Содержащая обладающий андрогенным действием 11β- галогенстероид и гестаген композиция и мужской контрацептив на основе этой композиции

007601 Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей обладающий андрогенным действием 11-галогенстероид, выбранный из группы соединений общей формулы I в которой X-Y-Z представляет собой группу одной из обеих структур СН=С-С или СН 2-С=С,R1 может находиться в - и -положении и представляет собой водород, R или связанную через Р с циклическим каркасом группировку P-Q-R, где Р и Q обозначают прямоцепочечные или разветвленныеC1-C8 алкиленовые, С 1-С 8 алкениленовые, C1-C8 алкиниленовые группы либо их фторированные производные и могут иметь идентичные или разные значения и где R обозначает остаток СН 3 или CF3, при условии, что при Z отсутствует заместитель R1, если X-Y-Z представляет собой группу СН 2-С=С,R6 представляет собой атом водорода или может иметь значения, указанные для R7,R7 представляет собой R или связанную через Р с циклическим каркасом группировку P-Q-R, где образующие эту группировку группы имеют указанные выше значения,R11 представляет собой галоген,R13 представляет собой метил или этил иR17' представляет собой водород или C(O)-R18, гдеR18 представляет собой прямоцепочечный или разветвленный С 1-С 18 алкильный, С 1-С 18 алкенильный,С 1-С 18 алкинильный или арильный остаток, либо представляет собой связанную через Р с С(О)-группой группировку T-U-V, где Т и U обозначают прямоцепочечные или разветвленные С 1-С 18 алкиленовые, С 1 С 18 алкениленовые, С 1-С 18 алкиниленовые группы, алициклические С 3-С 12 группы либо арильные группы и имеют идентичные или разные значения, а V обозначает прямоцепочечный или разветвленный С 1 С 18 алкильный, С 1-С 18 алкенильный, С 1-С 18 алкинильный либо арильный остаток, илиR18 имеет одно из вышеуказанных значении и дополнительно замещен одной или несколькими группами NR19R20 либо одной или несколькими группами SOxR21, при этом х обозначает 0, 1 или 2, a R19,R20 и R21 каждый представляет собой соответственно водород или связанную через Т с N, S группировкуT-U-V, имеющую указанные выше значения, при условии, что, кроме того, данные понятия включают физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами, и гестаген следующей формулы: Данная композиция пригодна для получения фармацевтических препаратов. В соответствии с этим настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам, содержащим вышеназванную композицию, в состав которой входят обладающий андрогенным действием 11-галогенстероид и гестаген формулы а также фармакологически приемлемый носитель и/или вспомогательные вещества. Предпочтителен в качестве обладающего андрогенным действием 11-галогенстероида как для композиции, так и для фармацевтического препарата 11-фтор-17-гидрокси-7-метилэстр-4-ен-3-он. Объектом настоящего изобретения является далее мужской контрацептив на основе предлагаемой в изобретении композиции. Согласно одному из вариантов осуществления изобретения в состав мужского контрацептива в качестве обладающего андрогенным действием 11-галогенстероида входит 11-фтор-1 007601 17-гидрокси-7-метилэстр-4-ен-3-он. Согласно одному из особенно предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения как обладающий андрогенным действием 11-галогенстероид, так и гестаген представлены в мужском контрацептиве либо в виде общего имплантата, либо двух раздельных имплантатов и могут применяться соответственно в такой форме с целью обеспечить высвобождение активных соединений в организме мужчины в течение продолжительного промежутка времени (т.е. обеспечить пролонгированное действие). Непрерывное высвобождение гестагена в течение продолжительного промежутка времени можно обеспечить также с помощью трансдермальной системы, в которую заделан гестаген. Согласно изобретению предполагается и иной подход, а именно: одно из действующих веществ вводить в организм в составе перорального препарата, а другое действующее вещество вводить в виде имплантата либо чрескожно. Возможен и такой вариант, когда оба действующих вещества вводятся перорально. И в завершение следует назвать еще одну возможность: назначать один либо оба компонента предлагаемой в изобретении композиции для буккального применения или для введения через слизистую оболочку. Концепция контроля мужской фертильности отвечает провозглашенным Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) глобальным целям под лозунгом "За здоровую репродуктивную способность"Task Force on Methods for the Regulation of Male Fertility, 1996, Contraceptive efficacy of testosteroneinduced azoospermia and oligozoospermia in normal men, Fertil. Steril. 65, cc. 821-829]. Неотъемлемой составной частью этой стратегии являются противозачаточные средства для мужчин и женщин. Но поскольку прежде всего удовлетворительные методы мужской контрацепции до настоящего времени отсутствуют, их разработка рассматривается как одна из насущных задач (Andrologie,Grundlagen und Klinik der reproduktiven Gesundheit des Mannes, под ред. E. Nieschlag, H.M. Behre, изд-воSpringer-Verlag, 2-е изд., 2000, cc. 442 и далее). Наиболее значительный прогресс достигнут в разработке гормональных методов контроля мужской фертильности. Эти методы отличаются подтвержденной практикой обратимостью и эффективностью. Гормональная мужская контрацепция основана на подавлении (прекращении) сперматогенеза, что в конечном счете приводит к азооспермии и тем самым к (временному) бесплодию мужчин. С механистической точки зрения происходит существенное подавление обоих гонадотропинов - ЛГ (лютеинизирующего гормона) и ФСГ (фолликулостимулирующего гормона), т.е. концентрация этих обоих гормонов в сыворотке крови находится в данном случае ниже пределов обнаружения. Следствием ингибирования ЛГ является также подавление продуцирования яичниками тестостерона (оба гормона относятся к эндокринной системе регуляции). Полное подавление всех трех гормонов является непременным условием ингибирования сперматогенеза. Существенным недостатком описанного метода является дефицит андрогенов и обусловленные этим соответствующие симптомы и последствия, наблюдаемые у мужчин. Методы мужской контрацепции направлены на подавление ЛГ, ФСГ и внутритестикулярного тестостерона и тем самым на ингибирование сперматогенеза, тогда как периферический тестостерон замещается на подводимый извне андроген. В качестве андрогена до настоящего времени использовали тестостерон, соответственно эфиры тестостерона (например энантат тестостерона, буциклат тестостерона). Эндокринный тестостерон предназначен для поддержания на необходимом уровне либидо, потенции,"мужского поведения", метаболизма белков, эритропоэза и других функций, таких как обмен минеральных веществ и обмен веществ в костной ткани. Иными словами, цель состоит в том, чтобы снизить содержание тестостерона в яичках до уровня, типичного для него в периферической крови, поддерживать его содержание в общей циркуляционной системе на постоянном уровне. Подавление сперматогенеза с помощью только тестостерона или эфиров тестостерона считалось в первый момент идеальным противозачаточным методом, однако, как было установлено позднее, он оказался недостаточно эффективным, и в ряде случаев до начала необходимого действия требовался значительный промежуток времени (вплоть до 6 месяцев). Кроме того, приходилось учитывать и такой фактор, как этнические особенности. Введение слишком высоких доз сопровождалось очевидными, нежелательными побочными эффектами. При использовании тестостерона были зафиксированы такие побочные эффекты, как прежде всего увеличение предстательной железы за счет роста числа клеток и желез стромы (ДГП, доброкачественная гиперплазия простаты). При опосредованном 5-редуктазой метаболизме тестостерона образуется дигидротестостерон (ДГТ), который может среди прочего способствовать появлению ДГП (Cummings и др., см. выше; заявка WO 99/13883 А 1). Поскольку тестостерон в пригодных для перорального применения формах на сегодняшний день-2 007601 отсутствует, приходится использовать иные, альтернативные лекарственные формы (внутримышечные,пластыри и т.п.). С целью ускорить наступление требуемого действия, равно как и повысить эффективность тестостерон стали комбинировать с другими подавляющими гонадотропины веществами, с GnRHантагонистами (от англ. "Gonadotropin Releasing Hormone", гонадотропин-рилизинг-гормон). Благодаря этой комбинации удалось значительно улучшить азооспермию и сократить время до наступления предусмотренного действия. Однако имеющиеся на сегодняшний день GnRH-антагонисты представлены в такой форме, что их приходится вводить в организм ежедневно (внутримышечно или подкожно, пероральные формы отсутствуют), и их получение требует немалых затрат. По этой причине указанная комбинация не нашла широкого распространения. Применение прогестинов, таких как ацетат ципротерона или левоноргестрел, либо оказывалось неэффективным при подавлении сперматогенеза, либо приводило при высоких дозировках к значительному снижению числа эритроцитов (Merrigiola и др., 1998; Merrigiola и др., 1997; Merrigiola и др., 1996;Bebb и др., 1996). Применение смеси двух соединений, одного эстрогена с другим эстрогеном, в комбинации между собой описано в патенте US 4210644. Также был описан метод, направленный на ингибирование сперматогенеза путем чрескожного либо перорального введения тестостерона и перорального введения ацетата норэтистерона (Guerin и Rollet,1998). Однако для достижения азооспермии требуются довольно высокие дозы обоих компонентов. Для замены тестостерона при мужской контрацепции был предложен 7-метил-19-нортестостерон(МеНТ), который, во-первых, характеризуется более высокой по сравнению с тестостероном эффективностью, поскольку обладает более высокой аффинностью к андрогенным рецепторам, и, во-вторых, благодаря стерическому барьеру, образуемому 7-метильной группой, предположительно препятствует метаболизированию под действием 5-редуктазы (Cummings и др., см. выше, WO 99/13883 Al, WO 99/13812 А 1, US 5342834). Благодаря второму из вышеназванных свойств, как ожидается, будет обеспечен заметно более благоприятный по сравнению с тестостероном профиль побочных эффектов, особенно в отношении предстательной железы. О комбинации 7-метил-19-нортестостерона и гестагена в указанных источниках не говорится. Среди других сопоставимых с 7-метил-19-нортестостероном по их избирательному андрогенному действию соединений следует назвать предлагаемые согласно изобретению к использованию обладающие андрогенным действием 11-галогенстероиды общей формулы I, прежде всего 11-фтор-17 гидрокси-7-метилэстр-4-ен-3-он. Указанные соединения впервые описаны в заявке DE 101043279. Эти соединения обладают по сравнению с 7-метил-19-нортестостероном более высокой метаболической стабильностью. DE 101043279 является неопубликованной заявкой. При описании заместителей в соединениях общей формулы I и раскрытии их значений даются ссылки на этот документ. Названные соединения предлагается применять для мужской контрацепции. Их можно использовать совместно с гестагенами, однако более подробная информация, о каких именно гестагенах при этом идет речь, отсутствует. С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача предложить противозачаточное средство для мужчин (мужской контрацептив) на основе андрогена/гестагена без использования тестостерона в качестве андрогена. Одновременно с этим предусматривалось, что благодаря гестагену удается минимизировать дозу используемого андрогена и как следствие уменьшить побочные эффекты. Положенная в основу изобретения задача решается благодаря указанной выше комбинации из обладающего андрогенным действием 11-галогенстероида, прежде всего 17-фтор-17-гидрокси-7 метилэстр-4-ен-3-она, и гестагена формулы Этот гестаген описан в заявке WO 96/20209 (DE 4447401.6). Однако в данной заявке ничего не говорится о совместном применении с андрогеном для достижения (временного) мужского бесплодия. Речь идет лишь о гестагене, проявляющем исключительно высокую эффективность после перорального введения. Вместе с тем в названной публикации предлагаются и другие пути введения в организм. Кроме того, в заявке ЕР 002504496 описана трансдермальная система, содержащая этот гестаген. Применение предлагаемой в настоящем изобретении комбинации в качестве мужского контрацептива позволяет ингибировать в достаточной степени продуцирование сперматозоидов в яичке и одно-3 007601 временно с этим обеспечить относительно низкую дозу замещения андрогена. Иными словами, достигается синергетический эффект. С помощью предлагаемой в изобретении в качестве мужского контрацептива композиции при низкой дозировке обоих входящих в ее состав компонентов удается снизить содержание ЛГ, ФСГ и тестостерона до уровня ниже пределов обнаружения, соответственно до уровня утраты ими активности. Такое снижение концентрации ЛГ и ФСГ происходит одновременно. Для достижения требуемого действия предлагаемого в изобретении контрацептива и его приемлемости для мужчин решающее значение при этом имеет относительно быстрое снижение содержания указанных наиболее важных для надежности контрацептива параметров (т.е. ЛГ и ФСГ). Согласно изобретению для наступления действия предлагаемого контрацептива предусматривается примерно 3 месяца после начала его использования. Принципиальных и "личностных" ограничений в продолжительности использования предлагаемого в изобретении контрацептива нет, т.е. это может продолжаться до того момента, когда пользователю больше не требуется контрацепция. С другой стороны, предлагаемый в изобретении контрацептив в любой момент гарантирует пользователю восстановление его репродуктивной способности. Дозировку обладающего андрогенным действием 11-галогенстероида общей формулы I, прежде всего 11-фтор-17-гидрокси-7-метилэстр-4-ен-3-она, и гестагена выбирают с таким расчетом, чтобы содержание ЛГ, тестостерона и ФСГ самое позднее через 3 месяца после начала использования контрацептива находилось на уровне вне пределов активности этих параметров. Для 11-фтор-17-гидрокси-7-метилэстр-4-ен-3-она достаточным является суточное эффективное количество, равное 0,7-1,5 мкг, предпочтительно 0,7-1,0 мкг. При определении эффективного количества андрогенного стероида формулы I следует учитывать, что эффективность 11-фтор-17-гидрокси-7 метилэстр-4-ен-3-она примерно в 10 раз превышает этот показатель тестостерона. В случае применения имплантата или какой-либо иной системы, высвобождающей действующее вещество в течение продолжительного промежутка времени, эту систему необходимо формировать таким образом, чтобы обеспечить ежедневное высвобождение определенного, указанного количества действующего вещества. При дозировке применяемого согласно изобретению гестагена можно исходить из того, что его выбранное количество оказывает на подавление сперматогенеза действие, сопоставимое с действием левоноргестрела в суточной дозе, равной 200-300 мкг. Предпочтительным является количество, эквивалентное эффективному количеству левоноргестрела при пероральном введении последнего в суточной дозе,равной 240-260 мкг. Эквивалентные эффективные количества левоноргестрела и применяемого согласно изобретению гестагена определяют по методам, известным специалистам в данной области, например в опытах по сохранению беременности у крысы. При формировании обоих действующих веществ с целью их использования в контрацептиве по изобретению можно руководствоваться данными, приведенными в указанных выше источниках, в которых эти действующие вещества описаны как таковые и на которые в настоящем описании делаются ссылки. Технология формирования андрогенов, соответственно гестагенов для последующего высвобождения этих действующих веществ в течение продолжительного промежутка времени известна из уровня техники, так, в частности, можно назвать имплантируемые системы для гестагенов Norplant и Jardelle. Далее, при формировании применяемого согласно изобретению гестагена можно сослаться на заявки WO 00/21570 (совместно с циклодекстрином) и WO 02/49622 (трансдермальная система, содержащая применяемый согласно изобретению гестаген). Концентрацию ЛГ, ФСГ, равно как и тестостерона определяют по известным методам. Эффективность предлагаемой в изобретении композиции подтверждается определением концентрации ЛГ в сыворотке крови молодых самцов крысы после обработки в течение 1 недели при подкожном введении комбинации соединений А и В (см. диаграмму 1) и определением концентрации тестостерона в сыворотке крови взрослых самцов крысы после обработки в течение 1 недели при подкожном введении комбинации соединений А и В (см. диаграмму 2). В обоих случаях указанные параметры уже по истечении одной недели находятся ниже пределов обнаружения (быстрое начало действия). Соединение А представляет собой 11-фтор-17-гидрокси-7-метилэстр-4-ен-3-он, а соединение В представляет собой применяемый согласно изобретению гестаген. Указанные дозы вводили ежедневно из расчета на 1 кг веса тела. В других опытах на самцах крысы было установлено, что с помощью предлагаемой в изобретении комбинации (соединение А с соединением В; дозировка, идентичная указанной на диаграммах 1 и 2) после шестинедельной обработки/при шестинедельной обработке удается: в зависимости от гормонального статуса уменьшить массу релевантных органов (предстательной железы, придатков яичка, семенного пузырька и яичка); снизить количество сперматозоидов до уровня менее 10% от контрольного значения; поддерживать постоянно показатели концентрации гормонов ЛГ и тестостерона также по заверше-4 007601 нии продолжавшейся в течение указанного промежутка времени обработки на уровне ниже пределов обнаружения (т.е. следовательно, как при быстром наступлении действия (см. выше), так и при замедленном (пролонгированном) действии). Библиография Е. Nieschlag , Н.М. Behre, Testosterone in Male Contraception, под ред. E. Nieschlag и Н.М. Behre, Testosterone: action, deficiency, substitution, изд-во Springer, Berlin, 1998, cc. 513-528;Andrologie, Grundlagen und Klinik der reproduktiven Gesundheit des Mannes, под ред. E. Nieschlag,H.M. Behre, изд-во Springer-Verlag, 2-е изд., 2000, cc. 442 и далее. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция, содержащая обладающий андрогенным действием 11-галогенстероид общей формулы I в которой X-Y-Z представляет собой группу одной из обеих структур СН=С-С или СН 2-С=С,R1 может находиться в - и -положении и представляет собой водород, R или связанную через Р с циклическим каркасом группировку P-Q-R, где Р и Q обозначают прямоцепочечные или разветвленные С 1-С 8 алкиленовые, С 1-С 8 алкениленовые, С 1-С 8 алкиниленовые группы либо их фторированные производные и могут иметь идентичные или разные значения и где R обозначает остаток СН 3 или CF3, при условии, что при Z отсутствует заместитель R1, если X-Y-Z представляет собой группу СН 2-С=С,R6 представляет собой атом водорода или может иметь значения, указанные для R7,R7 представляет собой R или связанную через Р с циклическим каркасом группировку P-Q-R, где образующие эту группировку группы имеют указанные выше значения,R11 представляет собой галоген,R13 представляет собой метил или этил иR17' представляет собой водород или C(O)-R18, гдеR18 представляет собой прямоцепочечный или разветвленный С 1-С 18 алкильный, С 1-С 18 алкенильный, С 1 С 18 алкинильный или арильный остаток, либо представляет собой связанную через Р с С(О)-группой группиров-5 007601 ку T-U-V, где Т и U обозначают прямоцепочечные или разветвленные С 1-С 18 алкиленовые, С 1-С 18 алкениленовые,С 1-С 18 алкиниленовые группы, алициклические С 3-С 12 группы либо арильные группы и имеют идентичные или разные значения, а V обозначает прямоцепочечный или разветвленный С 1-18 алкильный, С 1-С 18 алкенильный, С 1 С 18 алкинильный либо арильный остаток, или R18 имеет одно из вышеуказанных значении и дополнительно замещен одной или несколькими группами NR19R20 либо одной или несколькими группами SOxR21, при этом х обозначает 0, 1 или 2, a R19, R20 и R21, каждый, представляет собой соответственно водород или связанную через Т с N, S группировку T-U-V, имеющую указанные выше значения, при условии, что, кроме того,данные понятия включают физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами, и гестаген следующей формулы: 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что 11-галогенстероид общей формулы I представляет собой соединение 11-фтор-17-гидрокси-7-метилэстр-4-ен-3-он. 3. Фармацевтический препарат, содержащий композицию по п.1, а также фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательные вещества. 4. Фармацевтический препарат по п.3, отличающийся тем, что 11-галогенстероид общей формулыI представляет собой соединение 11-фтор-17-гидрокси-7-метилэстр-4-ен-3-он. 5. Мужской контрацептив, содержащий фармацевтический препарат по п.3. 6. Мужской контрацептив, содержащий фармацевтический препарат по п 4. 7. Мужской контрацептив по п.5 или 6, отличающийся тем, что входящее в его состав обладающее андрогенным действием соединение общей формулы I вводится в организм с помощью соответствующего имплантата непрерывно в течение длительного промежутка времени. 8. Мужской контрацептив по п.5 или 6, отличающийся тем, что входящее в его состав обладающее андрогенным действием соединение общей формулы I вводится в организм перорально. 9. Мужской контрацептив по п.5 или 6, отличающийся тем, что входящее в его состав обладающее андрогенным действием соединение общей формулы I вводится в организм с помощью трансдермальной системы в течение длительного промежутка времени. 10. Мужской контрацептив по одному из пп.5-9, отличающийся тем, что входящий в его состав андроген вводится в организм с помощью соответствующего имплантата непрерывно в течение длительного промежутка времени. 11. Мужской контрацептив по одному из пп.5-9, отличающийся тем, что гестаген является компонентом трансдермальной системы. 12. Мужской контрацептив по одному из пп.5-9, отличающийся тем, что гестаген вводится перорально.