Способ получения производных 3,6-дигидро-1,3,5-триазина

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3,6-ДИГИДРО-1,3,5-ТРИАЗИНА Способ получения соединений формулы I в которой R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения, который включает реакцию между соединением формулы II 017062 Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к способу получения соединений формулы I в которой R1, R2, каждый независимо друг от друга, обозначают H или A;R3, R4, каждый независимо друг от друга, обозначают H, A, алкенил, содержащий 2-6 атомов C, алкинил, содержащий 2-6 атомов C, Ar или Het;R5 и R6 совместно также обозначают алкилен, содержащий 2, 3, 4 или 5 атомов C;R5, R6, каждый независимо друг от друга, обозначают H, A, (CH2)nAr, (CH2)mOAr, (CH2)mOA илиR5 и R6 совместно также обозначают алкилен, содержащий 2, 3, 4 или 5 атомов C, в котором одна группа CH2 может быть заменена O, NH или NA и/или в котором 1 атом H может быть замещен группойAr обозначает фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых является незамещенным или моно-,ди- или тризамещенным группой Hal, A, OA, OH, COOH, COOA, CN, NH2, NHA, NA2, SO2A и/или COA;Het обозначает моно-, би- или трициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N, O и/или S, который может быть незамещенным или моно-, диили тризамещенным группой Hal, A, OH, OA, NH2, (CH2)nAr, NHA, NA2, COOH, COOA и/или =O (карбонильным кислородом);A обозначает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов C, в котором 1-7 атомов H могут быть замещены F, или циклический алкил, содержащий 3-7 атомов C;n обозначает 0, 1 или 2,и их кислотно-аддитивных солей, который включает реакцию между соединением формулы II в которой R5, R6 имеют значения, указанные ранее. Предшествующий уровень техники Другие способы получения соединений формулы I известны из документа EP 1250328 B1. Сущность изобретения Соединения формулы I являются подходящими для применения при лечении заболеваний, связанных с синдромом инсулинорезистентности. Как это ни удивительно, но исследования в ходе синтеза производных дигидро-1,3,5-триазинамина продемонстрировали возможность получения соединений формулы I, по меньшей мере, со сравнимым или более высоким выходом в сопоставлении с тем, что имело место на предшествующем уровне техники, где кардинальные преимущества, которые могут быть упомянуты в данном случае, заключаются в значительно укороченном времени реакции и уменьшенном количестве отходов производства. Соответственно это также означает и уменьшенное энергопотребление. Таким образом, в способе, соответствующем изобретению, на одну молекулу образующегося соединения формулы I высвобождается одна молекула воды. В способе предшествующего уровня техники на одну молекулу образующегося соединения формулы I высвобождаются две молекулы спирта. В частности, способом по изобретению получают 4-амино-3,6-дигидро-2-диметиламино-6-метил 1,3,5-триазин. Ранее и далее радикалы R1, R2, R3, R4, R5, R6 имеют значения, указанные для формулы I, если только-1 017062 однозначно не будет указано другое. Формула I также включает и оптически активные формы (стереоизомеры), такие как энантиомеры. Метформин в качестве предпочтительного исходного материала обладает структуройA обозначает алкил, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным и содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов C. A предпочтительно обозначает метил, кроме того, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, также пентил, 1-, 2- или 3 метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-,1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2 метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, кроме того, предпочтительно, например, трифторметил. Кроме того, A предпочтительно обозначает алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил,трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил. В частности, в высшей степени предпочтительно A обозначает метил. Циклический алкил (циклоалкил) предпочтительно обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Алкенил содержит 2, 3, 4, 5 или 6 атомов C, а предпочтительно обозначает винил или пропенил. Алкинил содержит 2, 3, 4, 5 или 6 атомов C, а предпочтительно обозначает CCH или CC-CH3.Ar обозначает, например, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-,м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, м- или паминофенил, о-, м- или п-(N-метиламино)фенил, о-, м- или п-(N-метиламинокарбонил)фенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-этоксифенил, о-, м- или п-этоксикарбонилфенил, о-, м- или п-(N,Nдиметиламино)фенил, о-, м- или п-(N-этиламино)фенил, о-, м- или п-(N,N-диэтиламино)фенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-(метилсульфонил)фенил, о-,м- или п-цианфенил, о-, м- или п-карбоксифенил, о-, м- или п-метоксикарбонилфенил, о-, м- или пацетилфенил, более предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,4- или 2,5-динитрофенил, 2,5 или 3,4-диметоксифенил, 3-амино-4-хлор-, 2-амино-3-хлор-, 2-амино-4-хлор-, 2-амино-5-хлор- или 2 амино-6-хлорфенил, 2,3-диаминофенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6 триметоксифенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорфенил, п-иодфенил, 3,6-дихлор-4-аминофенил, 4-фтор-3 хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 3-хлор-6 метоксифенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-амино-6-метилфенил или 2,5-диметил-4-хлорфенил. В частности, предпочтительно Ar обозначает фенил, гидроксифенил или метоксифенил. Вне зависимости от дальнейших замещений Het обозначает, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3 тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5 оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил,2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, кроме того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол 1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4 тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил,пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, индазолил, 1-, 2-, 4- или 5 бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7 бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-,6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 82H-бензо[1,4]оксазинил, более предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3 бензотиадиазол-4- или -5-ил, 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил или дибензофуранил. Гетероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрированными. Вне зависимости от дальнейших замещений Het, таким образом, также может, например, обозначать 2,3 дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3 диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-,-2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3 дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- илиHet предпочтительно обозначает пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, морфолинил, фурил,тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, триазолил, тетразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, бензимидазолил, бензотриазолил, индолил, бензо[1,3]диоксолил, индазолил или бензо[2,1,3]тиадиазолил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным группой A, COOA, Hal и/или =OR6 обозначает метил. Соединения общей формулы II представляют собой бигуаниды, синтезом которых владеют рядовые специалисты в соответствующей области техники. В порядке примера цитируются некоторые публикации, в которых описывается синтез таких соединений, (FR 1537604; FR 2132396; K.H. Slotta and R.Parrino and L. Freedman, J. Org. Chem., 1959 (81), 4636). Реакция между соединениями II и III протекает в подходящем полярном растворителе, таком как,например, спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол, изобутанол или третбутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые эфиры гликолей, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля (метилгликоль или этилгликоль), диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси упомянутых растворителей. В частности, предпочтение отдается изобутанолу, кроме того, этанолу и изопропанолу. В зависимости от использующихся условий время реакции находится в диапазоне от нескольких минут до 14 дней, в частности предпочтительно от 3 до 12 ч; температура реакции находится в диапазоне приблизительно от 50 до 150, обычно от 90 до 120. Реакцию проводят в присутствии органической или неорганической кислоты. Таким образом, можно использовать неорганические кислоты, например серную кислоту, азотную кислоту, галогенводородные кислоты, такие как хлористо-водородная кислота или бромисто-водородная кислота, фосфорные кислоты, такие как ортофосфорная кислота, сульфаминовую кислоту, кроме того, органические кислоты,в частности алифатическую, алициклическую, аралифатическую, ароматическую или гетероциклическую моно- или полиосновную карбоновую, сульфоновую или серную кислоты, например муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, пиваловую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту,молочную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, никотиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, метан- или этансульфоновую кислоту, этандисульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту,п-толуолсульфоновую кислоту, нафталинмоно- и -дисульфоновую кислоты, лаурилсерную кислоту. Подходящими также являются кислотные катионные ионообменные смолы, такие как, например, коммерчески доступные смолы Dowex или Amberlyst. В частности, очень большое предпочтение отдается птолуолсульфоновой кислоте, кроме того, хлористо-водородной кислоте, метансульфоновой кислоте, серной кислоте или камфорсульфоновой кислоте или кислотным катионным ионообменным смолам, например Dowex 50, Amberlyst 15 или Dowex DR-2030. Основание формулы I при использовании кислоты может быть превращено в соответствующую кислотно-аддитивную соль, например, в результате проведения реакции между эквивалентными количествами основания и кислоты в инертном растворителе, таком как этанол, с последующим упариванием. Кислотами, в особенности подходящими для данной реакции, являются те, которые приводят к получению физиологически приемлемых солей. Таким образом, можно использовать неорганические кислоты,например серную кислоту, азотную кислоту, галогенводородные кислоты, такие как хлористоводородная кислота или бромисто-водородная кислота, фосфорные кислоты, такие как ортофосфорная-3 017062 кислота, сульфаминовую кислоту, кроме того, органические кислоты, в частности алифатическую, алициклическую, аралифатическую, ароматическую или гетероциклическую моно- или полиосновную карбоновую, сульфоновую или серную кислоты, например муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, пиваловую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, никотиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, метан- или этансульфоновую кислоту, этандисульфоновую кислоту,2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, нафталинмоно- и -дисульфоновую кислоты, лаурилсерную кислоту. Для выделения и/или очистки соединений формулы I могут быть использованы соли с физиологически неприемлемыми кислотами, например пикраты. Ранее и далее все температуры приведены в C. В следующих далее примерах "обычная обработка" обозначает в случае необходимости добавление воды, доведение значения pH в случае необходимости до величин в диапазоне от 2 до 10 в зависимости от состава конечного продукта, экстрагирование смеси этилацетатом или дихлорметаном, разделение фаз, высушивание органической фазы над сульфатом натрия и упаривание и очистка продукта при использовании хроматографии на силикагеле и/или в результате кристаллизации. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Получение гидрохлорида 4-амино-3,6-дигидро-2-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина. Сравнительный пример. Смесь 250,2 г гидрохлорида метформина, 213,6 г ацетальдегиддиэтилацеталя и 12,5 г моногидрата толуол-4-сульфоновой кислоты в 500 мл изобутанола при кипячении нагревают в течение 40 ч. Некоторую часть растворителя удаляют в результате перегонки. Смесь охлаждают до 10C и отделяют белый осадок, получая 224,7 г (77,4%) гидрохлорида 4-амино-3,6-дигидро-2-диметиламино-6-метил-1,3,5 триазина. Пример 1. Смесь 1102,6 г гидрохлорида метформина, 359,1 г паральдегида и 51,6 г моногидрата толуол-4 сульфоновой кислоты в 2405,9 г изобутанола при кипячении нагревают в течение 6 ч. Некоторую часть растворителя удаляют в результате перегонки. Смесь охлаждают до 12C и отделяют белый осадок, получая 953,8 г (81,4%) гидрохлорида 4-амино-3,6-дигидро-2-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина. Пример 2. Смесь 100,1 г гидрохлорида метформина, 36,5 г паральдегида и 4 г Dowex DR-2030 в 237,8 мл изобутанола при кипячении нагревают в течение 6 ч. После этого катализатор отфильтровывают и некоторую часть растворителя удаляют в результате перегонки. Остаток раствора охлаждают до 10-15C и отделяют белый осадок, получая 93,5 г (80,7%) гидрохлорида 4-амино-3,6-дигидро-2-диметиламино-6 метил-1,3,5-триазина. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединений формулы I в которой R1, R2, каждый независимо друг от друга, обозначают H или A;R3, R4, каждый независимо друг от друга, обозначают H, A, алкенил, содержащий 2-6 атомов C, алкинил, содержащий 2-6 атомов C, Ar или Het;R5, R6, каждый независимо друг от друга, обозначают H, A, (CH2)nAr, (CH2)mOAr, (CH2)mOA илиR5 и R6 совместно также обозначают алкилен, содержащий 2, 3, 4 или 5 атомов C, в котором одна группа CH2 может быть заменена O, NH или NA, и/или в котором 1 атом H может быть замещен группойAr обозначает фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых является незамещенным или моно-,ди- или тризамещенным группой Hal, A, OA, OH, COOH, COOA, CN, NH2, NHA, NA2, SO2A и/или COA;Het обозначает моно-, би- или трициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов N, O и/или S, который может быть незамещенным или моно-, диили тризамещенным группой Hal, A, OH, OA, NH2, (CH2)nAr, NHA, NA2, COOH, COOA и/или =O (карбонильным кислородом);A обозначает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов C, в котором 1-7 атомов H могут быть замещены F, или циклический алкил, содержащий 3-7 атомов C;n обозначает 0, 1 или 2,и их кислотно-аддитивных солей, который включает реакцию между соединением формулы II в которой R5, R6 имеют значения, указанные ранее. 2. Способ по п.1, где реакцию проводят в присутствии органической или неорганической кислоты или кислотной катионной ионообменной смолы. 3. Способ по п.1 или 2, где реакцию проводят в присутствии паратолуолсульфоновой кислоты или кислотной катионной ионообменной смолы. 4. Способ по одному или нескольким пп.1-3, где реакцию проводят в полярном растворителе. 5. Способ по одному или нескольким пп.1-4, где реакцию проводят в изобутаноле. 6. Способ получения соединений формулы I по одному или нескольким пп.1-5, в котором R1, R2 обозначают A. 7. Способ получения соединений формулы I по одному или нескольким пп.1-6, в котором R3, R4 обозначают H. 8. Способ получения соединений формулы I по одному или нескольким пп.1-7, в котором R5 обозначает H; R6 обозначает A. 9. Способ получения соединений формулы I по одному или нескольким пп.1-8, в котором R1, R2 обозначают метил; R3, R4 обозначают H; R5 обозначает H; R6 обозначает метил.