAQ-22 или указанные несколько ингибиторов включают PAQ-22. 25. Применение одного ингибитора или нескольких ингибиторов аланиламинопептидаз и/или ферментов такой же субстратной специфичности для получения лекарственного средства или фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения аутоиммунных заболеваний, исключая применение талидомида для получения лекарственного средства или фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения ревматоидного артрита. 26. Применение по п.25 для профилактики и/или лечения ревматоидного артрита, системной красной волчанки, рассеянного склероза, IDDM, болезни Крона, язвенного колита, псориаза, нейродермита,гломерулонефрита, интерстициального нефрита, васкулита, аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, аутоиммунной гемолитической анемии или других хронических заболеваний с воспалительным генезом, таких как артериосклероз. 27. Применение по п.25 или 26 для профилактики и/или лечения рассеянного склероза или артериосклероза. 28. Применение одного ингибитора или нескольких ингибиторов аланиламинопептидаз и/или ферментов такой же субстратной специфичности для получения лекарственного средства или фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения аллергий типа I, согласно Gell und Coombs, сенного насморка или аллергий типа II, III или IV. 29. Применение по п.28 для профилактики и/или лечения бронхиальной астмы или сенного насморка в качестве аллергии типа I, согласно Gell und Coombs, и/или контактных аллергий в качестве аллергий типа II, III или IV. 30. Применение одного ингибитора или нескольких ингибиторов аланиламинопептидаз и/или ферментов такой же субстратной специфичности для получения лекарственного средства или фармацевтической композиции для подавления отторжений трансплантатов. 31. Применение по п.30 при трансплантациях почек и костного мозга. 32. Применение по одному из пп.25-31, при котором указанный один ингибитор или указанные несколько ингибиторов аланиламинопептидаз и/или ферментов такой же субстратной специфичности являются по меньшей мере одним членом, выбранным из группы, состоящей из актинонина,лейгистина, фебестина, амастатина, бестатина, пробестина, арфаменина, MR 387, -аминотиолов,-аминофосфиновых кислот и их эфиров и солей, -аминофосфонатов, -аминобороновых кислот,-аминоальдегидов, гидроксаматов -аминокислот, N-фенилфталимидов, N-фенилгомофталимидов,-кетоамидов, талидомида и их производных. 33. Применение по п.32, при котором в качестве указанного одного ингибитора или указанных нескольких ингибиторов используют -кетоамиды, предпочтительно амид 3-амино-2-оксо-4-фенилбутановой кислоты, -аминофосфиновые кислоты, предпочтительно D-Phe-[PO(ОН)-СН 2]-Phe-Phe,N-фенилгомофталимиды, предпочтительно PAQ-22, -аминофосфонаты, предпочтительно RB3014 и/или фебестин, особенно предпочтительно PAQ-22, RB3014 и/или фебестин. 34. Применение по одному из пп.25-33, при котором в качестве фермента такой же субстратной специфичности используют цитозольную аланиламинопептидазу.-7 008946 35. Применение по п.34, при котором в качестве указанного одного ингибитора используют PAQ-22 или указанные несколько ингибиторов включают PAQ-22. 36. Применение по одному из пп.20-35, при котором используют дополнительно пептидные фрагменты патогенных аутоантигенов или синтетические аналоги и/или специфические антигенные компоненты патогенных микроорганизмов. 37. Применение по п.36, при котором в качестве пептидных фрагментов патогенных аутоантигенов используют МВР (миелиновый основной белок), MOG (миелиновый олигодендроцитный гликопротеин),MAG (миелин-ассоциированный гликопротеин) и/или PLP (протеолипидный белок). 38. Применение по п.36 или 37, при котором в качестве специфических антигенных компонентов патогенных микроорганизмов используют белки оболочки или гликолипидные комплексы мембран. 39. Фармацевтическая композиция, включающая в себя один ингибитор или несколько ингибиторов аланиламинопептидаз и/или ферментов такой же субстратной специфичности, а также один или несколько фармакологически приемлемых носителей, добавочных и/или вспомогательных компонентов. 40. Фармацевтическая композиция, включающая в себя один ингибитор или несколько ингибиторов аланиламинопептидаз и/или ферментов такой же субстратной специфичности и пептидные фрагменты патогенных аутоантигенов или синтетические аналоги и/или специфические антигенные компоненты патогенных микроорганизмов, а также один или несколько фармакологически приемлемых носителей,добавочных и/или вспомогательных компонентов. Индукция поверхностной экспрессии TGF-1 на регуляторных Т-лимфоцитах человека Фиг. 1 Индукция экспрессии мРНК TGF-1 в регуляторных Т-лимфоцитах человека-8 008946 Индукция экспрессии мРНК TGF-1 в регуляторных Т-лимфоцитах человека Фиг. 3 Индукция экспрессии мРНК TGF-1 в регуляторных Т-лимфоцитах человека