Способ получения гидрохлорида лерканидипина

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА ЛЕРКАНИДИПИНА Ф ПрИрИТеТНЬ'едаНЬ'е 5 (56) ППОЗ О): ТНЕ ПТЫНЕ, /О 1.РЕКОРДАТИ С.А. КЕМИКАЛ энд ФАРМАСЕУТИКАЛ комПАНИ (сн)Изобретение касается способа получения гидрохлорида лерканидипина. Лерканидипин представляет собой метил 1,1,Ы-тршиетил-Ы(3,3-дифенилпропил)-2-аминоэтил-1,4-дигидро 2,6-диметил-4-(3-нигрофенил)-пиридин-3,5-дикарбоксилат формулы 1:Лерканидипин описан в патенте США Мг 4705797. Он является антагонистом кальциевых каналов Ь-трша. Обнаружено, что он может бЫТЬ ОЧСНЬ ЗКТИВНЫМ В КЗЧССТВС ГИПОТСНЗИВНОГО средства, а также в качестве средства для лечения ангины и ишемической болезни сердца.Получение лерканидипина, как описано в вышеупомянутом патенте США, осуществляют путем реакции, приведенной на следующей схеме:Согласно этой схеме аминоспирт (1) этерифицируют дикетеном для получения соответствующего ацетацетата (2), который затем связывают с 3-нитробензальдегидом для получения 1, 1,11-триметил-Ы-(3,3 -дифенилпропил) -2 -аминоэтил-оъ-ацетил-З-нитроциннамата (3). Он вступает в реакцию циклизации с метил-3-аминокротонатом в среде изопропанола.Этот способ имеет ряд недостатков. В результате циклизации по Ганчу, используемой на заключительной стадии, образуются побочные продукты. При этом снижается выход желательного продукта. Кроме того, для удаления побочных продуктов требуется использование таких методов очистки, как колоночная хроматография, которые трудно применять в проМЫШЛСННОМ масштабе. Практически, ВЫХОД на заключительной стадии составляет 35%, а полный выход согласно способу - 23%.Продукт, получаемый согласно этому способу, представляет собой гемигидрат гидрохлорида лерканидипина с точкой плавления от 119 до 123 С. Этот продукт несколько гигроскопичен, что может привести к непостоянству состава и к трудности обработки при получении фармацевтических композиций. Кроме того, стабильность гемигидрата гидрохлорида лерканиЯ дипина не является полностью удовлетвори тельной.Согласно изобретению способ получения гидрохлорида лерканидипина включает:а) галогенирование 2,6-диметил-5 метоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-З-карбоксильной кислоты галогенирующим агентом в апротонном растворителе;с) выделение полученного лерканидипина в виде безводного гидрохлорида.Способ согласно изобретению иллюстрируется следующей схемой реакции.н (4) Предпочтительным галогенированием является хлорирование. Его можно проводить в хлорированных или нехлорированных апротон НЬ 1 Х растворителях, например таких как хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, хлорбензол,1,1,1-трихлорэтан, этилацетат, метилацетат, тетратидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилкарбонат или их смеси с использованием известных хлорирующих агентов, например таких как тионилхлорид, пентахлорид фосфора,трихлорид фосфора, оксихлорид фосфора, оксалилхлорид или другие выпускаемые серийно хлорирующие агенты, действующие в диапазоне температур от -15 С до +40 С, возможно в инертной газовой атмосфере, например азоте или аргоне. Продолжительность реакции хлорирования может составлять от 15 мин до 3 ч.Далее, поддерживая температуру реакции в диапазоне от -15 С до +40 С, добавляют аминоспирт (1), растворенный в одном из вЬ 1 шеупомянутых растворителей или, напротив - в ином апротонном растворителе, например толуоле, ксилоле или алкане или циклоалкане,содержащим от 5 до 7 атомов углерода, и продолжают реакцию до ее завершения. Окончание реакции можно определить путем тестирования образца реакционной смеси соответствующими аналитическими методами, например тонкослойной хроматографией или жидкостной хроматографией высокого разрешения.Способ согласно изобретению представляет собой этерификацию соответствующей киСЛОТЫ дигидропиридина. Так как ВЬЩСЛЯТЬ талоидантидрид не требуется, то фактически этот способ является одностадийным. По сравнению СО СПОСОбОМ, ИЗВССТНЫМ ИЗ ОПИСЗЪШОГО ВЫШС уровня техники, образуется меньшее количество побочных продуктов реакции, вследствие чего получают больший выход продукта путем более ПРОСТОЙ ОЧИСТКИ И ВЬЩСЛСНИЯ лерканидипина. Процесс можно осуществлять стандартными способами, основанными, например, на экстракции с растворителями из подщелачиваемых растворов, ресолефикации соляной кислотой и рекристаллизации. Таким образом, можно исключить применение хроматографической колонки для выделения конечного продукта. Поскольку колоночная хроматография всегда требует применения большого количества органических элюантов, их исключение, несомненно,облегчает промышленную применимость способа благодаря улучшению качества продукта,снижению затрат на производство и улучшению экологической утилизации отходов после осуществления способа.Гидрохлорид лерканидипина, получаемый согласно настоящему изобретению, существует в безводной кристаллической форме и имеет точку плавления в пределах двух градусов Цельсия в диапазоне от 185 до 190 С после рекристаллизации неочищенного гидрохлорида сначала из апротонных растворителей, например этилацетата, метилацетата или ацетона, а затем из протонных растворителей, например одного или более метанола, этанола, н 000346пропанола, изо-пропанола, н-бутанола, вторбутанола и трет-бутанола, возможно в примеси с другими растворителями, включая воду. Кроме того, обнаружено, что гидрохлорид лерканидипина более устойчив и менее гигроскопичен,чем гемигидрат гидрохлорида лерканидт/Шина,полученный согласно известному способу. Эти свойства делают его более пригодным для фармацевтического применения, так как они облегчают более простое крупномасщтабное получеБИС твердых фармацевтических препаратов.45,8 г (0,385 моль) тионилхлорида добавляют по каплям в течение приблизительно 15 мин к перемешиваемой смеси 116,2 г (0,35 моль) 2,6-диметил-5-метоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксильной кислоты (4), полученной по описанию патента ФРГ Мг 2847237, 645 мл безводного дихлорметана и 160 мл безводного диметилформамида,сохраняемого при температуре от -4 до +1 С под азотом. Смесь перемешивают в течение 1 ч в пределах того же самого температурного диапазона. Затем раствор 104,1 г (0,35 моль) 2,11 диметил-Ы-(З,3-дифенилпропил)-1-амино-2-пропанола (1), полученного по описанию патента США Мг 4705797, добавляют по каплям в 105 мл безводного дихлорметана в течение приблизительно 15 мин при температуре от -10 до 0 С. После перемешивания в течение 3 ч при 0 С и выдерживания от 18 до 20 ч при температуре окружающей среды растворитель выпаривают в вакууме, а остаток растворяют в 3500 мл этилацетата. Органический раствор промывают последовательно насыщенным раствором ЫаС 1(700 мл), 10% Ма 2 СО 3 (700 мл х 5), насыщенным раствором ЫаС 1 (700 мл), 1 Н НС 1 (700 мл х 5) и насыщенным раствором МаС 1 (700 мл). Органический слой отделяют, высушивают над безводным Ма 25 О 4 в течение 30 мин, фильтруют, обрабатывают 23 г угля и повторно фильтруют. Затем полученный раствор концентрируют в вакууме до объема приблизительно один литр и вносят затравку из кристаллов гидрохлорида лерканидипина. ПОСЛС выдерживания В ТСЧСНИС одного дня при температуре от 0 до 5 С, сухое вещество фильтруют и рекристаллизуют из абсолютного этанола для получения 179,5 г (теоретически 78%) гидрохлорида лерканидипина с точкой плавления 186-188 С.Образцы безводного гидрохлорида лерканидипина, полученные как огШсано в примере 1,и гемигидрата гидрохлорида лерканидт/Шина,полученного по описанию патента США Мг 4705797, нагревают при 100 С в течение 48 ч. Образцы тестируют в 0 ч, 24 ч и 48 ч при помощи анализа жидкостной хроматографии, используя следующие условия.Элюант: СН 3 СМ (61%): 0,15 М водного раствора М аС 1 О 4, доведенного до рН=3 при добавлении НС 1 О 4 (39%), (по объемам).При этих условиях, время сохранения лерканидипина НС 1 составляет приблизительно 7 мин. Результаты представлены в таблице 1.Таблица 1 Чистота согласно жидкостной хроматографии (%) Исходная 24 часа 48 часов ОООС Бежит 99 74 99 36 99 01 форма На свету Полугидрат 99,85 92,35 90,96Очевидно, что безводная форма гидрохлорида лерканидипина является значительно более устойчивой, чем полугидрат.Пример 3. Стабильность при 40 С и при 60 С при относительной влажности 75% в темноте.Образцы двух различных форм гидрохлорида лерканидипина, указанных в примере 2,помещают в открытые полиэтиленовые мешки,помещенные в открытые стеклянные колбы,выдерживаемые при 60 С при относительной влажности 75%. Образцы проверяют на гшроскопичность, определяя содержание воды по методу Карла Фишера на О-ой, 8-ой и 15-ый день. Эксперимент повторяют при 40 С приотносительной влажности 75%. Результаты представлены в таблице 2. Таблица 2 Содержание воды (%)по Карлу Фишеру Исходное 8 дней 12 дней босс Бетдна 0,28 0,85 0,77 форма В темноте Полугидрат 1,42 4,00 4,04 4 С Бетдна 0,28 0,30 0,32 форма В темноте Полугидрат 1,42 3,14 3,05Очевидно, что безводная форма гидрохлорида лерканидипина является менее гшр 0 сК 0 пичной, чем полугидрат.1. Способ получения метил 1,1,11 тршиетил-Ы-(З,3-дифенилпропил)-2-аминоэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил) гшридин-3,5-дикарбоксилата гидрохлорида, включающийа) галогенирование 2,6-диметил-5 метоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-1,4 дигидропиридин-З-карбоксильной кислоты галогенирующим агентом в апротонном растворителе;с) выделение полученного лерканидипина в виде безводного гидрохлорида.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что галогенирующий агент представляет собой тионилхлорид, пентахлорид фосфора, трихлорид фосфора, оксихлорид фосфора или оксалилхлоРИД.3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем,что апротонный растворитель, в котором проводят галогенирование, представляет собой хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, хлорбензол,1,1,1-трихлорэтан, этилацетат, метилацетат, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилкарбонат или смесь двух или более этих веществ.4. Способ по любому из предшествующих ПУНКТОВ, ОТЛИЧЗЮЩИИСЯ ТСМ, ЧТО апротонныи растворитель, используемый для растворения 2,11-диметил-Ы-(3,3-дифенилпропил)-1-амино-2 пропанола, представляет собой хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, хлорбензол, 1,1,1 трихлорэтан, этилацетат, метилацетат, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилкарбонат, толуол, ксилол, алкан с 5-7 атомами углерода, циклоалкан с 5-7 атомами углерода или смесь двух или более этих веществ.5. Способ согласно любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что лерканидипин выделяют кристаллизацией.6. Способ согласно п.5, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят в две последовательные стадии, чередуя апротонные и протонные растворители.7. Способ согласно п.6, отличающийся тем, что апротонный растворитель для кристаллизации представляет собой этилацетат, метилацетат или ацетон.8. Способ согласно п.6 или 7, отличающийся тем, что протонный растворитель для кристаллизации представляет собой метанол,этанол, н-пропанол, изо-пропанол, н-бутанол,втор-бутанол и трет-бутанол возможно с добавлением воды или смесь этих растворителей.