Полиморфы клопидогреля гидрохлорида и их применение в качестве антитромботических соединений

007119 Область изобретения Изобретение относится к новым полиморфам клопидогреля гидрохлорида, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные новые полиморфы, и к применению этих новых полиморфов для ингибирования агрегации тромбоцитов крови и антитромботического лечения. Более конкретно изобретение относится к новым кристаллическим формам I и II метил-(S)-(+)-(2 хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)-ацетата гидрохлорида формулы и его гидратам, к способу получения этих новых полиморфов, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные новые полиморфы, и к применению этих новых полиморфов для ингибирования агрегации тромбоцитов крови и антитромботического лечения. Уровень техники Метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидросульфат является известным ингибитором в отношении агрегации тромбоцитов крови и антитромботическим фармацевтически активным агентом, имеющим МНН (Международное непатентованное название) клопидогрель гидросульфат. Клопидогрель гидросульфат впервые был описан в ЕР 281459, соответствующем HU 197909. Метил-(S)(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорид также был впервые раскрыт в описании данного патента. Согласно указанному патенту соль гидрохлорид получают путем растворения основания клопидогреля в диэтиловом эфире и осаждения соли диэтиловым эфиром, содержащим хлорид водорода. В описании патента метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5 ил)ацетата гидрохлорид характеризуется точкой плавления 117 С и оптическим вращением []D20 = +62,23(с=1,82, метанол). Однако, этот патент полностью умалчивает об описании кристаллической формы этого продукта, и данные инфракрасной или рентгеновской порошковой дифракции, характеризующие кристаллическую форму, также не представлены. Согласно HU 215957 метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5 ил)ацетата гидрохлорид получают подобным способом путем растворения основания клопидогреля в диэтиловом эфире и осаждения соли диэтиловым эфиром, содержащим хлорид водорода. В данном патенте этот продукт характеризуется интервалом точек плавления 130-140 С и оптическим вращением[]D20 = +63 (с=1, метанол). Отсутствуют указания на кристаллическую форму этого продукта, и данные инфракрасной или рентгеновской порошковой дифракции этого продукта также не представлены. Согласно WO 98/51681, WO 98/51682, WO 98/51689 и WO 2000/27840 метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорид получают путем растворения основания метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата в диэтиловом эфире, введения безводного газообразного хлорида водорода в этот раствор и выделения образовавшихся кристаллов фильтрованием. Соль хлорида водорода характеризуется точкой плавления 130-132 С и оптическим вращением []D20 = +60. Отсутствует описание кристаллической формы этого продукта, и данные инфракрасной или рентгеновской порошковой дифракции этого продукта также не упомянуты. Таким образом, клопидогрель гидрохлорид однородной кристаллической формы нигде не был известен из уровня техники. С другой стороны, в фармацевтической промышленности существует острая необходимость в активных ингредиентах однородной морфологии. Известно, что различные полиморфы значительно отличаются друг от друга их важными свойствами (например, скоростью растворения, биологической доступностью, химической стабильностью). С точки зрения технологии также существует острая необходимость в морфологически однородных фармацевтически активных ингредиентах, которые также можно воспроизводимо производить в промышленном масштабе, поскольку свойства различных полиморфов в смысле их обработки и технологии (например, фильтруемость, степень высушивания,растворимость, пригодность для прессования в таблетки) значительно отличаются друг от друга. Краткое изложение сущности изобретения Задачей настоящего изобретения является разработка полиморфов клопидогреля гидрохлорида, обладающих однородной морфологией, соответствующих вышеуказанным требованиям, которые также можно воспроизводимо производить в промышленном масштабе. Вышеуказанная задача решена с помощью новых полиморфов метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7 дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида по настоящему изобретению. Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии того, что две новые однородные кристаллические формы клопидогреля гидрохлорида могут быть воспроизводимо получены, как описано ниже. Точка плавления новых полиморфов по настоящему изобретению значительно отличается от таковой по данным, описанным в уровне техники.-1 007119 Согласно настоящему изобретению предложены новая кристаллическая форма I метил-(S)-(+)-(2 хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида формулы I и его гидратов,характеризующаяся рентгеновской порошковой дифракционной картиной, приведенной в табл. 1 и на фиг. 1. Таблица 1 Положение линий дифракции и относительные интенсивности Согласно настоящему изобретению также предложены новая кристаллическая форма II метил-(S)-(+)-(2 хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида формулы I и его гидратов,характеризующаяся рентгеновской порошковой дифракционной картиной, приведенной в табл. 2 и на фиг. 2. Таблица 2 Положение линий дифракции и относительные интенсивности Подробное описание изобретения Порошковую дифракционную картину нового кристаллического полиморфа I определяют в условиях, приведенных ниже. Оборудование: порошковый дифрактометр PHILIPS - XPERT PW 3710 Излучение: CuK (: 1.54190L)-2 007119 Монохроматор: графит Возбуждающее напряжение: 40 кВ Анодный ток: 30 мА Способ Стандартное вещество сравнения: SRM 675 Слюдяной порошок (синтетический фторографит), серийный 981307. Измерение является продолжительным: /2 сканирование: 4,5-35 2 Размер шага: 0,04 Образец: плоская поверхность, ширина 0,5 мм, в кварцевом держателе образца, измеряют и хранят при комнатной температуре. Согласно настоящему изобретению также предложен способ получения кристаллической формы I метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида формулы I и его гидратов, при котором: а) растворяют метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)-ацетат в биполярном апротонном растворителе, либо в менее полярном апротонном растворителе, либо в полярном растворителе, либо в их смеси, смешивают этот раствор с раствором хлорида водорода в биполярном апротонном растворителе, либо менее полярном апротонном растворителе, либо полярном апротонном растворителе, либо в смеси указанных растворителей и выделяют полиморф кристаллической формы I; или б) осуществляют перекристаллизацию метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2 с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида из биполярного апротонного растворителя, либо менее полярного апротонного растворителя, либо их смеси. В качестве биполярного апротонного растворителя предпочтительно можно использовать ацетон,ацетонитрил, этилацетат или диметилформамид, либо их смесь. В качестве менее полярного апротонного растворителя предпочтительно можно использовать диоксан, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир или их смесь. В качестве полярного растворителя предпочтительно можно использовать низшие алифатические спирты (например, этанол, н-пропанол или 2-пропанол). В соответствии со способом а) в качестве растворителя особенно предпочтительно можно использовать ацетон или этилацетат, либо смесь ацетона и этилацетата. В соответствии со способом б) в качестве растворителя особенно предпочтительно можно использовать смесь ацетона и этилацетата. Способ а) можно предпочтительно осуществлять путем растворения основания метил-(S)-(+)-(2 хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата в одном из вышеуказанных растворителей и затем смешивать полученный раствор с раствором хлорида водорода, образованным с одним из вышеуказанных растворителей. Образование соли предпочтительно осуществляют при комнатной температуре, после чего смесь охлаждают. Осажденный полиморф кристаллической формы I выделяют с помощью фильтрования или центрифугирования, промывают и высушивают. Способ б) осуществляют путем перекристаллизации метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Нтиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида из биполярного апротонного растворителя, либо менее полярного апротонного растворителя, либо их смеси. В качестве исходного вещества можно использовать метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорид, либо неоднородный, либо аморфный, либо имеющий кристаллическую форму II. Растворение метил-(S)-(+)-(2 хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида можно осуществлять при нагревании, предпочтительно при точке кипения реакционной смеси. Смесь фильтруют, фильтрат охлаждают или дают ему возможность охладиться примерно до комнатной температуры. Осаждению кристаллов можно способствовать путем внесения небольшого количества кристаллов метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7 дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида кристаллической формы I. Предпочтительно этот процесс можно осуществлять путем нагревания раствора метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Нтиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида до точки кипения, охлаждения этого раствора сначала до комнатной температуры, а затем до температуры между (-20 С) и (+15 С), выделения осажденных кристаллов фильтрованием или центрифугированием, промывки и высушивания. Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложен способ получения метил-(S)(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида формулы I и его гидратов кристаллической формы II, при котором растворяют метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7 дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетат в биполярном апротонном растворителе или в их смеси,смешивают этот раствор с раствором хлорида водорода, образованным с апротонным растворителем или их смесью, и выделяют полиморф кристаллической формы II. В качестве биполярного апротонного растворителя предпочтительно можно использовать ацетон,ацетонитрил, этилацетат или диметилформамид, либо их смесь. Особенно предпочтительно можно осуществлять данный процесс в смеси ацетона и этилацетата.-3 007119 В соответствии с предпочтительной формой реализации этого способа метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетат растворяют в биполярном апротонном растворителе или в их смеси и после этого добавляют раствор хлорида водорода, образованный с биполярным апротонным растворителем или их смесью. Особенно предпочтительно можно осуществлять данный процесс путем растворения основания метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5 ил)ацетата в смеси ацетона и этилацетата и добавления этилацетата, содержащего хлорид водорода. Образование соли предпочтительно осуществляют при комнатной температуре. Осажденный метил-(S)-(+)(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорид кристаллической формы II выделяют с помощью фильтрования или центрифугирования, промывают и высушивают. Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2 с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорид формулы I или его гидрат в виде кристаллической формы I или II в смеси с инертными твердыми или жидкими фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно вводить предпочтительно перорально или парентерально. Пероральные композиции могут представлять собой, например, таблетки, капсулы, драже, растворы, эликсиры, суспензии или эмульсии. Парентеральные фармацевтические композиции могут предпочтительно представлять собой внутривенные или внутримышечные инъекции. Фармацевтические композиции могут содержать общепринятые фармацевтические носители и/или вспомогательные агенты. Для этой цели можно использовать, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, легкоплавкий воск, масло какао и т. д. Мягкую желатиновую капсулу часто можно готовить без носителя в зависимости от свойств активного ингредиента, поскольку стенка капсулы может функционировать в качестве носителя. Пероральные композиции, как правило, могут представлять собой таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные облатки и лепешки. Суппозитории содержат в качестве носителя, например, легкоплавкие воски (например, смеси глицеридов жирных кислот или масло какао). Суппозитории можно готовить путем плавления воска и гомогенного распределения активного ингредиента в расплавленном воске. Полученную таким образом расплавленную смесь заливают в формы подходящей формы и размера и дают ей возможность затвердеть при охлаждении. Таблетки можно готовить путем смешивания активного ингредиента с подходящими носителями и прессования этой смеси в таблетки подходящей формы и размера. Порошки можно готовить путем смешивания тонко измельченного активного ингредиента с тонко измельченным носителем. Жидкие композиции могут представлять собой растворы, суспензии или эмульсии, из которых активный ингредиент может также высвобождаться путем пролонгированного высвобождения. Предпочтительными являются водные или воднопропиленгликолевые растворы. Жидкие фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, можно предпочтительно готовить в форме воднопропиленгликолевого раствора. Водные растворы, подходящие для перорального введения, можно готовить путем растворения активного ингредиента в воде, возможно, с добавлением подходящих стабилизаторов, загущающих агентов, красителей и подсластителей. Водные суспензии, подходящие для перорального введения, можно готовить путем суспендирования активного ингредиента в присутствии вязкого вещества (например, натуральных или искусственных смол,полимеров, метилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы или других суспендирующих агентов) в воде. Другой тип твердых фармацевтических композиций превращают в жидкий препарат непосредственно перед применением и вводят перорально в виде жидкости. Эти жидкие композиции могут представлять собой растворы, суспензии или эмульсии, которые могут, возможно, содержать стабилизаторы, буферы, красители,натуральные или искусственные подсластители, диспергирующие агенты, загущающие агенты и т. д. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно предпочтительно готовить в форме стандартных лекарственных форм, которые содержат желаемое количество активного ингредиента. Стандартные лекарственные формы можно выпускать в продажу в упакованной форме, которая содержит подходящие разделенные количества активного ингредиента (например, таблетки или капсулы в упаковках или флаконах, либо порошки в ампулах). Термин стандартная лекарственная форма включает капсулы, таблетки, лепешки, а также упаковку, которая содержит подходящее число стандартных лекарственных форм. Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложен способ получения фармацевтических композиций, при котором смешивают метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2 с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорид или его гидрат кристаллической формы I или II с фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими носителями и/или вспомогательными агентами и приводят эту смесь в лекарственную форму. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению готовят способами фармацевтической промышленности, которые сами по себе известны.-4 007119 Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать в дополнение к метил-(S)(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлориду или его гидрату кристаллической формы I или II дополнительные совестимые фармацевтически активные ингредиенты. Суточная доза метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида кристаллической формы I или II зависит от конкретных обстоятельств (например, от состояния и массы тела пациента, от тяжести состояния, подлежащего лечению, от режима введения и т. д.) и определяется врачом. Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложено применение метил-(S)-(+)-(2 хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида или его гидрата кристаллической формы I или II в качестве фармацевтически активного ингредиента. Согласно еще одному следующему аспекту настоящего изобретения предложено применение метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида или его гидрата кристаллической формы I или II в качестве фармацевтически активного ингредиента, обладающего эффектом ингибирования агрегации тромбоцитов крови и антитромботическим эффектом. Согласно еще одному следующему аспекту настоящего изобретения предложен способ ингибирования агрегации тромбоцитов крови и антитромботический способ лечения, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество метил-(S)-(+)-(2 хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида или его гидрата кристаллической формы I или II. Преимущество настоящего изобретения состоит в том, что новые полиморфы метил-(S)-(+)-(2 хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида обладают однородной морфологией и следовательно обладают воспроизводимыми свойствами в отношении скорости растворения, биологической доступности, химической стабильности, обработки и технологии (фильтруемости,высушивания, свойств таблетирования и т. д.). Новые полиморфы по настоящему изобретению могут быть получены способом, который также легко воспроизводим в промышленном масштабе. Дальнейшие подробности настоящего изобретения можно найти в приведенных ниже примерах, не ограничивающих объем охраны изобретения. Пример 1. Получение кристаллической формы I метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Нтиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида. 3,21 г метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата растворяют в 35 мл тетрагидрофурана, после чего добавляют раствор тетрагидрофурана, насыщенный газообразным хлоридом водорода. Эту реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем дают ей возможность стоять в холодильнике в течение 16 ч. Осажденные снежно-белые кристаллы отфильтровывают и промывают холодным тетрагидрофураном. Таким образом получают 2,6 г соединения, указанного в заголовке. Выход 75%. Т. пл. 140-141 С. Пример 2. Получение кристаллической формы I метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Нтиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида. 3,21 г метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата растворяют в смеси 4 мл ацетона и 5 мл этилацетата, после чего добавляют 1,3 г 2-пропанола, содержащего хлорид водорода (31 г HCl/100 г раствора). Эту реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем дают ей возможность стоять в холодильнике в течение 16 ч. Осажденные снежнобелые кристаллы отфильтровывают и промывают холодным этилацетатом. Таким образом получают 2,92 г соединения, указанного в заголовке. Выход 85%. Т. пл. 140-141 С. Пример 3. Получение кристаллической формы I метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Нтиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида. 3,21 г метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата растворяют в 20 мл этилацетата, после чего добавляют 2,5 г этилацетата, содержащего хлорид водорода (14 гHCl/100 г раствора). Эту реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем дают ей возможность стоять в холодильнике в течение 16 ч. Осажденные снежно-белые кристаллы отфильтровывают и промывают холодным тетрагидрофураном. Таким образом получают 2,92 г соединения, указанного в заголовке. Выход 85%. Т. пл. 140-141 С. Пример 4. Получение кристаллической формы I метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Нтиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида. 3 г метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида растворяют в 40 мл кипящего тетрагидрофурана. Этот горячий раствор фильтруют, медленно охлаждают до комнатной температуры при стоянии, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и дают возможность стоять в холодильнике в течение 16 ч. Осажденные снежно-белые кристаллы отфильтровывают и промывают холодным тетрагидрофураном. Таким образом получают 2,5 г соединения,указанного в заголовке. Выход 70%. Т. пл.: 140-141 С. Пример 5. Получение кристаллической формы I метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Нтиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида.-5 007119 3 г метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида растворяют в кипящей смеси 70 мл ацетона и 30 мл диизопропилового эфира. Этот горячий раствор фильтруют, медленно охлаждают до комнатной температуры при стоянии, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и дают возможность стоять в холодильнике в течение 16 ч. Осажденные снежно-белые кристаллы отфильтровывают и промывают холодным этилацетатом. Таким образом,получают 2,2 г соединения, указанного в заголовке. Выход 65%. Т. пл. 140-141 С. Пример 6. Получение кристаллической формы II метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Нтиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида. 3,21 г метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата растворяют при комнатной температуре в смеси 10 мл ацетона и 10 мл этилацетата, после чего добавляют 2,5 г этилацетата, содержащего хлорид водорода (14 г HCl/100 г раствора). Эту реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Осажденные снежно-белые кристаллы отфильтровывают и промывают холодным этилацетатом. Таким образом получают 2,2 г соединения, указанного в заголовке. Выход 64%. Т. пл. 143-144 С. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллическая форма I метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5 ил)ацетата гидрохлорида формулы и его гидратов, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифракционной картиной, приведенной в табл. 1 и на фиг. 1. Таблица 1 2. Способ получения кристаллической формы I метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Нтиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида формулы I и его гидратов, в соответствии с которым растворяют метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетат в биполярном апротонном растворителе, либо в менее полярном апротонном растворителе, либо в полярном растворителе, либо в их смеси, смешивают этот раствор с раствором хлорида водорода в биполярном апротонном растворителе, либо менее полярном апротонном растворителе, либо полярном апротонном растворителе, либо в смеси указанных растворителей и выделяют полиморф кристаллической формы I. 3. Способ получения кристаллической формы I метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Нтиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида формулы I и его гидратов, в соответствии с которым осуществляют перекристаллизацию метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида из биполярного апротонного растворителя, либо менее полярного апротонного растворителя, либо их смеси. 4. Способ по п.2 или 3, в котором в качестве биполярного апротонного растворителя используют ацетон, ацетонитрил, этилацетат или диметилформамид либо их смесь. 5. Способ по п.2 или 3, в котором в качестве менее полярного апротонного растворителя используют диоксан, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир или их смесь.-6 007119 6. Способ по п.2 или 3, в котором в качестве полярного растворителя используют низший алифатический спирт, предпочтительно этанол, н-пропанол или 2-пропанол. 7. Способ по п.2, в котором в качестве растворителя используют ацетон и/или этилацетат. 8. Способ по п.3, в котором в качестве растворителя используют смесь ацетона и этилацетата. 9. Способ по п.2 или 7, при котором образование соли осуществляют при комнатной температуре,после чего охлаждают реакционную смесь. 10. Способ по п. 3, в котором перекристаллизацию осуществляют путем нагревания раствора метил(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида, а затем охлаждения этого раствора. 11. Способ по п.10, в котором нагревают раствор метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Нтиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида до точки кипения растворителя, затем охлаждают до комнатной температуры, а затем охлаждают до температуры между -20 С и +15 С. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента метил-(S)-(+)-(2 хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорид формулы I или его гидрат в виде кристаллической формы I в смеси с инертными твердыми или жидкими фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами. 13. Способ получения фармацевтической композиции по п.12, в соответствии с которым смешивают кристаллическую форму I метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5 ил)ацетата гидрохлорида или его гидрата с фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими носителями и/или вспомогательными агентами и приводят эту смесь в галеновую форму. 14. Кристаллическая форма I метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин 5-ил)ацетата гидрохлорида или его гидрата для применения в качестве фармацевтически активного ингредиента. 15. Применение кристаллической формы I метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Нтиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида или его гидрата в качестве фармацевтически активного ингредиента, обладающего эффектом, ингибирующим агрегацию тромбоцитов крови, и антитромботическим эффектом. 16. Ингибирующий агрегацию тромбоцитов крови и антитромботический способ лечения, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество кристаллической формы I метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида или его гидрата. 17. Кристаллическая форма II метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин 5-ил)ацетата гидрохлорида формулы I и его гидратов, характеризующаяся рентгеновской порошковой дифракционной картиной, приведенной в табл. 2 и на фиг. 2 Таблица 2 Положение линий дифракции и относительные интенсивности 18. Способ получения кристаллической формы II метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Нтиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида формулы I и его гидратов, при котором растворяют ме-7 007119 тил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетат в биполярном апротонном растворителе или в их смеси, смешивают этот раствор с раствором хлорида водорода в апротонном растворителе или смеси растворителей и выделяют полиморф кристаллической формы II. 19. Способ по п.1 8, при котором в качестве апротонного растворителя используют ацетон, ацетонитрил, этилацетат или диметилформамид, либо их смесь. 20. Способ по п.19, при котором в качестве растворителя используют смесь ацетона и этилацетата. 21. Способ по любому из пп.18-20, при котором образование соли осуществляют при комнатной температуре. 22. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента метил-(S)-(+)-(2 хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорид формулы I или его гидрат в виде кристаллической формы II в смеси с инертными твердыми или жидкими фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами. 23. Способ получения фармацевтической композиции по п.22, при котором смешивают кристаллическую форму II метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида или его гидрата с фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими носителями и/или вспомогательными агентами и приводят эту смесь в галеновую форму. 24. Кристаллическая форма II метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин 5-ил)ацетата гидрохлорида или его гидрата для применения в качестве фармацевтически активного ингредиента. 25. Применение кристаллической формы II метило-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Нтиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида или его гидрата в качестве фармацевтически активного ингредиента,обладающего эффектом, ингибирующим агрегацию тромбоцитов крови, и антитромботическим эффектом. 26. Ингибирующий агрегацию тромбоцитов крови и антитромботический способ лечения, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество кристаллической формы II метил-(S)-(+)-(2-хлорфенил)-2-(6,7-дигидро-4 Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетата гидрохлорида или его гидрата.