Способ получения и очистки n-алкилированного производного аспартама

1 Предпосылки изобретения Область техники Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения и очистки Nалкилированного производного аспартама, который особенно полезен как подслащивающий агент. Уровень техники Известно, что различные N-замещенные производные аспартама, такие как производные,описанные в патенте США 5480668, могут быть использованы в качестве подслащивающих агентов. В частности, N-алкилированное производное аспартама, 1-сложный метиловый эфир N-[N-(3,3-диметилбутил)-Lаспартил]-Lфенилаланина, известно в качестве очень эффективного подслащивающего агента, так как его подслащивающая способность, из расчета на вес, как сообщалось, по меньшей мере, в 50 раз выше, чем у аспартама и примерно в 10000 раз выше, чем у сахарозы. Так как подслащивающие агенты используются, главным образом, в пищевых продуктах, предназначенных для употребления человеком, очень важно, чтобы такие подслащивающие агенты были получены способами, обеспечивающими высокую чистоту продукта. Такие способы также должны быть промышленно применимы, то есть эти способы должны быть применимы в промышленном масштабе и должны быть экономически эффективны. В патенте США 5510508 описан способ получения 1-сложного метилового эфира N-[N(3,3-диметилбутил)-Lаспартил]-L-фенилаланина формулы который включает обработку при комнатной температуре раствора аспартама и 3,3 диметилмасляного альдегида в водной уксусной кислоте и спирте водородом при давлении менее чем или равном 1 бар (0,1 МПа) в присутствии катализатора на основе платины или палладия. Продукт очищают путем осаждения и фильтрации после удаления из растворителя спирта под вакуумом. Существует, однако, необходимость получать 1-сложный метиловый эфир N-[N-(3,3 диметилбутил)-Lаспартил]-L-фенил-аланина даже более высокой степени чистоты, чем известно в данной области, в особенности при его использовании в качестве подслащивающего агента для потребления человеком. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к способу получения высокочистого N-алкилированного производного аспартама, который может быть использован в качестве подслащи 001948 который включает стадии: (I) обработки смеси аспартама и 3,3-диметилмасляного альдегида в органическом растворителе водородом в присутствии катализатора гидрирования при температуре и давлении, эффективных для образования раствора 1-сложного метилового эфира N[N-(3,3-диметилбутил)-Lаспартил]-Lфенилаланина в органическом растворителе; (II) фильтрования раствора органического растворителя для удаления катализатора гидрирования; и (III) получения раствора вода/органический растворитель из раствора органического растворителя для осаждения 1 сложного метилового эфираN-[N-(3,3 диметилбутил)-Lаспартил]-L-фенилаланина из раствора вода/органический растворитель. Существенно, что раствор вода/органический растворитель содержит органический растворитель в количестве от примерно 17 до примерно 30 мас.% от раствора вода/органический растворитель. Особенно предпочтительным органическим растворителем для использования в данном способе является метанол. Осадок выделяют с иcпользованием стандартных методик фильтрования, получая 1-сложный метиловый эфир N-[N-(3,3-диметилбутил)-Lаспартил]-Lфенилаланина высокой степени чистоты. Другой вариант осуществления изобретения относится к способу очистки 1-сложного метилового эфира N-[N-(3,3-диметилбутил)-L-аспартил]-L-фенилаланина, который включает стадию получения раствора 1-сложного метилового эфира N-[N-(3,3-диметилбутил)-L-аспартил]-L-фенилаланина в органическом растворителе и затем стадию получения раствора вода/органический растворитель из раствора органического растворителя для осаждения 1 сложного метилового эфира N-[N-(3,3-диметилбутил)-Lаспартил]-L-фенилаланина из раствора вода/органический растворитель. В этом случае раствор вода/органический растворитель также содержит органический растворитель в количестве от примерно 17 до примерно 30 мас.% раствора вода/органический растворитель. Способ очистки по настоящему изобретению позволяет извлекать 1-сложный метиловый эфир N-[N-(3,3-диметилбутил)-Lаспартил]-L-фенилаланина высокой степени чистоты путем фильтрования осадка, при этом примеси остаются в растворе вода/органический растворитель. 3 Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения и очистки Nалкилированного производного аспратама, а именно 1-сложного метилового эфира N-[N(3,3-диметилбутил)-Lаспартил]-L-фенилаланина. Это N-алкилированное производное аспартама представляет собой высокоэффективный подслащивающий агент. 1-Сложный метиловый эфир N-[N-(3,3 диметилбутил)-Lаспартил]-L-фенилаланина получают путем обработки вначале смеси аспартама и 3,3-диметилмасляного альдегида в органическом растворителе водородом в присутствии катализатора гидрирования. Аспартам и 3,3-диметилмасляный альдегид представляют собой легко доступные исходные материалы,которые обычно смешиваются по существу в эквимолярном отношении, например, примерно 1:1. Более высокие мольные количества альдегида будут приводить к образованию примесей,тогда как избыточные мольные количества аспартама не являются предпочтительным из-за отходов и стоимости. Реакцию гидрирования проводят в органическом растворителе, предпочтительно в спирте, и более предпочтительно в метаноле. Если желательно, то в реакционной смеси может присутствовать вода, пока органический растворитель присутствует в количестве больше чем примерно 30 вес.% от общего веса воды и органического растворителя. По существу, концентрация органического растворителя должна быть достаточно большой, чтобы растворить 1 сложный метиловый эфирN-[N-(3,3 диметилбутил)-Lаспартил]-L-фенилаланина для предупреждения агрегации с катализатором,который удаляется фильтрованием. Другие примеры органических растворителей включают тетрагидрофуран, этилацетат и др. Катализатор гидрирования может быть выбран из числа катализаторов на основе палладия или платины, например, таких как платина на активированном угле, палладий на активированном угле, платиновая чернь или палладиевая чернь. Другие катализаторы гидрирования включают, но без ограничения, никель на двуокиси кремния, никель на двуокиси кремния и окиси алюминия, никель Ренея, рутениевую чернь, рутений на угле, гидроксид палладия на угле, оксид палладия, родиевую чернь, родий на угле и родий на окиси алюминия. Катализаторы гидрирования на основе палладия или платины наиболее предпочтительны. Катализатор присутствует в количестве, эффективном для получения N-алкилированного производного аспартама с приемлемым выходом. Обычно весовое отношение катализатора к аспартаму составляет от примерно 0,01:1 до примерно 0,25:1, наиболее предпочтительно примерно 0,02:1. 4 Величина рН реакционной смеси обычно находится между примерно 4,0 и примерно 6,5,наиболее предпочтительно от примерно 5,0 до примерно 5,5. При необходимости рН реакционной смеси можно регулировать путем добавления обычных кислот или оснований. Компоненты реакционной смеси гидрируют в присутствии катализатора гидрирования в атмосфере водорода. Обычно давление водорода поддерживают в интервале от примерно 5 до примерно 100 фунтов/кв.дюйм (0,35-7,06 кг/см 2), наиболее предпочтительно от примерно 30 до примерно 35 фунтов/кв.дюйм (2,11-2,46 кг/см 2). Реакцию гидрирования проводят путем смешения аспартама и 3,3-диметилмасляного альдегида, органического растворителя и катализатора с получением суспензии, которую затем гидрируют при температуре от примерно 20 до примерно 30 С, предпочтительно от примерно 22 до примерно 26 С в течение приблизительно 2-48 ч, и наиболее предпочтительно в течение 12-16 ч. Полученный раствор органического растворителя, содержащий 1-сложный метиловый эфир N-[N-(3,3-диметилбутил)-Lаспартил]-Lфенилаланина затем фильтруют для удаления катализатора гидрирования. Для фильтрования используют стандартные методики. Предпочтительно добавляют фильтрующие добавки, такие как целиты, и раствор фильтруют через стеклянный (sparkle) фильтр. После фильтрования получают раствор вода/органический растворитель, содержащий органический растворитель в количестве примерно 17-30 вес.% от раствора вода/органический растворитель. Раствор вода/органический растворитель может быть получен любым путем, который приводит к раствору, содержащему указанное выше количество органического растворителя. Например, органический растворитель из раствора органического растворителя, содержащего 1-сложный метиловый эфир N-[N-(3,3-диметилбутил)-L-аспартил]-L-фенилаланина может быть вначале удален, например, путем выпаривания на роторном испарителе или отгонкой, а затем заменен водой до достижения требуемого количества органического растворителя. Или, более предпочтительно, после добавления воды органический растворитель дополнительно удаляют путем отгонки до достижения необходимого количества органического растворителя. Также можно добавлять воду к раствору органического растворителя, который затем удаляют до достижения содержания органического растворителя от примерно 17 до примерно 30%, более предпочтительно от примерно 17 до примерно 25% от раствора вода/органический растворитель. Также допустимо, если это желательно, добавлять воду и удалять органический растворитель 5 одновременно. Если органический растворитель удаляется до количества менее чем 17%, также можно снова добавлять органический растворитель, чтобы получить раствор органического растворителя, содержащий органический растворитель в количестве от примерно 17 до примерно 30%. После получения раствора вода/органический растворитель, имеющего определенное содержание органического растворителя, полученный раствор выдерживают в течение от примерно 2 до примерно 24 ч, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, примерно 12 ч при температуре примерно 5-25 С, наиболее предпочтительно при примерно 10-15 С. Такой период выдерживания обеспечивает осаждение значительного количества 1-сложного метилового эфира N-[N-(3,3-диметилбутил)-L-аспартил]-L-фенилаланина, который затем отфильтровывают с использованием стандартных методик. Полученный фильтрат, который может содержать 10-15% N-алкилированного производного аспартама, может быть, при необходимости, рециркулирован в процесс. Выделенный твердый продукт, который предпочтительно промывают водой и затем сушат, представляет собой высокочистый 1-сложный метиловый эфир N-[N-(3,3-диметилбутил)-Lаспартил]-Lфенилаланина. Как указывалось ранее, другой вариант осуществления изобретения направлен на способ очистки 1-сложного метилового эфира N[N-(3,3-диметилбутил)-Lаспартил]-L-фенилаланина, независимо от того, как он был получен. В этом способе очистки 1-сложный метиловый эфирN-[N-(3,3-диметилбутил)-L-аспартил]-L-фенилаланина может быть получен в растворе органического растворителя или добавлен к органическому растворителю. Как указывалось ранее, раствор органического растворителя может содержать воду, пока 1-сложный метиловый эфир N-[N-(3,3-диметилбутил)-L-аспартил]-L-фенилаланина растворяется в растворе органического растворителя. Получение раствора вода/органический растворитель для такого способа очистки аналогично описанному выше для способа получения 1-сложного метилового эфира N-[N-(3,3-диметилбутил)-L-аспартил]-L-фенилаланина. Приведенные ниже примеры служат для иллюстрации некоторых предпочтительных вариантов воплощения изобретения и не ограничивают это изобретение. Пример 1. Получают суспензию -аспартама (29,43 г,0,1 моля) и 3,3-диметилмасляного альдегида (10 г, 0,1 моля) в 500 мл метанола. К суспензии добавляют палладиевый катализатор, Pd/C (4%,влажный 50%, 1,2 г). Смесь гидрируют при давлении 30 фунтов/кв.дюйм (2,11 кг/см 2) при ком 001948 6 натной температуре в течение примерно 12-16 ч. Гидрированную смесь затем фильтруют через слой целита и слой промывают метанолом (50 мл). Метанол удаляют до примерно половины объема (250 мл) на роторном испарителе при пониженном давлении и затем добавляют воду(250 мл). Оставшийся метанол отгоняют до содержания метанола в полученном воднометанольном растворе примерно 17-25%. Водно-метанольный раствор перемешивают при температуре 10-15 С в течение 2-12 ч. Осажденный твердый продукт отфильтровывают,промывают водой (50 мл) и сушат в вакуумном шкафу при 40 С (внутренний вакуум) в течение 16 ч. Получают 19,65-24,57 г 1-сложного метилового эфира N-[N-(3,3-диметилбутил)-L-аспартил]-L-фенилаланина (52-65%) в виде белого твердого продукта (по данным ВЭЖХ степень чистоты составляет более 97%). Сравнительный пример 1. Аспартам (50-60 г/л), 3,3-диметилмасляный альдегид (20-30 мг/л), метанол (30 мл) и 0,1 М водный раствор уксусной кислоты (60 мл) смешивают с палладиевым катализатором, Pd/C (10%, 1 г). Смесь гидрируют при 14,5 фунтов/кв.дюйм(1,02 кг/см 2) при комнатной температуре в течение примерно 2 ч. Затем метанол удаляют путем выпаривания и выделяют белый твердый осадок. Реакция протекает только на 60-70%. Продукт отфильтровывают, сушат и промывают гексаном, получают 1-сложный метиловый эфирN-[N-(3,3-диметилбутил)-Lаспартил]-Lфенилаланина, который по данным ВЭЖХ содержит примерно 20-30% (0% метанола) аспартама, 1-2% N,N-динеогексиласпартама и 1-2% продукта позднего элюирования, который, как полагают, представляет собой динеогексиллактон. Когда метанол отгоняют до количества приблизительно 5-10% в полученном воднометанольном растворе, процентное содержание аспартама в конечном выделенном продукте падает до 3-5%. Пример 2. 1-Сложный метиловый эфир N-[N-(3,3 диметилбутил)-Lаспартил]-L-фенилаланина получают по методике, аналогичной методике сравнительного примера 1, за исключением того, что метанол не отгоняют полностью, а оставляют при 20-24 вес.% от гидрированного водно-метанольного раствора. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Полученный 1-сложный метиловый эфир N-[N-(3,3 диметилбутил)-Lаспартил]-L-фенилаланина имеет степень чистоты более 99% (данные ВЭЖХ). Другие варианты и модификации изобретения очевидны для квалифицированного в данной области специалиста. Изобретение не должно быть ограничено ими и определяется приведенной ниже формулой изобретения.(II) получения раствора вода/органический растворитель из раствора органического растворителя для осаждения 1-сложного метилового эфира N-[N-(3,3-диметилбутил)-Lаспартил]L-фенилаланина из раствора вода/органический растворитель,где указанный раствор вода/органический растворитель содержит органический растворитель в количестве от примерно 17 до примерно 30 вес.% от раствора вода/органический растворитель. 2. Способ по п.1, в котором указанный органический растворитель представляет собой метанол. 3. Способ по п.1, в котором величина рН раствора органического растворителя составляет от примерно 5,0 до примерно 5,5. 4. Способ по п.2, дополнительно включающий стадию фильтрования осадка 1 сложного метилового эфираN-[N-(3,3 диметилбутил)-Lаспартил]-L-фенилаланина из раствора вода/метанол. 5. Способ по п.4, в котором стадию фильтрования осадка проводят, по меньшей мере, через 12 ч после получения раствора вода/метанол. 6. Способ по п.5, в котором раствор вода/метанол выдерживают при температуре в интервале 10-15 С до проведения стадии фильтрования осадка. 7. Способ получения 1-сложного метилового эфира(I) обработки смеси аспартама и 3,3 диметил-масляного альдегида в органическом растворителе водородом в присутствии катализатора гидрирования при температуре и давлении, которые эффективны для образования раствора 1-сложного метилового эфира N-[N-(3,3 001948(II) фильтрования раствора органического растворителя для удаления катализатора гидрирования; и(III) получения раствора вода/органический растворитель из раствора органического растворителя для осаждения 1 сложного метилового эфираN-[N-(3,3 диметилбутил)-Lаспартил]-L-фенилаланина из раствора вода/органический растворитель,где раствор вода/органический растворитель содержит органический растворитель в количестве от примерно 17 до примерно 30 вес.% от раствора вода/органический растворитель. 8. Способ по п.7, в котором указанный органический растворитель представляет собой метанол. 9. Способ по п.7, в котором рН раствора органического растворителя составляет от примерно 5,0 до примерно 5,5. 10. Способ по п.8, в котором аспартам и 3,3-диметил-масляный альдегид присутствуют,по существу, в эквимолярном соотношении. 11. Способ по п.10, в котором катализатор гидрирования представляет собой катализатор на основе палладия или платины. 12. Способ по п.11, в котором весовое отношение катализатора гидрирования к аспартаму составляет примерно 0,02:1. 13. Способ по п.8, в котором давление водорода поддерживают при от примерно 5 до примерно 100 фунтов/кв.дюйм (0,35-7,06 кг/см 2). 14. Способ по п.8, в котором температуру поддерживают от примерно 20 до примерно 30 С. 15. Способ по п.8, в котором указанный раствор вода/метанол содержит метанол в количестве от примерно 17 до примерно 25 вес.% раствора вода/метанол. 16. Способ по п.8, в котором указанная стадия получения раствора вода/метанол включает частичное уменьшение содержания метанола в метанольном растворе, добавление воды и дополнительное уменьшение содержания метанола от примерно 17 до примерно 25 вес.% раствора вода/метанол. 17. Способ по п.8, в котором указанная стадия получения раствора вода/метанол включает добавление воды к метанольному раствору с последующим уменьшением содержания метанола от примерно 17 до примерно 25 вес.% раствора вода/метанол. 18. Способ по любому из пп.15, 16 или 17,который дополнительно включает стадию фильтрования 1-сложного метилового эфира N[N-(3,3-диметилбутил)-Lаспартил]-Lфенилаланина из раствора вода/метанол. 19. Способ по п.18, в котором стадию фильтрования осадка проводят, по меньшей ме 9 ре, через 12 ч после получения раствора вода/метанол. 20. Способ по п.19, в котором раствор вода/метанол выдерживают при температуре в 10 интервале 10-15 С до стадии фильтрования осадка. 21. Способ по п.19, в котором указанный осадок промывают водой.