Комбинация производных триазина и агонистов pparα

КОМБИНАЦИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИАЗИНА И АГОНИСТОВ PPAR Изобретение относится к комбинациям производных триазина и PPAR агонистов. 016869 Область изобретения Изобретение относится к фармацевтической композиции производного триазина, 2-амино-3,6 дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина, или описанных его фармацевтически приемлемых солей с агонистом PPAR, выбранном из фенофибрата, безафибрата, гемфиброзила и ципрофибрата, для производства лекарственного средства, которое может использоваться в лечении инсулинонезависимого диабета и патологий, ассоциированных с синдромом резистентности к инсулину. Технические предпосылки"Сахарный диабет" (или диабет) представляет собой одно из самых превалирующих заболеваний в мире на сегодняшний день. Индивидуумы, страдающие от диабета, могут быть разделены на два класса,а именно диабет типа I или инсулинозависимый сахарный диабет и диабет типа II или инсулинонезависимый сахарный диабет (NIDDM). Инсулинонезависимый сахарный диабет (NIDDM) насчитывает приблизительно 90% от всех диабетиков, по оценкам, от 12 до 14 миллионов взрослых людей страдают от диабета только в США (6,6% населения). NIDDM характеризуется голодной гипергликемией и чрезмерным повышением уровней глюкозы в плазме крови после еды. NIDDM ассоциируется с различными долгосрочными осложнениями, включая микроваскулярные заболевания, такие как ретинопатия, нефропатия и нейропатия, и макроваскулярные заболевания, такие как коронарная болезнь сердца. Многочисленные исследования на животных моделях показали причинную связь между длительными осложнениями и гипергликемией. Последние результаты, полученные в ходе исследований контроля и осложнений диабета (DCCT), а также стокгольмские исследования сначала выявили эту связь у человека путем демонстрации того факта, что больные с инсулинозависимым диабетом имеют значительно более низкий риск развития и прогрессирования таких осложнений, если они подвергаются строгому контролю гликемии. Строгий контроль, как предполагают, также является выгодным для пациентов с NIDDM. Гипергликемия в случае NIDDM ассоциируется с двумя биохимическими аномалиями, а именно устойчивостью к инсулину и недостаточностью секреции инсулина. Начальное лечение NIDDM основывается на контролируемой диете и контролируемых физических упражнениях, поскольку значительное количество диабетиков имеют избыточный вес или ожирение(67%) и поскольку потеря веса может улучшить секрецию инсулина и чувствительность к инсулину и приводить к нормальной гликемии. Пациентов, страдающих от гипергликемии, которые не могут быть подвергнуты исключительно диете и/или физическим упражнениям, лечат с помощью антидиабетических агентов. В монотерапии для лечения NIDDM в настоящее время используются несколько категорий оральных антидиабетических агентов: стимуляторы секреции инсулина. Они представлены, в первую очередь, сульфонилмочевинами(СМ) и "глинидами". В отношении СМ следует упомянуть, в частности, карбутамид (Глюцидорал),глибенкламид/глибурид (Даонил, Эуглюкан), глибомурид (Глутрил), гликлазид (Диамикрон),глимепирид (Амарел) и глипизид (Глибенес). В отношении "глинидов" можно упомянуть, в частности, репаглинид (НовоНорм); агенты, которые уменьшают гликогенез, представленные бигуанидами. Следует упомянуть, в частности, метформин (Глюкофаг, Стагид); сенсибилизаторы инсулина, представленные, в основном, тиазолидиндионами (TZD). Следует упомянуть, в частности, пиоглитазон (Актоз) и розиглитазон (Авандиа); ингибиторы альфа-глюкозидазы. Следует упомянуть, в частности, акарбозу (Глюкор) и миглитол(Диастабол). Производные триазина, обладающие антидиабетическим эффектом, сравнимым с таковым для метформина, были описаны в WO 01/55122. Кроме того, пациенты, страдающие диабетом, являются такими, которые относятся к популяции риска в отношении развития сердечно-сосудистых патологий, в частности артериосклероза и атеросклероза. Это происходит благодаря большей чувствительности к факторам, таким как гиперлипидемия или гиперхолестеринемия. В мае 2002 года рекомендации, опубликованные Национальной программой изучения холестерина (NCEP), установили, что, несмотря на то, что снижение уровня холестерина липопротеина низкой плотности (LDL холестерина) в сыворотке крови остается основным терапевтическим подходом, также является важным идентифицировать пациентов с низким уровнем холестерина липопротеина высокой плотности (HDL холестерина) и/или с высокими уровнями триглицеридов. В частности,было показано, что обогащенные триглицеридами липопротеины, имеющие происхождение либо из печени (VLDL), либо из кишечника (хиломикроны), обеспечивают высокий уровень атерогенного риска(D.B. Zilversmit, Clin. Chem., 41(1), 153-158, (1995. Механизм, посредством которого эти "плохие" липопротеины развиваются, объясняет, почему пациенты с высоким уровнем триглицеридов и низким уровнем HDL требуют особого внимания. Эти механизмы предполагают важность наличия доступных, а в случае пациентов, страдающих диабетом, приемлемых терапевтических подходов и новых лекарственных средств, способных корректировать как нарушение гликемической регуляции, так и дисбаланс липидов.-1 016869 Руководства и рекомендации, выдвинутые для лечения метаболического синдрома, предлагают сфокусироваться на случаях, таких, как избыточный вес и ожирение, путем разработки развивающих физических упражнений и диет для контроля веса. Уровень LDL холестерина может быть снижен при использовании агентов, таких как ингибиторы 3 гидрокси-3-метилглутарилкофермент А (НМГ-CoA) редуктазы. Аспирин для риска тромбоза и агенты для снижения давления также представляют собой используемые терапевтические подходы. Что касается лечения высокого уровня триглицеридов, то агенты, которые наиболее часто используются, представляют собой агонисты PPAR и, в частности, фибраты. Наиболее часто используемыми соединениями являются: фенофибрат (Липантил),безафибрат (Бефизал),ципрофибрат (Липанор),гемифиброзил (Липур). Другие агонисты PPARa являются описанными в WO 97/27847, WO 97/27857, WO 97/28115, WO 97/28137, WO 97/28149 и US 6008239.PPAR представляет собой подгруппу семейства ядерных рецепторов, известных как PPAR (рецептор активатора пролиферации пероксисом). PPAR, в частности, экспрессируется в тканях, способных к катаболизации большого количества жирных кислот, таких как печень, сердце и бурая жировая ткань. Активированные PPAR образуют димеры с RXR (рецепторы ретиноида X), и этот гетеродимер путем связывания с элементами ответа регулирует определенное число генов, вовлеченных во внутриклеточный и внеклеточный метаболизм липидов, таких как гены ацил-СоА оксидазы, ацил-СоА синтетазы и апополипротеинов A-I, А-II и С-III. Фибраты были упомянуты выше в качестве агонистов PPAR. Является известным, что фибраты снижают уровень триглицеридов и холестерина в плазме крови и что, следовательно, они могут быть полезными в предотвращении сердечно-сосудистых патологий в случае дислипедемических пациентов. Кроме того, фибраты, такие как гемфиброзил, фенофибрат, безафибрат и ципрофибрат повышают уровень HDL холестерина. Было обнаружено, что лечение, объединяющее снижение гликемии и параллельное снижение липидных факторов, в частности триглицеридов, может приводить к лучшему контролю факторов риска в случае пациентов, страдающих от инсулинонезависимого диабета и связанных с ним патологий, таких как макрососудистые и микрососудистые осложнения, ожирение и устойчивость к инсулину. Так, комбинация метформина с фибратом, которая является полезной для лечения инсулинонезависимого диабета, была описана в ЕР 1054665, при этом фибрат выбирается из фенофибрата и безафибрата. Однако с учетом нежелательных побочных эффектов метформина является важным получить доступную новую комбинацию, которая лишена этих недостатков. Заявитель продемонстрировал, что эта проблема может быть решена с помощью новой фармацевтической композиции для снижения гликемических и липидных параметров пациентов, страдающих от инсулинонезависимого диабета, и включающих антидиабетический агент триазинового типа, такой как те, что описаны в WO 01/55122, и агонист PPAR. Такая фармацевтическая композиция не была описана на сегодняшний день. Кроме того, совершенно неожиданно комбинации в соответствии с изобретением значительно снижали побочные эффекты, такие как желудочно-кишечные расстройства, в частности рвоту и диарею. Описание изобретения В изобретении, таким образом, описана новая фармацевтическая композиция, включающая антидиабетический агент триазинового типа, как описан в WO 01/55122, 2-амино-3,6-дигидро-4 диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин, и агонист PPAR, выбранный из фенофибрата, безафибрата, гемфиброзила и ципрофибрата, с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. В настоящем изобретении описаны производные триазина, представленные общей формулой (I): в которой R1, R2, R3 и R4 являются независимо выбранными из одной из следующих групп: Н,(С 1-С 20)алкила, необязательно замещенного галогеном, (С 1-С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкокси или (С 3 С 8)циклоалкилом,(С 2-С 20)алкенила, необязательно замещенного галогеном, (С 1-С 5)алкилом или (С 1-С 5)алкокси,(С 2-С 20)алкинила, необязательно замещенного галогеном, (С 1-С 5)алкилом или (С 1-С 5)алкокси,(С 3-С 8)циклоалкила, необязательно замещенного (С 1-С 5)алкилом или (С 1-С 5)алкокси,гетеро(С 3-С 8)циклоалкила, несущего один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S и необязательно замещенных (С 1-С 5)алкилом или (С 1-С 5)алкокси,-2 016869(С 6-С 14)арил(С 1-С 20)алкила, необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном,(С 1-С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкокси, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламино, (С 6-С 14)арилокси, (С 6 С 14)арил(С 1-С 5)алкокси, циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,(С 6-С 14)арила, необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1-С 5)алкилом,(С 1-С 5)алкокси, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламино, (С 6-С 14)арилокси, (С 6-С 14)арил(С 1-С 5)алкокси,циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,(С 1-С 13)гетероарила, несущего один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S и необязательно замещенных амино, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1-С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкокси, (С 1 С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламино, (С 6-С 14)арилокси, (С 6-С 14)арил(С 1-С 5)алкокси, циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,R1 и R2, с одной стороны, и R3 и R4, с другой стороны, могут образовывать с атомом азота nчленное кольцо (n равно 3-8), необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N,О и S и которые могут быть замещенными одной или более из следующих групп: амино, гидроксил, тио,галоген, (С 1-С 5)алкил, (С 1-С 5)алкокси, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламино, (С 6-С 14)арилокси, (С 6 С 14)арил(С 1-С 5)алкокси, циано, трифторметил, карбоксил, карбоксиметил или карбоксиэтил,R5 и R4 являются независимо выбранными из следующих групп: Н,(С 1-С 20)алкила, необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1-С 5)алкилом,(С 1-С 5)алкокси, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламино, (С 6-С 14)арилокси, (С 6-С 14)арил(С 1-С 5)алкокси,циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,(С 2-С 20)алкенила, необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1 С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкокси, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламино, (С 6-С 14)арилокси, (С 6 С 14)арил(С 1-С 5)алкокси, циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,(С 2-С 20)алкинила, необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1 С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкокси, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламино, (С 6-С 14)арилокси, (С 6 С 14)арил(С 1-С 5)алкокси, циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,(С 3-С 8)циклоалкила, необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1 С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкокси, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламино, (С 6-С 14)арилокси, (С 6 С 14)арил(С 1-С 5)алкокси, циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,гетеро(С 3-С 8)циклоалкила, несущего один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S и необязательно замещенных амино, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1-С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкокси, (С 1 С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламино, (С 6-С 14)арилокси, (С 6-С 14)арил(С 1-С 5)алкокси, циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,(С 6-С 14)арила, необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1-С 5)алкилом,(С 1-С 5)алкокси, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламино, (С 6-С 14)арилокси, (С 6-С 14)арил(С 1-С 5)алкокси,циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,(С 1-С 13)гетероарила, несущего один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, и необязательно замещенных амино, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1-С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкокси, (С 1 С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламино, (С 6-С 14)арилокси, (С 6-С 14)арил(С 1-С 5)алкокси, циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,(С 6-С 14)арил(С 1-С 5)алкила, необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1 С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкокси, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламино, (С 6-С 14)арилокси, (С 6 С 14)арил(С 1-С 5)алкокси, циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,R5 и R6 могут образовывать с атомом углерода, к которому они присоединены, m-членное кольцо(m равно 3-8), необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S и которые могут являться замещенными амино, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1-С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкокси,(С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламино, (С 6-С 14)арилокси, (С 6-С 14)арил(С 1-С 5)алкокси, циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,или могут образовывать с атомом углерода С 10-С 30 полициклический остаток, необязательно замещенный амино, гидроксилом, тио, галогеном, (С-С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкокси, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1 С 5)алкиламино, (С 6-С 14)арилокси, (С 6-С 14)арил(С 1-С 5)алкокси, циано, трифторметилом, карбоксилом,карбоксиметилом или карбоксиэтилом,R5 и R6 вместе могут также представлять собой группу =O или =S, атом азота группы гетероциклоалкила или гетероарила, которые может быть замещенным группой (С 1-С 5)алкила, (С 3-С 8)циклоалкила,(С 6-С 14)арила, (С 6-С 14)арил(С 1-С 5)алкила или (С 1-С 6)ацила,а также рацемические формы, таутомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, эпимеры или их смеси и фармацевтически приемлемые соли. Термин "m-членное кольцо, образованное R5 и R6, в частности, означает насыщенное кольцо, такое как группа циклогексила, пиперидила или тетрегидропиранила. Термин "полициклическая группа, образованная R5 и R6 означает необязательно замещенную углеродную полициклическую группу и, в частности, стероидный остаток. Соединения формулы (I), которые описаны в настоящем изобретении, включают: Данное изобретение относится к соединению из примера 18, 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино 6-метил-1,3,5-триазину. В соответствии с предпочтительным воплощением, изобретение также относится к фармацевтическим композициям, выбранным из(+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин или его соответствующая соль с фармацевтически приемлемыми органическими или минеральными кислотами и фенофибрат;(+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин гидрохлорид или его соответствующая соль и гемфиброзил;(+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин гидрохлорид и ципрофибрат. Агонист PPAR является выбранным из безафибрата, фенофибрата, гемфиброзила и ципрофибрата. Другие агонисты PPAR представляют собой соединения, описанные в WO 97/27847, WO 97/27857, WO 97/28115, WO 97/28137, WO 97/28149 и US 6008239. PPAR агонисты могут также находится в форме фармацевтически приемлемых солей, таких как, но без ограничения, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, нитрат, фосфат, цитрат, метансульфонат, трифторацетат или ацетат, иона натрия, иона калия, иона кальция или иона магния. Изобретение также относится к таутомерным формам, энантиомерам, диастереоизомерам и эпимерам, а также к их смесям, 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина. 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин может включать соответствующие фармацевтически приемлемые соли органических или минеральных кислот. Для целей настоящего изобретения термин "соответствующие фармацевтически приемлемые соли органических или минеральных кислот" означает любую соль, полученную из любой нетоксической фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислоты. Такие кислоты включают уксусную кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, угольную кислоту, этансульфоновую кислоту, фумаровую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту,бромисто-водородную кислоту, хлористо-водородную кислоту, молочную кислоту, миндальную кислоту,яблочную кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, муциновую кислоту, азотную кислоту, памоевую кислоту, пантотеновую кислоту, фосфорную кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту и пара-толуолсульфоновую кислоту. Преимущественно используют хлористо-водородную кислоту. Изобретение также относится к хиральным солям 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил 1,3,5-триазина с хиральными кислотами, используемым для разделения рацемата 2-амино-3,6-дигидро-4 диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина. В качестве примера используются следующие хиральные кислоты: (+)-D-ди-О-бензоилвинная кислота, (-)-L-ди-О-бензоилвинная кислота, (-)-L-ди-О,О'-п-толил-L-винная кислота, (+)-D-ди-О,О'-п-9 016869 толил-L-винная кислота, (R)-(+)-яблочная кислота, (S)-(-)-яблочная кислота, (+)-камфановая кислота, (-)камфановая кислота, R-(-)-1,1'-бинафталин-2,2'-диилгидрофосфоновая кислота, (+)-камфарная кислота, -камфарная кислота, (S)-(+)-2-фенилпропионовая кислота, (R)-(+)-2-фенилпропионовая кислота, D-(-)миндалевая кислота, L-(+)-миндалевая кислота, D-винная кислота, L-винная кислота, или смесь двух или более. 2-Амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин также включает в себя пролекарственные формы этого соединения. Термин "пролекарственные формы" означает соединения, которые при введении пациенту химически и/или биологически превращаются в живом организме в соединения формулы (I). В данном описании используемые термины имеют, если не указано иное, следующие значения: термин "(С 1-С 20)алкил" означает линейный или разветвленный радикал алкила, содержащий от 1 до 20 атомов углерода. Среди С 1-С 20 радикалов алкила могут быть специально упомянуты, без ограничения, следующие: радикал метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила, трет-бутила, пентила, гексила, октила, децила, додецила, гексадецила и октадецила; термин "(С 1-С 20)алкенил" означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий одну или более ненасыщенных связей в форме двойных связей. В качестве алкиленовых радикалов, содержащих от 1 до 20 атомов углерода, можно упомянуть, но без ограничения, радикалы этенила,проп-2-енила, бут-2-енила, бут-3-енила, пент-2-енила, пент-3-енила и пент-4-енила; термин "(С 1-С 20)алкинил" означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий одну или более ненасыщенных связей в форме тройных связей. В качестве алкиленовых радикалов, содержащих от 1 до 20 атомов углерода, можно упомянуть, но без ограничения, радикалы этинила,проп-2-инила, бут-2-инила, бут-3-инила, пент-2-инила, пент-3-инила и пент-4-инила; термин "алкокси" относится к термину "алкилокси"; термин "галоген" означает фтор, хлор или бром; термин "(С 6-C14)арил" означает ароматическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода,содержащую, по крайней мере, одно кольцо, которое имеет систему конъюгированных пи-электронов и включает биарилы, которые могут быть необязательно замещенными. Следует упомянуть, в частности,радикалы бифенила, фенила, нафтила, антрила и фенантрила. Термин "гетеро(С 6-С 14)арил" означает 6-14-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, другие атомы представляют собой атомы углерода. Среди гетероатомов следует упомянуть,в частности, кислород, серу и азот. Среди гетероарильных радикалов следует упомянуть, в частности,радикалы фурила, тиенила, пиридила, пирролила, пиримидила, пиразинила, оксазолила, оксадиазолила,изоксазолила, хинолила и тиазолила. Термин "(С 3-С 8)циклоалкил" означает насыщенное углеводородное кольцо и включает моноциклические, бициклические и полициклические радикалы, содержащие от 3 до 8 атомов углерода. В частности, можно упомянуть, но без ограничения, радикалы циклопропила и циклобутила. Термин "(С 6-С 14)арил(С 1-С 20)алкил" относится к соответствующим алкиларильным группам. Следует упомянуть, в частности, группы бензила и фенэтила. При этом понятно, что соединения, которые являются полезными в соответствии с настоящим изобретением, могут содержать асимметричные центры. Эти асимметричные центры могут быть независимо в R или S конфигурации. Специалисту в данной области техники будет понятно, что некоторые соединения, которые являются полезными в соответствии с изобретением, могут также демонстрировать геометрическую изомерию. При этом ясно, что настоящее изобретение включает индивидуальные геометрические изомеры и стереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси соединения формулы (I),приведенного выше. Изомеры этого типа могут быть выделены из таких смесей путем использования или адаптации известных процессов, например, хроматографических методик или методик перекристаллизации, или же они могут быть получены отдельно из приемлемых изомеров их промежуточных соединений. Энантиомеры соединений в соответствии с изобретением и способ их разделения являются специально описанными в патентной заявке WO 2004/089917, содержание которой введено в данную заявку в качестве ссылки. Настоящее изобретение также относится к полиморфным формам соединений, как получено в соответствии с патентной заявкой WO 2004/089917, например, А 1 полиморфной форме соли (+)-2-амино-3,6 дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина гидрохлорида. Настоящее изобретение также относится к другим полиморфным формам соединений, таким как H1 полиморфная форма соли (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина гидрохлорида, которая может получена так, как описано ниже. Приблизительно 3 г А 1 формы примера 18 растворяют в 50 мл 1 моль/л HCl при комнатной температуре. Полученный прозрачный раствор оставляют для выпаривания при комнатной температуре в открытой лабораторной посуде до тех пор, пока не образуются кристаллы. Характеристику осуществляют с помощью: Фурье-ИК спектроскопии:KBR носитель (аналогично способу А АА 21505). Для оценки интенсивности ИК-полос, ИК-спектры нормализовали с помощью векторизации в спектральном интервале 4000-400 см-1 как спектр поглощения. Осуществляли предварительную доводку:Brker RFS-100; возбуждение: 1064 нм; спектральное разрешение: 1 см-1; 1000 мВт; 1000 сканирований; сфокусированный; алюминиевый кристаллизатор (аналогично способу RA AA21505). Для оценки полос комбинационного рассеивания, спектры комбинационного рассеивания нормализовали путем векторизации в спектральном интервале 3600-200 см-1. Осуществляли предварительную доводку:w: A0,01. Порошковая рентгеновская дифракция (XRD): дифрактометр D5000 (Brker AXS),излучение CuKl при 1,5406(U=30 кВ, А=40 мА),режим работы в проходящем свете,датчик в положении приема,первичный монохроматор,границы угла: 3-652,ширина периода: 0,05 2,время/этап измерения: 1,4 с,XRD устройство установлено на 20,1. Результаты: А 1 форма: XRD+/- 1,5 (w), 687 +/- 1,5 (m), 655 +/- 1,5 (m), 558 +/- 1,5 (w), 521 +/-1,5 (w), 478+/-1,5 (w). Полосы Фурье - спектроскопия комбинационного рассеяния в ближней ИК-области (в см-1): 3217 +/- 1,5 (w), 2994 +/- 1,5 (m), 2983 +/- 1,5 (m), 2936 +/- 1,5 (s), 2883 +/- 1,5 (m), 1645 +/- 1,5 (w),1602 +/- 1,5 (m), 1554 +/- 1,5 (m), 1453 +/- 1,5 (m), 1428 +/- 1,5 (m), 1349 +/- 1,5 (w), 1308 +/- 1,5 (w), 979(w), 675 +/- 1,5 (w), 603 +/- 1,5 (w), 573 +/- 1,5 (w), 549 +/- 1,5 (w), 527 +/- 1,5 (w). Для целей настоящего изобретения понятно, что таутомерные формы являются включенными в понимание данной группы, например, тио/меркапто или оксо/гидрокси. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением являются полезными в лечении патологий, ассоциированных с синдромом резистентности к инсулину (синдром X). Резистентность к инсулину характеризуется снижением действия инсулина (для сравнения PresseMdicale, 1997, 26 (No. 14), 671-677) и является вовлеченной в большое количество патологических состояний, таких как диабет, в частности инсулинонезависимый диабет (диабет типа II или NIDDM), дислипедемия, ожирение и артериальная гипертензия, а также в некоторые микрососудистые и макрососудистые осложнения, например, атеросклероз, ретинопатию и нейропатию. В этой связи можно упомянуть, например, Diabetes, том 37, 1988, 1595-1607; Journal of Diabetes andits Complications, 1998, 12, 110-119 или Horm. Res., 1992, 38,28-32. Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию для значительного улучшения состояния диабетиков. Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением, в частности, обладают гипогликемической и гиполипидемической активностью. Соединения формулы (I) являются, таким образом, полезными для лечения патологий, ассоциированных с гипергликемией и дислипидемией. Фармацевтическая композиция, содержащая 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5 триазин в комбинации с агонистом PPAR, выбранным из фенофибрата, безафибрата, гемфиброзила и ципрофибрата, может быть получена путем смешивания различных активных начал или вместе или независимо, с физиологически приемлемой основой, наполнителем, связующим, разбавителем и т.д. Потом композицию вводят перорально или путем, отличным от перорального, например парентеральным, внутривенным, подкожным, назальным или ректальным путем. Если активные начала рецептируются независимо, то соответствующие композиции могут быть смешаны вместе непосредственно перед употреблением при использовании разбавителя и потом вводятся или могут вводиться независимо друг от друга либо непрерывно, либо последовательно. Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением включают формы, такие как гранулы, порошки, таблетки, гелевые капсулы, сиропы, эмульсии или суспензии, а также формы, используемые для введения, отличного от перорального, например, в виде инъекций, аэрозолей или суппозиториев. Фармацевтические формы могут быть получены посредством известных традиционных методик. Получение вводимой перорально твердой фармацевтической формы будет осуществляться с помощью следующего процесса: наполнитель (например, лактоза, сахароза, крахмал, манит, и т.д.), дезинтегрирующий агент (например, карбонат кальция, карбоксиметилцеллюлоза кальция, альгиновая кислота,карбоксиметилцеллюлоза натрия, коллоидный диоксид кремния, кроскармелоза натрия, кросповидон,гуаровая камедь, силикат магния-алюминия, микрокристаллическая целлюлоза, порошок целлюлозы,предварительно желатинированный крахмал, альгинат натрия, крахмалгликолат и т.д.), связующий агент(например, альфа-крахмал, гуммиарабик, карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, альгиновая кислота, карбомер, декстрин, этилцеллюлоза, альгинат натрия, мальтодекстрин, жидкая глюкоза, силикат магния-алюминия, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гуаровая камедь и т.п.) и лубрикант (например, тальк, стеарат магния, полиэтилен 600 и т.п.), например, прибавляются к активному(ым) началу(ам), и полученную смесь потом подвергают таблетированию. Если это является необходимым, то таблетка покрывается с помощью известных методик для того, чтобы маскировать вкус (например, порошком какао, мяты, борнеолы, корицы и т.п.), или для того, чтобы позволить осуществить растворение в кишечнике или отсроченное высвобождение активных начал. Продукты для покрытия, которые могут использоваться, представляют собой, например, этилцеллюлозу, гидроксиме- 12016869 тилцеллюлозу, полиоксиэтиленгликоль, ацетофталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и Eudragit (сополимер метакриловой кислоты и акриловой кислоты), Opadry (гидроксипропилметилцеллюлоза + макрогол + окись титана + моногидрат лактозы). Могут прибавляться фармацевтически приемлемые красители (например, желтый оксид железа, красный оксид железа, желтый пигмент хинолина, и т.д.). Фармацевтические формы, такие как таблетки, порошки, пакеты и гелевые капсулы, могут использоваться для перорального введения. Жидкие фармацевтические формы для перорального введения включают растворы, суспензии и эмульсии. Водные растворы могут быть получены путем растворения активных начал в воде, после чего прибавляют вкусовые агенты, красители, стабилизаторы и загуститель, в случае необходимости. Для того чтобы улучшить растворимость, можно прибавлять этанол, пропиленгликоль или другие фармацевтически приемлемые неводные растворители. Водные суспензии для орального применения могут быть получены путем диспергирования мелко измельченных активных соединений в воде с вязким продуктом,таким как природные или синтетические смолы, камеди, метилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза натрия. Фармацевтические формы для инъекции могут быть получены, например, с помощью следующего процесса. Активное(ые) вещество(а) растворяют, суспендируют или эмульгируют либо в водной среде(например, дистиллированной воде, физиологическом растворе, растворе Рингера и т.д.), либо в масляной среде (например, растительном масле, таком, как оливковое масло, сезамовое масло, масло из семян хлопчатника, кукурузном масле и т.д. или пропиленгликоле) с диспергирующим агентом (например,Tween 80, НСО 60 (Nikko Chemicals), полиэтиленгликолем, карбоксиметилцеллюлозой, альгинатом натрия, и т.д.), консервантом (например, метил п-гидроксибензоатом, пропил п-гидроксибензоатом, бензиловым спиртом, хлорбутанолом, фенолом, и т.д.), изотоническим агентом (например, хлоридом натрия,глицерином, сорбитом, глюкозой, и т.д.), а также другими добавками, такими как, если это является желательным, солюбилизирующий агент (например, салицилат натрия, ацетат натрия, и т.д.) или стабилизатором (например, человеческим сывороточным альбумином). Фармацевтическая форма для наружного использования может быть получена из твердой, полутвердой или жидкой композиции, содержащей активное(ые) начало(а). Например, для того, чтобы получить твердую форму, активное(ые) начало(а) обрабатывают отдельно или в виде смесей с помощью наполнителей, (например, лактозы, манита, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, сахарозы, и т.д.) и загустителя (например, природных смол, производных целлюлозы, акриловых полимеров, и т.д.) для того, чтобы превратить их в порошок. Жидкие фармацевтические композиции получают существенно тем же способом, что и формы для инъекции, как указано выше. Полутвердые фармацевтические формы предпочтительно представляют собой такие в форме водных или масляных гелей или в форме мази. Эти композиции могут необязательно содержать регулятор рН (например, угольную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, хлористоводородную кислоту, гидроокись натрия, и т.д.) и консервирующий агент (например, эстеры п-гидроксибензойной кислоты, хлорбутанол, хлорид бензалкония, и т.д.), а также другие добавки. Суточные дозировки PPAR агониста составляют от 50 до 2000 мг, а 2-амино-3,6-дигидро-4 диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина составляют от 200 до 2000 мг в сутки. Эта доза будет зависеть от пациента и, следовательно, будет адаптироваться. Относительные соотношения компонентов фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением принимают во внимание рекомендуемые дозировки соответствующих активных начал. Такие соотношения соответствующих количеств PPAR агонистов или их фармацевтически приемлемых солей и 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина или его фармацевтически приемлемых солей, таким образом, вследствие этого варьируют. Например, весовое соотношение соединения формулы (I) относительно PPAR агониста может колебаться в интервале от 1/1 до 20/1 и предпочтительно от 2/1 до 5/1. Частота введения соединений в соответствии с изобретением составляет от одного до двух раз в сутки. В случае, когда дозы 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5 триазина требует более, чем одного введения в сутки, количества PPAR агониста и соотношенияPPAR агонист/2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин будут вследствие этого варьировать. Целью настоящего изобретения также является предложить способ лечения с помощью совместного введения эффективного количества 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина иPPAR агониста, выбранного из фенофибрата, безафибрата, гемфиброзила и ципрофибрата, а также наборы, позволяющие осуществлять такое совместное введение. Настоящее изобретение также относится к наборам, которые являются приемлемыми для лечения с помощью способов, раскрытых выше. Такие наборы включают композицию, содержащую 2-амино-3,6 дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин в дозировках, указанных выше, и вторую композицию,содержащую PPAR агонист в дозировках, указанных выше, для одновременного, раздельного или последовательного введения в эффективных количествах в соответствии с изобретением. Термин "совместное введение" означает одновременное, раздельное или последовательное введе- 13016869 ние одного или более соединений тому же пациенту в течение периода времени, который может составлять вплоть до 2 ч или даже вплоть до 12 ч. Например, термин совместное введение включает: (1) одновременное введение двух соединений, (2) введение первого, спустя два часа введение второго соединения, (3) введение первого, спустя 12 часов введение второго соединения. Представленные ниже примеры композиций в соответствии с изобретением приведены в качестве неограничивающих иллюстраций. Примеры Количества выражаются на основе веса. Пример композиции 1. (+)-2-Амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин. Гидрохлорид:1000 мг,фенофибрат: 100 мг,микрокристаллическая целлюлоза: 110 мг,кроскармелоза: 28 мг,поливинилпирролидон:40 мг,стеарат магния: 14 мг,Opadry: 24 мг. Пример композиции 2. (+)-2-Амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин. Гидрохлорид: 1000 мг,фенофибрат: 50 мг,микрокристаллическая целлюлоза: 60 мг,кроскармелоза: 28 мг,поливинилпирролидон: 40 мг,стеарат магния: 9 мг,Opadry: 24 мг. Пример композиции 3. (+)-2-Амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин. Гидрохлорид.: 750 мг,гемфиброзил: 200 мг,микрокристаллическая целлюлоза: 60 мг,кроскармелоза: 21 мг,поливинилпирролидон: 30 мг,стеарат магния: 10,5 мг,Opadry: 18 мг. Биологические результаты для комбинаций в соответствии с изобретением Самцов гомозиготных мышей C57BL/Ks/Ola/Hsd/lep ob/ob содержали в течение двух недель в помещении при контролируемой температуре, влажности и свете (21-23 С, циклы день-ночь 12-12 ч). Их содержали на стандартном лабораторном рационе и предоставляли свободный доступ к воде. После акклиматизации их случайным образом разделяли на группы по 10 особей на основе веса тела, как описано выше: носитель: необработанные мыши,группа А: мышей обрабатывали один раз в день гидрохлоридной солью (+)-2-амино-3,6-дигидро-4 диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина в количестве 100 мг/кг,группа PPAR 100: мышей обрабатывали один раз в день PPAR агонистом в количестве 100 мг/кг,группа PPAR 100 + соединение 100: мышей обрабатывали один раз в день с помощью PPAR агониста в количестве 100 мг/кг и гидрохлоридной солью (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6 метил-1,3,5-триазина в количестве 100 мг/кг. Уровни сывороточных триглицеридов (выраженные в г/л) измеряли в начале и в конце исследования для каждой группы. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного начала:i) PPAR агонист, выбранный из фенофибрата, безафибрата, гемфиброзила и ципрофибрата,ii) 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин или его таутомер, энантиомер или их смесь, либо его фармацевтически приемлемую соль,в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что 2-амино-3,6-дигидро-4 диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин представляет собой (-)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6 метил-1,3,5-триазин или его таутомер либо его фармацевтически приемлемую соль. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что 2-амино-3,6-дигидро-4 диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин представляет собой (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6 метил-1,3,5-триазин или его таутомер либо его фармацевтически приемлемую соль. 4. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что 2- 14016869 амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин находится в форме гидрохлорида. 5. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, чтоPPAR агонист находится в форме фармацевтически приемлемой соли. 6. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что такая фармацевтическая композиция содержит от 50 до 600 мг 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил 1,3,5-триазина. 7. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что такая фармацевтическая композиция содержит от 200 до 2000 мг 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6 метил-1,3,5-триазина. 8. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что весовое соотношение PPAR агониста и 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина составляет от 1/1 до 1/20. 9. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, чтоPPAR агонист представляет собой фенофибрат, а 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5 триазин представляет собой (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин необязательно в форме гидрохлорида. 10. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, чтоPPAR агонист представляет собой безафибрат, а 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5 триазин представляет собой (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин необязательно в форме гидрохлорида. 11. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, чтоPPAR агонист представляет собой гемфиброзил, а 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5 триазин представляет собой (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин необязательно в форме гидрохлорида. 12. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, чтоPPAR агонист представляет собой ципрофибрат, а 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5 триазин представляет собой (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин необязательно в форме гидрохлорида. 13. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, которая является приемлемой для перорального введения, где фармацевтическая композиция находится в форме порошка, таблетки с покрытием, гелевой капсулы, пакета, раствора, суспензии или эмульсии. 14. Применение PPAR агониста, как он определен в п.1, в комбинации с 2-амино-3,6-дигидро-4 диметиламино-6-метил-1,3,5-триазином, как он определен в одном из пп.1-4, для получения медицинской комбинации для лечения и/или предотвращения диабета. 15. Применение по п.14 для получения медицинской комбинации для лечения и/или предотвращения инсулиннезависимого диабета. 16. Применение PPAR агониста, как он определен в п.1, в комбинации с 2-амино-3,6-дигидро-4 диметиламино-6-метил-1,3,5-триазином, как он определен в любом из пп.1-4, для получения медицинской комбинации для лечения по крайней мере одной из патологий, ассоциированных с синдромом инсулинорезистентности, выбранных из дислипидемии, ожирения, артериальной гипертензии, микрососудистых и макрососудистых осложнений, например атеросклероза, ретинопатии, нефропатии и нейропатии. 17. Применение по любому из пп.14-16, отличающееся тем, что комбинация является такой, как определено в пп.9-12. 18. Применение по любому из пп.14-17, отличающееся тем, что введение 2-амино-3,6-дигидро-4 диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина и PPAR агониста является одновременным, раздельным или последовательным. 19. Набор, включающий 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин, как он определен в любом из пп.1-4, и PPAR агонист, как он определен в п.1, для одновременного, раздельного или последовательного введения.