Полученный путем сушки вымораживанием препарат пантопразола и раствор для инъекций на основе пантопразола

007602 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к области фармацевтической технологии, в нем описаны полученные сушкой вымораживанием препараты на основе 5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2 пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазола и раствор для инъекций на основе 5-дифторметокси-2[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1H-бензимидазола. Изобретение относится также к способу получения путем сушки вымораживанием 5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил) метилсульфинил]-1 Н-бензимидазола и раствора для инъекций на основе 5-дифторметокси-2-[(3,4 диметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазола. Предпосылки создания изобретения В WO 94/02141 описан раствор для инъекций, содержащий 2-[(2-пиридил)метилсульфинил]бензимидазол в водном растворителе, к которому добавлен неводный растворитель, при этом значение рН раствора для инъекций составляет не менее 9,5 и не более 11,5. Указано, что этот раствор для инъекций не вызывает гемолиз и обладает лишь незначительным местным раздражающим действием. В DE 4324014 описано получение лиофилизата полуторного гидрата натрийпантопразола в присутствии сахарозы в качестве вспомогательного вещества при температуре от -25 до -30 С. Установлено,что лиофилизат обладает улучшенной стабильностью при хранении и его можно хранить при комнатной температуре по меньшей мере в течение 18 месяцев и его легко восстанавливать перед применением с получением жидкой формы, содержащей требуемые дозы. В CN 1235018 описан полученный сушкой вымораживанием порошкообразный натрийпантопразол,не содержащий кристаллической воды, имеющий значение рН 9-12,5, который содержит натрийпантопразол, носитель высушенного сушкой вымораживанием порошка, агент, образующий комплекс с ионом металла, и регулятор рН. В WO 99/18959 описаны водные фармацевтические композиции для внутривенной инъекции, обладающие химической и физической стабильностью, которые содержат противоязвенное действующее вещество и глицин в качестве стабилизатора в носителе. Описание изобретения Восстановление лиофилизированных фармацевтических действующих веществ с помощью растворов-носителей с целью введения может приводить в образованию в растворе видимых и/или невидимых простым глазом частиц. В инъецируемых растворах, включая содержащие стерильные твердые компоненты растворы, которые предназначены для парентерального введения, должны практически отсутствовать частицы, видимые простым глазом, а в целях безопасности пациентов желательно также, чтобы такие растворы имели лишь небольшое количество невидимых простым глазом частиц. В статье 24 USP(фармакопея США) описаны физические тесты, которые осуществляют с целью определения количества невидимых простым глазом посторонних частиц, имеющих размеры, находящиеся в конкретном диапазоне, а также определены конкретные значения предельных размеров частиц в растворах, применяемых для введения больших объемов путем однократной инфузии и для инъекций небольших доз, к которым применимы тесты (USP 24, 788 Particulate Matter in Injections). При создании изобретения неожиданно было установлено, что с помощью сушки вымораживанием водного раствора, содержащего пантопразол, этилендиаминтетрауксусную кислоту и/или ее приемлемую соль и гидроксид натрия и/или карбонат натрия, можно получать лиофилизат, в котором после восстановления растворителем значительно снижено количество невидимых простым глазом частиц по сравнению с известным из прототипов лиофилизатом. Лиофилизат по изобретению обладает очень хорошей стабильностью и его легко восстанавливать с помощью приемлемых растворителей. В частности, раствор для инъекций на основе пантопразола по изобретению содержит менее 130, предпочтительно менее 120 невидимых простым глазом частиц/на флакон, т.е. частиц, размер которых равен или превышает 10 мкм, при определении количества частиц согласно статьи 24 USP (788 Particle Matter in Injections) с помощью теста по определению количества затемняющих свет частиц. 5-Дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1H-бензимидазол (INN (международное непатентованное название): пантопразол, в контексте настоящего описания также обозначен как пантопразол) описан в ЕР-А-0166287. Пантопразол представляет собой хиральное соединение. В контексте настоящего описания понятие пантопразол включает также чистые энантиомеры пантопразола и их смеси в любом смесевом соотношении. В качестве примера можно отметить (S)-пантопразол[(-)-пантопразол]. Пантопразол присутствует в свободной форме или предпочтительно в форме соли присоединения основания. В качестве примеров солей присоединения основания можно упомянуть натриевую, калиевую, магниевую и кальциевую соли. Пантопразол и/или его соль, когда их выделяют в кристаллической форме, могут содержать различные количества растворителя. В контексте настоящего описания понятие пантопразол включает также все сольваты и, в частности, гидраты 5-дифторметокси-2[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазола и его солей. Такой гидрат соли пантопразола с основанием описан, например, в WO 91/19710. Как правило, под пантопразолом понимают полуторный гидрат натрийпантопразола (= натрийпантопразол 1,5 H2O) и дигидрат магнийпантопразола.-1 007602 Согласно изобретению раствор пантопразола, применяемый для сушки вымораживанием, можно получать путем добавления этилендиаминтетрауксусной кислоты и/или ее приемлемой соли и гидроксида натрия и/или карбоната натрия к водному растворителю. Приемлемыми солями этилендиаминтетрауксусной кислоты, которые следует упомянуть в качестве примера в контексте настоящего описания,являются динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, кальций-динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, тринатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты и тетранатриевая соль этилендиаминтетауксусной кислоты. Применяемое массовое содержание этилендиаминтетрауксусной кислоты и/или ее приемлемой соли в пересчете на содержание пантопразола составляет от 0,05 до 25%, предпочтительно от 0,25 до 12,5% или особенно предпочтительно от 1 до 5%. Водный растворитель предпочтительно представляет собой воду для инъекций. Затем пантопразол добавляют к раствору и растворяют при перемешивании. Предпочтительным является раствор, в котором массовое соотношение(мас./мас.) пантопразола составляет 0,5-10%, особенно предпочтительно 1-6%. Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления изобретения значение рН раствора, применяемого для процесса сушки вымораживанием, равно 8 или превышает 8, особенно предпочтительно значение рН составляет 10-13. Затем этот раствор фильтруют для стерилизации и заполняют им флаконы. Затем раствор подвергают сушке вымораживанием с помощью хорошо известного метода. Раствор пантопразола для инъекций по изобретению можно получать растворением полученного таким образом лиофилизированного продукта в приемлемом растворителе, например, физиологическом растворе, водном 5%-ном растворе глюкозы или в дистиллированной воде для инъекций. Предпочтительно раствор пантопразола для инъекций по изобретению используют в форме раствора для внутривенной инъекции. Лиофилизированный продукт и раствор пантопразола для инъекций по изобретению предпочтительно содержат дозу пантопразола, обычно применяемую для лечения соответствующего заболевания. Лиофилизированный продукт и раствор пантопразола для инъекций по изобретению можно применять для лечения и предупреждения всех заболеваний, которые можно лечить или предупреждать с помощью пиридин-2-илметилсульфинил-1 Н-бензимидазолов. В частности, лиофилизированный продукт и раствор пантопразола для инъекций по изобретению можно применять для лечения заболеваний желудка. Лиофилизированный продукт, в частности, содержит от 5 до 150 мг, предпочтительно от 5 до 60 мг пантопразола.В качестве примеров можно отметить лиофилизированные продукты или растворы пантопразола для инъекций, которые содержат 10, 20, 40, 50 или 96 мг пантопразола. Введение суточной дозы (например, 40 мг действующего вещества) можно осуществлять, например, в виде однократной дозы или с использованием нескольких доз форм введения по изобретению (например, два раза с использованием 20 мг действующего вещества). Концентрация пантопразола в растворе для инъекций по изобретению может варьироваться в зависимости от пути введения и, как правило, составляет 0,05-10 мг/мл, предпочтительно 0,1-5 мг/мл в пересчете на соединение в форме свободного основания. Например, для введения в виде болюса 20-120 мг лиофилизированного продукта по изобретению можно восстанавливать с помощью 10 мл физиологического раствора. Ниже в качестве примера описано получение лиофилизированного продукта и раствор пантопразола для инъекций. Ниже изобретение более подробно пояснено на примерах, не ограничивающих его объем. Примеры Получение лиофилизированного препарата пантопразола Пример 1. В атмосфере азота добавляют 0,276 г динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и 6,7 г гидроксида натрия (1 н. водный раствор) к 480 г воды для инъекций при температуре от 4 до 8 С. Затем при перемешивании добавляют 12,47 г полуторного гидрата натрийпантопразола, получая прозрачный раствор. Массу раствора доводят до 500 г, добавляя воду для инъекций. Значение рН раствора составляет 11,76. Раствор фильтруют через фильтр с размером пор 0,2 мкм и заполняют им стеклянные флаконы (по 1,81 г на флакон). Заполненные флаконы оставляют полузакрытыми и помещают в сушилку с вымораживанием (тип GT4 Edwards/Kniese или GT8 Amsco) для лиофилизации. Флаконы охлаждают до -45 С,затем температуру повышают до уровня от -20 до -5 С под вакуумом (от 0,1 до 0,5 мбар) для сушки. После завершения основной сушки температуру повышают до 30 С, давление понижают до 0,01 мбар и сушку продолжают в течение еще 3 ч. Получают беловатый лиофилизированный продукт, который легко можно восстанавливать с помощью физиологического раствора с образованием прозрачного раствора. Сравнительные примеры Пример 2. В атмосфере азота 12,47 г полуторного гидрата натрийпантопразола добавляют при перемешивании к 480 г воды для инъекций при температуре от 4 до 8 С, получая прозрачный раствор. Массу раствора доводят до 500 г, добавляя воду для инъекций. Значение рН раствора составляет 10,85. Раствор фильтруют через фильтр с размером пор 0,2 мкм и заполняют им стеклянные флаконы (по 1,81 г на флакон). Заполненные флаконы оставляют полузакрытыми и помещают в сушилку с вымораживанием (тип GT4Edwards/Kniese или GT8 Amsco) для лиофилизации. Флаконы охлаждают до -45 С, затем для сушки под-2 007602 вакуумом (от 0,1 до 0,5 мбар) температуру повышают до уровня от -20 до -5 С. После завершения основной сушки температуру повышают до 30 С, разрежение доводят до давления 0,01 мбар и сушку продолжают в течение еще 3 ч. Получают лиофилизированный продукт беловатого цвета. Пример 3. В атмосфере азота при температуре от 4 до 8 С к 480 г воды для инъекций добавляют 2,45 г гидроксида натрия (1 н. водный раствор). Затем при перемешивании добавляют 12,47 г полуторного гидрата натрийпантопразола, получая прозрачный раствор. Массу раствора доводят до 500 г, добавляя воду для инъекций. Значение рН раствора составляет 12,02. Раствор фильтруют через фильтр с размером пор 0,2 мкм и заполняют им стеклянные флаконы (по 1,81 г на флакон). Заполненные флаконы оставляют полузакрытыми и помещают в сушилку с вымораживанием (тип GT4 Edwards/Kniese или GT8 Amsco) для лиофилизации. Флаконы охлаждают до -45 С, затем температуру повышают до уровня от -20 до -5 С для сушки под вакуумом (от 0,1 до 0,5 мбар). После завершения основной сушки температуру повышают до 30 С, разрежение доводят до 0,01 мбар и сушку продолжают в течение еще 3 ч. Получают лиофилизированный продукт беловатого цвета. Пример 4. В атмосфере азота при температуре от 4 до 8 С к 480 г воды для инъекций добавляют 0,05 г динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты. Затем при перемешивании добавляют 12,47 г полуторного гидрата натрийпантопразола, получая прозрачный раствор. Вес раствора доводят до 500 г, добавляя воду для инъекций. Значение рН раствора составляет 10,2. Раствор фильтруют через фильтр с размером пор 0,2 мкм и заполняют им стеклянные флаконы (по 1,81 г на флакон). Заполненные флаконы оставляют полузакрытыми и помещают в сушилку с вымораживанием (тип GT4 Edwards/Kniese или GT8Amsco) для лиофилизации. Флаконы охлаждают до -45 С, затем температуру повышают до уровня от -20 до -5 С под вакуумом (от 0,1 до 0,5 мбар) для сушки. После завершения основной сушки температуру повышают до 30 С, разрежение доводят до 0,01 мбар и сушку продолжают в течение еще 3 ч. Получают лиофилизированный продукт беловатого цвета. Тест по определению количества частиц при затемнении Количество частиц/на флакон в растворах, восстановленных из лиофилизированных продуктов, полученных согласно методам, описанным в примерах 1-4, определяют согласно статье 24 USP (788 Particulate Matter in Injections) с помощью теста по определению количества затемняющих частиц. Данные о количестве посторонних частиц/флакон, которые имели размер равный или превышающий 10 мкм, обобщены в таблице. Из таблицы видно, что количество невидимых простым глазом частиц на флакон (размер которых равен или превышает 10 мкм) в растворах, восстановленных из продуктов,которые получены с помощью способа по изобретению (пример 1), меньше, чем в продуктах, полученных с помощью методов, отличных от способа по изобретению (примеры 2-4). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения высушенного сушкой вымораживанием препарата, включающего 5 дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метилсульфинил]-1 Н-бензимидазол (пантопразол), его соль, сольват пантопразола или его соль, путем сушки вымораживанием водного раствора, содержащего-3 007602 пантопразол, его соль, сольват пантопразола или его соль, этилендиаминтетрауксусную кислоту и/или ее приемлемую соль и гидроксид натрия и/или карбонат натрия. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что этилендиаминтетрауксусную кислоту и/или ее приемлемую соль растворяют в воде, доводят значение рН раствора до 8 или выше 8 путем добавления гидроксида натрия и/или карбоната натрия и добавляют пантопразол, его соль, сольват пантопразола или его соль, получая в результате раствор. 3. Способ по п.1, где массовое содержание этилендиаминтетрауксусной кислоты и/или ее приемлемой соли в пересчете на массу пантопразола составляет от 0,05 до 25%, от 0,25 до 12,5% или от 1 до 5%. 4. Способ по п.1, где соль этилендиаминтетрауксусной кислоты выбирают из группы, состоящей из динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, кальцийдинатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, тринатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, тетранатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты и их смесей. 5. Способ по п.4, где соль этилендиаминтетрауксусной кислоты представляет собой динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. 6. Способ по п.1, в котором пантопразол присутствует в виде его соли с основанием. 7. Способ по п.1, в котором пантопразол присутствует в виде соли, выбранной из группы, представленной натрием, калием, магнием и кальцием. 8. Способ по п.1, в котором пантопразол представляет собой полуторный гидрат натрийпантопразола. 9. Способ по п.1, в котором пантопразол присутствует как дигидрат магнийпантопразола. 10. Способ по п.1, в котором пантопразол присутствует в виде смеси энантиомеров. 11. Способ по п.1, в котором пантопразол присутствует в чистой энантиомерной форме. 12. Способ по п.1, в котором чистая энантиомерная форма пантопразола представляет собой (S)пантопразол. 13. Способ по п.1, где значение рН водного раствора составляет от 10 до 13. 14. Способ по п.1, в котором перед указанной сушкой вымораживанием водную смесь стерилизуют и помещают во флакон. 15. Лиофилизированный препарат пантопразола, полученный по способу по пп.1-14. 16. Инъецируемый раствор пантопразола, предназначенный для введения в виде болюса, который получают восстановлением препарата пантопразола по п.15 в приемлемом растворителе. 17. Инъецируемый раствор пантопразола по п.16, где растворитель представляет собой физиологический раствор. 18. Инъецируемый раствор пантопразола по п.16, где растворитель представляет собой водный 5% раствор глюкозы. 19. Набор для инъекций, содержащий лиофилизированный прерарат пантопразола по п.15 и растворитель, пригодный для введения в виде болюса. 20. Инъецируемый раствор пантопразола по п.16, содержащий менее 130 невидимых невооруженным глазом частиц/флакон, размер которых равен или превышает 10 мкм, причем количество частиц определяют согласно статье 24 USP (788 Particle Matter in Injections) с помощью теста по определению количества затемняющих частиц. 21. Инъецируемый раствор пантопразола по п.20, содержащий менее 120 невидимых невооруженным глазом частиц/флакон, размер которых равен или превышает 10 мкм, причем количество частиц определяют согласно статье 24 USP (788 Particle Matter in Injections) с помощью теста по определению количества затемняющих частиц.