Ассоциация или комбинация антагониста рецептора св1 и сибутрамина, содержащие их фармацевтические композиции и их применение для лечения ожирения

005924 Настоящее изобретение относится к ассоциации, или комбинации, антагониста рецептора СВ 1 и сибутрамина, к фармацевтическим композициям на их основе и к их применению для лечения ожирения. Антагонисты рецептора СВ 1 известны своим воздействием на потребность в приеме пищи и их использованием в качестве средств, вызывающих потерю аппетита (G. COLOMBO и др Life Sciences, 63(8), 113-117 (1998); J. SIAMAND и др. Behavioural Pharmacol., 9, 179-181 (1998. Сибутрамин (BTS 54524; N-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]-3-метилбутил-N,N-диметиламин; Meridia, Reductil), его гидрат и его фармацевтически приемлемые соли, и, в частности, его гидрохлорид снижают потребность в приеме пищи и пригодны для лечения ожирения (Международная заявка WO90/061110; D.H. RYAN и др., Obesity Research, 3 (4), 553 (1995); H.C. JACKSON и др., British Journal ofPharmacology, 121, 1758 (1997); G. FANGHANEL и др., Inter. J. Obes., 24 (2), 144 (2000); G.A. BRAY и др.,Obes. Res., 7 (2), 189 (1999. В настоящее время найдено, что ассоциация сибутрамина, его гидрата и его фармацевтически приемлемых солей и антагониста рецептора СВ 1 обладает синергическим эффектом в отношении снижения потребления пищи и, следовательно, пригодна для лечения ожирения. Ассоциация также может содержать несколько антагонистов рецептора СВ 1. Из антагонистов СВ 1 можно использовать, в частности, производные азетидина, описанные в Международных заявках WO-00/15609, WO-01/64633, WO-01/64634, формулы (I)R означает цепь формулы (А) или (В)R1 означает метил или этил;R2 означает либо ароматический остаток, выбираемый среди фенила, нафтила или инденила, причем эти ароматические остатки не замещены или замещены одним или несколькими атомами галогена,алкильными, алкоксильными, -CO-alk, гидроксильными, -COOR5, формильными, трифторметильными,трифторметилсульфанильными, трифторметокси-, нитро-, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, -N(alk)COOR8, циано-,-CONHR9, -CO-NR16R17, алкилсульфанильными, гидроксиалкильными, -O-alk-NR12R13 или алкилтиоалкильными радикалами; либо означает гетероароматический остаток, выбираемый среди бензофурильного, бензотиазолильного, бензотиенильного, бензоксазолильного, хроманильного, 2,3-дигидробензофурильного, 2,3-дигидробензотиенильного, индолинильного, индолильного, изохроманильного, изохинолильного, пиридильного, хинолильного, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильного, 1,2,3,4-тетрагидрохинолильного, тиазолильного, тиенильного циклов, причем эти гетероароматические остатки могут быть не замещены или замещены атомом галогена, алкильной, алкоксильной, -COOR5, трифторметильной, трифторметилсульфанильной, трифторметокси-, нитро-, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, циано-, -CONHR9, алкилсульфанильной, гидроксиалкильной или алкилтиоалкильной группой;R3 и R4, одинаковые или разные, означают либо ароматический остаток, выбираемый среди фенила,нафтила или инденила, причем эти ароматические остатки не замещены или замещены одним или несколькими атомами галогена, алкильными, алкоксильными, формильными, гидроксильными, трифторметильными, трифторметокси-, -CO-alk, циано-, -COOR5, -CONR10R11, -CO-NH-NR6R7, алкильсульфанильными, гидроксиалкильными, -alk-NR6R7 или алкилтиоалкильными радикалами; либо означают гетероароматический остаток, выбираемый среди бензофурильного, бензотиазолильного, бензотиенильного,бензоксазолильного, хроманильного, 2,3-дигидробензофурильного, 2,3-дигидробензотиенильного, фурильного, изохроманильного, изохинолильного, пирролильного, хинолильного, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильного, тиазолильного, тиенильного циклов, причем эти гетероароматические остатки могут быть не замещены или замещены атомом галогена, алкильной, алкоксильной, гидроксильной, трифторметильной, трифторметокси-, циано-, -COOR5, -CO-NH-NR6R7, -CONR10R11, -alk-NR6R7, алкилсульфанильной, гидроксиалкильной или алкилтиоалкильной группой;R5 означает алкил или фенил, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена;R6 и R7, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, -COOalk, циклоалкил, алкилциклоалкил, -alk-O-alk, гидроксиалкил, или же R6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они связаны,образуют моно- или бициклический, насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный гетероцикл, возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно-1 005924 замещенный одним или несколькими алкильными, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alkNR14R15, оксо-, гидроксильными, -alk-O-alk, -CO-NH2 группами;R9 означает атом водорода или алкил или алкил, замещенный диалкиламиногруппой, фенил, циклоалкил (возможно замещенный группой -COOalk) или моно- или бициклический, насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный гетероцикл, возможно содержащий один или несколько гетероатомов, выбираемых среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный одной или несколькими алкильными группами;R10 и R11, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, или же R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моно- или бициклический насыщенный 3-10-членный гетероцикл, возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный алкильной группой;R12 и R13, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, циклоалкил, или же R12 и R13 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моно- или бициклический насыщенный 3-10 членный гетероцикл, возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода,серы и азота, и возможно замещенный алкилом, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, -CO-alkNR14R15 или моно- или бициклическим насыщенным 3-10-членным гетероциклом, содержащим гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота;R14 и R15, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил или -COOalk;R16 и R17 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моно- или бициклический насыщенный 3-10-членный гетероцикл, возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота;R' означает атом водорода или радикал -CO-alk; либоR18 означает радикал -NHCOR19 или -N(R20)-Y-R21,Y означает СО или SO2;R4 и R3, одинаковые или разные, означают либо ароматический остаток, выбираемый среди фенила,нафтила и инденила, причем эти ароматические остатки не замещены или замещены одним или несколькими атомами галогена, алкильными, алкоксильными, формильными, гидроксильными, трифторметильными, трифторметокси-, -CO-alk, циано-, -СООН, -COOalk, -CONR22R23, -CO-NH-NR24R25, алкильсульфанильными, алкилсульфинильными, алкилсульфонильными, алкилсульфанилалкильными, алкилсульфинилалкильными, алкилсульфонилалкильными, гидроксиалкильными радикалами или -alk-NR22R23 группами; либо означают гетероароматический остаток, выбираемый среди бензофурильного, бензотиазолильного, бензотиенильного, бензоксазолильного, хроманильного, 2,3-дигидробензофурильного, 2,3 дигидробензотиенильного, пиримидинильного, фурильного, имидазолильного, изохроманильного, изохинолильного, пирролильного, пиридильного, хинолильного, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильного, тиазолильного и тиенильного циклов, причем эти гетероароматические остатки могут быть не замещены или замещены атомом галогена, алкильной, алкоксильной, гидроксильной, трифторметильной, трифторметокси-, циано-, -СООН, -COOalk, -CO-NH-NR24R25, -CONR22R23, -alk-NR24R25, алкилсульфанильной, алкилсульфинильной, алкилсульфонильной, алкилсульфанилалкильной, алкилсульфинилалкильной, алкилсульфонилалкильной или гидроксиалкильной группой;R20 означает атом водорода или алкил;R22 и R23, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, или же R22 и R23 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моно- или бициклический насыщенный 3-10-членный гетероцикл, возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный одной или несколькими алкильными группами;R24 и R25, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, -COOalk, циклоалкил, алкилциклоалкил, -alk-O-alk или гидроксиалкил, или же R24 и R25 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моно- или бициклический, насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный гетероцикл,возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный одной или несколькими алкильными, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk,оксо-, гидроксиалкильными, -alk-O-alk или -CO-NH2 группами;Ar1 означает фенил, нафтил или инденил, причем эти радикалы возможно замещены одним или несколькими атомами галогена, алкильными, алкоксильными, циано-, -CO-alk, -СООН, -COOalk,-CONR27R28, -CO-NH-NR29R30, алкилсульфанильными, алкилсульфинильными, алкилсульфонильными,-alk-NR29R30, NR29R30, алкилтиоалкильными, формильными, гидроксильными, гидроксиалкильными, Het,-2 005924-O-alk-NH-циклоалкильными, ОСF3, СF3, -NH-CO-alk, -SO2NH2, -NH-СОСН 3, -NH-COOalk, Het радикалами, или же 2 соседних атома углерода могут быть замещены диоксиметиленовой группой;Het1 означает моно- или бициклический, ненасыщенный или насыщенный 3-10-членный гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбираемых среди атомов кислорода, серы и азота,возможно замещенный одним или несколькими алкильными, алкоксильными, винильными радикалами,атомами галогена, алкоксикарбонильными радикалами, оксо-, гидроксильными, ОСF3 или СF3 группами,причем азотсодержащие гетероциклы возможно находятся в их N-оксидированной форме;R27 и R28, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, или же R27 и R28 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моно- или бициклический насыщенный 3-10-членный гетероцикл, возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный одной или несколькими алкильными группами;R29 и R30, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, -COOalk, циклоалкил, алкилциклоалкил, -alk-O-alk, гидроксиалкил, или же R29 и R30 вместе с атомом азота, с которым они связаны,образуют моно- или бициклический, насыщенный или ненасыщенный 3-10-членный гетероцикл, возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный одной или несколькии алкильными, -COalk, -COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk, оксо-, гидроксиалкильными, -alk-O-alk, -CO-NH2 группами; либоR4 и R3, одинаковые или разные, означают либо ароматический остаток, выбираемый среди фенила,нафтила и инденила, причем эти ароматические остатки не замещены или замещены одним или несколькими атомами галогена, алкильными, алкоксильными, формильными, гидроксильными, трифторметильными, трифторметокси-, -CO-alk, циано-, -СООН, - COOalk, -CONR22R23, -CO-NH-NR24R25, алкильсульфанильными, алкилсульфинильными, алкилсульфонильными, алкилсульфанилалкильными, алкилсульфинилалкильными, алкилсульфонилалкильными, гидроксиалкильными или -alk-NR7R8 группами; либо означают гетероароматический остаток, выбираемый среди бензофурильного, бензотиазолильного, бензотиенильного, бензоксазолильного, хроманильного, 2,3-дигидробензофурильного, 2,3-дигидробензотиенильного, фурильного, имидазолильного, изохроманильного, изохинолильного, пирролильного, пиридильного, пиримидильного, хинолильного, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильного, тиазолильного и тиенильного циклов, причем эти гетероароматические остатки могут быть не замещены или замещены атомом галогена, алкильной, алкоксильной, гидроксильной, трифторметильной, трифторметокси-, циано-,-СООН, -COOalk, -CO-NH-NR24R25, -CONR22R23, -alk-NR24R25, алкилсульфанильной, алкилсульфинильной, алкилсульфонильной, алкилсульфанилалкильной, алкилсульфинилалкильной, алкилсульфонилалкильной или гидроксиалкильной группой;R33 означает атом водорода или гидроксиалкил, -alk-COOalk, -alk-CONR22R23, -alk-NR22R23, алкоксил, Аr2, Het2, -СН 2 Аr2, -CH2Het2 или алкил, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена;R34 означает гидроксиалкил, -alk-COOalk, -alk-CONR22R23, -alk-NR22R23, алкоксил, Ar2, Het2,-СН 2 Аr2, -CH2Het2 или алкил, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена;R35 означает атом водорода или гидроксиалкил, -alk-COOalk, -alk-CONR22R23, -alk-NR22R23, алкоксиалкил, Аr2, Het2, -СН 2 Аr2, -CH2Het2 или алкил, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена;R36 означает атом водорода или гидроксиалкил, -alk-COOalk, -alk-CONR22R23, -alk-NR22R23, алкоксиалкил или алкил, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена; или же R35 и R36 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют моно- или бициклический насыщенный 3-10-членный цикл, возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный одной или несколькими алкильными группами; Аr2 означает фенил, нафтил или инденил, причем эти различные радикалы возможно замещены одним или несколькими атомами галогена, алкильными, алкоксильными, -CO-alk, циано-, -СООН,-COOalk, -СONR37R38, -CO-NH-NR39R40, алкилсульфанильными, алкилсульфинильными, алкилсульфонильными, -alk-NR39R40, -NR39R40, алкилтиоалкильными, формильными, СF3, ОСF3, Het, -O-alk-NHциклоалкильными, -SO2NH2, гидроксильными, гидроксиалкильными, -NHCOalk, -NHCOOalk группами,или 2 соседних атома углерода могут быть замещены диоксиметиленовой группой;Het2 означает моно- или бициклический, ненасыщенный или насыщенный 3-10-членный гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбираемых среди атомов кислорода, серы и азота,возможно замещенный одним или несколькими алкильными, алкоксильными группами, атомами галогена, алкоксикарбонильными, оксо-, гидроксильными группами, причем азотсодержащие гетероциклы могут находиться в их N-оксидированной форме;R37 и R38, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, или же R37 и R38 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моно- или бициклический насыщенный 3-10-членный-3 005924 гетероцикл, возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный одной или несколькими алкильными группами;R39 и R40, одинаковые или разные, означают атом водорода или алкил, или же R39 и R40 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моно- или бициклический насыщенный 3-10-членный гетероцикл, возможно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы и азота, и возможно замещенный одной или несколькими алкильными группами;alk означает алкильную или алкиленовую группу; причем алкильные и алкиленовые группы или части и алкоксильные группы или части имеют линейную или разветвленную цепь и содержат 1-6 атомов углерода, и циклоалкильные группы содержат 3-10 атомов углерода; оптические изомеры этих соединений и их фармацевтически приемлемые соли с неорганической или органической кислотой. Предпочтительными производными азетидина являются следующие 1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(фенил)метилен]азетидин; 1-бензгидрил-3-[(3-метилфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин; 1-бензгидрил-3-[(3-хлорфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин; 1-бензгидрил-3-[(3,5-дихлорфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин; 1-бензгидрил-3-[(2,5-дихлорфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин; 1-бензгидрил-3-[(2,3-дихлорфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин; 1-бензгидрил-3-[(3-фторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин; 1-бензгидрил-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин; 1-бензгидрил-3-[(3-бромфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин; 1-бензгидрил-3-[(3-иодфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин; 1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(3-трифторметоксифенил)метилен]азетидин; 1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(3-трифторметилфенил)метилен]азетидин; 1-бензгидрил-3-[3,5-бис(трифторметил)фенил](метилсульфонил)метиленазетидин; 1-бензгидрил-3-[(3,5-дибромфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин; 1-бензгидрил-3-[(3-метоксикарбонилфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин; 1-бензгидрил-3-[(3-цианофенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин; 1-бензгидрил-3-[(3-карбамоилфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин; 1-бензгидрил-3-[(метилсульфонил)(нафт-1-ил)(метилсульфонил)метилен]азетидин; 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин; 1-[бис(4-метоксифенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин; 1-[бис(4-метилфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин;N-1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-(3,5-дифторфенил)бензилсульфонамид; их оптические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли с неорганической или органической кислотой. Более предпочтительными являются следующие производные азетидина: 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин-3-ол; 3-ацетокси-1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метил-(RS)]азетидин; 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин; их оптические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли с неорганической или органической кислотой. В качестве примеров фармацевтически приемлемых солей производных азетидина можно назвать следующие соли: бензолсульфонат, гидробромид, гидрохлорид, цитрат, этансульфонат, фумарат, глюконат, иодат, изетионат, малеат, метансульфонат, метилен-бисоксинафтоат, нитрат, оксалат, памоат,фосфат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, теофиллинацетат и п-толуолсульфонат. Другими антагонистами СВ 1, пригодными в ассоциациях согласно изобретению, являются, например, производные пиразола, описанные в Европейских патентах ЕР-576357, ЕР-658546, ЕР-656354 и Международных заявках WO-97/19063, WO-00/46209, производные бензотиофена и бензофурана, описанные в международной заявке WO-96/02248, арилсульфонамиды, описанные в международной заявкеWO-98/37061. В частности, можно назвать продукты, известные под кодовым названием SR 141716 и LY 320135. Синергический эффект ассоциации сибутрамина и антагониста СВ 1 в отношении потребности в приеме пищи был определен согласно следующему протоколу. Для этого исследования использовали страдающих ожирением крыс Zucker Fa/fa в возрасте 7 недель и происходящих из Iffa-Credo, Франция. Крыс помещали в индивидуальные клетки и взвешивали каждый день в период между 8 и 10 часами утра. Количество корма также взвешивали каждое утро в то же самое время. Этот корм (М 20, Pietrement, Франция) заменяли каждый день, и крысы имели к нему свободный доступ в течение 24 ч. В течение недели всех крыс обрабатывали эксципиентом (миглиол 812N и 0,5% метилцеллюлозы/0,2% полисорбата-80) в виде двух последовательных введений. Начиная с восьмого дня крыс обрабатывали перорально (см. приводимую ниже таблицу) эксципиентом, антагонистом СВ 1 (1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин) или сибутрамином. Сибутрамин растворяли в растворе с 0,5% метилцеллюлозы и 0,2% полисорбата-80 и вводили в дозе 3 мг/кг; антагонист СВ 1 растворяли в миглиоле 812N (Huls, Германия) и вводили в дозе 0,6 мг/кг; оба продукта вводили в объеме 1 мл/кг. Каждая группа состояла из 12-14 животных. Были составлены следующие группы и животных обрабатывали в течение пяти дней путем осуществления двух последовательных введений каждый день. Каждый день определяли потребление пищи каждым животным. Результаты выражали в виде среднего количества потребленного корма в течение 5 дней обработки. Полученные результаты представлены в нижеследующей таблице. Результаты показывают, что у животных, получающих ассоциацию сибутрамина и антагониста СВ 1, уменьшение потребления пищи намного выше такового у животных, обрабатываемых либо одним сибутрамином, либо одним антагонистом СВ 1. Соединения, входящие в состав ассоциации, можно вводить перорально, парентерально, трансдермально или ректально, либо одновременно, либо раздельно, либо через промежутки времени. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим ассоциацию сибутрамина, его гидрата или одной из его фармацевтически приемлемых солей и антагониста рецептора СВ 1, без добавок или с одним или несколькими совместимыми и фармакологически приемлемыми разбавителями и/или добавками и/или, в случае необходимости, в ассоциации с другим фармацевтически приемлемым и физиологически активным продуктом, при одновременном или раздельном введении, или через промежутки времени. В качестве твердых композиций для перорального введения могут быть использованы таблетки,пилюли, порошки (желатиновые капсулы, облатки) или гранулы. В этих композициях действующие начала смешаны в токе аргона с одним или несколькими инертными разбавителями, такими, как крахмал,целлюлоза, сахароза, лактоза или диоксид кремния. Эти композиции также могут включать вещества,другие, чем разбавители, например одну или несколько смазок, таких как стеарат магния или тальк, краситель, защитное покрытие (драже) или лак. В качестве жидких композиций для перорального введения можно использовать фармацевтически приемлемые растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители,такие как вода, этанол, глицерин, растительные масла или парафиновое масло. Эти композиции могут- 10005924 включать вещества, другие, чем разбавители, например смачиватели, подсластители, загустители, ароматизаторы или стабилизаторы. Стерильные композиции для парентерального введения могут представлять собой предпочтительно водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. В качестве растворителя или эксципиента можно использовать воду, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, в частности,оливковое масло, пригодные для инъекции органические эфиры, например этилолеат, или другие пригодные органические растворители. Эти композиции также могут содержать добавки, в особенности смачиватели, изотонизирующие компоненты, эмульгаторы, диспергаторы и стабилизаторы. Стерилизацию можно осуществлять несколькими способами, например путем асептизирующей фильтрации, за счет включения в композицию стерилизующих агентов, путем облучения или нагревания. Их также можно приготовлять в форме стерильных твердых композиций, которые в момент употребления могут быть растворены в стерильной воде или в любой другой стерильной среде, пригодной для инъекции. Композициями для ректального введения являются суппозитории или ректальные капсулы, которые содержат кроме активного продукта эксципиенты, такие как масло какао, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли. Фармацевтические композиции обычно содержат 0,5-10 мг сибутрамина и 0,1-200 мг антагониста СВ 1. Настоящее изобретение относится также к способу лечения ожирения, который состоит во введении пациенту ассоциации согласно изобретению либо одновременно, либо раздельно, либо через определенные промежутки времени. Дозы зависят от желаемого эффекта, продолжительности лечения и используемого пути введения; они обычно составляют 1-15 мг в сутки, перорально для взрослого, сибутрамина и 0,10-500 мг в сутки,перорально для взрослого, антагониста СВ 1. В общем, врач должен определять соответствующую дозировку в зависимости от возраста, массы и всех других факторов, присущих излечиваемому субъекту. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Комбинация антагониста рецептора СВ 1 и сибутрамина, его гидрата или одной из его фармацевтически приемлемых солей. 2. Комбинация по п.1, в которой антагонист рецептора СВ 1 представляет собой 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин. 3. Комбинация по п.1, в которой антагонист рецептора СВ 1 представляет собой N-1-[бис(4 хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид. 4. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист рецептора СВ 1 и сибутрамин, его гидрат или одну из его фармацевтически приемлемых солей, без добавок или вместе с одним или несколькими совместимыми и фармакологически приемлемыми разбавителями и/или добавками и/или, в случае необходимости, в сочетании с другим фармацевтически приемлемым и физиологически активным продуктом. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой антагонист рецептора СВ 1 представляет собой 1-[бис(4-хлорфенил)метил]-3-[(3,5-дифторфенил)(метилсульфонил)метилен]азетидин. 6. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой антагонист рецептора СВ 1 представляет собойN-1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил-N-(3,5-дифторфенил)метилсульфонамид. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.4-6 для одновременного или раздельного введения или для введения через определенные промежутки времени. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.4-7, содержащая 0,5-10 мг сибутрамина и 0,1-200 мг антагониста рецептора СВ 1.