Водная суспензия для введения в нос

1 Область изобретения Данное изобретение относится к стабилизированной водной суспензии лотепреднола этабоната, проявляющего противовоспалительную и противоаллергическую активность, для применения в виде капель в нос. Предпосылки к созданию изобретения Лотепреднол этабонат является синтетическим адренокортикотропным гормоном, характеризующимся превосходной противовоспалительной и противоаллергической активностью,и эта активность в сочетании с низким потенциалом раздражения кожи (слизистой) и низким риском возникновения побочных явлений позволяет полагать, что это соединение является ценным в качестве лекарственного средства для наружного применения, например, мази или жидкости. Однако так как лотепреднол этабонат по существу нерастворим в воде, его обеспечивают в форме суспензии, когда речь идет о жидкой лекарственной форме для наружного применения. До сих пор в качестве суспендирующего агента-стабилизатора для таких водонерастворимых (включая плохорастворимые в воде) лекарственных средств применяют обычно, например, метилцеллюлозу (МС = МЦ), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС = ГПМЦ),натрий карбоксиметилцеллюлозу (Na-КМЦ) или поливинилпирролидон (РУР = ПВП). Когда речь идет о лотепредноле этабонате,однако, ни одно из названных соединений МЦ,ГПМЦ, Na-КМЦ и ПВП в количестве, обычно используемом для приготовления лекарственного средства, не обеспечивает достаточно стабилизированные суспензии. Таким образом, при отстаивании такой суспензии в течение длительного времени, например 3 месяца или более,частицы лотепреднола этабоната аггрегируют и выпадают в осадок с образованием отложений на дне и боковых стенках контейнера и, как только это происходит, первоначальное состояние суспензии, возникшее непосредственно после ее приготовления, невозможно восстановить, даже если контейнер энергично встряхивают и вращают. Конечно, концентрация активного ингредиента в суспензии отклоняется от концентрации, имевшейся непосредственно после приготовления. Кроме того, когда лекарственная форма представляет собой капли в нос,суспензию готовят в виде общепринятого назального спрея, то аггрегация и отложение частиц происходит в отделе сопла насоса количественной подачи, что нарушает подачу планируемого количества или приводит к засорению отверстия сопла. Поэтому необходим ответ на вопрос, как водную суспензию лотепреднола этабоната сохранить стабильной в течение длительного времени. Основываясь на вышеизложенной точке зрения, стабильную водную суспензию лоте 001775 2 преднола этабоната предлагает международная заявка WO 95/11669. Однако когда суспензию вводят в носовую полость, она стекает из носового отверстия из-за ее низкой вязкости, менее 80 сПз. Поэтому недостатками суспензии является то, что время удерживания ее слишком короткое для достижения фармацевтического эффекта и что ощущения при применении оказываются неприятными. Краткое изложение изобретения Авторы данного изобретения исследовали способы стабилизации водной суспензии лотепреднола этабоната и улучшения внутриносовой ретенции активных ингредиентов и ощущения при применении, используя загустители, включающие производные целлюлозы,такие как метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и так далее, синтетические макромолекулярные соединения, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксивинил полимер и так далее, и сахариды, такие как сорбит, маннит, сахароза и так далее, катионные поверхностно-активные вещества, включающие соли четвертичного аммониевого основания; анионные поверхностно-активные вещества,включающие алкилсульфаты; и неионные поверхностно-активные вещества, включающие полисорбат 80, гидрогенизированное полиоксиэтиленом касторовое масло и так далее. В результате авторы обнаружили, что натрий кармеллоза микрокристаллическая целлюлоза не только высокоэффективна в стабилизации суспензии лотепреднола этабоната, но также характеризуется низким потенциалом раздражения кожи (слизистой), вызывает благоприятное ощущение при применении и способствует увеличению удерживания слизистой оболочкой активного ингредиента, и на основании полученных данных разработали данное изобретение. В связи с этим данное изобретение направлено на 1) водную суспензию для введения в нос,которая содержит лотепреднол этабонат и натрий кармеллозу микрокристаллическую целлюлозу; 2) водную суспензию (1), которая содержит 0,05-3% по весу лотепреднола этабоната и 0,5-10% по весу натрий кармеллозы микрокристаллической целлюлозы; 3) водную суспензию (1), которая содержит 0,1-1,5% по весу лотепреднола этабоната и 1-5% по весу натрий кармеллозы микрокристаллической целлюлозы; 4) способ лечения воспаления или аллергии, который включает введение на слизистую носа эффективного количества водной суспензии для введения в нос, содержащей лотепреднол этабонат и натрий кармеллозу микрокристаллическую целлюлозу; и 5) способ согласно п.(4), отличающийся тем, что водная суспензия для введения в нос 3 содержит 0,05-3% по весу лотепреднола этабоната и 0,5-10% по весу натрий кармеллозы микрокристаллической целлюлозы. Подробное описание изобретения Концентрация лотепреднола этабоната в водной суспензии для введения в нос согласно данному изобретению предпочтительно составляет 0,05-3% по весу и более предпочтительно 0,1-1,5% по весу. Тем временем, натрий кармеллоза микрокристаллическая целлюлоза обычно представляет собой смесь, содержащую не менее 80% по весу кристаллической целлюлозы и 9-13% по весу натрий кармеллозы. Хотя это зависит от присутствия других добавок, ее концентрация в водной суспензии предпочтительно составляет 0,5-10% по весу и более предпочтительно 1-5% по весу. Водная суспензия для введения в нос согласно данному изобретению кроме лотепреднола этабоната содержит одно или больше других активных соединений, таких как нестероидный противовоспалительный агент, например мефенамовая кислота, антигистаминное вещество, например клемастин фумарат, терфенадин,хлорфениламин малеат, дифенгидрамин гидрохлорид и так далее, противоаллергический агент такой как траниласт, натрий кромогликат, кетотифен фумарат и так далее, антибиотик, например эритромицин, тетрациклин и так далее,и/или противомикробный агент, например сульфаметизол, сульфаметоксазол, сульфизоксазол и так далее, каждый в соответствующем количестве. Дополнительно водная суспензия для введения в нос согласно данному изобретению может содержать другие фармакологически активные вещества, такие как сосудосуживающий фактор, анестезирующий поверхность агент и так далее, в соответствующих количествах. Сосудосуживающие средства включают, но не ограничиваются, нафазолин нитрат и фенилэфрин гидрохлорид. Эти фармакологически активные вещества обычно используют в количестве 0,0110% по весу и предпочтительно 0,05-5% по весу. Водная суспензия для введения в нос согласно данному изобретению может содержать различные добавки, которые вообще широко используют в носовых каплях. Такие добавки представляют собой консерванты, создающие изотоничность агенты, буферные растворы, стабилизаторы, агенты контроля рН и суспендирующие агенты. Используемые консерванты включают парааминобензойные кислоты (например, метил п-гидроксибензоат, пропил пгидроксибензоат и так далее), инвертные мыла(например, дегидрацетовая кислота, сорбиновая кислота и так далее), фенолы (например, пхлорметоксифенол, п-хлорметакрезол и так далее) и ртутьорганические соединения (например, тимерозол, ртутьазотфенил, нитромерзол и так далее). Создающие изотоничность агенты включают, но не ограничиваются ими, глицерин, пропилен гликоль, сорбит и маннит. Используемые буферы включают борную кислоту,фосфорную кислоту, уксусную кислоту и аминокислоты. Стабилизаторы включают антиоксиданты (например, дибутилгидрокситолуол(этилендиаминтетрауксусная кислота, лимонная кислота и так далее). Агенты, контролирующие рН, включают хлористо-водородную кислоту,уксусную кислоту, гидроокись натрия, фосфорную кислоту, лимонную кислоту и так далее. В качестве суспендирующих агентов применяют различные поверхностно-активные вещества(неионные поверхностно-активные вещества,такие как полисорбат 80, гидрированное полиоксиэтиленом касторовое масло, тилоксапол; катионные поверхностно-активные вещества,такие как соли четвертичного аммония; анионные поверхностно-активные вещества, такие как алкилсульфаты; и амфотерные поверхностноактивные вещества, такие как лецитин). Уровни прибавления таких добавок меняют для различных активных ингредиентов и их количеств, но обычно предпочитают соответствие физиологическому состоянию в полости носа (изотоничность носовому секрету). Типично, диапазон осмотического давления соответствует 0,2-4% по весу физиологического раствора, предпочтительно 0,5-2% по весу физиологического раствора и более предпочтительно 0,9-1,5% по весу физиологического раствора. рН водной суспензии для введения в нос согласно данному изобретению предпочтительно соответствует области рН, обычно применяемой для носовых капель, т.е. рН 5-7. Диапазон осмотического давления для водной суспензии для введения в нос согласно данному изобретению предусматривают в области осмотического давления, используемого обычно для назального введения, 140-1140 мОсм, предпочтительно 200-870 мОсм и более предпочтительно 280-310 мОсм. Вязкость водной суспензии для введения в нос согласно данному изобретению предпочтительно предусматривают в пределах вязкости,которая обеспечивает хорошее удерживание суспензии в носовой полости и не допускает вытекание ее из носового отверстия после введения обычно 400-3000 сПз, предпочтительно 1000-1600 сПз и более предпочтительно 12001450 сПз. Водную суспензию для введения в нос согласно данному изобретению по существу производят по известной технологии. Например, ееNippo, Ltd). Водную суспензию для введения в нос согласно данному изобретению вводят посредством способа, используемого вообще для носовых капель, например методом распыления или капельным способом. При осуществлении, например, распыления в зависимости от возраста,веса тела и состояния пациента рекомендуемые доза и введение для лечения аллергического ринита или вазомоторного ринита для взрослого пациента включают вдыхание через нос 1-2 доз распыляемого соединения из сопла носового диспергатора один или два раза ежедневно. Когда применяют капельный способ, в зависимости от возраста, веса тела и состояния пациента рекомендуемые доза и введение для лечения аллергического ринита для взрослого пациента включают закапывание 1-2 раза ежедневно по 23 капли водной суспензии изобретения, которая содержит 0,05-3 вес.% или предпочтительно 0,11,5 вес.% лотепреднола этабоната, в ноздрю пациента, находящегося в положении стоя или сидя с изогнутой назад шеей. Примеры Следующие экспериментальные примеры предназначены для дальнейшего раскрытия изобретения и иллюстрируют применение изобретения. Следует понимать, что они только иллюстрируют и никоим образом не ограничивают объем изобретения. Пример 1. Рецепт. Лотепреднол этабонат 0,5 г Концентрированный глицерин 2,6 г Полисорбат 80 0,2 г Натрий кармеллоза микрокристаллическая целлюлоза 2,0 г Лимонная кислота Достаточное количество Бензалконий хлорид 0,005 г Очищенная вода до получения 100 г (рН 5,5) Способ. В смесителе (6000 об./мин) 90 г очищенной воды, 0,5 г лотепреднола этабоната, 2,6 г концентрированного глицерина, 0,5 мл 1% раствора бензалкония хлорида и 0,2 г полисорбата 80 перемешивают в течение 30 мин. К этой жидкой смеси добавляют 2,0 г натрий кармеллозы микрокристаллической целлюлозы (AvicelIndustry Co., Ltd.) и всю смесь далее перемешивают в смесителе (750 об./мин) в течение 60 мин. После этого добавляют соответствующее количество лимонной кислоты, а также очищенной воды для доведения рН до 5,5. Смесь еще перемешивают в течение 10 мин для получения 100 г водной суспензии (а). Вязкость суспензии, измеренная вискозиметром типа BL 6 Пример 2. Рецепт. Лотепреднол этабонат 0,5 г Концентрированный глицерин 2,6 г Полисорбат 80 0,2 г Натрий кармеллоза микрокристаллическая целлюлоза 3,0 г Лимонная кислота Достаточное количество Бензалконий хлорид 0,005 г Очищенная вода до получения 100 г (рН 5,5) По такому же способу, как описывают в примере 1, получают 100 г водной суспензии (b) для введения в нос. Вязкость суспензии составляет 1380 сПз. Пример 3. Рецепт. Лотепреднол этабонат 1,0 г Концентрированный глицерин 2,6 г Полисорбат 80 0,2 г Натрий кармеллоза микрокристаллическая целлюлоза 3,0 г Лимонная кислота Достаточное количество Бензалконий хлорид 0,005 г Очищенная вода до получения 100 г (рН 5,5) По способу такому, как описывают в примере 1, получают 100 г водной суспензии (с) для введения в нос. Вязкость суспензии составляет 1440 сПз. Пример 4. Рецепт. Лотепреднол этабонат 0,5 г Пропилен гликоль 2,0 г Гидрированное полиоксиэтиленом касторовое масло 60 0,2 г Натрий кармеллоза микрокристаллическая целлюлоза 3,0 г Фосфорная кислота Достаточное количество Бензетоний хлорид 0,005 г Очищенная вода до получения 100 г (рН 5,5) По способу такому, как описывают в примере 1, получают 100 г водной суспензии (d) для введения в нос. Вязкость суспензии составляет 1340 сПз. Экспериментальный пример 1. Исследование ощущений при применении. Водные суспензии с (а) по (d), полученные в примерах с 1 по 4, и водную суспензию (е) (рН 5,5), не содержащую натрий кармеллозу микрокристаллическую целлюлозу, но в остальном идентичную (а), используют в качестве исследуемых лекарственных средств. Каждую из вышеназванных водных суспензий (а)-(е) наливают в носовые пульверизаторы 8 мл и 5 участников инструктируют, как впрыскивать 70 мкл водной суспензии в ноздри и оценивать ощущения при применении. Результаты представлены в табл. 1. Таблица 1 Суспензия Результат(а) Никто из 5 участников не сообщает ни о вытекании суспензии из носа после применения, ни об ощущении раздражения(b) Никто из 5 участников не сообщает ни о вытекании суспензии из носа после применения, ни о появлении неприятных ощущений Никто из 5 участников не сообщает ни о вытекании суспензии из носа после применения, ни об ощущении раздражения Никто из 5 участников не сообщает ни о вытекании суспензии из носа после применения, ни о появлении раздражения Все из 5 участников сообщают, что испытывают дискомфорт из-за выделений из носа после применения суспензии Экспериментальный пример 2. Исследование стабильности суспензии. Вышеописанные водные суспензии (а)-(е) соответственно заливают в полиэтиленовые контейнеры (8 мл) для введения в нос и однородность каждой суспензии оценивают непосредственнo после приготовления суспензии, на 7 день после приготовления и через 3 месяца хранения при 25 С. Результаты представлены в табл. 2. Таблица 2 Суспензия Непосредственно после получения Никаких плавающих кристаллов в совершенно однородной водной фазе Никаких плавающих кристаллов в совершенно однородной водной фазе также также также также также также Некоторое количе- Так как нество кристаллов которое плавает в водной количество фазе кристаллов плавает в водной фазе непосредственно после приготовления суспензии, то дальнейшую оценку не проводили Никаких плавающих кристаллов в совершенно однородной водной фазе также также также Так как некоторое количество кристаллов плавает в водной фазе непосредственно после приготовления суспензии, то дальнейшую оценку не проводили 8 Применение изобретения Водная суспензия для введения в нос согласно данному изобретению сохраняется стабильной в течение длительного периода времени без признаков аггрегации, преципитации или отложений частиц активного ингредиента лотепреднола этабоната. Кроме того, после впрыскивания в ноздри суспензия хорошо удерживается на поверхности слизистой оболочки и не выкапывает. К тому же, суспензия не вызывает воспалительного раздражения, создавая довольно удовлетворительное ощущение при применении. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Водная суспензия для введения в нос,которая содержит лотепреднол этабонат и натрий кармеллозу микрокристаллическую целлюлозу. 2. Водная суспензия для введения в нос по п.1, отличающаяся тем, что содержит 0,05-3% по весу лотепреднола этабоната и 0,5-10% по весу натрий кармеллозы микрокристаллической целлюлозы. 3. Водная суспензия для введения в нос по п.1, отличающаяся тем, что содержит 0,1-1,5% по весу лотепреднола этабоната и 1-5% по весу натрий кармеллозы микрокристаллической целлюлозы. 4. Способ лечения воспаления или аллергии, который включает введение на слизистую оболочку носа эффективного количества водной суспензии для введения в нос, содержащей лотепреднол этабонат и натрий кармеллозу микрокристаллическую целлюлозу. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что водная суспензия для введения в нос содержит 0,05-3% по весу лотепреднола этабоната и 0,510% по весу натрий кармеллозы микрокристаллической целлюлозы.