Метансульфонат производного камптотецина, способы его получения и фармацевтическая композиция на его основе

Данное изобретение относится к производному камптотецина, обладающему противоопухолевой активностью, способу его получения и фармацевтической композиции на его основе.-индолизино [1,2-Ь] -хинолин-10,13(9 Н,15 Н)-дион, или его соль представляет собой производное камптотецина, которое обладает прекрасной противоопухоле вой активностью (выложенная японская заявка М: 87746/ 1994).Однако традиционные соли: гидрохлорид, сульфат, гидробромид, нитрат и др., указанного выше соединения обладают одним или более недостатками,такими как высокая гигроскопичность, низкая фильтруемость и/или низкая растворимость, приводящими при промышленном получении их к непривлекательным свойствам, с точки зрения обращения с ними.Кроме того, для того, чтобы превратить любую из этих неорганических солей в полезную с фармакологической точки зрения кислотно-аддитивную соль,такую как тартрат, малонат или соль яблочной кислоты, до получения желаемой соли требуется превращение неорганической соли в умеренно растворимое свободное соединение. Таким образом, такие общепринятые соли требуют дополнительной стадии, и в дополнение к этому свободное соединение обладает низкой растворимостью и не может быть легким в обращении. Следовательно, эти обычные соли являются неблагоприятными с промышленной точки зрения.При получении соединения (4) в соответствии с общепринятой методикой вместе с Целевым стереоизомером теоретически в таком же количестве образуется побочный стереоизомер, что приводит к снижению выхода целевого соединения. Далее, для получения целевого стереоизомера необходимо применение высокоэффективной жидкостной хроматографии. Поэтому с помощью общепринятой процедуры в промышленности невозможно получить целевой стереоизомер благоприятным образом.является представление новой кислотно-аддитивной соли производного камптотецина, причем указанная соль негигроскопична, обладает прекрасной фильтруемостью и растворимостью и полезна с фармацевтической точки зрения, а также преимущественного с промышленной точки зрения способа ее получения.Ввиду изложенного, авторы данного изобретения провели обширные исследования. В результате было найдено, что обработка соединения, представленного приведенной ниже формулой (2), метансульфоновой кислотой дает возможность изомеризации после удаления группы, защищающей аминогруппу,таким образом, что целевой изомер может быть получен с улучшенным выходом; что повторение вь 1 шеуказанной реакции делает превращение побочного изомера, который остался после выделения нужного изомера, в целевой изомер возможным; что целевой продукт может селективно получаться с помощью перекристаллизации с использованием разницы в растворимости побочного изомера и целевого изомера; и, наконец, что метансульфонат как целевой продукт полезен с фармацевтической точки зрения вследствие низкой гигроскопичности и хорошей фильтруемости и растворимости, что привело к созданию настоящего изобретения.Настоящее изобретение, следовательно, предусматривает метансульфонат производного камптотецина, представленного следующей формулой (1)ИЛИ СГО гидрат, а ТЗКЖС СПОСОб СГО ПОЛУЧСНИЯ.Настоящее изобретение предоставляет также фармацевтическую композицию, включающую соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль.На чертеже В графическом ВИДС ПОКЗЗЗНО ИЗМСНСНИС веса СОСДИНСНИЯ данного ИЗОбрСТСНИЯ И КОНТрОЛЬНОГО ПрОДУКТЭ. ВСЛСДСТВИС абсорбции влаги.Метансульфонат, представленный формулой (1),или его гидрат представлен в форме кристаллов, которые негигроскопичны, обладают прекрасной фильтруемостью и растворимостью и их можно перерабатывать или обращаться с ними. В качестве гидрата предпочтителен дигидрат метансульфоната.быть получен, например, в соответствии со следующей реакционной схемойгде Х представляет собой защитную группу, удаляемую метансульфоновой кислотой.Описанный метансульфонат производного камптотецина, Представленный формулой (1), или его гидрат может получаться с помощью реакции соединения (5) с соединением (6) по известной методике (японская выложенная заявка М: 87746/1994), давая соединение (2), последующей обработки соединения (2) метансульфоновой кислотой и перекристаллизации получающегося в результате соединения.Метансульфонат (1) данного соединения или его гидрат может также получаться путем защиты аминогруппы соединения (3) защитной группой, удаляемой метансульфоновой кислотой, предпочтительно ацетильной группой, обработки метансульфоновой кислотой и перекристаллизации получающегося соединения. Даже если соединение (3), полученноевыше, получают из побочного изомера, который остается после отделения соединения (1), оно может превращаться в соединение (1), поэтому также является полезным.Способы получения этих соединений далее подробно описаны.Соединение (2) может быть получено с помощью взаимодействия соединения (5) с соединением(6) по известной методике (способ описан в вь 1 ложенной японской заявке Не 87746/ 1994 или аналогичным образом). В соединении (2) атом углерода, к которому присоединена защищенная аминогруппа, является асимметрическим. Соединение (2) обычно получается в виде смеси двух изомеров, причем один представляет собой З-форму, а другой - К-форму в соответствии с расположением защищенной аминогруппь 1 у асимметрического атома углерода.Метансульфонат (1) Данного изобретения или его гидрат может быть получен обработкой соединения(2) метансульфоновой кислотой с последующей перекристаллизацией образующегося соединения.В качестве защитной группы для аминогруппы соединения (2) предпочтительно применение группы,которая может удаляться последующей обработкой метансульфоновой кислотой. Примеры таких защитных групп включают ацильные группы, такие как алканоильная и бензоильная группы, которые могут быть замещены одним или более атомами галогена, например ацетил, хлорацетил, трихлорацетил и трифторацетил; алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутилоксикарбонил; алканоилоксиметильные группы,такие как пивалоилоксиметил, тетрагидропиранил и формил. Среди них предпочтительными являются ацильные группы, причем более предпочтительны С алканоильные группы, которые могут быть замещены одним или более атомами галогена. Ацетильная группа особенно предпочтительна с точки зрения стоимости и простоты в обращении.Обработку метансульфоновой кислотой проводят не только для удаления защитной группы в соединении (2), но также для образования соли, которая является негигроскопичной, обладает прекрасной фильтруемостью и растворимостью, стабильна и поэтому удобна в обращении и применении, и для превращения в Целевой изомер. При удалении защитной группь 1 (деблокировании) и реакции образования соли предпочтительно применение метансульфоновой кислоты в количестве от 5 до 30-кратного в расчете на вес соединения (2) [объем/вес: соотношение будет обозначаться как 1-кратное в том случае, когда метансульфоновую кислоту используют в количестве 1 мл на грамм соединения (2)] , особенно предпочтительно примерно 15-кратное. (Когда метансульфоновую кислоту применяют в расчете на вес, используемое количество может быть вычислено умножением ее объема на удельный вес, т.е. приблизительно на 1,5).При обработке метансульфоновой кислотой удобно использовать кислоту в виде водного раствора. Предпочтительно, чтобы водный раствор метансульфоновой кислоты имел концентрацию в интервале от 10 до 60%, более Предпочтительно приблизительно 30%.Обработка метансульфоновой кислотой может проводиться только водным раствором метансульфоновой кислоты или в присутствии органического растворителя. Примеры такого растворителя включают ароматические растворители, такие как толуол и ксипол, спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и изопропанол, и простые эфирные растворители, такие как диоксан и тетрагидрофуран. Когда применяется органический растворитель, предпочтительно использовать растворитель в количестве, не превь 1 шающем примерно двух объемов водного раствора метансульфоновой кислоты.Обработку можно выполнять в интервале температур от комнатной до температуры кипения применяемого растворителя. Температурная область от 100 до 120 С является предпочтительной.Для обработки может быть необходим период от одного часа до нескольких дней. Обычно для полного удаления защитной группы достаточной является обработка в течение 7 ч или около этого при перемешивании.Описанная выше обработка, проведенная с использованием метансульфоновой кислоты, дает смесь стереоизомеров, которая содержит стереоизомер настоящего изобретения нужной стерической конфигурации и побочный стереоизомер в соотношении приблизительно 1 : 1. Каждое из деблокированных соединений представляет собой метансульфонат и растворено в водном слое. Твердая смесь, следовательно,может быть получена удалением воды из водного слоя.Смесь твердых изомеров, полученная таким образом, затем перекристаллизуется из водно-спиртовой смеси, например из смеси воды и спиртового растворителя, такого как метанол, этанол или изопропанол. Это неожиданно приводит в результате к селективному получению соединения (1), т.е. метансульфонату соединения (4), имеющего З-конфигурацию по 1-аминогруппе и положению 9, причем указанное соединение (4) является соединением, имеющим нужную стерическую конфигурацию от соединения (3). Метансульфонат изомера, имеющего нужную конфигурацию, может быть получен в виде кристаллов вследствие меньшей по сравнению с побочным изомером растворимостью. Таким образом, целевое соединение может быть легко выделено, а стереоизомер другой конфигурации может быть получен в виде раствора в маточной жидкости, полученной после перекристаллизации.Иногда для получения более чистого целевого изомера можно повторить перекристаллизацию несколько раз.Побочный изомер соединения (3), который остается в маточной жидкости от перекристаллизации,может превращаться в соединение (1) нужной конфигурации в соответствии со следующей методикой. Зашитную группу вводят в 1-аминогруппу побочного стереоизомера, например соединения с Б-конфигурацией 1-аминогруппы и К-конфигурацией в 9 положении, с последующей реакцией удаления защитной группь 1, в результате которой одновременно с удалением защитной группы протекает изомеризация у атома углерода, к которому присоединена аминогруппа. Введение защитной группы и ее удаление проводят в условиях, аналогичных описанным выше. С помощью повторения этих реакций большая часть соединения(3) и соединения (2) может быть превращена в соединение (1).также применяться в качестве способа получения соединений (А) и (С), как показано на следующей схеме.где К и К 2 Каждый независимо представляет водород, атом галогена, гидроксильную группу или С,алкильную группу, КЗ- представляет собой С) алкильную группу, У представляет защитную группу, удаляемую кислотой, и п означает целое число от 1 до 3.Соединение (А) может получаться с помощью взаимодействия соединения (В) с соединением (Е) по известной методике (выложенная заявка Японии М: 87746/1994) с получением соединения (В), обработки полученного соединения (В) в присутствии кислоты и последующей перекристаллизации обработанного таким образом соединения. Соединение (А) может быть получено также путем защиты аминогруппы соединения (С) заместителем, удаляемым кислотой, и последующей перекристаллизации полученного соединения.Данный способ может, конечно, применяться как способ избирательного получения изомера соединения (А), имеющего З-конфигурацию в положении заместителя МНУ, или его соли с помощью обработки смеси изомеров соединения (В), содержащей в основном изомер, имеющий К-конфигурацию в положении -11 НУ заместителя, в присутствии кислоты и последующей перекристаллизации полученной смеси.Метансульфонат (1) производного камптотецина или его гидрат в соответствии с данным изобретением негигроскопичен, обладает прекрасной фильтруемостью и растворимостью и имеет преимущества в обращении с ним и поэтому полезен в качестве фармацевтического средства, особенно в качестве противоопухолевого агента. При использовании метансулЬфоната (1) производного камптотецина или его гидрата в качестве фармацевтического средства, желатель