Фармацевтические композиции на основе нейроактивного стероида и их применение

013744 Область техники Данное изобретение относится к области медицинской химии и к фармацевтическим композициям,пригодным для лечения перепадов настроения и т.п. Более конкретно оно относится к фармацевтическим композициям на основе 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, которые обеспечивают пролонгированное содержание в плазме крови 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она. Настоящее изобретение относится также к способам лечения этих расстройств путем введения фармацевтических композиций. Уровень техники 3-Гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-он представляет собой синтетический нейроактивный стероид. Его первичной молекулярной мишенью является рецептор аминомасляной кислоты типа A (GABAA), когда он действует как положительный аллостерический модулятор функции каналов. Как другие классы модуляторов GABAA, такие как бензодиазепины и другие лиганды бензодиазепиновых сайтов, нейроактивные стероиды имеют ряд возможных показаний, например для лечения расстройства сна (см., например, Edgar, D.M., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 282: 420-29(2000), Kerrigan, J.F., et al., Epilepsy Res. 42: 133-39 (2000, и предменструального синдрома (PMS) и предменструального дисфорического расстройства (PMDD) (см., например, Rapkin, A.J., et al., Obs. Gyn. 90: 709-14 (1997), Monteleone, P., et al., Eu. J. Endocrinol. 142 : 269-73 (2000), Smith, M.J., et al., Biol. Psychiatry 54: 757-62 (2003. В патентах США 5939545 и 6277838 описаны соединения формулы пригодные для лечения или профилактики стресса или беспокойства, перепадов настроения, включая депрессию, предменструальный синдром или послеродовую депрессию. См., например, патент США'838, кол. 60, строка 60-кол. 61, строка 65. Одним таким соединением является 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан 20-он См. Vanover, K.E., et al., Psychopharmacology 155: 285-91 (2001). Сущность изобретения Первый аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей 3 гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-он или его фармацевтически приемлемые соль или сольват и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, которая обеспечивает стабильное содержание в плазме крови 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5 прегнан-20-она. Желательное содержание в плазме для лечения перепадов настроения и т.п. у людей колеблется от примерно 5 до примерно 5-00 нг/мл, в частности от примерно 50 до примерно 250 нг/мл. Расстройство CNS и другие побочные эффекты возникают при содержании агента в плазме более примерно 500 нг/мл.-1 013744 Другой аспект данного изобретения относится к способу лечения состояния или расстройства, при котором лечение выигрывает от пролонгированного содержания в плазме 3-гидрокси-3-метоксиметил 21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она. По одному из вариантов таким состоянием являются перепады настроения. Краткое описание чертежей На фиг. 1 представлен график, показывающий концентрацию в плазме в зависимости от времени. На фиг. 2 представлен график, отражающий полулогарифмическую концентрацию в плазме в зависимости от времени. На фиг. 3 представлен график, отражающий нормализованную дозу в плазме в зависимости от времени. Подробное описание изобретения Данное изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, пригодную для лечения одного или нескольких состояний или расстройств у человека, которая обеспечивает пролонгированное содержание в плазме 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она. По одному из вариантов фармацевтический состав представляет собой твердую оральную лекарственную форму. Состояние или расстройство, подвергаемое лечению при помощи фармацевтической композиции по изобретению, может быть выбрано наряду с другими из беспокойства, депрессии, отвыкания от алкоголя,зависимости от алкоголя, предменструального состояния, предменструального синдрома и предменструального дисфорического расстройства. Беспокойство включает, например, генерализованное беспокойство, паническое беспокойство, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматический стресс,социальное беспокойство и т.п. Клинические исследования показали, что 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5 прегнан-20-он имеет следующие фармакокинетические свойства у людей после введения оральной дозы:(4) величины T1/2, равные в среднем примерно 12 ч, в пяти различных группах, которым вводили дозы. См. табл. 1 ниже. В контексте данного изобретения указанные фармакокинетические параметры,такие как AUC, Cmax и tmax являются средними величинами. Величины, указанные в скобках, относятся к стандартным отклонениям. Таблица 1 При наличии указанных фармакокинетических свойств полагают, что композиции, способные обеспечивать величины уровня 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она в определенном терапевтическом интервале, будут благоприятными при лечении расстройств, которые требуют пролонгированного содержания лекарства в плазме, таких как перепады настроения и т.п. Эти пролонгированные величины в плазме могут быть достигнуты с применением соответствующей технологии, например, при помощи составов с контролируемым высвобождением. Считается, что такие составы будут иметь преимущества по сравнению с составами с немедленным высвобождением, такие как пролонгированная эффективность, уменьшенные побочные эффекты и большая легкость дозирования. Градиенты концентрации или кривые содержания в плазме могут быть описаны такими параметрами, как Cmax, tmax и AUC. Эти параметры важны при описании фармакокинетических свойств конкретного лекарственного препарата. Параметры, описывающие кривую содержания в плазме крови, могут быть получены в ходе клинических испытаний при введении активного агента, такого как 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'имидазолил)-5-прегнан-20-он, ряду подходящих для испытаний субъектов. Величины в плазме крови отдельных испытуемых субъектов затем усредняются, например, получают среднюю величину AUC,Cmax и tmax. В контексте данного изобретения фармакокинетические параметры, такие как AUC, Cmax и tmax-2 013744 являются средними величинами. Если фармакокинетические параметры, такие как средние tmax, Cmax и AUC, измеряются у здоровых людей, они обычно получаются путем измерения величин в плазме крови в зависимости от времени у подходящей популяции здоровых людей. Образцы крови у субъектов могут отбираться в любые подходящие интервалы времени, предпочтительно в любой один или любую указанную комбинацию следующих моментов: до введения дозы, через 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 84 ч после введения дозы и в конце исследования, который может наступить, например, через 96 ч после введения дозы. Термин "здоровый человек" в этом контексте относится к обычному мужчине или женщине, обычно родом с Кавказа, неграм, азиатам или другой расы, со средними параметрами в отношении роста, веса и физиологическими параметрами, касающимися кровяного давления и пр. Здоровые люди для целей данного изобретения выбираются согласно критериям включения и исключения, которые основаны на рекомендациях International Conference for Harmonization of Clinical Trials (ICH). Для целей данного изобретения здоровые субъекты могут быть идентифицированы в соответствии с критериями включения и исключения, как указано в примерах. Так, критерии включения включают возраст между 21 годом и 45 лет; вес от 40 до 100 кг для мужчин и индекс массы тела (BMI) 30 кг/м 2; обычно хорошее здоровье, подтвержденное отсутствием анормальных свидетельств в истории болезни, осмотром, основными показателями жизненно важных функций, лабораторными исследованиями, электрокардиограммой с 12 отведениями (ECG) и амбулаторной ECG с применением кардиомонитора Холтера в течение 24 ч. Кроме того, субъект предпочтительно спит в течение 6,5-8,5 ч ночью в течение 30 дней до рандомизации предпочтительно в установленное время. Типичный параметр исключения включает любой случай клинически значимого нарушения сна в течение последних 6 мес.; любой значимый случай нерегулярного сна в течение 30 дннй до рандомизации; кислородное насыщение (SpO2) 94% по данным пульсовой оксиметрии; обычный дневной сон (15 мин) в течение 30 дней до рандомизации; любые случаи гиперчувствительности к психотропным или гипнотическим лекарствам; любые случаи психиатрических расстройств, таких как психоз, обсессивнокомпульсивное расстройство, большая депрессия или беспокойство/панику; бывшее или текущее состояние, которое может влиять на абсорбцию, распределение, метаболизм или экскрецию лекарств; применение любых добавок, вызывающих гипноз или сон, включая мелатонин, в течение 30 дней до рандомизации; историю злоупотребления лекарствами или алкоголем; случаи судорог или закрытой травмы головы в последний год; историю курения или применения продуктов, содержащих никотин в течение последних трех месяцев; употребление алкогольных напитков в течение сорока восьми (48) ч до рандомизации; обычное употребление 5 чашек чая, кофе или содоврой ежедневно в течение 30 дней до рандомизации; употребление пищи или напитков, содержащих кофеин, в течение 3 дней перед дозированием; любую клинически значимую болезнь в течение 30 дней до рандомизации; любой лекарственный препарат,включая прописанный врачом и продаваемый без рецепта; любые витамины и/или минеральные добавки,которые превышают 300% от дневных доз, грейпфрутовый сок и пронзеннолистный зверобой в течение семи (7) дней до рандомизации; отказ от воздержания от пищи за 10 ч до дозирования и в течение 4 ч после введения лекарства и отказ бросить пить алкоголь, кофеин или пищу или напитки, содержащие ксантин во время всего периода исследования; участие в клиническом исследовании в течение 30 дней до рандомизации; сдачу крови или кровяного продукта в течение 30 дней до рандомизации; положительные результаты скрининга лекарства в моче, котинина в моче, алкоголя в крови, HBsAg, HBsAb (если только субъект не был вакцинирован), анти-HCV или анти-ВИЧ, латентность сна 30 мин или эффективность сна 85% или 95%, как указывают log сна от дня 7 до дня 1 или регистратор активности в ночь дня 1 (первую ночь после проверки). Если фармакокинетические параметры, такие как средние tmax, Cmax и AUC, получены у субъектов,эта группа должна включать подходящее число субъектов. Разумное число субъектов составляет, например, 4, 8, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 72 или даже более. Субъектов выбирают в соответствии с симптомами состояния, которое должно подвергаться лечению. Субъекты могут группироваться в группы подходящего размера, например для изучения увеличения дозы. Для целей данного изобретения субъекты могут быть выбраны в соответствии с критериями включения и исключения, указанными в примерах. Следует иметь в виду, что величины фармакокинетических параметров, указанные выше и ниже,были выведены на основании данных, которые были получены в примере 7, все они относятся к исследованию с единичной дозой в случае здоровых людей. Однако предполагается, что сравнимые результаты будут получены при введении в стабильном состоянии здоровому человеку или в случае единичной дозы при введении людям в стабильном состоянии. Фармацевтическая композиция по изобретению характеризуется величиной Tmax в пределах от примерно 1,5 до примерно 5 ч, предпочтительно в пределах от примерно 1,3 до примерно 3,5 ч и более предпочтительно в пределах от примерно 1,6 до примерно 3,2 ч. Клинические исследования позволяют предположить, что композиции по изобретению быстро абсорбируются, предпочтительно независимо от количества активного агента, а именно 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-3 013744 она, содержащегося в фармацевтической композиции по изобретению. Величина Cmax фармацевтической композиции согласно данному изобретению находится в пределах от примерно 1,0 до примерно 1,8 нг/мл, предпочтительно в пределах от примерно 1,2 до примерно 1,6 нг/мл для лекарственной формы, содержащей 1 мг 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)5-прегнан-20-она. Величина Cmax фармацевтической композиции согласно данному изобретению находится в пределах от примерно 16,9 до примерно 46,3 нг/мл, предпочтительно в пределах от примерно 21,0 до примерно 32,0 нг/мл, более предпочтительно от примерно 25,0 до примерно 28,0 нг/мл для лекарственной формы, содержащей 10 мг 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она. Величина Cmax фармацевтической композиции согласно данному изобретению находится в пределах от примерно 95,6 до примерно 154,0 нг/мл, предпочтительно в пределах от примерно 108,0 до примерно 134,0 нг/мл, более предпочтительно в пределах от примерно 115,0 до примерно 125,0 нг/мл для лекарственной формы, содержащей 30 мг 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан 20-она. Величина Cmax фармацевтической композиции согласно данному изобретению находится в пределах от примерно 218,0 до примерно 479 нг/мл, предпочтительно в пределах от примерно 275,0 до примерно 385,0 нг/мл, более предпочтительно от примерно 300 до примерно 350 нг/мл для лекарственной формы, содержащей 60 мг 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она. Далее, при введении фармацевтических композиций по изобретению могут быть достигнуты величины Cmax, превышающие величины, пропорциональные дозе. Величина Cmax, превышающая величину, пропорциональную дозе, в контексте данного изобретения означает, что нормализованная величина Cmax активного агента не является постоянной. Другими словами, нормализованная Cmax для количества 1, например 10 мг активного агента, больше, чем нормализованная Cmax для количества 2, например 1 мг активного агента. Такое поведение активного агента, 3 гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она с величиной Cmax, превышающей пропорциональную дозе, показано также на фиг. 3. На фиг. 3 показана диаграмма зависимости нормализованной концентрации в плазме от времени. Нормализованные величины Cmax для лекарственной формы,содержащей 3 мг, 10 мг, 30 мг и 60 мг согласно данному изобретению и включающей 3-гидрокси-3 метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-он, больше, чем Cmax, полученная для лекарственной формы, содержащей 1 мг лекарства согласно изобретению. Нормализованные величины Cmax, полученные для лекарственных форм, содержащих более 1 мг активного агента, могут включать нормализованные величины Cmax, которые по меньшей мере примерно в 2 раза, по меньшей мере примерно в 2,5 раза,по меньшей мере примерно в 3 раза, по меньшей мере примерно в 4 раза, по меньшей мере примерно в 5 раз больше, чем величина Cmax, полученная для лекарственной формы с 1 мг лекарства согласно изобретению. Можно предположить, что лекарственные формы, которые содержат более 60 мг 3-гидрокси-3 метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она, характеризуются величинами Cmax пропорциональными дозами, превышающими по меньшей мере примерно 5. Не основываясь на какой-либо теории,можно предположить, что нормализованные величины Cmax, превышающие по меньшей мере примерно 7, по меньшей мере примерно 10, по меньшей мере примерно 15 или по меньшей мере примерно 20 или по меньшей мере примерно 25, могут быть достигнуты для лекарственных форм по изобретению по сравнению с величиной Cmax для лекарственной формы с 1 мг лекарства согласно данному изобретению. Величины Cmax, превышающие пропорциональные дозе величины, для фармацевтических композиций по изобретению могут привести к значительному увеличению Cmax, в то время как количество активного агента только слегка изменяется или поддерживается почти на том же уровне. Терапевтические количества в плазме 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5 прегнан-20-она могут колебаться в пределах от примерно 5 до примерно 500 нг/мл. Другие величины 3 гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она включают от примерно 50 до примерно 500 нг/мл, от примерно 50 до примерно 400 нг/мл, от примерно 50 до примерно 325 нг/мл, от примерно 50 до примерно 250 нг/мл, от примерно 50 до примерно 100 нг/мл и от примерно 100 до примерно 250 нг/мл. Эти стабильные величины содержания в плазме могут быть получены при помощи соответствующих средств, например составов с контролируемым высвобождением, имеющих соответствующий профиль высвобождения. Подходящий профиль высвобождения может быть достигнут, например, с применением систем доставки на один прием или систем доставки с мультичастицами. Примеры систем доставки на один прием включают, но без ограничения, матричные таблетки из воска, гидрофильные матричные таблетки с покрытиями, обеспечивающими контролируемое высвобождение. Примеры системы с мультичастицами включают, но без ограничения, матричные системы, такие как экструдированные из расплава мультичастицы или системы на основе покрытий с контролируемым высвобождением, такие как сферы с покрытиями. Эти фармацевтические композиции с контролируемым высвобождением согласно данному изобретению могут включать материал с контролируемым высвобождением, который включен в матрицу вме-4 013744 сте с активным агентом или который нанесен в виде покрытия с контролируемым высвобождением на субстрат, содержащий активный агент. Термин "субстрат" может включать сферы, гранулы, сфероиды,таблетки, ядра таблеток и т.д. Материал с контролируемым высвобождением может быть гидрофобным или гидрофильным по желанию. Лекарственные формы по изобретению, предпочтительно оральные лекарственные формы,могут быть получены, например, в виде гранул, сфероидов, пилюль и т.д. С другой стороны, лекарственная форма по изобретению может быть получена в виде ядра таблетки с покрытием с контролируемым высвобождением или в виде таблетки, содержащей матрицу активного агента, материал с контролируемым высвобождением и, возможно, другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, такие как связующие, красители, смазывающие агенты и т.д. Примеры состава с контролируемым высвобождением могут включать состав, описанный в WO 01/32148, патентах США 4861598, 4990341, 4884909, которые процитированы в данной заявке и в других источниках, известных из уровня техники. Согласно одному варианту фармацевтические композиции по изобретению обеспечивают стабильное содержание 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она в течение от примерно 12 до примерно 24 ч после введения. По другому варианту фармацевтические композиции по изобретению обеспечивают стабильное содержание 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5 прегнан-20-она в течение от примерно 6 до примерно 12 ч после введения. 3-Гидрокси-3 метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-он может быть в виде оптических изомеров (энантиомеров), изобретение охватывает и рацемические смеси, и энантиомерно обогащенные смеси таких оптических изомеров, и индивидуальные энантиомеры, которые могут быть выделены в соответствии с методами, хорошо известными специалистам в данной области. 3-Гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-он может существовать в виде изоморфных кристаллов, как описано в заявке США на патент 60/604447, которая полностью включена в качестве ссылки в данную заявку. В объем данного изобретения входят также композиции, которые обеспечивают стабильное содержание терапевтической дозы 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она, который включает сольватированные формы 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5 прегнан-20-она, особенно гидратированные формы. Гидратирование может происходить во время получения 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она или композиций, содержащих 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-он, или гидратирование может происходить со временем вследствие гигроскопической природы 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'имидазолил)-5-прегнан-20-она. В объем данного изобретения входят также композиции, которые обеспечивают устойчивое терапевтическое содержание в плазме 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она,которые содержат фармацевтически приемлемые соли 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'имидазолил)-5-прегнан-20-она. Фармацевтически приемлемые соли присоединения к кислотам образуются при смешении раствора 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она с раствором фармацевтически приемлемой нетоксичной кислоты, такой как соляная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота, щавелевая кислота, дихлоруксусная кислота и т.п. Фармацевтически приемлемые основные соли образуются при смешении раствора 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20 она с раствором фармацевтически приемлемого нетоксичного основания, такого как гидроокись натрия,гидроокись калия, гидроокись холина, карбонат натрия и т.п. Данное изобретение относится также к способу лечения состояния или расстройства, при этом преимущество этого способа состоит в наличии пролонгированного содержания в плазме 3-гидрокси-3 метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она. Способ лечения включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, которая обеспечивает стабильное содержание терапевтической дозы 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она в соответствии с данным изобретением. Такие состояния и расстройства включают перепады настроения, такие как беспокойство, злоупотребление алкоголем и/или зависимость от алкоголя, предменструальное напряжение, предменструальный синдром, предменструальное дисфорическое расстройство и т.п. Беспокойство включает, например, генерализованное беспокойство, паническое состояние, обессивнокомпульсивное расстройство, посттравматический стресс, социальную тревогу и т.п. Определения Термин "лечение" или "терапия" состояния или расстройства, используемый в данном описании,относится к (i) ингибированию состояния или расстройства, а именно к остановке развития состояния или расстройства или его клинических симптомов, и/или (ii) облегчению состояния или расстройства, а именно обеспечения временной или постоянной регрессии состояния или расстройства или его клиниче-5 013744 ских симптомов. Термин "хиральный центр" относится к атому углерода, к которому присоединены четыре разные группы, или к атому серы, к которому присоединены три разные группы, при этом атом серы и присоединенные к нему группы образуют сульфоксид, эфиры сульфиновой кислоты, соль сульфония или сульфит. Термины "энантиомер" или "энантиомерный" относятся к молекуле, которая не накладывается на свое зеркальное изображение и, следовательно, оптически активна, причем энантиомер вращает плоскость поляризованного света в одном направлении, а его зеркальное отображение вращает плоскость поляризованного света в обратном направлении. Термин "рацемический" относится к смеси равных частей энантиомеров, которая является оптически не активной. Термин "разрешение" относится к разделению, или концентрированию, или уменьшению количества одной из двух энантиомерных форм молекулы. Выражение "энантиомерно обогащенный" относится к смеси, в которой один энантиомер содержится в большей концентрации, чем его зеркальное отображение. Величина Cmax показывает максимальную концентрацию активных агентов, то есть 3-гидрокси-3 метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она, в плазме крови. Величина tmax показывает момент времени, в который достигается величина Cmax. Другими словами,tmax обозначает момент времени, когда наблюдается максимальная концентрация в плазме. Величина AUC (площади под кривой) соответствует площади кривой концентрации. ВеличинаAUC пропорциональна количеству активных агентов, а именно 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'имидазолил)-5-прегнан-20-она, абсорбированного кругом кровообращения вообще и, следовательно,является мерой биодоступности. Величина AUC (0-24) представляет собой величину площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени введения до 24 ч после введения. Величина AUC (0-последняя) представляет собой величину площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени введения до времени последнего измерения концентрации. Термин "нормализованная Cmax" относится к отношению величины Cmax активного агента и количества активного агента. Термин "биодоступность" для целей данного изобретения означает степень, с которой активные агенты, такие как 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-он, абсорбируются из лекарственных форм. Термин "средняя" в контексте данного изобретения относится к средней величине показателя по меньшей мере для двух субъектов. Термин "пролонгированное высвобождение" означает для целей данного изобретения высвобождение 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она с такой скоростью, что его уровень в крови поддерживается в терапевтических пределах, но ниже токсичного уровня в течение времени, равного примерно 6, или примерно 12, или примерно 24 ч, или даже больше. Термин "пролонгированное высвобождение" отличает препараты согласно изобретению от препаратов "немедленного высвобождения". Термин "пролонгированное высвобождение" и "контролируемое высвобождения" в данном описании являются взаимозаменяемыми. Термин t1/2 для целей данного изобретения обозначает промежуток времени, необходимый для поступления в плазму половины абсорбируемой дозы 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)5-прегнан-20-она. Эта величина может быть определена как "истинная" величина (которая принимает во внимание эффект процессов удаления из организма), а не как "кажущийся" период полувыведения абсорбированного количества. Термин "устойчивое состояние" означает, что достигнуто содержание в плазме данного лекарства,которое поддерживается при помощи последующих доз лекарства на уровне, который равен или превышает минимальный эффективный терапевтический уровень и меньше минимального токсичного содержания в плазме 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она. Минимальное эффективное терапевтическое содержание частично определяется степенью желаемого эффекта, достигаемого у данного пациента. Специалистам в данной области хорошо известно, что это определение является в высокой степени субъективным и у разных субъектов эта величина может сильно отличаться. Ясно, что после введения каждой дозы величина концентрации проходит через максимум и затем снова падает до минимума. Устойчивое состояние может быть описано следующим образом: в момент времени t = 0, когда вводится первая доза, концентрация С также равна 0. Затем концентрация проходит через первый максимум и затем падает до первого минимума. До того как величина концентрации падает до 0, вводится другая доза, так что второе увеличение концентрации не начинается при 0. На основе этого первого минимума концентрации кривая после введения второй дозы проходит через второй максимум, который превышает первый максимум, и падает до второго минимума, который превышает первый минимум.-6 013744 Таким образом, кривая содержания в плазме крови поднимается благодаря повторяющимся дозам и связанного с ними постадийного накопления активного агента до тех пор, пока она не доходит до точки,когда абсорбция и выведение находятся в равновесии. Это состояние, при котором абсорбция и выведение находятся в равновесии, и концентрация постоянно колеблется между определенным минимумом и определенным максимумом, называется устойчивым состоянием. Фармацевтические композиции по изобретению могут вводиться любым способом, который позволяет достичь намеченной цели. Например, введение может быть подкожным, внутривенным, внутримышечным, внутрибрюшинным, внутриротовым, а также введением в глаза, ректальным, парентеральным,внутрисистемным, внутривлагалищным, топическим ( при помощи порошков, мазей, капель и трансдермальных пластырей ) или пероральным или введением распылением в нос. Альтернативно или совместно введение может быть пероральным. Введение фармацевтических композиций согласно данному изобретению пероральным методом является предпочтительным. Частота введения должна быть подходящей для длительности действия вводимой композиции. Например, для композиции, которая обеспечивает терапевтический уровень в плазме 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она в течение периода от примерно 12 до примерно 24 ч после введения, композицию нужно вводить один раз в день. Точно также для композиции, которая обеспечивает терапевтический уровень в плазме 3 гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она в течение периода от примерно 6 до примерно 12 ч после введения, композицию следует вводить 2 раза в день. Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают, композиции и способы согласно данному изобретению. Другие подходящие модификации и адаптации различных условий и параметров,обычно встречающихся в клинической терапии, очевидные для специалиста в данной области также входят в объем данного изобретения. Примеры. 3-Гидрокси-3-метоксиметил-5-прегнан-20-он может быть получен из (3R)-спиро[оксиран 2,5-прегнан]-20-она и метоксида натрия, как описано Hogenkamp, et al., "Synthesis and in Vitro Activityof 3-Substituted-3-hydroxypregnan-20-ones: Allosteric Modulators of the GABAA Receptor", J. Med. Chem. 40: 61-72 (1997). С учетом испытаний с одноразовой дозой 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5 прегнан-20-она, когда дозирование проводили суспензиями с немедленным высвобождением, ожидается,что для композиции, которая обеспечивает терапевтический уровень 3-гидрокси-3-метоксиметил-21(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она в течение от примерно 12 до примерно 24 ч после введения, подходящей является доза, равная примерно 30 мг (в расчете на свободное соединение). Это количество используется в следующих ниже примерах, но очевидно, что необходимая доза может колебаться от примерно 20 до примерно 40 мг/день. Если 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан 20-он находится в виде соли, можно отрегулировать это количество. Такие модификации очевидны для специалистов в данной области. Дозу можно регулировать для достижения желательной продолжительности действия. Например,ожидается, что доза, равная примерно 15 мг (в расчете на свободное соединение), вводимая 2 раза в день,является подходящей для композиции, которая обеспечивает терапевтические уровни 3-гидрокси-3 метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она в течение промежутка времени от примерно 6 до примерно 12 ч после введения. Пример 1. Получение 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она. Это соединение и его гидрохлоридную соль можно получить следующим образом. а) 21-Бром-3-гидрокси-3-метоксиметил-5-прегнан-20-он. К раствору 3-гидрокси-3-метоксиметил-5-прегнан-20-она (30,0 г, 82,9 ммоль) в примерно 900 мл метанола при перемешивании при комнатной температуре добавляют 3 капли 48% водного раствораHBr. Затем по каплям добавляют бром (13,9 г, 87,1 ммоль) в виде раствора в примерно 200 мл метанола в течение примерно более 2 ч, при этом реакцию защищают от света. ТСХ (TLC) (1% ацетон/CH2Cl2) может быть применена для определения отсутствия исходного вещества и образования менее полярного продукта (через еще примерно 30 мин). Реакционную смесь концентрируют до объема около 300 мл. Добавляют CH2Cl2 (около 400 мл) и реакционную смесь выливают в разделительную воронку, содержащую около 200 мл воды. Фазы разделяют и экстрагируют водную фазу при помощи CH2Cl2 (около 100 мл, 3). Органические фазы соединяют, промывают примерно 200 мл насыщенного водного раствора NaHCO3,сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении с целью получения бромида в виде бледно-желтой пены. Этот продукт можно применять на следующей стадии без очистки. б) 3-Гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-он. К суспензии бромида, полученного, как описано выше (36,7 г, 82,9 ммоль), в примерно 800 млCH3CN добавляют имидазол (28,2 г, 415 ммоль) и нагревают реакционную смесь с обратным холодильником в атмосфере Ar. Для определения завершенности реакции может быть применена ТСХ (95:4,5:0,5CH2Cl2:МеОН:триэтиламин) (через примерно 1 ч нагревания с обратным холодильником). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют под вакуумом. Полученное масло раство-7 013744 ряют в примерно 600 мл CH2Cl2, промывают разбавленным раствором NaHCO3 (около 200 мл, 4), сушат над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом. После очистки методом флэш-хроматографии на силикагеле с элюентом 95:4,5:0,5 CH2Cl2:МеОН:триэтиламин получали примерно 18 г целевого соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 185-187 С (приблизительно). Рассчитано для C26H40N2O3: С, 72.86; Н, 9.41; N, 6.54. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)(примерно) 7.40 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.72 (d, 1H, J = 17.7 Гц), 4.64 (d, 1H, J = 18 Гц), 3.39 (s, 3H), 3.18 (s, 2 Н), 2.57 (t, 1H, J = 8.7 Гц), 0.76 (s, 3H), 0.66 (s, 3H). в) 3-Гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она гидрохлоридная соль. Газообразный HCl барботировали через раствор 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)5-прегнан-20-она (1,00 г, 2,33 ммоль, растворенных в примерно 35 мл CH2Cl2) в течение примерно 7 мин. Образуется белый осадок. Растворитель удаляют под вакуумом, получая 1,10 г гидрохлоридной соли в виде белого твердого вещества, т.пл. 230-233 С (приблизительно). 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)(примерно) 9.66 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.45 (d, 1H, J = 18 Гц),5.26 (d, 1 Н, J = 18 Гц), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 2 Н), 2.72 (t, 1H, J = 8.7 Гц), 0.76 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). Пример 2. Гидрофильная матричная таблетка, содержащая 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'имидазолил)-5-прегнан-20-она. Смешивают коллоидную двуокись кремния и часть лактозы. Просеивают смесь. Добавляют 3 гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она, гидроксипропилметилцеллюлозу и остальную часть лактозы к смеси и перемешивают. Добавляют стеарат магния и перемешивают. Прессуют полученную смесь в таблетку весом 150 мг. Пример 3. Инкапсулированные, полученные экструзией расплава мультичастицы (MEMs), содержащие 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она. Смешивают 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она, Eudragit RSPO,Eudragit RLPO, стеариловый спирт и глицерилбегенат. Экструдируют смесь из расплава в экструдере,получая нити диаметром около 1 мм и разрезают их на отрезки длиной около 1 мм, получая MEMs. Заполняют MEMs твердые желатиновые капсулы весом 250 мг. Пример 4. Гидрофобная матричная таблетка, содержащая 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'имидазолил)-5-прегнан-20-он.-8 013744 Гранулируют мокрым способом 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20 он, лактозу и цетостеариловый спирт, используя в качестве связующего гидроксиэтилцеллюлозу. Смешивают высушенный и просеянный гранулят с тальком. Добавляют стеарат магния и перемешивают. Прессуют таблетку весом 140 мг. Пример 5. Таблетка из гранулята, полученного экструзией из расплава (MEG), содержащая 3 гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-он. Смешивают 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-он стеариловый спирт, глицерилбегенат и примерно половину двухосновного фосфата кальция. Экструдируют смесь с получением нитей диаметром несколько мм при температуре, достаточной для плавления стеарилового спирта и глицерилбегената. Разрезают нити на отрезки длиной несколько мм. Полученные отрезки экструдата измельчают в высокоскоростной мельнице. Размолотый экструдат смешивают с оставшейся частью двухосновного фосфата кальция и микрокристаллической целлюлозой. Добавляют стеарат магния и перемешивают. Прессуют таблетку весом 120 мг. Пример 6. Гранулы с контролируемым высвобождением, содержащие 3-гидрокси-3 метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-он. Стадия 1. Растворяют 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-он в 563 мл воды в сосуде с мешалкой. Затем растворяют в этом растворе Opadry Clear. В жидком слое 1 кг распыляют этот раствор на гранулы Nu Pariel со скоростью 10 мл/мин при температуре ввода, равной примерно 40 С. Стадия 2. Диспергируют триэтилцитрат и тальк в воде, затем добавляют дисперсию Eudragit L30D с применением мешалки. После диспергирования распыляют эту дисперсию на гранулы с лекарством со стадии 1 в жидком слое 1 кг со скоростью примерно 10 мл/мин при температуре ввода, равной примерно 40 С. Пример 7. Для определения полного эффекта и фармакокинетических параметров фармацевтической композиции согласно изобретению проводили исследование на здоровых мужчинах с увеличивающейся однократной дозой, рандомизированное, двойное слепое, с применением плацебо в качестве контроля. Фармацевтическая композиция по изобретению вводилась в виде суспензии перорально. Первоначальная доза увеличивалась следующим образом: 1, 3, 10, 30, 100, 300, 600 и 1000 мг. Далее испытывали дозу, равную 60 мг активного агента. Испытуемая популяция, критерии включения и исключения.-9 013744 В США в исследовании на клинической фазе I участвовали всего до 72 субъектов в группах по 6 субъектов. Участники исследования отбирались в соответствии с критериями включения и исключения, перечисленными ниже. В общем здоровые мужчины в возрасте от 21 года до 45 лет, у которых ранее наблюдался нормальный сон, подходили для данного исследования. В частности, субъекты были выбраны согласно следующим критериям включения: Мужчины в возрасте от 21 года до 45 лет,с весом в пределах от 40 до 100 кг и с индексом массы тела (BMI) 30 кг/м 2,которые являлись здоровыми согласно историям болезней, физическому осмотру, основным показателям жизненно важных функций, лабораторным оценкам, электрокардиограмме с 12 отведениями(ECG) и амбулаторной ЭКГ с применением монитора Холтера в течение 24 ч,которые спали 6,5-8,5 ч ночью в течение 30 дней до рандомизации. Время сна было между 9.30 РМ и 12.00 AM в течение минимум одной недели до начала исследования,которые подписали согласие до начала осуществления протокола. Субъектами, которые были исключены из данного исследования, были субъекты, которые характеризовались клинически значимым нарушением сна в течение последних 6 мес.,имели значимый нерегулярный сон в течение 30 дней до рандомизации, включая ночную или смещенную во время работу,путешествовали в 3 зонах с другим временем в течение 30 дней до рандомизации,имели насыщение кислородом (SpO2) 94% по данным оксиметрии пульса,обычно спали днем (15 мин) в течение 30 дней до рандомизации,в прошлом были гиперчувствительными к психотропным или гипнотическим лекарствам,ранее имели психиатрические расстройства, такие как психоз, обсессивно-компульсивное расстройство, большую депрессию или беспокойство/паническое расстройство,ранее или в момент проведения исследования характеризовались состоянием, которое могло влиять на абсорбцию, распределение, метаболизм или экскрецию лекарства,использовали любое гипнотическое или снотворное средство, включая мелатонин, в течение 30 дней до рандомизации,злоупотребляли ранее лекарствами или алкоголем,страдали от судорог или закрытой травмы головы в течение последнего года,курили или использовали продукты, содержащие никотин, в течение последних трех месяцев,потребляли алкогольные напитки в течение сорока восьми (48) ч до рандомизации,привыкли выпивать 5 чашек чая, кофе или содовой ежедневно в течение 30 дней до рандомизации,потребляли пищу или напитки, содержащие кофеин в течение 3 дней перед введением лекарства,страдали любой клинически значимой болезнью в течение 30 дней до рандомизации,употребляли любой лекарственный препарат, включая лекарства по рецепту и без рецепта, любые витамины и/или минеральные добавки в количестве более 300% ежедневных доз, грейпфрутовый сок и пронзеннолистный зверобой в течение семи (7) дней до рандомизации,отказались от воздержания от пищи в течение десяти (10) ч до введения лекарства и в течение четырех (4) ч после введения лекарства в ходе исследования и отказались от воздержания от пищи или напитков, содержащих алкоголь, кофеин или ксантины в течение всего процесса исследования,участвовали в клиническом исследовании в течение 30 дней до рандомизации,сдавали кровь или продукты крови в течение 30 дней до рандомизации,характеризовались положительными результатами определения лекарств в моче, котинина в моче,алкоголя в крови, HBsAg, HBsAb ( если только субъект не был вакцинирован), анти-HCV или анти-ВИЧ,имели латентность сна 30 мин, или эффективность сна 85%, или 95%, как показывают крепкий сон от дня 7 до дня 1 или регистрация активности в ночь дня 1 (первая ночь после проверки). Небольшие отклонения от критериев включения или исключения допускаются только по специальному разрешению ответственного за проведение мониторинга лица до начала участия субъекта в исследовании. Схема исследования Исследование является исследованием здоровых взрослых мужчин с возрастающей однократной дозой, рандомизированным, двойным - слепым и с применением плацебо для контроля. Исследование проводится в группах по 6 субъектов, 4 из которых рандомизируются для приема активного лекарства, а 2 из которых получают плацебо. В исследовании участвуют до 12 групп. Первоначальную дозу увеличивали следующим образом: 1, 3, 10, 30, 100, 300, 600 и 1000 мг. Эту последовательность можно менять на основе следующих принципов: 1) для облегчения клинического уровня исследованию может быть подвергнута дополнительная группа пациентов, получающих предыдущую дозу; 2) снижение коэффициента повышения для последующей группы, включая исследование дозы, которая ниже предшествующей максимальной дозы, и 3) доза может вводиться с пищей (например, с высоким содержанием жиров) для определения влияния пищи на биодоступность. При введении с пищей доза- 10013744 будет не более 1/10 введенной перед этим дозы, которая хорошо переносится натощак. Критериями повышения дозы являются безопасность, переносимость и допустимые фармакокинетические данные после введения исследуемого лекарства каждой группы. Увеличение дозы будет продолжаться до достижения дозы, которая ограничена токсичностью или до достижения максимальной дозы. В основе исследования лежат следующие фазы: скрининг,исследование исходного состояния,период лечения. Скрининг может длиться до 28 дней до рандомизации. В течение этого периода субъектов оценивают по пригодности к исследованию и способности спать крепким сном в течение 6 последующих ночей до включения в группу, подвергаемую исследованию. Во время скрининга, после того как субъект подпишет согласие об участии в исследовании, в день 7 или до этого проводят изучение истории болезни; физический осмотр; изучение основных показателей жизненно важных функций; определение насыщения кислородом путем пульсовой оксиметрии; лабораторные исследования; снимают обычную ЭКГ с 12 отведениями; 24 ч ЭКГ с монитором Холтера или Digital Recorder H-12. Критерии включения и исключения. В течение 24 ч, когда субъекты носили Холтер или H-12 Digital Recorder, их физическая активность и упражнения были ограничены. Упомянутые выше лабораторные исследования включают гематологию, химию сыворотки, определение работы печени, серологию для HBsAg, HBsAb, анти-HCV и анти-ВИЧ, анализ мочи, определение алкоголя в крови и скрининг лекарства/котинина в моче. Предварительную оценку приемлемости субъекта осуществляют на основе критериев включения и исключения, указанных выше, и результатов указанного обследования. Период изучения исходного состояния измеряется от вечера дня -2 до момента непосредственно от первого измерения предварительной дозы в день 1. В течение этого периода субъекты остаются в исследовательской лаборатории и далее оценивается их приемлемость путем изучения истории болезни, физического осмотра, основных показателей жизненно важных функций, пульсовой оксиметрии, лабораторных испытаний, скрининга лекарства 24 ч ЭКГ, 24 ч EEG, регистрации активности в течение ночи и ССТ(Компьютерное Определение Познавательной способности) и SSS (шкала сонливости Стэнфорда). Их крепкий сон от дня 1 изучали на утро дня 1. Субъекты, отвечающие всем критериям, рандомизируются в конце периода изучения исходного состояния. Период изучения исходного состояния начинается с поступления в лабораторию для испытаний в вечер дня 2 и заканчивается непосредственно перед первым измерением дозы в день 1. Субъекты допускаются к проведению исследования в день -2 и будут находиться в лаборатории до дня 3 (4 ночи и 5 дней). Еда и закуски будут поставляться исследовательским центром. Субъектам не разрешается приносить в лабораторию ни пищу, ни напитки. Во время всего пребывания не разрешается употреблять грейпфруты, грейпфрутовый сок, алкоголь, пищу или напитки, содержащие алкоголь, кофеин или ксантины (включая шоколад). Не разрешаются также курение или прием лекарств помимо исследуемого лекарства, включая лекарства, отпускаемые без рецепта и лекарства на основе трав, таких как пронзеннолистный зверобой. Если до начала исследования в период изучения исходного состояния применялось какое-либо лекарство, даже для лечения какого-либо неблагоприятного явления, этот субъект будет исключен из исследования. Исходные основные показатели жизненно важных функций и SpO2 измеряют в положении супинации (лежа ) примерно через 24, -23.75, -23.5, -23, -22.5, -22, -21, -20, -19, -18, -16, -14 и -12 до введения дозы, после того, как субъекты отдохнули 3 мин лежа. Кроме того, снимают обычные исходные ECGs с 12 отведениями и EEG с SpO2. Определяют также содержание алкоголя в крови, лекарства/котинина в моче и осуществляют лабораторные испытания (гематологию, химию сыворотки, определение работы печени и анализ мочи и т.д.). Изучают также протекание сна в течение последних 6 дней с целью определения приемлемости субъектов. Период лечения длится до 5 дней. Утром в день введения дозы субъекты рандомизированно субъекты получают перорально дозу или изучаемого лекарства, или плацебо. Осуществляют мониторинг субъектов для их безопасности и испытания с применением различных фармакодинамических мер на этой фазе. Например, отбирают образцы крови и мочи для определения концентрации активного агента и его метаболитов. Фаза слепого-двойного исследования начинается со сбора первых данных измерений перед введе- 11013744 нием дозы в день 1 и продолжается до конца в день 5. Измерение показателей основных жизненно важных функций, пульсовой оксиметрии и снятие ECG осуществляют в указанном порядке в течение 30 мин до дозирования. Затем после измерения показателей основных жизненно важных функций, SpO2 и снятияECG отбирают образцы крови и проводят лабораторные исследования (гематологию, химию сыворотки,определение работы печени и анализ мочи). Затем осуществляют перед введением дозы SSS (Stanford sleepiness scale) и ССТ (Computerized Cognitive Tests) после отбора образца крови перед дозированием. Сначала проводят SSS, затем ССТ в следующей последовательности: время простой реакции, время выбора реакции и затем показатели активного внимания. После введения лекарства измеряют основные показатели жизненно важных функций и SpO2 через 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 84 ч после приема дозы и в конце исследования через 96 ч после приема дозы. Фармакокинетические образцы анализируют после того, как каждая группа будет обследована для определения экспозиции лекарства. Образцы крови отбирают для определения содержания активного агента, его метаболитов и родственных веществ в следующие моменты времени: 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4,5, 6, 8, 10, 12, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 84 ч после приема дозы и в конце исследования. Может быть проведен отбор до 5 дополнительных образцов крови и/или время получения графиков фармакокинетических параметров может быть изменено, если указано, после анализа образцов крови, взятых от предыдущей(их) группы(групп). Образцы отбирают после определения основных показателей жизненно важных функций, пульсовой оксиметрии и снятия ECG. Фармакокинетические образцы брали для фармацевтической композиции по изобретению, содержащей 1, 3, 10, 30 и 60 мг 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она. Средние величины концентрации в плазме исследуемых субъектов приведены в табл. 2. Таблица 2 Кроме того, лабораторные исследования (гематология, химия сыворотки, определение работы печени и анализы мочи) проводят через 24 и 48 ч после введения дозы и в конце исследования. Фармакодинамическое определение с применением SSS и ССТ осуществляют (в том же порядке,- 12013744 что и перед введением дозы) через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 и 12 ч после введения дозы после определения основных показателей жизненно важных функций, пульсовой оксиметрии и отбора фармакокинетический образцов. SSS проводят до ССТ. Во время исследования пищу дают в заданные моменты времени, если необходимо, исследователь может решить пропустить некоторые виды пищи у субъекта в зависимости от степени седативного эффекта в момент приема этой пищи. Субъекты могут покинуть лабораторию после завершения 48 ч процедур и возвратиться в лабораторию для следующих процедур (измерение основных показателей жизненно важных функций и взятия образцов крови) в установленное время. Субъектов могут попросить остаться в месте исследования по решению исследователя из-за неблагоприятных явлений или по другим причинам, связанным с безопасностью. Определения в конце исследования проводят через 96 ч после введения доз или в момент более раннего перерыва исследования. Они включают измерение основных показателей жизненно важных функций (кровяного давления, частоты пульса, скорости вдоха и температуры), определение пульсовой оксиметрии, физический осмотр, ЭКГ (ECG), лабораторные анализы (гематологию, химию сыворотки,определение работы печени и анализ мочи) и взятие образцов крови для фармакокинетических исследований. С учетом полного описания данного изобретения специалисту ясно, что то же самое можно осуществить при разнообразных эквивалентных условиях, составах и других параметрах, не выходя за рамки изобретения или любого его варианта. Все патенты и публикации, цитировавшиеся выше, полностью включены в данное описание как ссылки. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)5-прегнан-20-он или его фармацевтически приемлемые соль или сольват и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, отличающаяся тем, что она обеспечивает устойчивый уровень 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она в плазме в пределах от примерно 5 до примерно 500 нг/мл в течение от примерно 12 до примерно 24 ч после введения. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она обеспечивает устойчивый уровень 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она в плазме в пределах от примерно 50 до примерно 500 нг/мл, от примерно 50 до примерно 400 нг/мл, от примерно 50 до примерно 325 нг/мл, от примерно 50 до примерно 100 нг/мл или от примерно 100 до примерно 250 нг/мл. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она обеспечивает устойчивый уровень 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'-имидазолил)-5-прегнан-20-она в плазме в пределах от примерно 50 до примерно 500 нг/мл, от примерно 50 до примерно 250 нг/мл. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что она включает от примерно 20 до примерно 40 мг, предпочтительно примерно 30 мг 3-гидрокси-3-метоксиметил-21-(1'имидазолил)-5-прегнан-20-она. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что она пригодна для орального введения. 6. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что она находится в виде гидрофильной матричной таблетки, инкапсулированных экструдированных из расплава мультичастиц, гидрофобной матричной таблетки, экструдированного из расплава гранулята или контролируемых гранул. 7. Способ лечения пациента, нуждающегося в лечении генерализованного беспокойства, паники,обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стресса, социального беспокойства, депрессии, злоупотребления алкоголем и/или зависимости от алкоголя, предменструального напряжения,предменструального синдрома или предменструального дисфорического расстройства, включающий введение указанному пациенту фармацевтической композиции по любому из пп.1-6. 8. Способ по п.7, предназначенный для лечения беспокойства. 9. Способ по п.7, предназначенный для лечения генерализованного беспокойства, паники, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стресса, социального беспокойства.