Фармацевтические композиции на основе антагонистов кининового рецептора в2 и кортикостероидов и их применение

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ АНТАГОНИСТОВ КИНИНОВОГО РЕЦЕПТОРА В 2 И КОРТИКОСТЕРОИДОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Раскрыты фармацевтические композиции, содержащие в качестве активных ингредиентов смесь кортикостероида и антагониста кининового рецептора В 2. Также раскрыто применение указанных композиций в изготовлении лекарственного средства для предупреждения и терапии воспаления,повреждения и дегенерации суставов, воспаления дыхательных путей, дерматологических и офтальмологических поражений. Джулиани Сандро, Маджи Карло Альберто (IT) Поликарпов А.В., Борисова Е.Н. (RU)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ИСТИТУТО ЛУЗО ФАРМАКО ДИТАЛИЯ С.П.А. (IT) Область изобретения Раскрыты фармацевтические композиции, содержащие в качестве активных ингредиентов смесь кортикостероида и антагониста кининового рецептора В 2. Указанные композиции оказались особенно эффективными, особенно в лечении воспалительных расстройств, таких как астма, офтальмологических или дерматологических расстройств и, главным образом, в отношении суставов, артрита. Предшествующий уровень техники Остеоартрит (ОА), также известный как дегенеративное заболевание суставов, представляет собой болезненное прогрессирующее дегенеративное поражение суставов. Основными патофизиологическими характеристиками ОА являются деструкция и утрата суставного хряща, гипертрофия, воспаление синовиальной мембраны и последующее опухание сустава. Эти эффекты порождают такие симптомы, как боль, тугоподвижность и утрата функции. Высокая заболеваемость ОА среди пожилого населения, ассоциированная с ожидаемым увеличением средней продолжительности жизни, указывает на то, что количество пациентов, страдающих этим расстройством, в ближайшем будущем, вероятно, будет значительно увеличиваться. Пациенты с ОА считают ослабление боли очень важным для качества их жизни. В настоящее время нет лекарственных средств, останавливающих развитие этого расстройства. Существующие виды лечения направлены главным образом на ослабление болевых симптомов и восстановление функции сустава. Для лечения боли при остеоартрите повсеместно прописывают парацетамол и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID). Однако длительное применение указанных лекарственных средств может сопровождаться значительными побочными действиями,особенно на уровне желудочно-кишечного тракта (язвы) и агрегации тромбоцитов. Брадикинин (ВК) является одним из кининов, членом семейства небольших пептидов (8-11 аминокислот), происходящих из предшественников с высокой молекулярной массой (кининогенов) в результате воздействия ферментов с пептидазной активностью (калликреинов). Образование кининов активируется в различных обстоятельствах, включая воспалительные, ишемические и иммунные процессы или бактериальные и вирусные инфекции. Фармакологически охарактеризованы два кининовых рецептора: рецептор В 1, который в нормальных условиях экспрессируется в минимальной степени, но экспрессия которого индуцируется указанными выше стимулами, и рецептор В 2, который конститутивно экспрессируется многими типами клеток. Брадикинин, посредством стимуляции рецептора В 2, является одним из наиболее важных медиаторов воспаления и боли и вовлечен в высвобождение провоспалительных и гипералгезических медиаторов. Продемонстрировано, что брадикинин (ВК) участвует в патофизиологии ОА на различных уровнях. Давно известно, что кинины высвобождаются в синовиальную жидкость больных ОА. Кроме того,у этих пациентов рецептор В 2 обнаружен в клетках, выстилающих синовиальную полость, фибробластах и эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Многие исследования с использованием различных доклинических моделей указывают на то, что ВК, при введении внутрисуставным путем, индуцирует экстравазацию плазмы и аккумуляцию нейтрофилов в синовиальной мембране крысы более эффективно, чем другие медиаторы воспаления, такие как вещество Р, гистамин и пептид, ассоциированный с геном кальцитонина. Кроме того, ВК уменьшает содержание протеогликанов в суставном хряще и генерирует высвобождение простагландинов в мышиных моделях ОА. Установлено, что некоторые антагонисты брадикининового рецептора В 2 эффективны в ингибировании воспалительных событий и гипералгезии в различных животных моделях синовита. После своего высвобождения ВК возбуждает и сенсибилизирует сенсорные нервные волокна, которые иннервируют суставную капсулу. Клиническая значимость ВК продемонстрирована в фазе II клинического испытания, проводимого на 58 пациентах с симптоматическим ОА колена, в котором однократное внутрисуставное введение антагониста рецептора В 2 икатибанта (90 мкг/1 мл) ослабляло интенсивность боли в колене в большей степени чем плацебо (55 пациентов). Недавно Sanofi-Aventis сообщила, что у пациентов с ОА колена внутрисуставная инфильтрация икатибанта (3 инъекции 500 мкг с интервалом в одну неделю) индуцирует сильный анальгетический ответ, длящийся в течение вплоть до 3 месяцев после лечения, и при таком существенном анальгезирующем эффекте наблюдаются или незначительные побочные эффекты, или они отсутствуют. Кинины представляют собой потенциальные воспалительные агенты в дыхательных путях и в других местах. Локальное применение в дыхательных путях брадикинина или эндогенно высвобождаемых кининов вызывает воспалительные эффекты и бронхоконстрикцию у пациентов с астмой, но незначительное количество эффектов у здоровых добровольцев. Кининовые антагонисты, особенно антагонисты кининового рецептора В 2, могут быть полезны в лечении аллергической астмы. В литературе описано множество антагонистов брадикининового рецептора В 2: Steward, J. M. et al.Immunopharmacology, 1999, 43, 155-61 (соединения В 10056, В 9430). Pruneau, D. et al. Br. J. Pharmacol 1998, 125, 365-72 (соединения FR167344, FR173657, LF160687, Брадизид, LF160335). В ЕР 370453 описаны некоторые соединения пептидной структуры, действующие в качестве антагонистов брадикинина, и указанные соединения включают соединение, определенное как икатибант. Ика-1 019903 тибант также составляет предмет патента ЕР 1594520, где описано его применение в профилактике и лечении остеоартрита. В WO 03103671 описана группа очень мощных непептидных антагонистов брадикинина. Выбор особенно активных антагонистов описан в WO 2006040004, включая соединение MEN16132; кроме того,установлено, что эти антагонисты обладают высокой эффективностью в профилактике и лечении остеоартрита, особенно при внутрисуставных лечениях колена. Натуральные кортизоны (глюкокортикоиды или кортикостероиды), кортизон и кортизол, продуцируются в коре надпочечников и имеют стероидную молекулярную структуру. Их противовоспалительное и антиаллергическое действие главным образом вызывается индуцированием синтеза ферментного липокортина, который ингибирует фосфолипазу А 2. Этот фермент превращает мембранные фосфолипиды в арахидоновую кислоту, которая, в свою очередь, посредством ферментов циклооксигеназа и липоксигеназа превращается в медиаторы воспаления, такие как простагландины и лейкотриены. Кроме того, кортизоны препятствуют синтезу белков и ферментов и стабилизируют клеточные мембраны. Кортикостероиды ингибируют воспалительный ответ независимо от того, является ли стимулирующий агент, который продуцирует их, химическим, инфекционным или иммунологическим. Хотя введение кортизона имеет характеристики симптоматического лечения, так как кортизоны не действуют на причины расстройства, подавление воспаления и его последствий делает данные агенты очень полезными в клинической практике. Кортизоны ингибируют не только ранние симптомы воспалительного процесса (отек и изменение микроциркуляции крови и лимфы), но также более поздние симптомы, такие как покраснение и боль. Синтетические кортикостероиды, которые происходят от холевой кислоты, немного отличаются от натуральных кортикостероидов; планируется, что вводимые модификации будут увеличивать период полувыведения веществ, оставляя биохимические активности натуральных соединений неизмененными. Кортизоны обычно мало применяют пероральным путем при дегенеративных или воспалительных костно-суставных расстройствах, вследствие их низкой эффективности и потенциально серьезных системных побочных эффектов, которые обнаруживаются в частности при продолжительных курсах лечения, часто являющихся необходимыми при хронических воспалительных расстройствах. Введение посредством локальной инфильтрации стало особенно важным в последние годы в лечении костно-суставных и костно-мышечных расстройств. Такой способ лечения предписан при острых воспалительных процессах, ассоциированных с болью и функциональным ограничением, и при дегенеративных заболеваниях суставов, таких как остеоартрит, неинфекционный артрит, тендинит, бурсит,фасцит, фибромиалгия и корешковые синдромы. Целью инфильтрации кортизонов является уменьшение или устранение суставного или околосуставного воспаления и предупреждении системной диффузии. Для этой цели используют микрокристаллические суспензии с длительным периодом растворения, которые пролонгируют длительность действия. Присутствие микрокристаллов, введенных в сустав, может вызывать постинфильтрационную боль; следовательно их вводят вместе с местными анестетиками для ослабления боли. Пациентам рекомендуют дать отдых суставу в течение по меньшей мере 24 ч для предупреждения системной абсорбции лекарственного средства. Даже при местном применении необходимо избегать высоких доз кортизонов, чтобы предупредить системную абсорбцию, что противопоказано при ряде распространенных расстройств, таких как язвы, диабет, сердечная недостаточность, остеопороз и гипертензия. Поэтому для внутрисуставного или внутрисиновиального введения и инъекции во влагалища сухожилий и кистозные образования сухожилий дозу кортизона оценивают во времени, в зависимости от тяжести симптомов и размера сустава или другой локальной области, подлежащей лечению (дозы обычно изменяются от 1 до 100 мг). В развивающихся формах с полисуставными симптомами вводят высокие дозы, иногда однократными инъекциями, одновременно выполняемыми в разные места. В любом случае многочисленные вредные эффекты кортизонов, как на системном, так на местном уровне, привели к поиску альтернативных растворов, разрабатываемых для уменьшения дозы или применения кортизонов. Противовоспалительная и обезболивающая активность обоих классов соединения (антагонисты рецептора B2 и кортизоны) хорошо известна в научной литературе. Согласно уровню техники, вполне допустимо считать, что и кортизоны, и антагонисты брадикининового рецептора В 2 продуцируют антиноцицептивные и противовоспалительные эффекты посредством подобных механизмов. В частности, оба ингибируют синтез простагландина, а также обладают ингибиторными воздействиями на синтез других противовоспалительных соединений (цитокинов). На основе таких факторов нельзя заранее прогнозировать, что два класса соединение будут обладать аддитивным эффектом при введении вместе. Однако экспериментальные наблюдения авторов изобретения продемонстрировали не только аддитивный эффект,но также и неожиданный синергизм между антагонистами брадикининового рецептора В 2 и кортизонами,с заметно повышенным эффектом в ингибировании воспалительного и болезненного ответа в исследуемых моделях, и этот результат составляет основную задачу данного изобретения. Также хорошо известно, что синтетические кортикостероиды, особенно после повторяющегося,-2 019903 долговременного введения, вызывают серьезные побочные эффекты и противопоказаны при ряде расстройств, которые изложены выше, так как они могут ухудшать их. Кроме того, как показано, например,в доклинических исследованиях с экспериментальными моделями остеоартрита колена эффект кортизонов является неполным и не меняет более чем 50% параметров, измененных воспалительным процессом,таких как боль, увеличение противовоспалительных клеткок и отек. Композиция, содержащая кортизоны, которая полностью ингибирует воспаление в более низких дозах, будет, следовательно, желательной с терапевтической точки зрения. Была обнаружена неожиданная и непредсказуемая активность, получаемая от комбинации антагонистов кининового рецептора В 2 и кортикостероидов в уменьшении воспалительных процессов. Такая активность может быть очень полезна при различных расстройствах, таких как остеоартрит, ревматоидный артрит, астма, COPD (хроническая обструктивная болезнь легких) или воспалительные офтальмологические и дерматологические расстройства, с существенным аддитивным и синергическим эффектом этих двух классов соединений. Например, при остеоартрите колена комбинация B2 антагонистов и кортизонов обеспечивает 1) полный противовоспалительный терапевтический эффект, 2) продолжительные эффекты и 3) вплоть до десятикратного уменьшения дозы кортикостероида. Такое неожиданное аддитивное свойство и прежде всего взаимное усиление двух классов соединения относится ко всем другим формам воспаления, в которых кинины играют важную роль, таким как астма, эффективность кортикостероидов для которых хорошо известна. Возможность получения значительных эффектов при более низких количествах кортикостероида является важной и инновационной перспективой в лечении воспалительных процессов вообще. Подробное описание изобретения Неожиданно было обнаружено, что применение натуральных или синтетических кортизонов, введенных вместе с антагонистами кининового рецептора В 2, является удивительно эффективным в лечении воспалительных расстройств, таких как, без ограничения ими, остеоартрит и дегенеративное заболевание суставов, артрит, ревматоидный артрит, астма и COPD, офтальмологические и дерматологические расстройства. Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных ингредиентов кортикостероид и антагонист кининового рецептора В 2 вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и эксципиентами, где: а) кортикостероид, либо натуральный, либо синтетический, выбран из кортизона, гидрокортизона,беклометазона, бетаметазона, будесонида, дексаметазона, флуметазона, флунизолида, флуокортона, флутиказона, метилпреднизолона, метилпреднизона, параметазона, преднизолона, триамцинолона, возможно в форме сложного эфира с уксусной, бензойной, капроновой, янтарной, фосфорной, пропионовой или валериановой кислоты, или в форме ацетонида; б) антагонист кининового рецептора В 2 выбран изH-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (Икатибант); соединения общей формулы (I): где R представляет собой водород или метил;W представляет собой одинарную связь или атом кислорода;X представляет собой водород или аминогруппу -NR1R2, где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или группу, выбранную из метила, этила, н-пропила, изопропила;Y представляет собой четвертичный аммоний -NR3R4R5, где R3, R4, R5 независимо друг от друга представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, н-пентил; А- представляет собой анион фармацевтически приемлемой кислоты; и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры и энантиомерные смеси. В одном воплощении указанный антагонист кининового рецептора В 2 представляет собой в соответствии с общей формулой (I) соединение [4-(S)-амино-5-(4-4-[2,4-дихлор-3-(2,4-диметилхинолин-8 илоксиметил)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбонилпиперазин-1-ил)-5-оксопентил]триметиламмоний в виде соли соляной, уксусной, серной, трифторуксусной, метансульфоновой, янтарной или этилендиаминтетрауксусной кислоты, предпочтительно в форме бис-гидрохлористого хлорида В одном воплощении количество кортикостероида на одну единицу дозирования составляет 0,05100 мг, предпочтительно 0,1-10 мг. В еще одном воплощении количество антагониста кининового рецептора В 2 на одну единицу дозирования находится в диапазоне от 610-5 до 210-2, предпочтительно от 110-4 до 110-2, более предпочтительно от 310-4 до 610-3 ммоль, что соответствует количеству MEN16132 в диапазоне от 0,05 до 17,от 0,09 до 9 и от 0,26 до 5 мг на одну единицу дозирования соответственно. В одном воплощении фармацевтическая композиция находится в форме внутрисуставного или внутрисиновиального инъецируемого раствора или в трансдермальной форме, выбранной из крема, геля,трансдермальной повязки, глазных капель, спрея или аэрозольных растворов, назального спрея. В одном воплощении антагонист кинина находится в форме кристаллического, аморфного или лиофильного твердого вещества, подлежащего растворению перед применением в растворе, содержащем кортикостероид, для получения внутрисуставного или внутрисиновиального инъецируемого раствора. В одном воплощении фармацевтическая композиция дополнительно содержит, независимо друг от друга, фосфатную или цитратную соль в качестве буфера, хлорид натрия в качестве агента тоничности,эдетат натрия в качестве консервирующего и хелатообразующего агента. Настоящее изобретение также относится к применению комбинации кортикостероида и антагониста кининового рецептора В 2, как они определены выше, в изготовлении лекарственного средства для предупреждения или терапии воспаления, повреждения и дегенерации сустава. В одном воплощении воспаление, повреждение и дегенерация сустава представляют собой остеоартрит и посттравматический остеоартрит, остеоартроз, спондилез, синовит, теносиновит, бурсит, ушиб,искривление, вывих и подвывих, артропатию, также вызванную ростовыми изменениями, такими как остеохондроз, дисплазии. В одном воплощении остеоартроз представляет собой гонартроз или спондилоартроз. В настоящем изобретении также заявлено применение комбинации кортикостероида и антагониста кининового рецептора В 2, как они определены выше, в изготовлении лекарственного средства для предупреждения и терапии воспаления дыхательных путей, дерматологических и офтальмологических поражений, как аллергических, так и неаллергических, хронических или острых, астмы, ринита, обструктивного хронического заболевания легких, ожогового дерматита (под влиянием повышенной температуры или солнца), дерматита или экземы при воздействии аллергенных или раздражающих веществ, атопического дерматита, аутоиммунного дерматита (псориаза), блефарита, конъюнктивита и блефораконъюнктивита. В одном воплощении указанный антагонист кининового рецептора В 2 представляет собойMEN16132. Указанные активные ингредиенты можно вводить не только в композициях, где эти два активных ингредиента присутствуют одновременно, но также в отдельных формах посредством одновременного или последовательного введения, где лечение композицией, содержащей антагонист кининового рецептора В 2, может предшествовать лечению или следовать за лечением композицией, содержащей кортикостероид, с интервалом между двумя курсами лечения от 1 мин и вплоть до 8 ч, предпочтительно 1-30 мин. Для целей данного изобретения фармацевтически приемлемая кислота представляет собой кислоту,выбранную из соляной, бромистоводородной, фосфорной, угольной, уксусной, серной, трифторуксусной,метансерной, янтарной, малеиновой, яблочной, малоновой, лимонной, этилендиаминтетрауксусной кислоты; где анион несет два или более чем два отрицательных заряда, А- должен представлять собой дробную величину. Композиции согласно изобретению содержат количество антагониста брадикинина на дозу от 610-5 и до 210-2 ммоль (в случае MEN16132 они соответствуют приблизительному количеству от 0,05 до 17 мг), предпочтительно от 110-4 и до 110-2 ммоль (в случае MEN16132 они соответствуют приблизительному количеству от 0,09 до 9 мг) и еще более предпочтительно от 310-4 до 610-3 ммоль (в случаеMEN16132 они соответствуют приблизительному количеству от 0,26 до 5 мг). Кроме того, указанные композиции содержат кортикостероид в количестве от 0,05 до 100 мг, предпочтительно от 0,1 до 10 мг на дозу. Фармацевтические композиции согласно данному изобретению могут также содержать один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель/эксципиент. Фармацевтическая композиция согласно данному изобретению может находиться в форме внутрисуставного или внутрисиновиального инъецируемого раствора или в трансдермальной форме, выбранной из крема, геля, трансдермальной повязки, глазных капель, спрея или аэрозольных растворов, назального спрея. Предпочтительными являются жидкие и полутвердые фармацевтические формы, подходящие для местного введения, такие как растворы, кремы, гели или трансдермальные пластыри; в частности, формы, подходящие для внутрисуставной или внутрисиновиальной инъекции, такие как растворы, и трансдермального применения, такие как полутвердые формы, подобные кремам или гелям, и трансдермаль-4 019903 ные пластыри. Фармацевтическая форма может также состоять из формы, в которой некоторые или все компоненты находятся в сухой форме, возможно лиофилизированной, восстанавливаемой перед применением водным раствором или другим подходящим носителем. Например, антагонист кинина может находиться в форме кристаллического, аморфного или лиофильного твердого вещества, подлежащего растворению перед применением в растворе, содержащем кортикостероид, для получения внутрисуставного или внутрисиновиального инъецируемого раствора. Указанные композиции можно получать способами, хорошо известными в уровне техники, используя известные эксципиенты, такие как связующие вещества, разрыхлители, наполнители, стабилизаторы,разбавители и красители. Они также могут включать формы с отсроченным или замедленным высвобождением, изготовленные с подходящими полимерами, известными в фармацевтической технологии. Фармацевтически приемлемые носители/эксципиенты, такие как растворители, консерванты, такие как антиоксиданты и/или хелатирующие агенты и противомикробные вещества, регуляторы изотоничности и буферные системы, являются предпочтительными для приготовления жидких форм, подходящих для инъекционного применения. Вода является предпочтительной в качестве растворителя, возможно с сорастворителями, такими как гликоли, или полиспирты, такие как этиленгликоль. Также можно использовать консерванты или хелатирующие агенты, предпочтительными являются эдетат натрия и метабисульфит натрия, и противомикробные вещества, предпочтительным является бензиловый спирт. Хлорид натрия или маннитол являются особенно предпочтительными в качестве регуляторов изотоничности. Предпочтительные буферные системы могут представлять собой комплекс солей для фосфатного и цитратного буфера, предпочтительно в форме натриевых или калиевых солей. В приготовлении жидких форм, подходящих для распыления, предпочтительными являются фармацевтически приемлемые носители/эксципиенты в качестве растворителей, с консервантами, такими как антиокислители и/или хелатирующие агенты, и противомикробными веществами, регуляторами изотоничности и буферными системами. В формах, подходящих для аэрозольного введения для применения в дыхательных путях, предпочтительными являются фармацевтически приемлемые носители/эксципиенты и пропелленты, предпочтительно гидрофторуглероды. Для назального введения предпочтительными являются сухие порошковые формы, вводимые с помощью подходящего устройства или спреевых форм. Типичные примеры композиций согласно изобретению представляют собой: 1. Кортикостероид, 0,1-10 мг, MEN16132 0,26-5 мг, в солевом растворе (0,9% NaCl), 0,1 н. HCl сколько требуется до рН 4,5-6, вода сколько требуется до 1 мл. 2. Кортикостероид, 0,1-10 мг, MEN16132 0,26-5 мг, в солевом растворе (0,9% NaCl), буферная система для рН 6-8, вода, сколько требуется до 1 мл. 3. Импровизированный препарат, полученный растворением 0,26-5 мг лиофилизированногоMEN16132 с 0,1-10 мг раствора кортикостероида, с буферной системой в солевом растворе (0,9% NaCl),вода, сколько требуется до 1 мл. 4. Кортикостероид, 0,1-10 мл, икатибант (MW 1304.5) 0,39-7,8 мг, в солевом растворе (0,9% NaCl),буферная система с рН 6-8, вода, сколько требуется до 1 мл. Фармацевтические композиции согласно изобретению полезны в профилактике и лечении острых или хронических воспалительных, аутоиммунных, травматических и дегенеративных расстройств суставов, таких как: остеоартрит и посттравматический остеоартрит, дегенеративный остеоартроз, такой как гонартроз или спондилоартроз; спондилез, синовит, теносиновит, бурсит, ушибы, растяжения, вывихи и подвывихи, приступы подагры, искривления, артропатия, также вызванная ростовыми изменениями, такими как остеохондроз, дисплазии. Кроме того, указанные композиции полезны при воспалительных расстройствах дыхательных путей, особенно астме, при рините, хроническом обструктивном заболевании легких (COPD), фиброзе легких и расстройствах, в которых играют важную роль бронхиальный отек или бронхоспазм; и при аллергических и неаллергических воспалительных дерматологических расстройствах и офтальмологических расстройствах, происходящих от химических и физических агентов или травм. В дерматологических расстройствах главным терапевтическим показанием является дерматит, вызванный ожогами (тепловыми или солнечными), дерматит или экзема, вызванные контактом с аллергенными или раздражающими веществами, атопический дерматит и аутоиммунный дерматит (псориаз), в то время как в случае офтальмологических расстройств их главным применением является блефарит, конъюктивит и блефораконъюнктивит. Доза может варьироваться в зависимости от возраста пациента и общего состояния его здоровья,природы и тяжести заболевания или расстройства и пути и типа введения. В случае внутрисуставного применения у взрослого пациента-человека, фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть введены в виде еженедельной дозы (однократное введение) антагониста брадикинина, в количестве-5 019903 от 310-4 и до 610-3 ммоль (в случае MEN16132 это соответствует приблизительно 0,26-5 мг) и 0,1-10 мг кортикостероида. Следующие примеры композиций, содержащих два активных ингредиента, иллюстрируют изобретение более подробно. Пример 1. Бетаметазон - 1 мг, MEN16132 - 0,5 мг, в солевом растворе (0,9% NaCl), 0,1 н. HCl сколько требуется до рН 4,5, вода - сколько требуется до 1 мл. Раствор помещают в предварительно наполняемые 2,25 мл шприцы. Пример 2. Беклометазон - 0,25 мг, MEN16132 0,5 - мг, в солевом растворе (0,9% NaCl), содержащем фосфатный буфер (Na2HPO4 0,16 мг, NaH2PO4 0,04 мг), вода - сколько требуется до 1 мл. Раствор помещают в предварительно наполняемые 2,25 мл шприцы. Пример 3. Бетаметазон - 1 мг в солевом растворе (0,9% NaCl), содержащем фосфатный буфер (Na2HPO4 0,16 мг, NaH2PO4 0,04 мг), вода - сколько требуется до 1 мл. MEN16132 в лиофилизированной форме растворяют раствором, описанным выше. Пример 4. Дексаметазон - 4 мг, икатибант - 0,5 мг в солевом растворе (0,9% NaCl), содержащем фосфатный буфер (Na2HPO4 0,16 мг, NaH2PO4 0,04 мг), вода - сколько требуется до 1 мл. Раствор помещают в предварительно наполняемые 2,25 мл шприцы. Пример 5. Типичный пример последовательного введения двух активных ингредиентов включает использование двух композиций следующего типа: а) MEN16132 0,5 мг, растворенный в изотоническом растворе NaCl (0,9% NaCl), 0,1 н. HCl до рН 5,EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота) 100 микромоль/мл, изотонический раствор - сколько требуется до 2 мл, помещали в шприцы объемом 2,25 мл; дозу модулировали путем регулирования объема,вводимого внутрисуставным путем (0,5 мл соответствует 0,125 мг, 1 мл - 0,250 мг, 1,5 - 0,375 мг и 2 мл 0,500 мг). В случае доз, превышающих 0,5 мг, можно инъецировать содержимое двух шприцев. б) бетаметазона динатрия фосфат 1,97 мг, растворенный в изотоническом растворе NaCl - сколько требуется до 2 мл, содержащем фенол, эдетат натрия и метабисульфит натрия в качестве стабилизаторов,помещали в шприцы объемом 2,25 мл; дозу модулировали путем регулирования объема, вводимого внутрисуставным путем. Биологическая активность Активность MEN16132, икатибанта и кортизонов измеряли в экспериментальной модели артрита,индуцированного внутрисуставной инъекцией каррагинана, который вызывает сильный воспалительный эффект. Каррагинан (25 мкл 2% раствора) инъецировали во внутрисуставное пространство правого колена крысы, в то время как 25 мкл солевого раствора вводили в левое колено для внутреннего контроля. Введение каррагинана вызывает отек сустава, боль, трудность ходьбы и неспособность переносить массу на лапу, соответствующую обработанному колену, с максимальным эффектом через 6 ч после введения; масса тела, таким образом, ложится главным образом на левую лапу в степени, прямо пропорциональной боли, ощущаемой в правой лапе. Нарушение равновесия массы на двух несущих массу лапах,оцениваемое неинвазивным путем в инкапаситантном тесте (incapacitance test, тест на лишение возможности действовать), оотражает боль, вызыванную воспалением сустава. Диаметр коленного сустава также измеряли для оценки отека. Цель данного испытания заключалась в оценке защитного эффекта антагонистов кининового рецептора В 2 в отношении отека сустава, индуцированного каррагинаном, и боли, и в установлении эффекта, получаемого при совместном введении кортикостероида, конкретно дексаметазона или гидрокортизона.MEN16132 или икатибант (100 мкг/25 мкл в/с) (внутрисуставно) за 30 мин до каррагинана уменьшал отек, индуцированный раздражающим веществом на 453 и 485% (n=6) соответственно, с максимальным ингибирующим эффектом через 6 часов после введения соединений. Введение дексаметазона (100 мкг/25 мкл в/с за 30 мин до каррагинана) уменьшало отек на 573%, в то время как он оказался неактивным в количестве 10 мкг. Совместное введение MEN16132 с дексаметазоном (100 мкг/25 мкл в/с) заметно усиливало противоотечный эффект, полностью устраняя отек колена, вызванный каррагинаном. Подобные результаты неожиданно наблюдались даже когда дозу дексаметазона уменьшали в десять раз, до 10 мкг/25 мкл в/с. Результаты воздействия MEN16132 и дексаметазона на суставную боль были качественно и количественно подобны результатам, полученным при отеке. MEN16132 или дексаметазон 100 мкг в/с за 30 мин перед каррагинаном уменьшал суставную боль на 384% и 443% соответственно через 6 ч после раздражающего вещества. Дексаметазон в количестве 10 мкг в/с уменьшал боль на 144%. Совместное введение MEN16132 (100 мкг в/с) и дексаметазона, 100 и 10 мкг в/с, уменьшало суставную боль на 922% и 91 2% соответственно, со значительным повышенным эффектом даже при в десять раз меньшей дозе дексаметазона. Аналогично неожиданные результаты были получены у крысы при опухании колена, индуцированным каррагинаном, при помощи комбинации MEN16132 и гидрокортизона, который является приблизительно в 25 раз менее сильным, чем дексаметазон. MEN16132 при 100 мкг в/с, введенный за 30 мин до каррагинана, уменьшал опухание колена на 423% (n=6), в то время как гидрокортизон при 100 мкг в/с оказался практически неактивным (-43%). Одновременное введение указанных двух соединений уменьшало опухание на 856%, подтверждая сильный эффект усиления для комбинации антагониста брадикининового рецептора B2 и кортизона независимо от их химической структуры. В экспериментальных моделях воспалительных расстройств дыхательных путях (астма, повышенная реактивность дыхательных путей, индуцированная аллергенами или липополисахаридом), офтальмологических расстройств (конъюктивит, вызванный аллергенами, щелочными растворами и каррагинаном) и дерматологических расстройств (аллергический дерматит), совместное введение антагонистов кининового рецептора B2 и кортизонов обеспечивало получение результатов, подобных тем, о которых сообщалось ранее при артрите колена, демонстрируя очевидный аддитивный и синергический эффект между двумя классами соединений. В модели воспаления дыхательных путей, индуцированного липополисахаридом (LPS) у морской свинки, количество лейкоцитов, собранных бронхоальвеолярным промыванием, увеличилось приблизительно в десять раз по сравнению с контролем. Лечение с помощью MEN 16132 или икатибанта (аэрозоль 1 мг/мл раствора в течение 15 мин) уменьшало на 6 и 5% соответственно количество воспалительных клеток, присутствующих в дыхательных путях после предварительной обработки LPS, в то время как дексаметазон (аэрозоль 0,03 мг/мл раствора в течение 15 мин) уменьшал клеточную инфильтрацию на 8%. Совместное введение антагониста кининового рецептора B2 (MEN16132 или икатибанта) с дексаметазоном в дозах, указанных выше, ингибировало примерно на 50% клеточную инфильтрацию в дыхательных путях морской свинки, вызванную LPS, с заметным неожиданным синергическим эффектом между двух классов соединений. Подобные результаты получали на модели in vitro, в культурах мышечных клеток воздушных путей человека, стимулированных в течение 24 ч 1 мкг/мл LPS, где наблюдалось приблизительно 16-кратное увеличение продуцирования PGE2 по сравнению с контролем.MEN16132 или икатибант при 100 нМ уменьшал LPS-индуцированное высвобождение PGE2 на 39% и 30% соответственно, в то время как дексаметазон (1 мкМ) уменьшал его на 45%. Комбинированное лечение антагонистом рецепторов B2 (MEN16132 или икатибанта) и дексаметазоном ликвидировалоLPS-индуцированное продуцирование PGE2. В данном изобретении, особенно в описании соединений с пептидной структурой, были использованы следующие сокращения для некоторых ненатуральных аминокислот: Nal=нафтилаланин;NMePhe=N-метилфенилаланин, Oic=октагидроиндол-2-карбоновая кислота, Hyp=тидроксипролин,Igl=аминоинданкарбоновая кислота, Cpg=1-аминоциклопентанкарбоновая кислота, Tic=1,2,3,4 тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, F5F=пентафторфенилаланин. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активных ингредиентов кортикостероид и антагонист кининового рецептора В 2 вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и эксципиентами, где: а) кортикостероид, либо натуральный, либо синтетический, выбран из кортизона, гидрокортизона,беклометазона, бетаметазона, будесонида, дексаметазона, флуметазона, флунизолида, флуокортона, флутиказона, метилпреднизолона, метилпреднизона, параметазона, преднизолона, триамцинолона, возможно в форме сложного эфира с уксусной, бензойной, капроновой, янтарной, фосфорной, пропионовой или валериановой кислоты, или в форме ацетонида; б) антагонист кининового рецептора В 2 выбран изH-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (Икатибант); соединения общей формулы (I) где R представляет собой водород или метил;W представляет собой одинарную связь или атом кислорода;X представляет собой водород или аминогруппу -NR1R2, где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или группу, выбранную из метила, этила, н-пропила, изопропила;Y представляет собой четвертичный аммоний -NR3R4R5, где R3, R4, R5 независимо друг от друга представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, н-пентил; А- представляет собой анион фармацевтически приемлемой кислоты; и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры и энантиомерные смеси. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанный антагонист кининового рецептора В 2 представляет собой в соответствии с общей формулой (I) соединение [4-(S)-амино-5-(4-4-[2,4-дихлор-3-(2,4 диметилхинолин-8-илоксиметил)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбонилпиперазин-1-ил)5-оксопентил]триметиламмоний в виде соли соляной, уксусной, серной, трифторуксусной, метансульфоновой, янтарной или этилендиаминтетрауксусной кислоты, предпочтительно в форме бисгидрохлористого хлорида (MEN16132). 3. Фармацевтическая композиция по пп.1, 2, где количество кортикостероида на одну единицу дозирования составляет 0,05-100 мг, предпочтительно 0,1-10 мг. 4. Фармацевтическая композиция по пп.1-3, где количество антагониста кининового рецептора В 2 на одну единицу дозирования находится в диапазоне от 610-5 до 210-2, предпочтительно от 110-4 до 110-2, более предпочтительно от 310-4 до 610-3 ммоль, что соответствует количеству MEN16132 в диапазоне от 0,05 до 17, от 0,09 до 9 и от 0,26 до 5 мг на одну единицу дозирования соответственно. 5. Фармацевтическая композиция по пп.1-4, которая находится в форме внутрисуставного или внутрисиновиального инъецируемого раствора или в трансдермальной форме, выбранной из крема, геля,трансдермальной повязки, глазных капель, спрея или аэрозольных растворов, назального спрея. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, где антагонист кинина находится в форме кристаллического, аморфного или лиофильного твердого вещества, подлежащего растворению перед применением в растворе, содержащем кортикостероид, для получения внутрисуставного или внутрисиновиального инъецируемого раствора. 7. Фармацевтическая композиция по пп. 1, 6, дополнительно содержащая, независимо друг от друга,фосфатную или цитратную соль в качестве буфера, хлорид натрия в качестве агента тоничности, эдетат натрия в качестве консервирующего и хелатообразующего агента. 8. Применение комбинации кортикостероида и антагониста кининового рецептора В 2 по п.1 в изготовлении лекарственного средства для предупреждения или терапии воспаления, повреждения и дегенерации сустава. 9. Применение по п.8, где воспаление, повреждение и дегенерация сустава представляют собой остеоартрит и посттравматический остеоартрит, остеоартроз, спондилез, синовит, теносиновит, бурсит,ушиб, искривление, вывих и подвывих, артропатию, также вызванную ростовыми изменениями, такими как остеохондроз, дисплазии. 10. Применение по п.9, где остеоартроз представляет собой гонартроз или спондилоартроз. 11. Применение комбинации кортикостероида и антагониста кининового рецептора В 2 по п.1 в изготовлении лекарственного средства для предупреждения и терапии воспаления дыхательных путей,дерматологических и офтальмологических поражений, как аллергических, так и неаллергических, хронических или острых, астмы, ринита, обструктивного хронического заболевания легких, ожогового дерматита (под влиянием повышенной температуры или солнца), дерматита или экземы при воздействии аллергенных или раздражающих веществ, атопического дерматита, аутоиммунного дерматита (псориаза), блефарита, конъюнктивита и блефораконъюнктивита. 12. Применение комбинации кортикостероида и антагониста кининового рецептора В 2 по п.8 или 11, где указанный антагонист кининового рецептора В 2 представляет собой MEN16132.