Составы на основе зипразидона

1 Область изобретения Данное изобретение относится к композиции, которая представляет собой фармацевтический состав зипразидона, включающий в себя частицы кристаллического зипразидона, имеющие ограничение по максимальному размеру, и к способу лечения психоза при помощи такого состава. Предпосылки изобретения Зипразидон представляет собой известное соединение, имеющее структуру Он описан в патентах США 4831031 и 5312925, которые включены в данное описание путем ссылки на них в целом, имеет применение в качестве нейролептика и, таким образом, полезен, в частности, в качестве антипсихотического агента. Типично его вводят в виде соли,образованной присоединением соляной кислоты. Преимущество соли гидрохлорида заключается в том, что она представляет собой высокопроникающее лекарство, фактор, который благоприятно влияет на биодоступность. Соль гидрохлорида, тем не менее, обладает относительно плохой растворимостью в воде, фактор, который неблагоприятно влияет на биодоступность. Низкорастворимые соединения могут представлять проблему в фармацевтике, если иметь в виду получение составов. Типичные подходы могут включать в себя (1) применение в составах отдельных эксципиентов, которые увеличивают растворимость, например сурфактантов, и/или (2) приготовление лекарства в виде частиц малого размера, таким образом увеличивая площадь поверхности лекарства для облегчения более быстрого растворения. Последний способ, тем не менее, может дать трудный и дорогой состав и проблемы с контролем качества. Резюме изобретения Установлено, что композиции, включающие в себя кристаллическое свободное основание зипразидона или гидрохлорид зипразидона(здесь иногда для удобства собирательно называемый как "зипразидон"), имеющие средний размер частиц, равный или меньше чем приблизительно 85 мкм, проявляют хорошие свойства растворения при физиологическом рН. Удивительно то, что составы, включающие в себя частицы свободного основания зипразидона или гидрохлорида зипразидона, равные или меньшие чем приблизительно 85 мкм, по существу биоэквивалентны, что означает, что какими бы ни были факторы, которые влияют на биоэквивалентность зипразидона, они в значительной степени независимы от размера частиц меньше приблизительно 85 мкм. Соответственно, изобретение предлагает фармацевтическую композицию, включающую в себя частицы кристал 002223 2 лического свободного основания зипразидона или кристаллического гидрохлорида зипразидона, причем средний размер частиц равен или меньше чем приблизительно 85 мкм при измерении светорассеянием Мальверна, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Предпочтительно, чтобы частицы зипразидона в композиции имели бы D90, не превосходящий 170 мкм. Индекс Dx означает, что Х% частиц имеют диаметр меньше, чем указанный диаметрD. Таким образом, D90, равный 170 мкм означает, что 90% частиц в композиции зипразидона предпочтительно имеют диаметр меньше чем 170 мкм. Предпочтительный средний размер частиц зипразидона равен или меньше чем 50 мкм. Диапазон средних размеров частиц, предпочтительный для применения в изобретении, составляет от 2 до 50 мкм, более предпочтительно от 5 до 50 мкм, даже более предпочтительно от 5 до 40 мкм, и наиболее предпочтительно от 5 до 30 мкм. Размеры частиц, оговоренные здесь и в формуле изобретения, относятся к размерам частиц, определенным светорассеянием Мальверна. Данное изобретение в дальнейшем предлагает способ лечения психоза, включающий в себя введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества композиции,включающей в себя частицы кристаллического свободного основания зипразидона или кристаллического гидрохлорида зипразидона, причем средний размер частиц равен или меньше чем приблизительно 85 мкм, при измерении светорассеянием Мальверна, и фармацевтически приемлемый носитель. Гидрохлорид зипразидона можно применять в любой активной кристаллической форме,хотя предпочтителен моногидрат гидрохлорида зипразидона. Составы по изобретению имеют преимущество, потому что, в частности, как отмечено выше, они проявляют хорошие свойства растворения при физиологическом рН. Изобретение неожиданно в этом отношении. При этом степень растворения in vitro не коррелирует с размером частиц. То есть можно было бы ожидать,что степень растворения для относительно низкорастворимого лекарства увеличивается при уменьшении размера частиц и/или увеличении площади поверхности. Неожиданно обнаружили, тем не менее, что степень растворения зипразидона в водной среде, при, по меньшей мере,85 мкм или ниже, не изменяется существенно при изменении размера частиц и, следовательно,по-видимому, в значительной степени независима от него. Так, из свободного основания зипразидона или из гидрохлорида зипразидона можно приготовить композицию, имеющую приемлемый размер частиц, с которым легко иметь дело, используя традиционную методологию составов и оборудование, причем нет необ 3 ходимости использовать экстремальные измерения или специализированную технологию для достижения и сохранения сравнительно крошечных частиц для облегчения растворения. Составы по данному изобретению при тестировании растворения in vitro предпочтительно дают следующие критерии растворения. А именно, состав проявляет такие свойства растворения, что когда количество состава, эквивалентное 100 мгА ("мгА" является сокращением,обозначающим активный зипразидон в форме свободного основания, молекулярная масса 412,9) или меньшему количеству активного зипразидона (100 мгА в виде свободного основания эквивалентно 113,2 мг в виде моногидрата гидрохлорида зипразидона), помещают в аппарат USP-2, содержащий 900 мл 0,05 МNaH2PO4 буфера, доведенного до рН 7,5, содержащего 2% (мас.%) додецилсульфата натрия,причем аппарат оборудован лопастной мешалкой со скоростью вращения 75 об./мин, по меньшей мере, 70% свободного основания зипразидона или гидрохлорида растворяется в нем в течение 45 мин. Обычно результат теста устанавливают в виде среднего для заранее определенного количества доз (например, капсул, таблеток, суспензий или другой лекарственной формы), обычно равного шести. Типично растворяющую среду поддерживают при 37 С во время теста. Если тестируемая лекарственная форма представляет собой капсулу, то 1%(мас.%) панкреатина или другого источника трипсина может потребоваться для добавления в растворяющую среду (фосфатный буфер),чтобы оболочка капсулы не мешала тесту. Количество растворенного зипразидона можно определить традиционно при помощи ВЭЖХ,как описано далее. Термин "частица" относится к индивидуальным частицам, независимо от того, существуют ли частицы по одиночке или агломерированы. Таким образом, композиция, включающая в себя гидрохлорид зипразидона в форме частиц, может содержать агломераты, которые значительно превышают указанное здесь ограничение по размеру, равное приблизительно 85 мкм. Тем не менее, если средний размер частиц первичного лекарства (т.е. свободного основания зипразидона или гидрохлорида зипразидона),включающих в себя агломерат, составляет меньше приблизительно 85 мкм для индивидуальных частиц, то считается, что агломерат сам по себе удовлетворяет требованиям к размеру частиц, определенным здесь, и композиция находится в объеме изобретения. Ссылка на свободное основание зипразидона или частицы гидрохлорида зипразидона,имеющие "средний размер частиц" (здесь также используемый взаимозаменяемо с "ОСД" для"среднего объемного диаметра"), равный или меньше, чем указанный диаметр, или находящиеся в пределах указанного диапазона размера 4 частиц, означает, что среднее всех частиц зипразидона в пробе имеет объем, оцененный на основании предположения о сферической форме, меньше чем или равный объему, рассчитанному для сферической частицы с диаметром,равным указанному диаметру. Распределение размера частиц можно измерить светорассеянием Мальверна, как известно специалистам и как будет описано ниже."Биоэквивалентный" в соответствии с тем,как использовано здесь, означает, что если лекарственная форма, включающая в себя частицы кристаллического зипразидона и фармацевтически приемлемый носитель, причем указанные частицы имеют указанный средний размер частиц, тестируют в перекрестном исследовании(обычно включающем в себя группу, по меньшей мере, из 10 или большего числа человек),средняя площадь под кривой (ППК) и/или Смакc для каждой перекрестной группы составляет, по меньшей мере, 80% от средней ППК и/или Смакc,наблюдаемым когда такой же группе субъектов вводят эквивалентный состав, отличающийся лишь тем, что размер частиц зипразидона составляет 20 микрон (мкм), предпочтительно приD90, составляющем приблизительно 40 мкм. Размер частиц 20 мкм представляет собой, в сущности, стандарт, с которым можно сравнивать другие различные составы. ППК представляют собой графики концентрации зипразидона в сыворотке, отложенной вдоль ординаты (осьY) в зависимости от времени по абсциссе (осьX). Обычно величины для ППК представляют собой множество величин, полученных от всех субъектов в популяции пациентов и, следовательно, средние величины, усредненные по всей тестируемой популяции. Смакс, наблюдаемый максимум на графике уровня концентрации зипразидона в сыворотке (ось Y) в зависимости от времени (ось X) также представляет собой среднюю величину. Применение ППК, Смакc и перекрестных исследований, конечно, иначе хорошо понятно в технике. Данное изобретение можно, в самом деле, представить в альтернативных терминах как композицию, включающую в себя частицы кристаллического зипразидона, имеющие средний размер частиц, равный или меньше чем 85 мкм, при измерении светорассеянием Мальверна, и фармацевтически приемлемый носитель,причем указанная композиция имеет среднюю ППК и/или среднюю Смакc, составляющие, по меньшей мере, 80% от соответствующих величин средней ППК и/или Смакc композиции, эквивалентной ей (т.е. в терминах применяемых эксципиентов и количества гидрохлорида зипразидона), но имеющей средний размер частиц зипразидона 20 мкм. Применение термина "ППК" для целей данного изобретения предполагает перекрестное тестирование в группе, по меньшей мере, из 10 здоровых субъектов для всех 5 тестированных композиций, включая "стандартную" композицию частиц размером 20 мкм. Подробное описание Как утверждали ранее, свободное основание зипразидона или гидрохлорид зипразидона в любой форме, которая кристаллизуется, можно использовать в данном изобретении, включая безводный или, в случае гидрохлорида, моногидрат гидрохлорида зипразидона. Гидрохлорид зипразидона, используемый здесь, включая примеры, представлял собой моногидрат гидрохлорида зипразидона и обычно называется повсюду для удобства просто как гидрохлорид зипразидона. Кристаллическое свободное основание зипразидон само по себе можно приготовить из гидрохлорида, добавляя или титруя основание (например, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия) в суспензию соли, образованной присоединением кислоты, в воде, обычно при помешивании. Основание добавляют такой скоростью, что рН предпочтительно увеличивается, по меньшей мере, до приблизительно пяти. Предпочтительный диапазон рН, в пределах которого проводят нейтрализацию, составляет от приблизительно 5 до приблизительно 7. Реакция нейтрализации может занять до нескольких часов или больше, в зависимости от количества нейтрализуемого гидрохлорида, используемого объема, концентрации основания и тому подобное. Свободное основание, будучи гораздо менее растворимым при рН, близком к нейтральному, чем соль, образованная присоединением кислоты, выкристаллизовывается из раствора по мере того как нейтрализация движется к завершению. Конечная точка нейтрализации наступает, когда рН больше не колеблется в сторону кислых значений вслед за добавлением основания, свидетельствуя, что кислота поглощена. Если измеренный размер частиц составляет не менее чем 85 мкм, то их можно перемолоть с получением материала промежуточного или меньшего размера частиц, как известно из уровня техники. В качестве альтернативы, свободное основание зипразидона можно получить непосредственно с помощью синтеза, описанного в патенте США 5338846, включенном здесь путем ссылки. Специалисту в области производства порошков будет понятно, что существуют многочисленные известные способы, которые можно применить для производства частиц кристаллического гидрохлорида зипразидона, имеющих средний размер частиц, равный или меньше чем приблизительно 85 мкм. Например, соль гидрохлорид можно получить обработкой свободного основания водной НСl, как в общих чертах описано в патенте США 4831031. В частности, существует выбор из двух предпочтительных способов кристаллизации, которые использовали для получения кристаллов моногидрата гидрохлорида зипразидона для исследований биоэквивалентности, примеры которых приведены 6 здесь. Способ, который позволяет получать наименьшие размеры частиц, типично ОСД составляет приблизительно от 5 до 30 мкм, включает в себя суспендирование свободного основания зипразидона в виде шлама в смеси тетрагидрофурана (ТГФ) и воды, где основным компонентом растворяющей смеси является вода; добавление водной НСl для получения гидрохлорида; и дефлегмации обычно в течение нескольких часов в зависимости от выполняемого масштаба (лаборатория или производство). Отношение (об.%) воды к ТГФ составляет типично 13-17 (воды) к 0-5 (ТГФ). Этот способ описан в патенте США 5312925, включенном сюда путем ссылки. Вследствие низкой растворимости зипразидона, этот способ дает в результате превращение свободного основания в соль гидрохлорид без получения когда-либо раствора. Шламу требуется существенный период дефлегмации для образования соли гидрохлорида. Длительная дефлегмация вместе с низкой растворимостью дает в результате меньший размер частиц,когда выбран этот способ. Второй предпочтительный выбранный способ для производства крупных кристаллических частиц включает в себя кристаллизацию моногидрата гидрохлорида зипразидона из раствора. Раствор свободного основания зипразидона готовят в ТГФ и воде при (или близко к) дефлегмации, где в смеси преобладает ТГФ,объемное отношение ТГФ к воде типично составляет 22-35 (ТГФ) к 1,5-8 (воды), предпочтительно 24-30 (ТГФ) к 2-6 (воды). Затем смесь нагревают, предпочтительно до температуры,находящейся чуть ниже температуры дефлегмации, так что можно избежать механического измельчения кристаллов, и водный раствор НСl добавляют для образования соли моногидрата гидрохлорида. Как только начинается добавление раствора НСl, образуются кристаллы и начинают выпадать из раствора. Поскольку температура дефлегмации обычно составляет приблизительно 65 С, типично используют/ поддерживают температуру 60-64 С. Хотя в общем желательно избегать дефлегмации для кристаллов крупных размеров, медленное перемешивание, такое как медленное помешивание,можно использовать для выравнивания температуры в реакционном сосуде. Опять же, продолжительность применяемого времени нагревания будет зависеть от выполняемого масштаба (например, стенд или производство), но типично находится в пределах от нескольких минут до нескольких часов. Как только нагревание завершается, реакционную массу охлаждают предпочтительно медленно в течение периода типично, по меньшей мере, 2 ч, предпочтительно, по меньшей мере, 4 ч при производственном масштабе, до достижения комнатной температуры. Этот способ использовали для получения нескольких партий частиц более крупных размеров. В общем, обогащение растворителя ТГФ 7 увеличит размер кристаллических частиц. В общем, крупные частицы, имеющие ОСД от 50 до 150 мкм, можно приготовить этим способом. Если получают партию частиц крупных размеров, имеющих ОСД больше чем 85 мкм, ее можно перемолоть с получением вещества с промежуточным или меньшим размером частиц,и это составляет еще один способ того, как сделать кристаллы моногидрата гидрохлорида зипразидона в форме частиц подходящими для использования в этом изобретении. При выращивании кристаллов у 85 мкм границы диапазона, или более крупных, множество факторов важны для производства кристаллов крупного размера. Во-первых, высокая степень чистоты исходного свободного основания зипразидона полезна для выращивания более крупных кристаллов. Также как было отмечено, полезно проведение кристаллизации при температуре чуть ниже температуры дефлегмации, и возможно, что снижение температуры чуть ниже температуры дефлегмации уменьшает количество давления на кристалл. Также,применение низкой скорости перемешивания дополнительно уменьшает повреждение кристаллов. Применение разбавленного раствора НСl вместо концентрированной НСl дополнительно увеличивает размер кристаллов. Два фактора,которые, как также было обнаружено, полезны для образования крупных кристаллов, представляют собой 1) замедление добавления кислоты,и 2) наличие периода перемешивания после первоначальной 10% загрузки кислоты, так что лишь относительно немного затравочных кристаллов образуются перед тем, как будет загружена оставшаяся НСl. Детальная экспериментальная процедура представлена в примерах. Способ приготовления крупных кристаллов зипразидона НСl, представленный выше,является новым и, соответственно, предлагается как дополнительное изобретение. Таким образом, согласно изобретению предложен способ получения крупных кристаллов моногидрата гидрохлорида зипразидона, включающий в себя этапы: 1) растворение свободного основания зипразидона в растворителе, включающем в себя ТГФ и воду в объемном отношении приблизительно 22-35 единиц объема ТГФ к приблизительно 1,5-8 объемам воды; 2) нагревание раствора, полученного на стадии (1); 3) добавление НСl к раствору, полученному на стадии (2); и 4) охлаждение раствора, полученного на стадии (3). Как только раствор охладили, кристаллы можно собрать традиционно, например фильтрацией, и высушить. Композиции, включающие в себя свободное основание зипразидона или гидрохлорид 8 зипразидона, имеющие средний размер частиц меньше чем 85 мкм, можно приготовить в традиционные, обычно сухие, фармацевтические лекарственные формы, такие как таблетки, порошки для пероральной суспензии, упаковки,содержащие лекарственное средство в дозах на один прием, и капсулы для перорального введения, и такие лекарственные формы можно приготовить при помощи традиционной методологии. Свободное основание зипразидон также можно включить в предварительно составленную пероральную суспензию, как описано в(Pfizer Docket 10509JTJ), поданный предварительно в США тем же числом, что и настоящее,и включенный здесь путем ссылки. Кроме свободного основания зипразидона или гидрохлорида зипразидона композиции дополнительно могут содержать традиционные фармацевтические приемлемые эксципиенты,такие как, например: наполнители и разбавители, такие как крахмалы и сахара; связующие вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты,желатин и поливинилпирролидон; разрыхлители, такие как агар-агар, карбонат кальция, и бикарбонат натрия, прежелатинированный крахмал, натриевая кросскармеллоза, натрия крахмал гликоллят, и поперечно-сшитый поли(винилпирролидон); смазывающие вещества,такие как тальк, лаурилсульфат натрия, стеариновая кислота, стеарат кальция и магния, и твердые полиэтилгликоли. Некоторые эксципиенты могут выполнять более чем одну функцию,например разрыхлитель может также служить наполнителем. В предпочтительном воплощении производственного способа, свободное основание зипразидона или моногидрат гидрохлорида зипразидона, моногидрат лактозы и прежелатинированный крахмал, сначала просеивают или мягко перемалывают, используя обыкновенные сита из нержавеющей стали или механические мельницы для гарантии того, что комки всех компонентов разбиты. Смесь затем перемешивают в течение 30 мин для обеспечения хорошей гомогенности, например, используя барабанный смеситель, такой как V-смеситель или бункерный смеситель. Вслед за перемешиванием, добавляют стеарат магния (0,75 мас.%), и перемешивание продолжают еще в течение 5 мин. Перемешанную смесь затем добавляют в загрузочную воронку роликового пресса, затем прессуют и перемалывают для образования гранулята. Гранулят затем дополнительно перемешивают, как описано выше, 10 мин. Вслед за перемешиванием добавляют дополнительное смазывающее вещество (стеарат магния, 0,5 мас.%), и перемешивание продолжают еще дополнительные 5 мин. Смесь затем при желании можно испытать перед, например, инкапсуляцией, традиционно используя, например, машину для инкапсуляции СЕ или Bosch. 9 Таблетки можно приготовить при помощи традиционной методологии и используя традиционное оборудование. Количество свободного основания зипразидона или гидрохлорида зипразидона, содержащееся в таблетке, капсуле или другой лекарственной форме, содержащей композицию по этому изобретению, будет обычно между 5 и 100 мг, обычно вводимое перорально дважды в день, хотя количества, выходящие за пределы этого диапазона и различные частоты введения,также возможны для применения в терапии. Как упомянуто ранее, такие лекарственные формы полезны, в частности, при лечении психотических расстройств, например шизофренического типа, как описано в патенте США 4831031. Как отмечено, средний размер частиц можно определить светорассеянием Мальверна,способом лазерного светорассеяния. В примерах, которые приведены ниже, размер частиц для лекарства на основе моногидрата зипразидона НСl измеряли, используя анализатор размера частиц Malvern Mastersizer Model MS1(Malvern Instruments, Inc., 10 Southville Rd.,Southborough MA 01772), оборудованного прикрепленным блоком Small Volume Recirculating. Использовали линзы 300 RF мм и длиной пути луча 2,4 мм. Использовали скорость рециркуляции, установленную на 11 ч, для обеспечения суспендирования оставшейся пробы. Пробы для анализа готовили путем добавления взвешенного количества гидрохлорида зипразидона(50010 мг) в стеклянную виалу на 16 мл. В эту виалу добавляли 10 мл суспендирующей среды,специально предварительно приготовленную смесь гексанов (ACS чистота реактива), содержащую 1% Span 85. Гидрохлорид зипразидона суспендировали хорошим встряхиванием приблизительно в течение 5 с. Для того чтобы эффективно разрушить агломераты и помочь частицам суспендироваться, если требуется, можно использовать ультразвуковое воздействие в течение 60 с. Перед анализом пробы осуществляли счет фона путем заполнения измерительной ячейки 100 мл суспендирующей среды. Для анализа образцов использовали съемную пипетку Пастера для того, чтобы сначала отбирать и сливать порции суспензии несколько раз для обеспечения показательного отбора пробы содержимого виалы для пробы. Затем пипетку заполняли и несколько капель содержимого виалы добавляли к суспендирующей среде в измерительную ячейку до тех пор, пока не получали величину потемнения приблизительно 20%. Эту процедуру отбора пробы проводили при постоянном встряхивании виалы, чтобы предотвратить оседание суспензии во время отбора пробы. Получали распределение объемов и, для характеристики, специально привели величины D10, D50, D90 и объемный средний диаметр (ОСД=D[4,3]). (Обратите внимание: 10 величины среднего размера частиц, упомянутые здесь, относятся к измеренным величинам ОСД). По завершении измерения, ячейку для образца опорожняли, чистили, заново наполняли суспендирующей средой, и процедуру отбора проб повторяли так, чтобы всего было три измерения. Лекарственную форму можно тестировать для определения ее профиля растворения путем тестирования на растворение в аппарате USP-2. Как ранее описано, аппарат выполнен так, что содержит 900 мл 0,05 М NaH2PO4 буфера, рН 7,5, содержащего 2% (мас.%) додецилсульфата натрия. Можно добавить, как указано ранее, 1% панкреатина, если тестируемая лекарственная форма представляет собой капсулу. рН можно довести до подходящей величины, применяя,например, 5N NaOH или концентрированную фосфорную кислоту. Аппарат USP-2 оборудован лопастной мешалкой со скоростью вращения 75 об./мин. Лекарственную форму (например, таблетку или капсулу) добавляют непосредственно в водную растворяющую среду. Если лекарственная форма представляет собой капсулу, ее помещают в пластиковую упаковкуVankel,Т-1045-8) для поддержания капсулы на дне сосуда во время первоначального растворения. Растворяющую среду типично поддерживают при 37 С во время теста. Лекарственная форма находится в объеме изобретения, если, по меньшей мере, 70% гидрохлорида зипразидона,предпочтительно 75%, растворяется в фосфатном растворе в течение 45 мин. Количество расстворенного зипразидона можно определить традиционно при помощи ВЭЖХ. В качестве примера анализа ВЭЖХ для определения растворимости зипразидона количество растворенного зипразидона можно определить, используя подходящую хроматографическую колонку, такую как колонку ZorbaxCommon Court, PO Box 2600, Chadds Ford, PA 19317) 4,0 x 80 мм с изократической подвижной фазой, состоящей из 45% ацетонитрила и 55% буфера 0,05 дигидрофосфата калия, рН 6,5, при скорости потока 1,0 мл/мин при 40 С. Детекцию можно осуществлять по поглощению УФ при длине волны 215 нм. Количественное определение можно легко осуществить, сравнивая высоту пиков ВЭЖХ (или площадь) с высотой пиков(или площадью), взятых из стандартного графика зависимости концентрации от высоты пиков(или площади) для стандартов известной концентрации. Как это принято, концентрации стандарта зипразидона выбирают так, чтобы оказаться в пределах линейного диапазона зависимости концентрации от поглощения для применяемого УФ детектора. Изобретение дополнительно проиллюстрировано и описано следующими примерами,которыми оно не ограничивается. 11 Пример 1. Для того чтобы проиллюстрировать изобретение, провели открытое, произвольное, состоящее из трех периодов и двух обработок перекрестное исследование фармакокинетики в человеке в стабильных условиях без периода промывки, в котором две партии капсул зипразидона (идентичные композиции, идентифицированные в таблице как пример 3), каждая, включающая в себя 20 мг активности зипразидона, но имеющая различный размер частиц гидрохлорида зипразидона, вводили 14 здоровым субъектам, как мужчинам (11 пациентов),так и женщинам (3 пациента). Субъектам вводили препарат перорально дважды в сутки (капсулы 120 мг, с 12-часовыми перерывами) в сытом состоянии, немедленно после поглощения идентичного завтрака или вечернего принятия пищи. Дозы вводили с 50 мл воды. На третий день каждого периода (дни 3, 6 и 9), каждый пациент потреблял завтрак, состоящий из двух яиц, поджаренных на масле, двух полосок бекона, 6 унций рубленых бурых картофелин, двух кусочков тоста с двумя кусочками масла и 8 унций цельного молока. Немедленно вслед за завтраком вводили капсулу 120 мг и образцы крови отбирали в следующие периоды времени: 0 (непосредственно перед введением), 0,5, 1, 2,3, 4, 6, 8, 10 и 12 ч. Дополнительные пробы сыворотки получали перед утренним введением дозы в дни 1, 2, 4, 5, 7 и 8. Концентрации зипразидона в сыворотке определяли, применяя анализ высокоэффективной жидкостной хроматографией согласно прописи, указанной вJaniszewski et al., J. Chromatography В: Biomedical applications, June 9, 1995 668(1), рр 133-139,которые могут быть описаны следующим образом. Пробы сыворотки готовят при помощи слабого обмена анионов на твердофазных экстракционных колонках (ТФЭ). Вслед за кондиционированием ТФЭ колонок метанолом и водной уксусной кислотой 0,5 мл аликвоты сыворотки добавляют к каждой ТФЭ колонке, затем следуют 0,05 мл внутреннего стандарта, типично 20 нг на 50 мкл в смеси 50% метанол/50% вода. Образцы всасывают через колонку, применяя вакуум, и промывают малыми количествами реагентов, таких как водная уксусная кислота, метанол и 0,25% триэтиламин (ТЭА) в ацетонитриле. Образцы затем элюируют в силанизированные стеклянные тестовые пробирки растворителем, таким как 1,0% ТЭА в ацетонитриле, в объеме, равном объему одной колонки. После выпаривания растворителя (40 С 60 С под N2), высушенные остатки растворяют в 40 мкл подвижной фазы (2:1 деионизованная вода/ацетонитрил с 0,05 % трифторуксусной кислоты и 0,08 % триэтиламина), для которой рН доводят до 0,5, используя концентрированную НСl. После центрифугирования эти образцы анализируют, применяя колонку Supelco Su 002223pelcosil LC-08-DB с узким каналом, поддерживаемую при 35 С, используя скорость потока 0,27 мл/мин и УФ поглощение при 215 нм. Средние размеры частиц, используемые в двух партиях капсул, составляли 20 и 46 мкм. Максимально наблюдаемые концентрации зипразидона в сыворотке (Смакc) оценивали непосредственно из экспериментальных данных. Отмечали Тмакс (время первого появления Смакc). Площадь под кривой зависимости концентрация зипразидона в сыворотке от времени от 0 до 12 ч после введения дозы (ППК 0-12) оценивали, используя линейную аппроксимацию методом трапеций. Относительную биодоступность оценивали из отношения приведенных средних величин ППК 0-12 в стабильном состоянии, сравнивая размер частиц 46 мкм с размером частиц 20 мкм. Визуальный осмотр данных свидетельствовал, что системные экспозиции стабильного состояния достигались на третий день. Не было отмечено видимых различий в фармакокинетических параметрах между мужчинами и женщинами. Отмечено, что можно сделать лишь ограниченную оценку по влиянию пола, поскольку лишь трое из 14 пациентов, участвующих в исследовании, были женщинами. Величины Тмакс находились в интервале от 0 до 12 ч, тем не менее средние величины находились в интервале от 5 до 8 ч в течение всех обработок. Не наблюдали статистически значимых различий для Тмакс между двумя обработками (р=0,63) и приведенные средние величины Тмакс составили 6,8 и 6,3 ч, соответственно. Экспозиция (ППК) была схожей для обоих размеров частиц, и средняя относительная биодоступность для капсул 46 мкм (по сравнению с капсулами 20 мкм) составила 100,2%. Подобным образом, отношение приведенных средних величин Смакс, сравнивая размер частиц 46 мкм с размером частиц 20 мкм, составило 96,6%. 90% доверительные интервалы составили для ППК 0-12 (89,1%, 112,7%) и для Смакс (86,0%, 108,5%). Таким образом, 20 мг капсулы, приготовленные с применением более крупного размера частиц (46 мкм), обеспечивают эквивалентные систематические экспозиции по отношению к капсулам, приготовленным, применяя частицы меньшего размера(20 мкм). Пример 2. Этот пример сравнительный и далее демонстрирует влияние размера частиц гидрохлорида зипразидона на систематическую экспозицию зипразидона, дозированного в лекарственную форму в виде капсул. Приготовили три партии капсул гидрохлорида зипразидона, содержащих 20 мг активности (пример 3 приведенный в таблице), с использованием для каждой различных партий гидрохлорида зипразидона, обладающих различным размером частиц, а именно со средним размером частиц (ОСД) либо 20, либо 84, либо 105 мкм. Капсулы, содержащие 20 мкм гидро 13 хлорида зипразидона, были из той же самой Моногидрат гидрохлорида зипразидона, Pfizer 22,65(c) 45,30(c) 21,76(d) 22,65(c) 67,95(c) 90,60(c) 113,25(c) Моногидрат лактозы, Рh.Еur. 66,10(e) 87,83(e) 245,24(e) 66,10(e) 131,74(e) 175,65(e) 219,56(e) Прежелатинированный кукурузный крахмал, ВР 10,00 15,00 30,00 10,00 22,50 30,00 37,50 Стеарат магния, Ph.Eur. 0,75 1,12 3,00 0,75 2,81 3,75 4,69 Стеарат магния, Ph.Eur. 0,50 0,75 0,50 Твердый желатин,Размер 4 Размер 4 Размер 2 Размер 4 3 2 1 закрывающаяся оболочка Синий/ Синий/синий Черный/ Синий/синий Белый/белый Синий/ Синий/синий капсулы, Pharm(f) белый синий белый Сумма (мг/капсулу) 100,00 150,00 300,00 100,00 225,00 300,00 375,00(a) Произведено способом сухого гранулирования.(b) Произведено способом прямого заполнения.(c) Основано на теоретическом факторе силы 88,3%.(d) Основано на факторе силы 91,1%,(e) Массу моногидрата лактозы доводят в соответствии с маленькими изменениями силы в моногидрате гидрохлорида зипразидона для поддержания постоянной массы капсулы.(f) Цвет оболочки капсулы может изменяться, если необходимо, и не влияет на поведение капсулы. Влияние размера частиц на биодоступность зипразидона из этих лекарственных форм определили, применяя открытое, произвольное,состоящее из трех периодов, трех обработок, с разовым введением доз, перекрестное исследование фармакокинетики в человеке, состоящее из одиннадцати здоровых субъектов. Субъектам вводили препарат перорально (капсула 120 мг) в дни 1, 8 и 15 немедленно после потребления завтрака, состоящего из двух яиц, поджаренных на масле, двух полосок бекона, 2 унций рубленых бурых картофелин, 2 кусочков тоста с 2 кусочками масла и 8 унций цельного молока. Каждую дозу вводили с 50 мл воды. Затем отбирали образцы крови в следующие периоды времени: 0 (непосредственно перед введением),1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24 и 36 ч после введения лекарства. Для каждого субъекта после каждой дозы определяли площадь под кривой зависимости концентрации лекарства в сыворотке в зависимости от времени (ППК 0-беск) и определяли максимально наблюдаемые концентрации зипразидона в сыворотке (Смакс). Отношения средних ППК 0-беск и Смакс, полученных после введения капсул, содержащих гидрохлорид зипразидона более крупных размеров (84 и 105 мкм), относительно тех средних величин, полученных после введения капсул,содержащих гидрохлорид зипразидона меньше 20 мкм, применяли в качестве меры влияния размера частиц на пероральную биодоступность зипразидона. Среднее ППК 0-беск (84 мкм)/ ППК 0-беск (20 мкм) и Смакс (84 мкм)/Смакс (20 мкм) составляли 81 и 90%, соответственно. Среднее ППК 0-беск (105 мкм)/ППК 0-беск (20 мкм) и Смакс(105 мкм)/Смакс (20 мкм) составляли 75 и 77%,соответственно. Примеры 3-9. Следующие составы являются представителями составов, входящих в объем изобретения. Все составы готовили предпочтительным способом производства, описанным ранее, применяя частицы гидрохлорида зипразидона, имеющие средний размер частиц между 20 и 85 мкм. Все составы применяли в качестве наполнителей капсул. Пример 10. Этот пример иллюстрирует процедуру приготовления крупных кристаллов моногидрата гидрохлорида зипразидона. Для использования в этой процедуре выбрали дважды перекристаллизованное свободное основание зипразидона. Партию анализировали при чистоте 99,7%. Чистый и сухой облицованный стеклом реактор загрузили 180 л ТГФ, 18 л деионизированной воды и 6,0 кг свободного основания зипразидона. Шлам нагревали до дефлегмации с получением прозрачного раствора. Раствор НСl готовили из 16 л деионизированной воды и 1,8 л концентрированной НСl в отдельном загрузочном резервуаре. Мешалку в резервуаре включали на работу с низкой скоростью. Реактор охлаждали до температуры чуть ниже температуры дефлегмации (60-62 С, ТГФ дефлегмирует при 64 С) и добавляли первоначальные 2 кг раствора НСl. Это приводит кристаллизацию к точке помутнения. Кристаллизационную смесь поддерживали при 62 С в течение 30 мин, тем самым позволяя затравочным кристаллам развиваться. Вслед за периодом перемешивания,остаток раствора НСl добавляли в течение дополнительного периода 45 мин. Когда добавление завершали, шлам медленно охлаждали с 62 до 13 С для завершения кристаллизации. Продукт моногидрат гидрохлорида зипразидона собирали на облицованном стеклом вложенном фильтре, работающем под давлением, и осадок промывали 6 л свежего охлажденного ТГФ. Продукт высушивали под вакуумом при температуре 25-35 С для получения желаемого моногидрата (содержание воды по Карлу Фишеру, КФ составляет от 3,9 до 4,5%). Получали 6,6 кг продукта, выход составлял 97%. Продукт показал единственный пик на анализе при по 15 мощи ВЭЖХ (ЛОГ 0,05%), который соответствовал времени удерживания стандарта. Полученный размер кристаллов составил 105 мкм, причем отмечено, что этот крупный размер кристаллов можно перемолоть до меньших размеров, имеющих средний размер частиц менее чем 85 мкм. Пример 11. Состав суспензии готовили путем нагревания 733,31 г воды до 70 С, вслед за тем добавляли 1,36 г метилпарабена и 0,17 г пропилпарабена при перемешивании при приблизительно 200 об./мин с помощью верхней мешалки. После того, как парабены полностью растворялись, температуру понижали до приблизительно 30 С. Следующие компоненты затем добавляли в следующем порядке: 2,78 г ксантановой смолы, 333,90 г ксилита, 1,13 г безводной лимоной кислоты, 1,21 г дигидрата тринатрийцитрата, 0,55 г полисорбата 80, 11,13 гNaCl, 11,33 г моногидрата гидрохлорида зипразидона, имеющего номинальный размер частиц 38 мкм, 11,13 г коллоидного диоксида кремния и 5,0 г вишневого корригента. рН доводили до 4,0, применяя водный гидроксид натрия и соляную кислоту по необходимости. Пример 12. Этот пример раскрывает процесс приготовления суспензии свободного основания зипразидона. В химический стакан на 2 л отвешивали 812,9 г воды, которую перемешивали, используя верхнюю мешалку при скорости приблизительно 200 об./мин. Воду нагревали до 70 С. Как только температура достигала 70 С, добавляли 1,36 г метилпарабена и 0,17 г пропилпарабена. Когда парабены полностью растворились, температуру понижали до 40 С. К раствору медленно добавляли 3,27 г агента для придания вязкости, смолу CARBOPOL 974P, (Union CarbideCorportion, Danbury, CT), соблюдая осторожность, чтобы предотвратить образование больших комков, и увеличивая скорость помешивания по необходимости. Перемешивание поддерживали до тех пор, пока агент для придания вязкости полностью не диспергировался и/или растворялся. К раствору добавляли 218 г сахарозы. После растворения сахарозы температуру понижали до 30 С. К раствору добавляли 2,94 г соли тринатрийцитрата. К раствору добавляли 0,544 г полисорбата 80. К раствору медленно добавили 11,325 г свободного основания зипразидона. Для доведения рН состава до 5,7 применяли 10% раствор NaOH. После того как рН уравновешивался, добавляли 1,09 г коллоидного диоксида кремния (CAB-O-SEL, Cabot Corporation). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция, включающая в себя частицы кристаллического свободного основания 5[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил] этил]-6-хлоро-1,3-дигидро-2 Н-индол-2-она(зипразидона) или кристаллического гидрохлорида зипразидона, имеющие средний размер частиц, равный или меньше чем приблизительно 85 мкм, и фармацевтически приемлемый растворитель или носитель. 2. Композиция, как определено по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция включает в себя моногидрат гидрохлорида зипразидона. 3. Композиция, как определено по п.1, отличающаяся тем, что указанный средний размер частиц равен или меньше чем 50 мкм. 4. Композиция, как определено по п.3, отличающаяся тем, что указанный средний размер частиц составляет от 5 до 50 мкм. 5. Композиция, как определено по п.4, отличающаяся тем, что указанный средний размер частиц составляет от 5 до 40 мкм. 6. Композиция, как определено по п.5, отличающаяся тем, что указанный средний размер частиц составляет от 5 до 30 мкм. 7. Композиция, как определено по п.1, которая дает ППК и/или Смакc, которые составляют, по меньшей мере, 80% от средней ППК и/или Смакc, наблюдаемых для эквивалентного состава, отличающегося лишь тем, что средний размер частиц гидрохлорида зипразидона составляет 20 мкм. 8. Композиция, как определено по п.1, отличающаяся тем, что когда количество указанной лекарственной формы, эквивалентное 100 мгА или меньшему количеству зипразидона,помещают в аппарат USP-2, содержащий 900 мл водного NaH2PO4 буфера, рН=7,5, содержащего 2% (масса/объем) додецилсульфата натрия, и оборудованный лопастной мешалкой, вращающейся со скоростью 75 об./мин, по меньшей мере, 70% зипразидона в нем растворяется в течение 45 мин. 9. Способ лечения психоза, включающий в себя введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества композиции,как определено по п.1. 10. Способ, как определено по п.9, отличающийся тем, что указанная композиция включает в себя моногидрат гидрохлорида зипразидона. 11. Способ, как определено по п.9, отличающийся тем, что указанный средний размер частиц равен или меньше чем 50 мкм. 12. Способ, как определено по п.11, отличающийся тем, что указанный средний размер частиц составляет от 5 до 50 мкм. 13. Способ, как определено по п.12, отличающийся тем, что указанный средний размер частиц составляет от 5 до 40 мкм. 14. Способ, как определено по п.13, отличающийся тем, что указанный средний размер частиц составляет от 5 до 30 мкм. 15. Способ, как определено по п.9, отличающийся тем, что указанная композиция дает ППК и/или Смакc, которые составляют, по мень 17 шей мере, 80% от средней ППК и/или Смакc, наблюдаемых для эквивалентной композиции,отличающейся лишь тем, что средний размер частиц гидрохлорида зипразидона составляет 20 мкм. 16. Способ, как определено по п.9, отличающийся тем, что когда количество указанной композиции, эквивалентное 100 мгА или меньшему количеству зипразидона, помещают в аппарат USP-2, содержащий 900 мл водного(масса/объем) додецилсульфата натрия, и оборудованный лопастной мешалкой, вращающейся со скоростью 75 об./мин, по меньшей мере,70% зипразидона в нем растворяется в течение 45 мин. 17. Композиция, включающая в себя частицы кристаллического свободного основания зипразидона или кристаллического гидрохлорида зипразидона, имеющие средний размер частиц, равный или меньше чем приблизительно 85 мкм, при изменении светорассеянием Мальверна, и фармацевтически приемлемый носитель,причем указанная композиция дает среднюю ППК и/или Смакс, которые составляют, по меньшей мере, 80% от средней ППК композиции,эквивалентной этой, но отличающейся лишь тем, что она имеет средний размер частиц кристаллического гидрохлорида зипразидона 20 мкм. 18. Композиция, как определено по п.17,которая включает в себя моногидрат кристаллического гидрохлорида зипразидона. 19. Композиция, как определено по п.17,отличающаяся тем, что указанный средний размер частиц равен или меньше чем 50 мкм. 20. Композиция, как определено по п.19,отличающаяся тем, что указанный средний размер частиц составляет от 5 до 50 мкм. 21. Композиция, как определено по п.20,отличающаяся тем, что указанный средний размер частиц составляет от 5 до 40 мкм. 22. Композиция, как определено по п.21,отличающаяся тем, что указанный средний размер частиц составляет от 5 до 30 мкм. 23. Композиция, как определено по п.17,отличающаяся тем, что когда количество указанной композиции, эквивалентное 100 мгА или меньшему количеству зипразидона, помещают в аппарат USP-2, содержащий 900 мл водного(масса/объем) додецилсульфата натрия, и оборудованный лопастной мешалкой, вращающейся со скоростью 75 об./мин, по меньшей мере,70% зипразидона в нем растворяется в течение 45 мин. 18 24. Способ лечения психоза, включающий в себя введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества композиции, как определено по п.17. 25. Способ, как определено по п.24, который включает в себя моногидрат гидрохлорида зипразидона. 26. Способ, как определено по п.24, отличающийся тем, что указанный средний размер частиц равен или меньше чем 50 мкм. 27. Способ, как определено по п.26, отличающийся тем, что указанный средний размер частиц составляет от 5 до 50 мкм. 28. Способ, как определено по п.27, отличающийся тем, что указанный средний размер частиц составляет от 5 до 40 мкм. 29. Способ, как определено по п.28, отличающийся тем, что указанный средний размер частиц составляет от 5 до 30 мкм. 30. Способ, как определено по п.24, отличающийся тем, что когда количество указанной композиции, эквивалентное 100 мгА или меньшему количеству зипразидона, помещают в аппарат USP-2, содержащий 900 мл водного(масса/объем) додецилсульфата натрия, и оборудованный лопастной мешалкой, вращающейся со скоростью 75 об./мин, по меньшей мере,70% зипразидона в нем растворяется в течение 45 мин. 31. Способ приготовления кристаллов моногидрата гидрохлорида зипразидона, имеющих объемный средний диаметр 50 мкм или более,включающий в себя этапы: 1) растворения свободного основания зипразидона в растворителе, включающем в себя ТГФ и воду в объемном отношении приблизительно 22-35 единичных объемов ТГФ к приблизительно 1,5-8 объемам воды; 2) нагревания раствора, полученного на стадии (1); 3) добавления HCl к раствору, полученному на стадии (2); и 4) охлаждения раствора, полученного на стадии (3). 32. Способ, как определено по п.31, отличающийся тем, что объемное отношение ТГФ к воде в указанном растворителе составляет 24-30 к 2-6. 33. Способ, как определено по п.31, отличающийся тем, что на указанной стадии (3) температуру указанного раствора поддерживают ниже температуры дефлегмации. 34. Способ, как определено по п.33, отличающийся тем, что указанная температура составляет от 60 до 64 С.