Фармацевтическая композиция на основе обладающих антихолинергическим действием соединений , способ ее получения и применение

1 Настоящее изобретение относится к лекарственным композициям нового типа на основе обладающих пролонгированным холинергическим действием соединений и -миметиков пролонгированного действия, к способу их получения и их применению при терапии заболеваний дыхательных путей. Предпосылки создания изобретения Из уровня техники известно, что миметики и антихолинергические средства могут успешно применяться в качестве бронхоспазмолитиков для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, таких, например,как астма. Однако вещества, обладающие симпатикомиметическим эффектом, как, например, также известное из уровня техники активное вещество формотерол, могут вызывать при введении человеку нежелательные побочные действия. Такие действия могут проявляться в самых разных формах, главным образом,таких, как общее беспокойство, возбуждение,бессонница, состояние страха, дрожание пальцев, потение и головные боли. При этом введение препаратов путем ингаляции не исключает указанных побочных действий, хотя при пероральном или парентеральном применении их,как правило, и удается несколько снизить. Следует, однако, отметить, что побочные эффекты -симпатикомиметиков при их применении в качестве противоастматических средств обусловлены прежде всего более или менее выраженным стимулирующим 1 действием на сердце. Они вызывают тахикардию, сердцебиение, жалобы типа стенокардии, а также аритмию [см. Р.Т. Ammon (ред.), Arzneimittelnebenwirkungen und -wechselwirkungen, изд-во WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft,Stuttgart,(1986), стр. 584]. Описание изобретения Неожиданным образом было установлено,что благодаря комбинации обладающего пролонгированным действием -симпатикомиметика и антихолинергического средства пролонгированного действия удается существенно снизить вышеуказанные побочные явления. Совершенно неожиданно при этом было установлено далее, что бронхоспазмолитическую эффективность антихолинергического средства пролонгированного действия и обладающего пролонгированным действием миметика в их сочетании удается существенным образом усилить, т.е. имеет место сверхсуммарный (синергетический) эффект. Тем самым предлагаемая в изобретении комбинация активных веществ позволяет заметно повысить по сравнению с известными из уровня техники отдельными субстанциями и их соответствующими комбинациями эффективность как при ХОЗЛ 2 В качестве -миметиков пролонгированного действия в комбинации активных веществ согласно изобретению предпочтительно могут применяться следующие активные вещества: бамбутерол,битолтерол,карбутерол,кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, пирбутерол, прокатерол, репротерол, сальметерол, сульфонтерол, тербуталин, толубутерол,4-гидрокси-7-[2-[2-[3-(2-фенилэтокси) пропил]сульфонилэтил]аминоэтил]-2(3 Н)бензотиазолон,1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол,1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2 бутиламино]этанол,1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2 метил-2-пропиламино]этанол,1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол,1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2 пропиламино]этанол,1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламиноэтанол,5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2 Н-1,4-бензоксазин-3-(4 Н)-он,1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)2-трет-бутиламино)этанол и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5 фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанол,необязательно в форме их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в форме их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей. Предпочтительно применять в комбинации активных веществ по изобретению -миметики пролонгированного действия из группы, включающей формотерол, сальметерол,4-гидрокси-7-[2-[2-[3-(2-фенилэтокси) пропил]сульфонилэтил]аминоэтил]-2(3 Н)бензотиазолон,1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол,1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол,1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2 метил-2-пропиламино]этанол,1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол,1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2 пропиламино]этанол и 3 1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламиноэтанол,необязательно в форме их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в форме их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей. Особенно предпочтительны в качестве миметика для использования в лекарственной композиции по изобретению формотерол или сальметерол, необязательно в форме их рацематов, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в форме их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей. Как указывалось выше, -миметики пролонгированного действия можно переводить в их физиологически и фармакологически приемлемые соли и применять их в этой форме. Для получения кислотно-аддитивных солей приемлемы среди прочих соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метансульфокислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или малеиновая кислота. Кроме того, возможно применение и смесей названных кислот. Для достижения вышеупомянутого сверхсинергетического бронхоспазмолитического эффекта предпочтительным в качестве -миметика пролонгированного действия является прежде всего формотерол фумарат (сокращенно формотерол ФУ), причем активное вещество формотерол может применяться в виде смеси энантиомеров, соответственно диастереомеров либо в форме отдельных энантиомеров и диастереомеров. В равной степени согласно изобретению предпочтительным для использования в указанных целях в качестве -миметика пролонгированного действия является и сальметерол, необязательно в форме его рацематов,энантиомеров, наиболее предпочтительны из которых (R)-энантиомеры, а также необязательно в форме его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей. В качестве антихолинергических средств пролонгированного действия пригодны в принципе уже известные из уровня техники соединения, такие как гликопирроний бромид, а также сложные эфиры бициклических и трициклических аминоспиртов, известных из выложенной европейской заявки 0418716 и из заявкиWO 92/16528, которые в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылки. Предпочтительными согласно изобретению в качестве антихолинергических средств пролонгированного действия являются гликопирроний бромид, а в качестве сложных эфиров би- и трициклических аминоспиртов - соединения формулы (I) в которой А представляет собой остаток общей формулы (II) где Q означает одну из двухвалентных группR означает необязательно замещенный галогеном или гидроксигруппой С 1-С 4 алкильный остаток,R' означает С 1-С 4 алкильный остаток, а R иR' вместе могут образовывать также С 4-С 6 алкиленовый остаток,и положительному заряду N-атома противостоит эквивалент аниона X,Z означает одну из групп где Y представляет собой простую связь,О- или S-атом либо одну из групп -СН 2-, -СН 2 СН 2-, -СН=СН-, -ОСН 2- или -SCH2-,R1 означает водород, ОН, С 1-С 4 алкоксигруппу или С 1-С 4 алкил, который необязательно может быть замещен гидроксигруппой,R2 означает тиенильный, фенильный, фурильный, циклопентильный или циклогексильный остаток, при этом указанные остатки могут быть также замещены метилом, а тиенил и фенил помимо этого могут быть замещены также фтором или хлором,R3 означает водород или тиенильный либо фенильный остаток, который необязательно может быть замещен галогеном или С 1-С 4 алкилом,необязательно в форме их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей. Особенно предпочтительными согласно изобретению в качестве антихолинергических средств пролонгированного действия являются гликопирроний бромид, а в качестве сложных эфиров би- и трициклических аминоспиртов соединения формулы (I), в которой А представляет собой остаток общей формулы (II) где Q означает одну из двухвалентных группR означает необязательно замещенную фтором или гидроксигруппой метильную,этильную или пропильную группу, R' означает метил, этил или пропил, предпочтительно метил,и положительному заряду N-атома противостоит эквивалент аниона X, выбранного из группы, включающей хлорид, бромид и метансульфонат, предпочтительно бромид,Z означает одну из групп где Y представляет собой простую связь или Oатом,R1 означает водород, ОН, метоксигруппу,этоксигруппу, пропоксигруппу, метил, этил,пропил, гидроксиметил, гидроксиэтил или гидроксипропил,R2 означает тиенильный, фенильный или циклогексильный остаток, при этом указанные остатки могут быть также замещены метилом, а тиенил и фенил помимо этого могут быть замещены также фтором или хлором,R3 означает водород или тиенильный либо фенильный остаток, который необязательно может быть замещен фтором, хлором или метилом, необязательно в форме их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей. Особую роль согласно изобретению играют лекарственные композиции, в которых в качестве антихолинергических средств пролонгированного действия используют соединения формулы (I), в которой А представляет собой остаток общей формулы (II) где Q означает одну из двухвалентных группR означает метил или этил,R' означает метил,и положительному заряду N-атома противостоит эквивалент аниона X, представляющего собой бромид,Z означает одну из групп 6 где Y представляет собой О-атом,R1 означает водород, ОН или гидроксиметил,R2 означает тиенильный, фенильный или циклогексильный остаток,R3 означает водород или тиенильный либо фенильный остаток,необязательно в форме их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей. Из числа вышеназванных соединений особенно предпочтительными согласно настоящему изобретению являются соединения с 3-конфигурацией. Описанные антихолинергические активные вещества необязательно могут применяться в форме чистых энантиомеров, их смеси или рацематов. Особенно предпочтительно применять в качестве антихолинергического средства соль тиотропия, прежде всего тиотропий бромид[(1,2,4,5,7)-7-[(гидрокси-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3,3,1,02,4]нонанбромид моногидрат - сокращенно тиотропий БР]. Если не указано иное, то под алкильными группами (включая их наличие в качестве фрагмента и в других остатках) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода. В качестве примеров можно назвать метил, этил, пропил или бутил. Если не указано иное, то понятия"пропил и бутил" включают все возможные изомерные формы. Так, в частности, понятие"пропил" включает оба изомера н-пропил и изопропил, а понятие "бутил" включает н-бутил,изобутил, втор-бутил и трет-бутил. При необходимости для обозначения вышеназванных алкильных групп используют также обычные сокращения, такие как Me для метила, Et для этила и т.д. Если не указано иное, то под алкоксигруппами (включая их наличие в качестве фрагмента и в других остатках) подразумеваются неразветвленные и разветвленные, соединенные через атом кислорода мостиковой связью алкильные группы с 1-4 атомами углерода. В качестве примеров можно назвать такие группы, как метокси, этокси, пропокси (=пропилокси) или бутокси (=бутилокси). И в этом случае, если не указано иное, понятия "пропоксигруппа и бутоксигруппа" включают все возможные изомерные формы. В качестве алкиленовых групп рассматриваются разветвленные и неразветвленные алкиленовые мостики с 4-6 атомами углерода. В качестве примеров можно назвать бутилен, пентилен и гексилен. Если не указано иное, то вышеназванные понятия "бутилен, пентилен, гексилен" включают все возможные изомерные формы. Так, в частности, понятие "бутилен" включает изомеры н-бутилен, 1-метилпропилен, 2 7 метилпропилен, 1,1-диметилэтилен, 1,2-диметилэтилен и т.д. Понятием "галоген" обозначают, как правило, фтор, хлор, бром или иод. Если не указано иное, то понятием "анионX" обозначают, как правило, фтор, хлор, бром,иод, метансульфонат, фумарат и цитрат. Композицию активных веществ по изобретению предпочтительно применять в аэрозольном дозаторе; вместе с тем возможна и любая иная форма парентерального или орального введения. При этом применение аэрозольных дозаторов является предпочтительным для введения прежде всего при терапии обструктивных заболеваний легких или при лечении астмы. Наряду с применением в аэрозольных дозаторах, работающих на основе использования пропеллентов, предлагаемые в изобретении комбинации активных веществ могут вводиться с помощью так называемых распылителейпульверизаторов, которые распыляют растворы фармакологически активных веществ под высоким давлением таким образом, что при этом образуется своего рода туман из ингалируемых частиц. Преимущество подобных распылителей состоит в том, что полностью отпадает необходимость в использовании пропеллентов. Неожиданной оказалась возможность применять предназначенные для ингаляции лекарственные вещества в растворенном виде в водном или этанольном растворе, при этом в зависимости от свойств раствора активных веществ пригодны в указанных целях также смеси растворителей из воды и этанола. Распылители-пульверизаторы названного типа описаны, например, в заявке РСТ WO 91/14468 и в международной заявке РСТ/ЕР 96/04351,которые включены в настоящее описание в качестве ссылки. С помощью описанных в этих публикациях распылителей, известных также под названием Respimat, содержащие активные вещества растворы определенного объема распыляют под высоким давлением через мелкие сопла, в результате чего образуются ингалируемые аэрозоли с предпочтительным размером частиц от 1 до 10, прежде всего от 2 до 5 мкм. В качестве растворителей для лекарственной композиции пригодны, в частности, смеси,содержащие в качестве растворителя этанол. Другими компонентами растворителя наряду с водой являются необязательно еще и сорастворители. Кроме того, лекарственная композиция может содержать в своем составе вкусовые добавки и другие фармакологические вспомогательные вещества. В качестве примеров сорастворителей можно назвать таковые,которые содержат гидроксильные группы либо иные полярные группы, например спирты, прежде всего изопропиловый спирт, гликоли, прежде всего пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, простой гликолевый эфир, глицерин, полиоксиэтиленовые спир 004657 8 ты, полиоксиэтилен-эфиры жирных кислот. Сорастворители способны повышать растворимость вспомогательных веществ, а при определенных условиях и растворимость активных веществ. Возможно добавление и других фармакологических вспомогательных веществ, таких,например, как консерванты, прежде всего бензалконийхлорид. Предпочтительно добавлять консерванты, прежде всего бензалконийхлорид,в количестве от 8 до 12 мг/100 мл раствора. Во избежание каких-либо отклонений при распылении к комбинации активных веществ могут добавляться комплексообразователи. Пригодны в этих целях комплексообразователи,обладающие фармакологической совместимостью, прежде всего из числа официально разрешенных к использованию в лекарственных средствах. Наиболее пригодными являются ЭДТК, нитрилотриуксусная кислота, лимонная кислота и аскорбиновая кислота, равно как и их соли. Особенно предпочтительна динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. Доля растворенной комбинации активных веществ в готовой лекарственной композиции составляет от 0,001 до 5%, предпочтительно от 0,005 до 3% и прежде всего от 0,01 до 2%. Максимальная концентрация лекарственного вещества зависит от его растворимости в используемом растворителе и от соответствующей дозировки, предусматриваемой для достижения требуемого терапевтического эффекта. Ниже в качестве примера представлены некоторые из предлагаемых композиций. Компоненты Состав в мг/100 мл Тиотропий бромид 333,3 мг Формотерол фумарат 333,3 мг Бензалконийхлорид 10,0 мг ЭДТК 50,0 мг НСl (1 н.) до рН 3,4 Компоненты Тиотропий бромид Сальметерол ксинафоат Бензалконийхлорид ЭДТК НСl (1 н.) Состав в мг/100 мл 333,3 мг 666,6 мг 10,0 мг 50,0 мг до рН 3,4 Кроме того, предлагаемые в изобретении композиции активных веществ можно ингалировать также в виде порошка. Приготовление таких лекарственных форм известно из уровня техники. Наряду с комбинацией активных веществ согласно изобретению они содержат в своем составе фармакологически приемлемые носители или вспомогательные вещества, такие,например, как микрокристаллическая лактоза. Предусмотренную для ингаляции дозу можно помещать, например, в капсулы, используя, в частности, следующий состав: 9 Компоненты Тиотропий бромид гидрат Формотерол фумарат х 2 Н 2 О Лактоза моногидрат Экспериментальные исследования Бронхоспазмолитическое и кардиоваскулярное действие тиотропий бромида, формотерол фумарата, а также их комбинации при введении путем ингаляции водного раствора с помощью Respimat наркотизированным собакам. Материал и методика 18 собак-метисов весом от 27 до 32 кг, содержание в отдельных, соответственно в общих боксах, пеллетированный стандартный корм,последнее кормление примерно за 15 ч до начала опытов, вода для питья по потребности. После премедикации с введением внутримышечно 2 мг/кг гидрохлорида морфина животным медленно внутривенно инъецировали 30 мг/кг пентобарбитала натрия (Nembutal). Затем проводили релаксацию, вводя животным внутривенно 1,0 мг/кг суксаметония. После интубаций животным с помощью аппарата типа Servo-Ventilator 900 С (фирмыSiemens) проводили искусственную вентиляцию легких с использованием атмосферного воздуха и кислорода (4:1), частота 15/мин, объем дыхания 6-8 л/мин. Для регуляции механизма дыхания ход дыхательного процесса определяли с помощью трубки Вентури (Fleisch1), введенной непосредственно перед оротрахеальной трубкой, дифференциального датчика давления и нагнетателя типа ДСВ-4 С. Один катетер вводили в трахею, а другой(баллонный) катетер помещали в легочной зоне пищевода. Для выявления транспульмонального давления оба катетера соединяли с дифференциальным датчиком давления и нагнетателем. На основании полученных показателей давления с помощью специальной ЭВМ, предназначенной для контроля механизма дыхания (фирмы IFD-Mhlheim), определяли пульмональное сопротивление (R). С помощью компьютерной программы VAS-1 LA (фирмы IFD-Mhlheim) выводили следующее уравнение: Частоту сердечных сокращений определяли по ЭКГ (отведение от конечностей II) и кардиограмме. По истечении 30-минутного периода равновесного состояния внутривенной инъекцией 10 мкг/кг ацетилхолинхлорида (АСl) инициировали кратковременные спазмы бронхов, повторяя эту опрецию 2-3 раза с интервалами примерно по 10 мин. Тестируемые субстанции тиотропий бромид, формотерол фумарат, равно как и комбинацию обеих субстанций вводили в виде водных растворов с помощью распылителяпульверизатора типа BINEB (Respimat). 10 Введение комбинации осуществляли отдельными компонентами с интервалом примерно в 1 мин. При использовании BINEB-системы механизм провоцирования срабатывал в конце фазы выдоха, и распыляемый раствор закачивали на последующей фазе вдоха с помощью нагнетателя в трахеобронхиальное дерево. Дозировки Тиотропий бромид 3 и 10 мкг/15 мкл Формотерол фумарат 3 и 10 мкг/15 мкл Тиотропий бромид+ 3+3 мкг, соответственно формотерол фумарат 10+10 мкг/15 мкл В табл. 1-6 приведены исходные показатели и показатели после обработки указанными субстанциями за промежуток времени 180 мин. На фиг. 1-2 указано (в %) подавление индуцированного ACh повышения пульмонального сопротивления за промежуток времени 180 мин. Результаты Полученные результаты экспериментов представлены в таблицах и на фигурах. 3 и 10 мкг тиотропий бромида, соответственно формотерол фумарата однозначно подтверждают зависящее соответственно от вводимых доз подавление бронхиального сопротивления, повышенного за счет внутривенной инъекции ACh. Максимальное бронхоспазмолитическое действие формотерол ФУ при обеих дозах проявлялось быстро, тогда как это действие тиотропий бромида наступало с определенным замедлением, а именно, приблизительно через 60 мин. Продолжительность действия формотерол ФУ наблюдалась в течение относительно короткого промежутка времени, прежде всего при низких дозировках, тогда как действие тиотропий БР оставалось, как и ожидалось, устойчивым до конца каждого из опытов (180 мин). При введении комбинации из 3 мкг тиотропий бромида и 3 мкг формотерол ФУ достигался ярко выраженный, исключительно быстро начинавшийся бронхоспазмолиз порядка 90%,сохранявшийся практически неизменным до конца опытов. Как было установлено, защитное действие комбинации значительно превосходит не только действие отдельных компонентов, но и суммарный эффект, достигаемый при раздельном введении 3 мкг тиотропий бромида и 3 мкг формотерол ФУ. Это действие комбинации превосходит также суммарный эффект, достигаемый при раздельном введении 10 мкг тиотропий бромида, соответственно 10 мкг формотерол фумарата (ср. фиг. 2). Было установлено далее, что тиотропий бромид, вводимый индивидуально как в дозе 3 мкг, так и в дозе 10 мкг, не оказывает никакого влияния на частоту сокращений сердечной мышцы. В отличие от этого формотерол ФУ повышает по мере увеличения дозировки и прежде всего при высоких дозах частоту сердечных сокращений максимально на более чем 11 90%. Даже перед завершением каждого из опытов этот показатель превышал 80%. Применяя же комбинацию 3+3 мкг, равно как и 10+10 мкг тиотропий бромида и формотерол фумарата показатели частоты сердечных сокращений удавалось существенно снизить до менее 30%. Выводы Благодаря применению антихолинергического средства и -миметика в их сочетании удается достичь совершенно неожиданных результатов, превосходящих по эффективности указанные вещества при их раздельном применении. Такими преимуществами являются 1) быстрое начало действия,2) значительная по времени продолжительность действия, но, прежде всего,3) сверхвысокий суммарный (синергетический) бронхоспазмолитический эффект и 4) значительно меньшее увеличение частоты сокращений сердечной мышцы, прежде всего,при введении формотерола в высокой дозировке. Благодаря предлагаемому в изобретении комбинированному препарату обеспечивается,как это подтверждают экспериментальные данные, возможность существенно повысить терапевтическую эффективность как при лечении ХОЗЛ, так и при лечении астмы, дополненную еще и тем преимуществом, что при этом удается заметно снизить кардиальные побочные действия. Таблицы Таблица 1 Влияние тиотропий бромида в дозе 3 мкг на частоту сокращений сердечной мышцы у наркотизированных собак после ингаляционного введения с помощью Таблица 2 Влияние тиотропий бромида в дозе 10 мкг на частоту сокращений сердечной мышцы у наркотизированных собак после ингаляционного введения с помощью Таблица 3 Влияние формотерол фумарата в дозе 3 мкг на частоту сокращений сердечной мышцы у наркотизированных собак после ингаляционного введения с помощью 13 Таблица 4 Влияние формотерол фумарата в дозе 10 мкг на частоту сокращений сердечной мышцы у наркотизированных собак после ингаляционного введения с помощью Respimat, n=6 Таблица 5 Влияние тиотропий бромида в дозе 3 мкг в сочетании с формотерол фумаратом в дозе 3 мкг на частоту сокращений сердечной мышцы у наркотизированных собак после ингаляционного введения с помощью 14 Таблица 6 Влияние тиотропий бромида в дозе 10 мкг в сочетании с формотерол фумаратом в дозе 10 мкг на частоту сокращений сердечной мышцы у наркотизированных собак после ингаляционного введения с помощью Перечень фигур На фиг. 1 показана диаграмма, иллюстрирующая влияние формотерол фумарата в дозе 3 мкг, тиотропий бромида в дозе 3 мкг, а также сочетания тиотропий бромида в дозе 3 мкг и формотерол фумарата в дозе 3 мкг на бронхиальное сопротивление у наркотизированных собак, n=6; на фиг. 2 показана диаграмма, иллюстрирующая влияние формотерол фумарата в дозе 10 мкг, тиотропий бромида в дозе 10 мкг, а также сочетания тиотропий бромида в дозе 3 мкг и формотерол фумарата в дозе 3 мкг на бронхиальное сопротивление у наркотизированных собак, n=6. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, содержащая антихолинергическое средство, которое выбирается из гликопирроний бромида или сложных эфиров би- и трициклических аминоспиртов формулы (I) в которой А представляет собой остаток общей формулы (II) где Q означает одну из двухвалентных группR означает метил, этил или пропил, необязательно замещенный фтором или гидрокси,R' означает метил, этил или пропил, предпочтительно метил,и положительному заряду N-атома противостоит эквивалент аниона X, выбранный из группы, включающей хлорид, бромид и метансульфонат, предпочтительно бромид,Z означает одну из групп где Q означает одну из двухвалентных группR означает метил или этил,R' означает метил и положительному заряду N-атома противостоит эквивалент аниона X, представляющего собой бромид,Z означает одну из групп где Y представляет собой простую связь или О-,R1 означает водород, ОН, метокси, этокси,пропокси, метил, этил, пропил, гидроксиметил,гидроксиэтил и гидроксипропил,R2 означает тиенильный, фенильный или циклогексильный остаток, при этом указанные остатки могут быть также замещены метилом, а тиенил и фенил помимо этого могут быть замещены также фтором или хлором,R3 означает водород или тиенильный либо фенильный остаток, который необязательно может быть замещен фтором, хлором или метилом, необязательно в форме их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей,и -миметик, выбранный из группы, включающей формотерол, сальметерол,4-гидрокси-7-[2-[2-[3-(2-фенилэтокси) пропил]сульфонилэтил]aминоэтил]-2(3 Н)бензотиазолон,1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол,1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2 бутиламино]этанол,1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2 метил-2-пропиламино]этанол,1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2 пропиламино]этанол,1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2 пропиламино]этанол и 1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламиноэтанол,необязательно в форме их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в форме их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей. 2. Фармацевтическая композиция по п.1,отличающаяся тем, что антихолинергическое средство выбрано из сложных эфиров би- и трициклических аминоспиртов формулы (I), в которой А представляет собой остаток общей формулы (II) где Y представляет собой О-атом,R1 означает водород, ОН или гидроксиметил,R2 означает тиенильный, фенильный или циклогексильный остаток,R3 означает водород или тиенильный либо фенильный остаток, необязательно в форме их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что антихолинергическое средство выбрано из солей тиотропия. 4. Фармацевтическая композиция по пп.1,2 или 3, отличающаяся тем, что антихолинергическое средство, которое обладает пролонгированным действием, представляет собой тиотропий бромид. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что миметик, который обладает пролонгированным действием, выбран из формотерола и сальметерола, необязательно в форме их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей, а также необязательно в форме их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что антихолинергическое средство представляет собой тиотропий бромид, а -миметик представляет собой формотерол фумарат. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что антихолинергическое средство представляет собой тиотропий бромид, а -миметик представляет собой сальметерол. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что она представляет собой фармацевтическую композицию, вводимую ингаляцией. 9. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что антихолинергическое средство и миметик, а также при необходимости другие вспомогательные вещества и/или носители смешивают по известным методам и полученной смеси затем придают товарный вид. 10. Применение композиции по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства,предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей. 18 11. Применение по п.10 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких. 12. Применение по п.11 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких с минимальным побочным воздействием на сердце.