Пероральные композиции дезоксипеганина и их применение

008945 Настоящее изобретение относится к пероральным пленочным лекарственным композициям для применения дезоксипеганина или его солей или производных с целью лечения различных заболеваний или симптомов. Дезоксипеганин (1,2,3,9-тетрагидропирроло[2,1-b]киназолин, имеющий эмпирическую формулуC11H12N2) присутствует в растениях семейства парнолистниковых; с учетом фармакологических свойств дезоксипеганина его включают в группу ингибиторов холинестеразы обратимого действия. Дезоксипеганин также является ингибитором моноаминоксидазы. Дезоксипеганин (другое название дезоксивазицин) рассматривают в качестве лекарственного средства, применимого в терапевтических целях, например для лечения наркомании и наркотической зависимости (DE-A-19906978), никотиновой зависимости (DE-A-19906979) и алкогольной зависимости (DE-A-19906974), для лечения патологических психиатрических или мозговых проявлений (DE-A-10119863), для лечения болезни Альцгеймера(DE-A-19906975), клинической депрессии (DE-A-10163667) или шизофрении (ЕР-В-0584285), а также для профилактики отравления фосфорорганическими ингибиторами холинестеразы (DE-A-19924951) или для лечения синдрома хронической усталости (US 5312817). Дезоксипеганин предпочтительно получают путем выделения его из руты сирийской (Peganumharmala) или методом синтеза (например, Саргазаков и др. Химические природные соединения, 4 (1990),506-507; MORRIS et al., J. Amer. Chem. Soc. 57 (1935), 951-954). Дезоксипеганин известен в фармацевтике из литературы и, в частности, из описаний патентов. Обычные формы перорального введения дезоксипеганина, такие как таблетки, капсулы, суспензии или растворы, являются неэффективными, поскольку всасывание дезоксипеганина происходит главным образом из кишечника, что приводит к пресистемному метаболизму. Кроме того, упомянутые формы не применимы или применимы лишь при определенных условиях в тех случаях, когда пациент испытывает боль при глотании или отказывается глотать такие лекарственные препараты. В связи с этим было предложено вводить дезоксипеганин при помощи чрескожной терапевтической системы (DE-C-19906977). Ее недостатком является то, что содержание дезоксипеганина в плазме на уровне, обеспечивающем терапевтический эффект, может быть достигнуто лишь спустя значительное время. Тем не менее, во многих случаях важно, чтобы появление действия происходило как можно раньше. Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание форм введения дезоксипеганина(либо его соли или производного), применимых для лечения различных заболеваний и симптомов, перечисленных выше, и, насколько это возможно, не имеющих упомянутых недостатков известных форм введения, в особенности таблеток. Неожиданно было установлено, что решение названных задач осуществимо при помощи пленочных лекарственных препаратов и применения таких препаратов для лечения заболеваний и симптомов, приведенных в пп.16-24 формулы изобретения. Как оказалось, пероральные пленочные лекарственные препараты (также известные как пастилки) способствуют всасыванию дезоксипеганина (и его солей или производных) через слизистую оболочку в области ротовой полости. Пленочные лекарственные препараты предпочтительно применяют трансбуккально или сублингвально. Предложенные в изобретении препараты по большей части не подвержены пресистемному метаболизму и способствуют быстрому появлению действия (в течение примерно от 5 с до 10 мин). Лекарственные препараты согласно изобретению вводят в ротовую полость, после чего под действием слюны происходит высвобождение действующих(его) веществ(а) из пленочного препарата и затем их(его) всасывание через слизистую оболочку ротовой полости. В изобретении также предусмотрены способные прилипать к слизистой оболочке пленочные препараты, которые помещают на слизистую оболочку ротовой полости, к которой они прилипают и остаются на ней, по меньшей мере, в течение некоторого времени. В этом случае доставка действующего вещества дополнительно может происходить непосредственно через области применения на слизистой оболочке ротовой полости, в прямом контакте с которой находится пленочный препарат. Несмотря на то что пероральное, в особенности трансбуккальное или сублингвальное, введение является предпочтительным, в изобретении также предусмотрены формы введения, рассчитанные на применение на других поверхностях слизистой оболочки (например, ректальной, вагинальной или внутриносовой) организма человека или животного и способствующие чресслизистому введению дезоксипеганина. Преимуществом лекарственных препаратов согласно изобретению является возможность их введения простым, не привлекающим внимания и безопасным способом, поскольку в отличие от таблеток для их приема не требуется использовать дополнительную жидкость. В частности, пленочные препараты малой толщины (например, менее 0,1 мм) вызывают приятные ощущения у принимающих их пациентов. Лекарственные препараты согласно изобретению предпочтительно содержат действующее вещество дезоксипеганин в форме одной из его растворимых в воде фармацевтически приемлемых солей; гидрохлорид дезоксипеганина и гидробромид дезоксипеганина являются особо предпочтительными. Однако дезоксипеганин также может содержаться в лекарственных препаратах в форме своего свободного основания. В изобретении также предложено применение производных дезоксипеганина, возможно, в форме фармацевтически приемлемых солей.-1 008945 Дезоксипеганин и его соли получают или выделяют одним из упомянутых выше способов или приобретают на рынке. Применимыми производными дезоксипеганина являются, например: 7-бромдезоксипеганин (Synthetic Communs. 25(4), 569-572 (1995; 7-гало-6-гидроки-5-метоксидезоксипеганин (Drug Des. Disc. 14, 1-14 (1996); гало = Br, Cl, F или J) и производные дезоксипеганина, описанные в Ind. J. Chem. 24B, 789-790 (1985). Предложенные в настоящем изобретении лекарственные препараты могут необязательно содержать сочетание двух или более упомянутых действующих веществ или действующих веществ в виде солей. В дополнительном варианте осуществления лекарственные препараты согласно изобретению, кроме того, содержат по меньшей мере одно дополнительное действующее вещество в зависимости от существующих показаний. Особо применимыми в этих целях являются действующие вещества, выбранные из группы ингибиторов ацетилхолинестеразы, в которую входит галантамин, пиридостигмин, физостигмин, неостигмин, а также фармацевтически приемлемые соли упомянутых действующих веществ. Предложенные в изобретении лекарственные препараты также могут дополнительно содержать по меньшей мере одно действующее вещество, не выбранное из группы ингибиторов ацетилхолинестеразы: так, пленочные препараты, применяемые для лечения злоупотребления никотином, могут дополнительно содержать, например, антагонисты опиатов. Общее содержание действующих веществ в пленочном препарате согласно изобретению предпочтительно составляет от 0,5 до 40, более предпочтительно от 5 до 30 мас.%. Доза действующего вещества,содержащаяся в одном препарате, предпочтительно составляет от 1 до 500, более предпочтительно от 10 до 300 мг. Пленочные препараты предпочтительно имеют по меньшей мере один содержащий полимер слой, служащий резервуаром для действующего вещества, в котором помещается действующее(ие) вещество(а) и который способен высвобождать его(их) под действием слюны: доля полимера в таком содержащем полимер слое составляет от 10 до 90, предпочтительно от 20 до 70, особо предпочтительно от 20 до 60 мас.%. В простейшем случае предложенный в изобретении препарат состоит только из одного слоя, содержащего действующее вещество. Однако в изобретении также предусмотрены варианты осуществления, в которых применяют двух-, трех- или многослойную структуру, в которой по меньшей мере один слой содержит действующее вещество. Слои могут отличаться друг от друга с точки зрения содержания в них действующего вещества (типа, концентрации), способности прилипать к слизистой оболочке, способности к разложению, растворимости и т.д. Термин "пленочный" означает, что предложенные в изобретение лекарственные препараты в отличие от обычных таблеток имеют малую толщину и предпочтительно способны изгибаться. Кроме того,после поглощения влаги они обычно способны принимать форму неровной поверхности слизистой оболочки ротовой полости. Общая толщина содержащих действующее вещество пленок (в состоянии до применения) предпочтительно составляет от 0,05 до 3,0, более предпочтительно от 0,1 до 1,0 и особо предпочтительно от 0,1 до 0,5 мм. Отдельные препараты могут иметь поверхность круглой, овальной,треугольной, или четырехугольной, или многоугольной формы. Площадь их поверхности предпочтительно составляет от 0,5 до 20, особо предпочтительно от 1 до 10 см 2. Полимеры, применимые для изготовления упомянутой полимерной матрицы, выбирают, в частности, из следующих групп, включающих поливиниловые спирты; поливинилпирролидоны; поливинилацетат; полиэтиленгликоли; полиэтиленоксидные полимеры; полиуретан; полиакриловую кислоту, полиакрилаты, полиметакрилаты; поли(малеиновый ангидрид метилвинилового эфира); простой эфир целлюлозы, в частности, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, пропилцеллюлозу,карбоксиметилцеллюлозу, Na-карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу; ацетат-целлюлозу; полисахариды, такие как крахмал и производные крахмала; природные смолы; альгинаты, пектины, желатин. Упомянутые компоненты применяют по отдельности или в сочетании. Предложенные лекарственные препараты могут дополнительно содержать одно или несколько вспомогательных веществ, известных специалистам в данной области техники, которые выбирают, в частности, из следующих групп,включающих эмульгаторы (например, полиэтоксилированные эфиры сорбита и жирной кислоты, полиэтоксилированные спирты жирного ряда, лецитин);-2 008945 пластификаторы (например, полиэтиленгликоль. глицерин и другие полиспирты, высшие спирты,такие как додеканол, ундециловый спирт, октиловый спирт, маннитол и другие сахарсодержащие спирты, декспантенол; триглицериды); наполнители (например, высокодиспергированный диоксид кремния, диоксид титана, оксид цинка,мел, крахмал); красители; подсластители и ароматизаторы; увлажнители; консерванты, вещества, регулирующие рН и ингибиторы окисления; вещества, влияющие на распад; вещества, улучшающие всасывание через слизистую оболочку (например, жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот; многоатомные спирты, такие как пропандиол; токоферолы; эфирные масла,такие как ментол). Процентная концентрация по массе перечисленных вспомогательных веществ может достигать 60,предпочтительно от 5 до 40 мас.%, в каждом случае в пересчете на массу всего препарата. За счет добавления названных вспомогательных веществ, действие которых известно специалистам в данной области техники, можно воздействовать на химические или физические свойства содержащих действующие вещества пленок, такие как способность к набуханию, диффузионные свойства, способность прилипать к слизистой оболочке, гибкость и способность к распаду. В предпочтительном варианте осуществления пленочные препараты способны прилипать к слизистой оболочке или, по меньшей мере, имеют наружную поверхность, способную прилипать к слизистой оболочке, за счет чего такие препараты прочно прилипают к слизистой оболочке ротовой полости. Способность прилипать к слизистой оболочке зависит преимущественно от типа полимера(ов), образующего(их) прилипающий к слизистой оболочке слой, а также относительного содержания таких полимеров: данные свойства могут быть дополнительно изменены при помощи упомянутых вспомогательных веществ (например, наполнителей, пластификаторов). Предпочтительно, способный прилипать к слизистой оболочке слой также содержит действующее вещество. Эффективным может быть сочетание прилипающего к слизистой оболочке слоя и не прилипающего к слизистой оболочке слоя. За счет не прилипающей к слизистой оболочке наружной поверхности предотвращают нежелательное прилипание к соседним областям слизистой оболочки (например, к языку). Полимеры, применимые для изготовления прилипающего к слизистой оболочке слоя, выбирают из следующих групп: поливиниловых спиртов; желатина; поливинилпирролидонов; полиакриламида; полиакрилатов; натуральных каучуков; крахмала и производных крахмала, пуллулана; производных целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, натриевой карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилэтилцеллюлозы; а также сочетаний вышеназванных полимеров. Способность прилипать к слизистой оболочке может быть дополнительно изменена при помощи соответствующих вспомогательных веществ, известных специалистам в данной области техники. В дополнительном варианте осуществления изобретения предложен пленочный лекарственный препарат, растворимый в водных средах, в особенности в слюне. В данном случае предпочтительно, чтобы растворение происходило в течение от 1 с до 5 мин, особо предпочтительно от 3 до 30 с. В качестве альтернативы лекарственный препарат может представлять собой быстро распадающуюся форму введения, которая быстро распадается в водных средах, в особенности в слюне, предпочтительно в течение от 1 с до 5 мин, особо предпочтительно от 3 до 30 с. Растворимость или способность распадаться зависит от условий в ротовой полости, что касается температуры, она должна быть примерно от 35 до 40 С. В предпочтительном варианте осуществления пленочные лекарственные препараты отличаются тем, что после из применения они высвобождают содержащееся в них действующее вещество(а) в ротовую полость в течение 30, предпочтительно в течение 15, особо предпочтительно в течение 5 мин в таком количестве, чтобы обеспечить эффективный уровень содержания в плазме. Если пленочные препараты должны обеспечивать более длительное высвобождение действующего вещества, предпочтительно, чтобы они представляли собой прилипающие к слизистой оболочке, медленно растворяющиеся или медленно распадающиеся пленки, которые растворяются или распадаются только несколько часов спустя (например, спустя 1, 6 ч или от 12 до 24 ч). В изобретении также предусмотрены пленочные лекарственные препараты, которые не растворяются или не распадаются при упомянутых выше условиях, в этом случае высвобождение действующего вещества происходит исключительно за счет диффузии действующего вещества из пленки в окружающую среду. Высвобождение действующего вещества происходит в течение длительного времени, предпочтительно до 8, особо предпочтительно до 24 ч. Эффект пролонгированного действия также может быть достигнут за счет применения действующего вещества в виде помещенных в капсулы частиц (например, частиц полимера), оболочка которых замедляет диффузию.-3 008945 Кроме того, согласно особо предпочтительному варианту осуществления пленочный лекарственный препарат имеет по меньшей мере один быстро распадающийся или легко растворимый слой, а также по меньшей мере один медленно распадающийся или не распадающийся (или преимущественно нерастворимый), предпочтительно прилипающий к слизистой оболочке слой, при этом оба названные слоя содержат действующее вещество. За счет этого сочетают быстрое высвобождение начальной дозы и поддерживающей дозы действующего вещества. Как было указано ранее, упомянутым растворимым или распадающимся лекарственным препаратам также может быть придана способность прилипать к слизистой оболочке. За счет этого обеспечивают прочное прилипание препарата к месту его применения в ротовой полости до тех пор, пока он не растворится или не распадется. Растворимость и способность распадаться преимущественно зависит от типа полимера(ов), которые образуют соответствующий слой(и), а также относительного содержания таких полимеров; данные свойства могут быть дополнительно изменены при помощи упомянутых вспомогательных веществ (например, наполнителей, пластификаторов). Предпочтительно, чтобы растворимый или распадающийся слой также содержал действующее вещество. В дополнительном варианте осуществления пленочные лекарственные препараты способны превращаться в гель или разбухать в водных средах, в частности в слюне. Тем самым, обеспечивают замедление высвобождения действующего вещества. Для изготовления растворимых (или распадающихся) пленочных препаратов или слоев таких препаратов особо применимы полимеры следующих групп: поливиниловые спирты; поливинилпирролидоны; полиэтиленоксидные полимеры, полиакриламиды; полиэтиленгликоль, поливинилацетат, полиакриловая кислота, полиакрилат; крахмал и производные крахмала, декстран; производные целлюлозы (см. выше, в особенности, этилцеллюлоза, пропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза), желатин и другие гелеобразующие протеины; природные смолы, пектины, альгинаты, пуллулан, каррагенан, ксантан, трагакант, хитозан, агарагар, агароза. Перечисленные вещества применяют по отдельности или в различных сочетаниях, включая сочетания с вспомогательными веществами. Их также применяют для изготовления упомянутых способных превращаться в гель или разбухающих пленок, или слоев, необязательно также с применением вспомогательных веществ. Согласно дополнительному варианту осуществления предусмотрено, что пленочные лекарственные препараты представляют собой отвержденные вспененные материалы. Изготовление таких вспененных материалов описано, например, в DE-A-10032456. Предложенные в изобретении пленочные лекарственные препараты изготавливают, например, следующим способом: путем перемешивания и при необходимости нагрева получают жидкую массу покрытия (раствор,дисперсию), которая содержит полимер(ы), действующее вещество(а) и, возможно, вспомогательные вещества; наносят данную массу на инертную подложку (например, при помощи ракли, путем нанесения покрытия валиком, методом распыления или экструзии), чтобы получить слой пленки; осуществляют сушку; отделяют стандартные дозы с требуемой площадью поверхности и содержанием действующего вещества (например, путем резки или перфорации). Например, для получения пленки, состоящей из двух или более слоев, сначала описанным выше способом изготавливают и высушивают первый слой. Затем на высушенный слой наносят массу покрытия для второго слоя и высушивают. Предложенные в изобретении пленочные лекарственные препараты могут эффективно применяться для лечения различных заболеваний или симптомов, вызванных дефицитом ацетилхолина или при возникновении такого дефицита. Они также применимы для лечения заболеваний, для которых характерен дефицит эндогенных аминов и/или заболеваний, на которые положительно воздействует ингибирование моноаминоксидазы. Пленочные лекарственные препараты в особенности применимы для лечения заболеваний и симптомов, перечисленных вначале, а также для осуществления упомянутых профилактических мер. Предложенные в изобретении пленочные лекарственные препараты могут, в частности, применяться для лекарственной терапии следующих заболеваний и симптомов: болезни Альцгеймера (в особенности, слабоумия); депрессии; синдрома хронической усталости, нарушений сна, шизофрении; маниакальных синдромов; болезни Паркинсона; расстройств центральной нервной системы, в особенности нарушений памяти, вызванных психотропными веществами, в частности отравлениями такими веществами;-4 008945 отравлений нейротоксинами или боевыми отравляющими веществами (в особенности, органическими фосфатами); алкоголизма или никотиновой зависимости, злоупотребления другими химическими веществами; лечения с целью снижения влечения к алкоголю или снижения влечения к никотину. Для лечения людей (или животных), которые страдают одной из перечисленных болезней, или у которых проявляется один из перечисленных симптомов, или которые по иным причинам нуждаются в лечении веществом, обладающим холинергическим действием на центральную нервную систему, человеку (или животному) перорально вводят обладающую терапевтическим действием дозу действующего вещества дезоксипеганина (и/или одной из упомянутых солей или производных) в виде пленочного лекарственного препарата, как это описано выше. С этой целью в ротовую полость вводят (трансбуккально, сублингвально) пленочный лекарственный препарат и в случае приклеивающихся к слизистой оболочке пленок приклеивают его к слизистой оболочке щеки. Другие участки слизистой оболочки ротовой полости (например, область неба, подъязычная область, область десен) также могут использоваться в качестве мест применения. Применение повторяют по мере необходимости, например, через промежутки предпочтительно от 1 до 6 ч. Суточная доза дезоксипеганина, возможно, в форме фармацевтически приемлемой соли (и/или производного(ых) дезоксипеганина) обычно составляет от 50 до 750 мг. Для изготовления пленочного препарата согласно изобретению используют, например, следующую технологию. Компоненты растворяют в воде, которую подвергают нагреву, и наносят полученный раствор на гладкую инертную подложку (полированную стальную ленту). После сушки (при температуре от около 25 до 80 С) получают прилипающую к слизистой оболочке пленку, которую отсоединяют от подложки и разделяют путем перфорации, чтобы получить единицы поверхности площадью 5 см 2 каждая. Пример.Na-карбоксиметилцеллюлоза 52 мас.% Гидроксипропилметилцеллюлоза 17 мас.% Гидрохлорид дезоксипеганин 10 мас.% Пропандиол 5 мас.% Поливиниловый спирт 13 мас.% Ментол 3 мас.% ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Пленочный лекарственный препарат для перорального применения, содержащий в качестве действующего вещества дезоксипеганин и/или производное дезоксипеганина. 2. Лекарственный препарат по п.1, отличающийся тем, что он содержит фармацевтически приемлемую соль дезоксипеганина и/или фармацевтически приемлемую соль производного дезоксипеганина,при этом предпочтительными солями являются гидрохлорид дезоксипеганина и гидробромид дезоксипеганина. 3. Лекарственный препарат по п.1 или 2, отличающийся тем, что он применим для чресслизистого,в особенности трансбуккального введения содержащихся в нем действующих(его) веществ(а). 4. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что он имеет по меньшей мере один содержащий полимер слой, который служит резервуаром для действующего вещества и в котором помещается действующее(ие) вещество(а), при этом доля полимера составляет от 10 до 90, предпочтительно от 20 до 70, особо предпочтительно от 20 до 60 мас.%. 5. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что он имеет двух-, трех- или многослойную структуру, в которой по меньшей мере один слой содержит действующее вещество, выбранное из группы, включающей дезоксипеганин, производное дезоксипеганина и соли названных веществ. 6. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что содержание действующих веществ составляет от 0,5 до 40, более предпочтительно от 5 до 30 мас.%. 7. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что общая его толщина составляет от 0,05 до 3,00, более предпочтительно от 0,1 до 1,0, особо предпочтительно от 0,1 до 0,5 мм. 8. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что он способен прилипать к слизистой оболочке или имеет по меньшей мере один наружный слой, способный прилипать к слизистой оболочке. 9. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что он способен растворяться в водных средах, в особенности в слюне, при этом растворение происходит предпочтительно в течение от 1 с до 5 мин, особо предпочтительно от 3 до 30 с.-5 008945 10. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что он способен быстро распадаться в водных средах, в особенности в слюне, предпочтительно в течение от 1 с до 5 мин, особо предпочтительно от 3 до 30 с. 11. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что он способен превращаться в гель или разбухать в водных средах, в особенности в слюне. 12. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что он обладает пролонгированным действием или высвобождает действующее(ие) вещество(а) в течение длительного времени, предпочтительно до 8, особо предпочтительно до 24 ч. 13. Лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что он имеет по меньшей мере один слой, способный быстро высвобождать содержащееся в нем действующее вещество, и по меньшей мере один слой с замедленным высвобождением действующего вещества. 14. Лекарственный препарат но любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что он содержит по меньшей мере одно дополнительное действующее вещество, которое не входит в группу,включающую дезоксипеганин, производные дезоксипеганина и соли названных веществ. 15. Пленочный лекарственный препарат по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что он содержит одно или несколько вспомогательных веществ. 16. Применение по меньшей мере одного вещества, обладающего холинергическим действием на центральную нервную систему, выбранного из действующих веществ по пп.1 и 2, для изготовления перорального пленочного лекарственного препарата для введения названных действующих(его) веществ(а) с целью лечения различных заболеваний или симптомов, вызванных дефицитом ацетилхолина или при возникновении такого дефицита, а также заболеваний, для которых характерен дефицит эндогенных аминов, и/или заболеваний, на которые положительно воздействует ингибирование моноаминоксидазы. 17. Применение по п.16, отличающееся тем, что пленочный лекарственный препарат представляет собой лекарственный препарат по одному из пп.1-15. 18. Применение по п.16, отличающееся тем, что лекарственный препарат применяют для лечения болезни Альцгеймера или симптомов, вызванных болезнью Альцгеймера. 19. Применение по п.16 или 17, отличающееся тем, что лекарственный препарат применяют для лечения депрессий, шизофрении или маниакальных расстройств. 20. Применение по п.16 или 17, отличающееся тем, что лекарственный препарат применяют для лечения синдрома хронической усталости или нарушений сна. 21. Применение по п.16 или 17, отличающееся тем, что лекарственный препарат применяют для лечения злоупотребления алкоголем или никотином. 22. Применение по п.16 или 17, отличающееся тем, что лекарственный препарат применяют для лечения злоупотребления химическими веществами, в особенности психотропными веществами, или зависимости от таких веществ. 23. Применение по п.16 или 17, отличающееся тем, что лекарственный препарат применяют для профилактического лечения отравлений, вызванных фосфорорганическими ингибиторами холинестеразы. 24. Применение по п.16 или 17, отличающееся тем, что лекарственный препарат применяют для лечения расстройств центральной нервной системы, в частности нарушений памяти, вызванных действием психотропных веществ.