Композиция зипразидона в виде суспензии

1 Область изобретения Данное изобретение относится к пероральной суспензии, содержащей свободное основание зипразидона или фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль зипразидона,полисорбат, коллоидный диоксид кремния,агент вязкости и воду. Более конкретно изобретение относится к суспензии с замаскированным вкусом. Изобретение далее касается способа лечения психоза с помощью такого состава(готовой формы композиции). Предпосылки изобретения Зипразидон является известным соединением, имеющим структуру Он описан в патентах США 4831031 и 5312925, оба из которых полностью включены в качестве ссылки, полезен в качестве нейролептика, а, таким образом, полезен inter alia в качестве антипсихотического средства. Обычно он вводится перорально в виде кислотно-аддитивной соли гидрохлорида - моногидрата гидрохлорида зипразидона. Гидрохлоридная соль является благоприятной в том отношении, что она является лекарством, обладающим высокой способностью к проникновению, что благоприятно влияет на биодоступность. Гидрохлоридная соль, а также другие кислотно-аддитивные соли зипразидона обладают,однако, сравнительно низкой водорастворимостью, что неблагоприятно влияет на биодоступность. Трудносмачиваемые фармацевтически приемлемые соединения могут быть проблематичными в фармацевтической области с точки зрения перспективности составов. Например,гидрохлорид зипразидона, помимо низкой растворимости, трудно смачивается водными средами, а потому создает особые проблемы с точки зрения попыток получения водной суспензии. В обсуждении, приводимом ниже, гидрохлорид зипразидона рассматривается как характерный пример класса соединений, состоящего из свободного основания зипразидона и кислотно-аддитивных солей зипразидона, которые трудно смачиваются. Однако изобретение не следует рассматривать, как ограничивающееся гидрохлоридом зипразидона. В связи с трудностями смачивания кислотно-аддитивных солей зипразидона, таких как гидрохлорид зипразидона, вещество трудно соответствующим образом суспендировать в водных средах без применения продолжительных периодов смешения с высоким сдвигом. В обычном лабораторном гомогенизаторе гидрохлорид зипразидона, как правило, не смачивается без обработки в течение очень длительного времени. Длительные периоды смешения почти неизбежно приводят к пенообразованию и худшим выходам с заметным присутствием агрега 003907 2 тов лекарства в пене. Таким образом, гидрохлорид зипразидона имеет тенденцию плавать на поверхности воды и других водных сред и образование суспензии может индуцироваться только физическими мерами (смешение с большим сдвигом в течение длительного времени), которые рассматриваются как экстремальные. Альтернативная процедура смешения включает добавление к соли зипразидона сначала только небольшого количества воды с последующим измельчением для смачивания всей массы лекарственного вещества. Это в достаточной мере смачивает массу так, чтобы ее можно было суспендировать в воде. Данная процедура, однако, является все еще неблагоприятной в связи с тем, что ее трудно осуществлять в крупных масштабах. Кроме того, если образование водной суспензии гидрохлорида зипразидона индуцируется указанным образом,возникает дополнительная задача предотвращения или замедления повторного осаждения, которое с гидрохлоридом зипразидона происходит относительно быстро, обычно в течение часа или около этого в зависимости от размера частиц. Осаждение может быть особенно проблематичным для фармацевтической суспензии,поскольку суспензия должна соответствующим образом ресуспендироваться для того, чтобы гарантировать введение адекватной дозировки пациенту. Одним из подходов к улучшению противоосаждающих свойств суспензии является использование агента вязкости, такого как любая из природных смол или целлюлоз, таких как гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) или гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), для увеличения вязкости и тем самым уменьшение скорости повторного осаждения смоченных частиц в суспензии. Было найдено, что такой подход является проблематичным в случае гидрохлорида зипразидона, поскольку, как только добавляют агент вязкости, когда гидрохлорид зипразидона оседает, он имеет тенденцию образовывать тонкую лепешку, которая садится на дно и крайне трудно поддается разбиванию и повторному суспендированию. Такое спекание ускоряется под действием температурных колебаний и вибраций, таких как те, которые происходят во время обычного обращения и транспортировки. Кроме того, в конкретном случае кислотно-аддитивных солей зипразидона такие соли обычно обладают очень горьким вкусом, причем степень горькости нарастает с увеличением растворимости конкретной соли. Сахара в присутствии или в отсутствии других подсластителей и/или вкусовых агентов обычно недостаточно маскируют горький вкус. Регулирование рН для образования менее растворимого, а значит, менее горького свободного основания является возможностью для уменьшения горькости. Однако такое регулирование может привести к изменениям размера частиц, если не проводить 3 очень тщательный и непрерывный контроль. Значительные изменения размера частиц, в свою очередь, могут нежелательным образом привести к изменениям биодоступности. Таким образом, суспензия, включающая свободное основание зипразидона или гидрохлорид зипразидона (или другую фармацевтически приемлемую аддитивную соль зипразидона), которая сохраняет улучшенный срок службы (то есть сохраняющая вид суспензия в течение большего периода перед повторным осаждением) и которая способна легко повторно суспендироваться, представила бы ценный вклад в область изготовления готовых форм композиций. В частном случае суспензии зипразидоновых кислотно-аддитивных солей суспензия с улучшенным вкусом также была бы дополнительным ценным вкладом. Описание изобретения В настоящее время было установлено, что сухие компоненты, включающие свободное основание зипразидона или трудносмачиваемую фармацевтически приемлемую кислотноаддитивную соль зипразидиона, полисорбат,агент вязкости и коллоидный диоксид кремния,легко образуют хорошую суспензию в водных средах. Таким образом, одним аспектом изобретения является композиция веществ, которая является суспензией, включающей свободное основание зипразидона или трудносмачиваемую фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты и зипразидона, воду, полисорбат, агент вязкости и коллоидный диоксид кремния. Под словом трудносмачиваемый подразумевается фармацевтически приемлемая соль зипразидона,которая легко не образует суспензию в воде при смешении с помощью обычных средств, таких как лабораторный смеситель, работающий при нормальной скорости в течение 10 мин. Такие соли сами по себе не образуют хорошую суспензию в воде, определенную ниже. Также отмечается, что гидрохлорид зипразидона используется здесь для иллюстрации примера изобретения, однако, следует понимать, что использование примера не должно рассматриваться в качестве ограничения. Размер частиц гидрохлорида зипразидона не считается принципиально важным применительно к способности к смачиванию, хотя средний размер частиц в общем случае составляет меньше или равен 85 мкм. Предварительно полученные суспензии в соответствии с изобретением являются хорошими суспензиями и могут повторно смешиваться после осаждения. Под словосочетанием хорошая суспензия понимается, что (1) в суспензии в соответствии с изобретением отсутствует видимое осаждение в течение более 24 ч при комнатной температуре (КТ, обычно 25 С),предпочтительно в течение более 1 недели, и (2) когда видимое осаждение и происходит, повторное суспендирование легко достигается 4 простым физическим перемешиванием, таким как легкое перемешивание вручную или умеренное встряхивание вручную, при этом смешение с сильным сдвигом не требуется. Неожиданность изобретения состоит в том, что полисорбаты являются единственными смачивающими агентами среди множества испытанных смачивающих агентов, дающими положительные результаты. Другие смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия, вызывают пенообразование прежде, чем будет достигнуто адекватное смачивание. Такое пенообразование создает проблему, связанную с тем,что, хотя некоторые частицы, по-видимому,смачиваются, другие частицы соли становятся вовлеченными в пену, а третьи частицы садятся в виде сухой массы на поверхности воды, в результате чего не образуется гомогенная суспензия. Таким образом, полисорбаты полезны в качестве агентов в настоящем изобретении, которые обеспечивают возможность полного смачивания ниже уровня, при котором они пенятся. Термин полисорбат применяется в своем общепринятом смысле, то есть как сложные эфиры жирных кислот полиоксиэтиленсорбитана, как описано и определено в Handbook OfPaul Weller, The Pharmaceutical Press, London,1994. Полезные полисорбаты включают полисорбат 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81, 85 и 120. Полисорбат 80 является предпочтительным. Полезный в изобретении коллоидный диоксид кремния относится к типу, известному из уровня техники (например, промышленно производимому как CAB-O-SIL, зарегистрированный товарный знак Cabot Corporation, Boston,MA), и, не желая связываться с какой-либо конкретной теорией или механизмом, полагают, что он действует как противоспекающий агент. То есть, даже хотя некоторое повторное осаждение,возможно, и происходит в суспензии в соответствии с данным изобретением, осажденные вещества не спекаются, что означает, что, даже хотя агент вязкости и присутствует, повторно осевшие вещества не образуют твердой массы,которую трудно разбить и повторно диспергировать в присутствии коллоидного диоксида кремния. В присутствии коллоидного диоксида кремния достигаются свойства противоспекания, так что повторное суспендирование может быть осуществлено простым физическим перемешиванием, как описано выше. Таким образом, преимуществом изобретения является то,что с помощью комбинирования полисорбата и коллоидного диоксида кремния достигается хорошее смачивание в сочетании со способностью к легкому повторному суспендированию в том случае, если осаждение происходит. В более частном аспекте изобретения предоставляется водная суспензия зипразидона,включающая кислотно-аддитивную соль зипразидона, суспендированную в водном фармацев 5 тически приемлемом носителе, который содержит хлорид щелочного металла (например, натрия, лития или калия) или хлорид щелочноземельного металла (например, магния или кальция). Было установлено, что данные соли являются очень эффективными в качестве агентов, маскирующих вкус. Не связываясь с теорией или утверждениями механизма, полагают,что такие соли понижают растворимость, и тем самым растворенное количество и/или концентрацию соли зипразидона в суспензии. Пониженная концентрация растворенного зипразидона не является недостатком в суспензионной дозированной форме, однако, а в данном изобретении это является преимуществом, поскольку суспендированный зипразидон химически более устойчив, чем растворенный зипразидон, что улучшает химическую стабильность, а также вкус. Изобретение далее предоставляет способ лечения психоза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества суспензии, включающей свободное основание зипразидона или кислотно-аддитивную соль зипразидона, полисорбат,агент вязкости, коллоидный диоксид кремния и воду, в иных отношениях указанная суспензия охарактеризована и описана здесь. Гидрохлорид зипразидона может использоваться в любой активной кристаллической или аморфной форме, хотя кристаллический моногидрат гидрохлорида зипразидона является предпочтительным. Подробное описание В общем, полисорбат используется в количестве, которое, по меньшей мере, является достаточным для достижения полного смачивания,то есть имеется в виду, что лекарство легко диспергируется в пределах разумного промежутка времени. Количество используемого полисорбата не должно быть равным или превышать, в виде верхнего предела, количество, вызывающее пенообразование. Коллоидный диоксид кремния используется, по меньшей мере, в количестве, предотвращающем спекание, то есть в количестве, при котором в нормальных условиях транспортировки и хранения не образуется твердая, трудно ресуспендируемая лепешка. Возможно, что может происходить повторное осаждение, которое устраняется легким физическим смешиванием(например, перемешиванием или встряхиванием). Верхним пределом содержания коллоидного диоксида кремния является количество, свыше которого в сочетании с вязкостным агентом вызывается гелеобразование. Было найдено, что конкретный сорт коллоидного диоксида кремния, если только он является фармацевтически приемлемым, не является критическим. Количество полисорбата, равно как и коллоидного диоксида кремния, являeтся специфичным для системы, причем оптимальные ко 003907 6 личества зависят от формы лекарства (например, свободное основание или соль кислоты), а также количеств и типов других эксципиентов,которые также могут использоваться в качестве части суспензии. Обычно полисорбат применяется в количествах приблизительно от 0,01 до приблизительно 2,0% (мас.) от массы готовой суспензии, более предпочтительно - приблизительно от 0,05 до приблизительно 0,30% (мас.). Коллоидный диоксид кремния обычно применяется в количествах от 0,05 до 2,0% (мас.) от массы суспензии. Подходящий агент вязкости (также называемый загущающим агентом) также используется как компонент изобретения. Такие агенты вязкости функционируют в качестве суспендирующих агентов и включают, например, гидроколлоидные смолы или камеди, известные для таких целей, примеры которых включают ксантановую смолу, гуаровую смолу, смолу из царьградских стручков, трагант и аналогичные. Альтернативно могут применяться синтетические суспендирующие агенты, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и аналогичные. Агенты вязкости обычно используются в количестве приблизительно от 0,01 до приблизительно 10%(мас.) от массы суспензии. Количество, фактически используемое в каждом конкретном составе, зависит от выбранного агента и от других присутствующих эксципиентов. Свободное основание зипразидона или его аддитивная соль кислоты в данном изобретении может использоваться в любой форме, включая безводную или гидратированную. Применяемым здесь, включая примеры, гидрохлоридом зипразидона был моногидрат гидрохлорида зипразидона, и часто для удобства он именуется просто гидрохлоридом зипразидона. Изобретение применимо и к другим зипразидоновым аддитивным солям кислот, таким как уксусная,молочная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, бензойная,коричная, фумаровая, серная, фосфорная, бромисто-водородная, иодисто-водородная, сульфаминовая, сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая, бензолсульфоновая и родственные кислоты. Как указывалось ранее, преимуществом является включение в суспензию в частном случае фармацевтически приемлемых зипразидоновых аддитивных солей кислот агента, маскирующего вкус. Такими агентами, маскирующими вкус, являются хлориды щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, включая хлорид натрия, хлорид лития, хлорид калия, хлорид магния и хлорид кальция. Хлорид натрия является предпочтительным. Агент, маскирующий вкус, обычно включается в суспензию в количестве, обеспечивающем маскировку вкуса, обычно в количестве примерно от 0,5 до 2,0% (мас.) 7 от массы суспензии, в расчете на хлорид натрия. Для других солей могут быть вычислены эквивалентные мольные количества. Композиция в соответствии с изобретением является пероральной, предварительно составленной суспензией, которая содержит в качестве необходимых ингредиентов свободное основание зипразидона или кислотно-аддитивную соль зипразидона, воду, полисорбат, агент вязкости и коллоидный диоксид кремния. Композиции в соответствии с изобретением также могут содержать другие общепринятые фармацевтические эксципиенты, такие как, например, вкусовые добавки, буферы, агенты, регулирующие рН, разбавители, красители, консерванты и подсластители. Некоторые эксципиенты могут выполнять несколько функций. Вкусовые добавки, включенные в композицию, могут быть выбраны из синтетических вкусовых масел и вкусовых ароматических веществ и/или природных масел, экстрактов из листьев растений, цветов, плодов и так далее и их сочетаний. Они могут включать коричное масло, масло вечнозеленых растений, масла мяты перечной, гвоздичное масло, лавровое масло,анисовое масло, эвкалиптовое, тимьяновое масло, масло из кедровых листьев, мускатное масло, масло шалфея, масло горького миндаля и масло кассии. Также в качестве вкусовых добавок полезны ваниль, цитрусовое масло, включая лимонное, апельсиновое, виноградное, лаймовое и грейпфрутовое, фруктовые эссенции,включая яблочную, банановую, грушевую, персиковую, земляничную, малиновую, вишневую,сливовую, ананасовую, абрикосовую и так далее. Количество вкусовой добавки может зависеть от ряда факторов, включая желаемый органолептический эффект. Обычно вкусовая добавка присутствует в количестве примерно от 0,01 до 1,0 мас.% от общей массы суспензии,когда вкусовая добавка используется. Суспензии могут производиться общепринятыми фармацевтическими методами, комбинированием различных компонентов с использованием общепринятого оборудования, такого как подвесная мешалка, обычно при 100-500 об./мин. Может применяться разнообразный порядок добавления компонентов в мешалку. Обычный порядок смешения в данном изобретении, хотя возможны, конечно, и другие, предполагает (1) добавление воды, нагретой до 70 С для любых компонентов, которые требуют температур выше комнатной (КТ) в качестве вспомогательного средства для растворения (если такие ингредиенты не используются, то и нагрев не требуется); (2) охлаждение до КТ (порядка 30 С); затем добавление по порядку (предполагается, что используется каждый компонент),агента вязкости, подсластителя, буфера, полисорбата, агента, маскирующего вкус, если тот применяется, зипразидона, коллоидного диоксида кремния и вкусовых добавок. 8 Изобретение далее поясняется и раскрывается с помощью следующих не ограничивающих его примеров: Пример 1. Приготавливают суспензионный состав нагреванием 733,31 г воды до 70 С с последующим добавлением 1,36 г метилпарабена и 0,17 г пропилпарабена при перемешивании примерно при 200 об./мин с помощью подвесной мешалки. После полного растворения парабенов температуру снижают примерно до 30 С. В указанном порядке добавляют следующие компоненты: 2,78 г ксантановой смолы, 333,90 г ксилита, 1,13 г безводной лимонной кислоты,1,21 г дигидрата тринатрийцитрата, 0,55 г полисорбата 80, 11,13 г моногидрата гидрохлорида зипразидона, имеющего номинальный размер частиц 38 мкм, 11,13 г коллоидного диоксида кремния и 5,0 г вишневой вкусовой добавки. Доводят рН до 4,0, используя при необходимости гидроксид натрия и хлористо-водородную кислоту. Пример 2. Данный пример описывает способ приготовления суспензии свободного основания зипразидона. В мерный стакан вместимостью 2 л отвешивают 812,9 г воды, которую перемешивают с помощью подвесной мешалки примерно при 200 об./мин. Воду нагревают до 70 С. Как только температура достигнет 70 С, добавляют 1,36 г метилпарабена и 0,17 г пропилпарабена. После полного растворения парабенов температуру снижают до 40 С. К раствору медленно добавляют 3,27 г агента вязкости, смолу CARBOPOL 974P (Union Carbide Corporation, Danbury, CT),принимая меры для избежания возникновения больших кусков и, по мере необходимости, увеличивая скорость перемешивания. Перемешивание продолжают до тех пор, пока агент вязкости полностью не диспергируется и/или не растворится. К раствору добавляют 218 г сахарозы. После растворения сахарозы температуру понижают до 30 С. К раствору добавляют 2,94 г тринатрийцитрата. К раствору добавляют 0,544 г полисорбата 80. К раствору медленно добавляют 11,325 г свободного основания зипразидона. Для доведения рН состава до 5,7 применяют 10% раствор NaOH. После достижения указанного рН добавляют 1,09 г коллоидного диоксида кремния (CAB-O-SIL, Cabot Corporation). Пример 3. Данный пример иллюстрирует результаты,полученные при использовании коллоидного диоксида кремния в качестве агента противоспекания, в сравнении с другими агентами, используемыми в тех же целях. Суспензии свободного основания зипразидона (номинальный размер частиц зипразидона 38 мкм), содержащие те же компоненты, за исключением агента противоспекания, приготавливают, как описано в примере 2, в присутствии или в отсутствии каждого из агентов противоспекания, перечисленных ниже. Каждый агент противоспекания добавляют в состав в 60 мл бутылке, которую затем центрифугируют при 2000 об./мин в течение 20 мин для ускорения осаждения, а затем бутылки осторожно вращают со скоростью примерно 1 оборот каждые 2 с для повторного суспендирования осажденной твердой фазы. Регистрируют время, необходимое для достижения составами полной гомогенности (отсутствие при визуальном осмотре твердых вкраплений на дне бутылки). Данные подтверждают, что время, требуемое для повторного суспендирования составов, существенно сокращается при использовании коллоидного диоксида кремния (КДК в нижеприведенной таблице), при этом время снижения повторного суспендирования составляет, по существу,около 0,3%. Содержа- Способность к Агент противоние в соста- повторномуSiO2 1,0 2 мин 5 КДК 0,3 1 мин 6 Стеарат магния 0,3 20 мин МКК - сокращение для микрокристаллической целлюлозы, - номинальный размер частиц в микронах. Пример 4. Испытывались различные поверхностноактивные вещества на их способность к смачиванию моногидрата гидрохлорида зипразидона в воде: лаурилсульфат натрия (ЛСН), триглицерид (810) MIGLYOL (зарегистрированнный товарный знак Dynamit Nobel Aktiengesellschaft,Германия) и полисорбат 80. Каждое из перечисленных выше поверхностно-активных веществ добавляют в три отдельных объема воды по 100 мл в количествах, необходимых для получения 1% раствора. MIGLYOL добавляют в избытке вследствие его низкой растворимости. При перемешивании подвесной мешалкой при 200 об./мин к каждому из трех растворов поверхностно-активных веществ добавляют 1,132 г зипразидона (эквивалентно 10 мг/мл). Наблюдаемую скорость смачивания регистрируют следующим образом: 1) ЛСН 20 мин 2) триглицерид MIGLYOL 20 мин 3) полисорбат 80 2 мин Только раствор полисорбата 80 не дает видимых агрегатов после перемешивания в течение ночи. 10 Дальнейшее испытание полисорбата при различных концентрациях показывает, что концентрации порядка 0,05% могут существенно снизить время смачивания лекарства. Концентрация, % Время смачивания лекарства 0,05 4,0 мин 0,15 3,8 мин 0,25 3,5 мин ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция в виде суспензии, включающая свободное основание зипразидона или фармацевтически приемлемую кислотноаддитивную соль зипразидона, воду, полисорбат, агент вязкости и коллоидный диоксид кремния. 2. Композиция по п.1, в которой указанной кислотно-аддитивной солью зипразидона является гидрохлорид зипразидона. 3. Композиция по п.1, в которой указанным полисорбатом является полисорбат 20, 21,40, 60, 61, 65, 80, 81, 85 или 120. 4. Композиция по п.3, в которой указанным полисорбатом является полисорбат 80. 5. Композиция по п.1, дополнительно включающая агент, маскирующий вкус, выбранный из хлоридов щелочных металлов или хлоридов щелочно-земельных металлов. 6. Композиция по п.5, в которой указанным хлоридом щелочного металла является хлорид натрия, хлорид калия или хлорид лития. 7. Композиция по п.6, в которой указанным хлоридом щелочного металла является хлорид натрия. 8. Композиция по п.5, в которой указанным хлоридом щелочно-земельного металла является хлорид магния или хлорид кальция. 9. Композиция в виде суспензии, включающая свободное основание зипразидона или гидрохлорид зипразидона, полисорбат, коллоидный диоксид кремния, агент вязкости и воду. 10. Композиция по п.9, в которой указанным полисорбатом является полисорбат 20, 21,40, 60, 61, 65, 80, 81, 85 или 120. 11. Композиция по п.10, в которой указанным полисорбатом является полисорбат 80. 12. Композиция по п.9, дополнительно включающая агент, маскирующий вкус, выбранный из хлоридов щелочных металлов или хлоридов щелочно-земельных металлов. 13. Композиция по п.12, в которой указанной солью щелочного металла является хлорид натрия, хлорид калия или хлорид лития. 14. Композиция по п.13, в которой указанной солью щелочного металла является хлорид натрия. 15. Композиция по п.12, в которой указанной солью щелочно-земельного металла является хлорид магния или хлорид кальция.