Комбинация производных триазина и стимуляторов секреции инсулина

КОМБИНАЦИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИАЗИНА И СТИМУЛЯТОРОВ СЕКРЕЦИИ ИНСУЛИНА Настоящее изобретение относится к новым комбинациям производного триазина формулы (I), где значения заместителей R1-R6 указаны в описании, и стимулятора секреции инсулина. 016649 Область изобретения Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции производных триазина или их описанных фармацевтически приемлемых солей со стимуляторами секреции инсулина для производства лекарственного средства, которое может использоваться в лечении инсулинонезависимого диабета и патологий, ассоциированных с синдромом резистентности к инсулину. Технические предпосылки"Сахарный диабет" (или диабет) представляет собой одно из самых превалирующих заболеваний в мире на сегодняшний день. Индивидуумы, страдающие от диабета, могут быть разделены на два класса,а именно диабет типа I, или инсулинозависимый сахарный диабет и диабет типа II, или инсулинонезависимый сахарный диабет (NIDDM). Инсулинонезависимый сахарный диабет (NIDDM) насчитывает приблизительно 90% от всех диабетиков по оценкам, от 12 до 14 миллионов взрослых людей страдают от диабета только в США (6,6% населения). NIDDM характеризуется голодной гипергликемией и чрезмерным повышением уровней глюкозы в плазме крови после еды. NIDDM ассоциируется с различными долгосрочными осложнениями, включая микроваскулярные заболевания, такие как ретинопатия, нефропатия и нейропатия, и макроваскулярные заболевания, такие как коронарная болезнь сердца. Многочисленные исследования на животных моделях показали причинную связь между длительными осложнениями и гипергликемией. Последние результаты, полученные в ходе исследований контроля и осложнений диабета (DCCT), а также стокгольмские исследования сначала показали эту связь у человека путем демонстрации того факта, что больные с инсулинозависимым диабетом имеют значительно более низкий риск развития и прогрессирования таких осложнений, если они подвергаются строгому контролю гликемии. Строгий контроль, как предполагают, также является выгодным для пациентов с NIDDM. Гипергликемия в случае NIDDM ассоциируется с двумя биохимическими аномалиями, а именно устойчивостью к инсулину и недостаточностью секреции инсулина. Начальное лечение NIDDM основывается на контролируемой диете и контролируемых физических упражнениях, поскольку значительное количество диабетиков имеют избыточный вес или ожирение(67%), а также поскольку потеря веса может улучшить секрецию инсулина и чувствительность к инсулину и приводить к нормальной гликемии. Пациентов, страдающих от гипергликемии, которые не могут быть подвергнуты исключительно диете и/или физическим упражнениям, лечат с помощью антидиабетических агентов. В монотерапии для лечения NIDDM в настоящее время используются несколько категорий оральных антидиабетических агентов: стимуляторы секреции инсулина. Они представлены, в первую очередь, сульфонилмочевинами(Диастабол). Однако монотерапия может демонстрировать потерю эффективности с течением времени. Это называется "вторичной недостаточностью". Таковая может представлять вплоть до 50% неудовлетворительных ответов через 10 лет лечения. Проведенные исследования показали, что является возможным решить эту проблему путем комбинации в одной и той же фармацевтической форме метформина и сульфонилмочевин или TZD (ЕР 869796 B1, EP 974365 B1, EP 861666 B1, WO 03/006004 A2). На рынке предлагается ряд таких фиксированных комбинаций: метформин + глибенкламид/глибурид (Глюкованц); метформин + глипизид (Метаглип); метформин + розиглитазон (Авандамет). Производные триазины, обладающие антидиабетическим эффектом, сравнимым с таковым для метформина, были описаны в WO 01/55122. Заявителем совершенно неожиданно было продемонстрировано, что комбинация антидиабетического агента триазинового типа, такого, как те, что описаны в WO 01/55122, и стимулятора секреции инсулина демонстрирует синергетический эффект и очень сильное снижение побочных эффектов по сравнению с комбинациями метформина, в частности, в отношении рвоты и диареи. Описание изобретения Настоящее изобретение, таким образом, относится к новой фармацевтической композиции, включающей антидиабетический агент триазинового типа (WO 01/55122) и стимулятор секреции инсулина с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.-1 016649 Производное триазина предпочтительно имеет общую формулу (I)R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из следующих групп:-H,-(C1-C20)алкила, необязательно замещенного (C1-C5)алкилом,-(C2-C20)алкенила,-(C6-C14)арил(C1-C20)алкила,R1 и R2 с одной стороны и R3 и R4 с другой стороны могут образовывать с атомом азота n-членное кольцо (n равно 3-8), R5 и R6 независимо выбраны из следующих групп:-H,-(C1-C20)алкила, необязательно замещенного гидроксилом, галогеном, (C1-C5)алкилом, (C6C14)арилокси или трифторметилом,-(C3-C8)циклоалкила,-(C6-C14)арила, необязательно замещенного гидроксилом, (C1-C5)алкокси,-(C6-C14)гетероарила, несущего один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S,-(C6-C14)арил(C1-C5)алкила,-R5 и R6 могут образовывать с атомом углерода, к которому они присоединены, m-членное кольцо(m равно 3-8), необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, и возможно замещенное гидроксилом, (C1-C5)алкилом, (C6-C14)арил(C1-C5)алкокси, или могут образовывать с атомом углерода C10-C30 полициклический остаток, необязательно замещенный гидроксилом,(C1-C5)алкилом, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом, а также его рацемические формы, таутомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, эпимеры и полиморфы или их смеси и фармацевтически приемлемые соли. Термин "m-членное кольцо, образованное R5 и R6", в частности, означает насыщенное кольцо, такое как группа циклогексила, пиперидила или тетрегидропиранила. Термин "полициклическая группа, образованная R5 и R6" означает необязательно замещенную углеродную полициклическую группу и, в частности, стероидный остаток. Одна частная группа в соответствии с изобретением относится к фармацевтическим композициям по изобретению, в которых производные триазина представляют собой соединения формулы (I), где R5 представляет собой водород. Другая частная группа в соответствии с изобретением относится к фармацевтическим композициям по изобретению, в которых производные триазина представляют собой соединения формулы (I), в которых R5 и R6 образуют с атомом углерода, к которому они присоединены, m-членное кольцо (m равно 38), необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, и которые могут быть замещенными одной или более из следующих групп: (C1-C5)алкилом, гидроксилом, (C6C14)арил(C1-C5)алкокси, или образуют с атомом углерода C10-C30 полициклический остаток, необязательно замещенный гидроксилом, (C1-C5)алкилом, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом. Другая частная группа в соответствии с изобретением относится к фармацевтическим композициям по изобретению, в которых производные триазина представляют собой соединения формулы (I), в которых R5 и R6 являются независимо выбранными из групп H и -(C1-C20)алкила, необязательно замещенного гидроксилом, галогеном, (C1-C5)алкилом или трифторметилом. Предпочтительно, когда R1, R2, R3 и R4 являются независимо выбранными из H и групп (C1C20)алкила, необязательно замещенного (C1-C5)алкилом; более предпочтительно R1=R2=H иR3=R4=(C1-С 20)алкил, необязательно замещенный (C1-C5)алкилом, или наоборот. Предпочтительно, когда R5 и R6 являются независимо выбранными из H и групп (C1-C20)алкила,необязательно замещенного гидроксилом, галогеном, (C1-C5)алкилом, (C6-C14)арилокси или трифторметилом; более предпочтительно R5=H и R6=(C1-С 20)алкил, необязательно замещенный гидроксилом,галогеном, (C1-C5)алкилом, (C6-C14)арилокси или трифторметилом, или наоборот. Более частная группа в соответствии с изобретением относится к фармацевтическим композициям по изобретению, в которых производные триазина являются соединениями формулы (I), в которых R1 иR2 представляют собой группы метила, a R3 и R4 представляют собой водород. Соединения формулы (I), которые могут быть специально упомянуты, включают и более предпочтительно соединение примера 18. Термин "стимулятор секреции инсулина" означает любой агент, который обычно используется для человека или в ветеринарной терапии для стимуляции секреции инсулина в случае пациента, который в этом нуждается. Сульфонилмочевины, глиниды, антагонисты рецептора глюкагона, гормоны инкретина,в частности глюкагонподобный пептид-1 (GLP-1), или агонисты GLP-1 и ингибиторы DPP-IV являются особенно предпочтительными. Термин "антагонист рецептора глюкагона", в частности, включает соединения, описанные в WO 98/04528, в частности BAY27-9955, а также такие, описанные в Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 915-918,а именно CP-99,711, такие, которые описаны в J. Med. Chem. 1998, 41, 5150-5157, и, в частности, NNC921687, такие, которые описанны в J. Biol. Chem., 1999, 274, 8694-8697, а именно L-168,049, и те, которые описаны в US 5880139, WO 99/01423, US 5776954, WO 98/22109, WO 98/22108, WO 98/21957 и WO 97/16442. Термин "сульфонилмочевины" относится к соединениям, которые активируют секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы путем передачи сигнала через рецепторы сульфонилмочевины,расположенные на мембране. Он включает (но без ограничения) толбутамид, хлорпропамид, толазамид,ацетоксамид, гликопирамид, глибенкламид/глибурид, гликлазид, 1-бутил-3-метанилмочевину, карбутамид, глибомурид, глипизид, гликвидон, глисоксепид, глибутиазол, глибузол, глигексамид, глимидин,глипинамид, фенбутамид, толилцикламид и глимепирид, более предпочтительно глибенкламид/глибурид, гликлазид, глимепирид и глипизид. Термин "глинид", в частности, означает репаглинид. Термин "агонист рецептора глюкагона", в частности, включает соединения, такие как GLP-1(7-37),в котором терминальный амид Arg36 замещен Gly до положения 37 GLP-1(7-36)NH2, а также варианты и аналоги, такие как GLN9-GLP-1(7-37), D-GLN9-GLP-1(7-37), ацетил LYS9-GLP-1(7-37), LYS18-GLP-1(737) и, в частности, GLP-1(7-37)OH, VAL8-GLP-1(7-37), GLY8-GLP-1(7-37), THR8-GLP-1(7-37), MET8GLP-1(7-37) и 4-имидазопропионил-GLP-1. Особое преимущество отдается GLP агонисту, известному как экстендин-4, который описан Greig и др. в Diabetologia, 1999, 42, 45-50. Термин "DPP-IV ингибитор", в частности, включает соединения, такие как, но без ограничения, те,что описаны в WO 97/40832, WO 98/19998, DE 196 16 486 A1, WO 00/34241, WO 95/15309, WO 01/47514 и WO 01/52825, WO 2005/033099, WO 2005/058849 и WO 2005/075426. Предпочтительные соединения представляют собой 1-(2-[(5-цианопиридин-2 ил)амино]этиламино)ацетил-2(S)-цианопирролидин дихлорид (пример 3 WO 98/19998), (S)1-[(3-7 016649 гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидин (пример 1 WO 0034241), LAF-237, MK-0431,PSN-9301, BMS-477118, GW-825964, T-6666, SYR-322, РНХ-1149, LC-15-0133, FE-99901, GRC-8200, KF81364, SSR-162369, СР-867534-01 и ТР-8211. В соответствии с еще одним предпочтительным воплощением изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим комбинацию, выбранную из:(+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин гидрохлорид и гликлазид. Изобретение также относится к рацемическим формам, таутомерам, энантиомерам, диастереоизомерам и эпимерам и их смесям, а также к фармацевтически приемлемым солям органических или минеральных кислот соединений общей формулы (I). Соединения формулы (I) в соответствии с изобретением, как определено выше, содержащие в достаточной мере основную группу, или обе, могут включать соответствующие фармацевтически приемлемые соли органических или минеральных кислот. Для целей настоящего изобретения термин "соответствующие фармацевтически приемлемые соли органических или минеральных кислот" означает любую соль, полученную из любой нетоксической фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислоты. Такие кислоты включают уксусную кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, угольную кислоту, этансульфоновую кислоту, фумаровую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту,бромисто-водородную кислоту, хлористо-водородную кислоту, молочную кислоту, миндальную кислоту,яблочную кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, муциновую кислоту, азотную кислоту, памоевую кислоту, пантотеновую кислоту, фосфорную кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту и пара-толуолсульфоновую кислоту. Преимущественно используют хлористо-водородную кислоту. Изобретение также относится к хиральным солям соединений формулы (I), используемым для разделения рацематов соединений формулы (I). В качестве примера используются следующие хиральные кислоты: (+)-D-ди-O-бензоилвинная кислота,(-)-L-ди-O-бензоилвинная кислота, (-)-L-ди-O,O'-п-толил-L-винная кислота, (+)-D-ди-O,O'-п-толил-L-винная кислота, (R)-(+)-яблочная кислота, (S)-(-)-яблочная кислота, (+)-камфановая кислота, (-)-камфановая кислота,R-(-)-1,1'-бинафталин-2,2'-диилгидрофосфоновая кислота, (+)-камфарная кислота, (-)-камфарная кислота, (S)(+)-2-фенилпропионовая кислота, (R)-(+)-2-фенилпропионовая кислота, D-(-)-миндалевая кислота, L-(+)миндалевая кислота, D-винная кислота, L-винная кислота, или смесь двух или более. Энантиомеры соединений в соответствии с изобретением и способ их разделения являются специально описанными в патентной заявке WO 2004/089917, содержание которой введено в данную заявку как ссылка. Настоящее изобретение также относится к полиморфным формам соединений, которые получают в соответствии с патентной заявкой WO 2004/089917, например, A1 полиморфной форме соли (+)-2-амино 3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина гидрохлорида. Настоящее изобретение также относится к полиморфным формам соединений, таким как H1 полиморфная форма соли (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина гидрохлорида,которая может быть получена так, как описано ниже: Приблизительно 3 г A1 формы примера 18 растворяют в 50 мл 1 моль/л HCl при комнатной температуре. Полученный прозрачный раствор оставляют для выпаривания при комнатной температуре в открытой лабораторной посуде до тех пор, пока не образуются кристаллы. Характеристику осуществляют с помощью: Фурье-ИК спектроскопии:KBR носитель (аналогично способу A AA21505) Для оценки интенсивности ИК полос ИК-спектры нормализовали с помощью векторизации в спектральном интервале 4000-400 см-1 как спектр поглощения. Осуществляли предварительную доводку:- алюминиевый кристаллизатор (аналогично способу RA AA21505) Для оценки полос комбинационного рассеивания спектры комбинационного рассеивания нормализовали путем векторизации в спектральном интервале 3600-200 см-1. Осуществляли предварительную доводку:-w: A0,01 Порошковая рентгеновская дифракция (XRD) Дифрактометр D5000 (Brker AXS) Излучение CuK1 при 1,5406(U=30 кВ, A=40 мА) Режим работы в проходящем свете Датчик в положении приема Первичный монохроматор Границы угла: 3-652 Ширина периода: 0,052 Время/этап измерения: 1,4 сXRD устройство установлено на 260,1. Результаты A1 форма: XRD:(w), 675 +/- 1,5 (w), 603 +/-1,5 (w), 573 +/- 1,5 (w), 549 +/- 1,5 (w), 527 +/- 1,5 (w). Соединения формулы (I), описанные выше, также включают пролекарственные формы этих соеди-9 016649 нений. Термин "пролекарственные формы" означает соединения, которые при введении пациенту химически и/или биологически превращаются в живом организме в соединения формулы (I). В данном описании используемые термины имеют, если не указано иное, следующие значения: термин "(C1-C20)алкил" означает линейный или разветвленный радикал алкила, содержащий от 1 до 20 атомов углерода. Среди C1-C20 радикалов алкила могут быть специально упомянуты, без ограничения, следующие: радикал метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила, трет-бутила, пентила, гексила, октила, децила. додецила, гексадецила и октадецила; термин "(C1-C20)алкенил" означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий одну или более ненасыщенных связей в форме двойных связей. В качестве алкиленовых радикалов, содержащих от 1 до 20 атомов углерода, можно упомянуть, но без ограничения, радикалы этенила,проп-2-енила, бут-2-енила, бут-3-енила, пент-2-енила, пент-3-енила и пент-4-енила; термин "(C1-C20)алкинил" означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий одну или более ненасыщенных связей в форме тройных связей. В качестве алкиленовых радикалов, содержащих от 1 до 20 атомов углерода, можно упомянуть, но без ограничения, радикалы этинила,проп-2-инила, бут-2-инила, бут-3-инила, пент-2-инила, пент-3-инила и пент-4-инила; термин "алкокси" относится к термину "алкилокси"; термин "галоген" означает фтор, хлор или бром; термин "(C6-C14)арил" означает ароматическую группу, содержащую по крайней мере одно кольцо, которое имеет систему конъюгированных пи-электронов, и включает биарилы, которые могут быть необязательно замещенными. Следует упомянуть, в частности, радикалы бифенила, фенила, нафтила,антрила и фенантрила; термин "гетеро(C6-C14)арил" означает 6-14-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, другие атомы представляют собой атомы углерода. Среди гетероатомов следует упомянуть,в частности, кислород, серу и азот. Среди гетероарильных радикалов следует упомянуть, в частности,радикалы фурила, тиенила, пиридила, пирролила, пиримидила, пиразинила, оксазолила, оксадиазолила,изоксазолила, хинолила и тиазолила; термин "(C3-C8)циклоалкил" означает насыщенное углеводородное кольцо и включает моноциклические, бициклические и полициклические радикалы, содержащие от 3 до 8 атомов углерода. В частности, можно упомянуть, но без ограничения, радикалы циклопропила и циклобутила; термин "(C6-C14)арил(C1-C20)алкил" относится к соответствующим алкиларильным группам. Следует упомянуть, в частности, группы бензила и фенэтила. При этом понятно, что соединения, которые являются полезными в соответствии с настоящим изобретением, могут содержать ассиметричные центры. Эти ассиметричные центры могут быть независимо в R или S конфигурации. Специалисту в данной области техники будет понятно, что некоторые соединения, которые являются полезными в соответствии с изобретением, могут также демонстрировать геометрическую изомерию. При этом ясно, что настоящее изобретение включает индивидуальные геометрические изомеры и стереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси соединения формулы (I),приведенного выше. Изомеры этого типа могут быть выделены из таких смесей путем использования или адаптации известных процессов, например, хроматографических методик или методик перекристаллизации, или же они могут быть получены отдельно из приемлемых изомеров их промежуточных соединений. Для целей настоящего изобретения понятно, что таутомерные формы включены в понимание данной группы, например, тио/меркапто или оксо/гидрокси. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением являются полезными в лечении патологий, ассоциированных с синдромом резистентности к инсулину (синдром X). Резистентность к инсулину характеризуется снижением действия инсулина (для сравнения PresseMedicale, 1997, 26 (No. 14), 671-677) и является вовлеченной в большое количество патологических состояний, таких как диабет, в частности инсулинонезависимый диабет (диабет типа II или NIDDM), дислипедемия, ожирение и артериальная гипертензия, а также некоторые микрососудистые и макрососудистые осложнения, например атеросклероз, ретинопатия и нейропатия. В этой связи можно упомянуть, например, Diabetes, т. 37, 1988, 1595-1607; Journal of Diabetes and itsComplications, 1998, 12, 110-119 или Horm. Res., 1992, 38, 28-32. Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию для значительного улучшения состояния диабетиков и, в частности, для оптимизации использования глюкозы. Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением, в частности, обладают гипогликемической активностью. Соединения формулы (I) являются, таким образом, полезными для лечения патологий, ассоциированных с гипергликемией. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение триазина формулы (I) в комбинации со стимулятором секреции инсулина, может быть получена путем смешивания различных активных начал,- 10016649 или вместе или независимо, с физиологически приемлемой основой, наполнителем, связующим, разбавителем, и т.д. Потом композицию вводят перорально или путем, отличным от перорального, например парентеральным, внутривенным, подкожным, назальным или ректальным путем. Если активные начала рецептируются независимо, то соответствующие композиции могут быть смешаны вместе непосредственно перед употреблением при использовании разбавителя и потом вводятся или могут вводиться независимо друг от друга, либо непрерывно, либо последовательно. Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением включают формы, такие, как гранулы, порошки, таблетки, гелевые капсулы, сиропы, эмульсии или суспензии, а также формы, используемые для введения, отличного от перорального, например инъекций, аэрозолей или суппозиториев. Фармацевтические формы могут быть получены посредством известных традиционных методик. Получение вводимой перорально твердой фармацевтической формы будет осуществляться с помощью следующего процесса: наполнитель (например, лактоза, сахароза, крахмал, манит, и т.д.) дезинтегрирующий агент (например, карбонат кальция, карбоксиметилцеллюлоза кальция, альгиновая кислота,карбоксиметилцеллюлоза натрия, коллоидный диоксид кремния, кроскармелоза натрия, кросповидон гуаровая камедь, силикат магния-алюминия, микрокристаллическая целлюлоза, порошок целлюлозы,предварительно желатинированный крахмал, альгинат натрия, крахмалгликолат и т.д.), связующий агент(например, альфа-крахмал, гуммиарабик, карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, альгиновая кислота, карбомер, декстрин, этилцеллюлоза, альгинат натрия, мальтодекстрин, жидкая глюкоза, силикат магния-алюминия, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза гуаровая камедь и т.п.) и лубрикант (например, тальк, стеарат магния, полиэтилен 600, и т.п.), например, прибавляются к активному(ым) началу(ам) и полученную смесь потом подвергают таблетированию. Если это является необходимым, то таблетка покрывается с помощью известных методик для того, чтобы маскировать вкус (например, порошком какао, мяты, борнеолы, корицы и т.п.), или для того, чтобы позволить осуществить растворение в кишечнике или отсроченное высвобождение активных начал. Продукты для покрытия, которые могут использоваться, представляют собой, например, этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, полиоксиэтиленгликоль, ацетофталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и Eudragit (сополимер метакриловой кислоты-акриловой кислоты), Opadry (гидроксипропилметилцеллюлоза + макрогол + оксид титана + моногидрат лактозы). Могут прибавляться фармацевтически приемлемые красители (например, желтый оксид железа, красный оксид железа, желтый пигмент хинолина, и т.д.). Фармацевтические формы, такие как таблетки, порошки, пакеты и гелевые капсулы, могут использоваться для перорального введения. Жидкие фармацевтические формы для перорального введения включают растворы, суспензии и эмульсии. Водные растворы могут быть получены путем растворения активных начал в воде, после чего прибавляют вкусовые агенты, красители, стабилизаторы и загуститель, в случае необходимости. Для того чтобы улучшить растворимость, можно прибавлять этанол, пропиленгликоль или другие фармацевтически приемлемые неводные растворители. Водные суспензии для орального применения могут быть получены путем диспергирования мелко измельченных активных соединений в воде с вязким продуктом,таким как природные или синтетические смолы, камеди, метилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза натрия. Фармацевтические формы для инъекции могут быть получены, например, с помощью следующего процесса. Активное(ые) вещество(а) растворяют, суспендируют или эмульгируют либо в водной среде(например, дистиллированной воде, физиологическом растворе, растворе Рингера и т.д.) или в масляной среде (например, растительном масле, таком как оливковое масло, сезамовое масло, масло из семян хлопчатника, кукурузном масле и т.д. или пропиленгликоле) с диспергирующим агентом (например,Tween 80, HCO 60 (Nikko Chemicals), полиэтиленгликолем, карбоксиметилцеллюлозой, альгинатом натрия, и т.д.), консервантом (например, метил п-гидроксибензоатом, пропил п-гидроксибензоатом, бензиловым спиртом, хлорбутанолом, фенолом, и т.д.), изотоническим агентом (например, хлоридом натрия,глицерином, сорбитом, глюкозой, и т.д.), а также другими добавками, такими как, если это является желательным, солюбилизирующий агент (например, салицилат натрия, ацетат натрия, и т.д.) или стабилизатором (например, человеческим сывороточным альбумином). Фармацевтическая форма для наружного использования может быть получена из твердой, полутвердой или жидкой композиции, содержащей активное(ые) начало(а). Например, для того, чтобы получить твердую форму, активное(ые) начало(а) обрабатывают отдельно или в виде смесей с помощью наполнителей (например, лактозы, маннита, крахмала микрокристаллической целлюлозы, сахарозы, и т.д.) и загустителя (например, природных смол, производных целлюлозы, акриловых полимеров, и т.д.) для того, чтобы превратить их в порошок. Жидкие фармацевтические композиции получают существенно тем же способом, что и формы для инъекции, как указано выше. Полутвердые фармацевтические формы предпочтительно представляют собой такие в форме водных или масляных гелей или в форме мази. Эти композиции могут необязательно содержать регулятор pH (например, угольную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, хлористо-водородную кислоту, гидроокись натрия, и т.д.) и консервирующий агент (например, эстеры п-гидроксибензойной кислоты, хлорбутанол, хлорид бензалкония, и т.д.), а также другие добавки.- 11016649 Относительные соотношения компонентов фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением принимают во внимание рекомендуемые дозировки соответствующих активных начал. Соотношения соответствующих количеств стимулятора секреции инсулина и соединения формулы (I), таким образом, вследствие этого варьируют. Весовое соотношение стимулятора секреции инсулина и соединения формулы (I) предпочтительно колеблется в интервале 1/1000 и, в частности, от 4/100 и особенно от 1/500 до 4/100 или более предпочтительно от 1/300 до 4/100. Дозировки будут зависеть от тех, которые обычно используются для активных начал. Таким образом, для стимулятора секреции инсулина дозировки составляют от 1 до 6 мг/сутки для глимепирида, от 1,5 до 15 мг/сутки для глибенкламида, от 30 до 120 мг/сутки для гликлазида и от 2,5 до 20 мг/сутки для глипизида. Для соединения формулы (I) суточные дозировки колеблются от 200 до 2000 мг. Предпочтительная частота введения соединений в соответствии с изобретением составляет от одного до двух введений в сутки. В случаях, когда дозировки соединения формулы (I) требует более чем одного введения в сутки,количества стимулятора секреции инсулина и соотношение стимулятор секреции инсулина/соединение формулы (I) будут, следовательно, доводиться. Целью настоящего изобретения также является предложить способ лечения с помощью совместного введения эффективного количества соединения формулы (I) и стимулятора секреции инсулина, а также наборы, позволяющие осуществлять такое совместное введение. Настоящее изобретение также относится к наборам, которые являются приемлемыми для лечения с помощью способов, раскрытых выше. Такие наборы включают композицию, содержащую соединение формулы (I) в дозировках, указанных выше, и вторую композицию, содержащую стимулятор секреции инсулина в дозировках, указанных выше, для одновременного, раздельного или последовательного введения в эффективных количествах в соответствии с изобретением. Термин "совместное введение" означает одновременное, раздельное или последовательное введение одного или более соединений тому же пациенту в течение периода времени, который может составлять вплоть до 2 ч или даже вплоть до 12 ч. Например, термин "совместное введение" включает:(1) одновременное введение двух соединений;(2) введение первого, спустя два часа введение второго соединения;(3) введение первого, спустя 12 ч введение второго соединения. Представленные ниже примеры композиций в соответствии с изобретением приведены в качестве неограничивающей иллюстрации. Примеры Количества выражаются на основе веса. Пример композиции 1. (+)-2-Амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин гидрохлорид: 1000 мг глибенкламид: 5 мг микрокристаллическая целлюлоза: 113 мг кроскармелоза: 28 мг поливинилпирролидон: 40 мг стеарат магния: 14 мгOpadry: 24 мг Пример композиции 2. (+)-2-Амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин гидрохлорид: 1000 мг глибенкламид: 2,5 мг микрокристаллическая целлюлоза: 115,5 мг кроскармелоза: 28 мг поливинилпирролидон:40 мг стеарат магния: 9 мгOpadry: 24 мг Пример композиции 3. (+)-2-Амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин гидрохлорид: 750 мг глибенкламид: 5 мг микрокристаллическая целлюлоза: 89 мг кроскармелоза: 21 мг поливинилпирролидон:30 мг стеарат магния: 10,5 мгEudragit: 24 мг Пример композиции 5. (+)-2-Амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин гидрохлорид: 1000 мг глимепирид: 1 мг диоксид кремния: 4 мг кроскармелоза: 25 мг поливинилпирролидон: 40 мг стеарат магния: 8 мгOpadry: 10 мг Биологический анализ: Модулирование уровней глюкозы с помощью комбинаций в соответствии с изобретением и стимуляторами секреции инсулина Способность соединений в соответствии с изобретением в комбинации с антидиабетическими соединениями стимуляторов секреции инсулина модифицировать уровни глюкозы в крови оценивали invivo у диабетических GK крыс. Антидиабетические агенты отдельно или в комбинации вводили два раза в день GK крысам в течение 4 дней. Оральный анализ глюкозной толерантности (OGTT) проводили после последнего дня лечения.OGTT осуществляли утром после 3 ч голодания путем перорального создания глюкозной нагрузки 2 г/кг на массу тела. Образцы крови собирали из хвостовой вены через 0; 10; 20; 30; 45; 60; 90 и 120 мин для определения уровней глюкозы. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного начала:i) стимулятор секреции инсулина,ii) производное триазина формулы (I) в которой R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из следующих групп:n-членное кольцо (n равно 3-8),R5 и R6 независимо выбраны из следующих групп:H,(C1-C20)алкила, необязательно замещенного гидроксилом, галогеном, (C1-C5)алкилом,(C6-C14)арилокси или трифторметилом,(C3-C8)циклоалкила,(C6-C14)арила, необязательно замещенного гидроксилом, (C1-C5)алкокси,(C6-C14)гетероарила, несущего один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S,(C6-C14)арил(C1-C5)алкила,R5 и R6 могут образовывать с атомом углерода, к которому они присоединены, m-членное кольцо (m равно 3-8), необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S, и возможно замещенное гидроксилом, (C1-C5)алкилом, (C6-C14)арил(C1-C5)алкокси, или могут образовывать с атомом углерода C10-C30 полициклический остаток, необязательно замещенный гидроксилом, (C1-C5)алкилом,трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,а также его рацемические формы, таутомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, эпимеры и полиморфы,и их смеси, и фармацевтически приемлемые соли, и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.- 13016649 2. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая соединение формулы (I), в которой R5 представляет собой водород. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, включающая соединение формулы (I), в которой R5 и R6 независимо выбраны из H и (C1-C20)алкила, необязательно замещенного гидроксилом, галогеном,(C1-C5)алкилом, (C6-C14)арилокси или трифторметилом. 4. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, включающая соединение формулы (I), в которой R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из H и (C1-C20)алкила, необязательно замещенного (C1-C5)алкилом. 5. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, включающая соединение формулы (I), в которой R1 и R2 представляют собой метильную группу, a R3 и R4 представляют собой водород. 6. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, характеризующаяся тем,что соединение формулы (I) представляет собой 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5 триазин, а также его рацемические формы, таутомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, эпимеры и их смеси и фармацевтически приемлемые соли. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, характеризующаяся тем, что соединение формулы (I) представляет собой (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, характеризующаяся тем, что соединение формулы (I) представляет собой (-)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин или его таутомер или фармацевтически приемлемую соль. 9. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где соединение формулы (I) находится в форме гидрохлорида. 10. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, характеризующаяся тем, что такие фармацевтические композиции содержат от 1 до 120 мг стимулятора секреции инсулина. 11. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, характеризующаяся тем, что такие фармацевтические композиции содержат от 200 до 2000 мг соединения формулы (I). 12. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, характеризующаяся тем, что весовое соотношение стимулятора секреции инсулина и соединения формулы (I) составляет от 1/1000 до 1/100. 13. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, характеризующаяся тем, что весовое соотношение стимулятора секреции инсулина и соединения формулы (I) составляет от 1/300 до 1/100. 14. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, характеризующаяся тем, что стимулятор секреции инсулина выбран из антагониста рецептора глюкагона, гормонов инкретина, ингибиторов DPP-IV, сульфонилмочевин и глинидов. 15. Фармацевтическая композиция по п.14, характеризующаяся тем, что сульфонилмочевина выбрана из толбутамида, хлорпропамида, толазамида, ацетоксамида, гликопирамида, глибенкламида/глибурида, гликлазида, 1-бутил-3-метанилмочевины, карбутамида, глибомурида, глипизида, гликвидона, глисоксепида, глибутиазола, глибузола, глигексамида, глимидина, глипинамида, фенбутамида, толилцикламида и глимепирида. 16. Фармацевтическая композиция по п.14 или 15, характеризующаяся тем, что сульфонилмочевина представляет собой глибенкламид, гликлазид, глимепирид или глипизид. 17. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, характеризующаяся тем, что стимулятор секреции инсулина представляет собой глибенкламид, а соединение формулы (I) представляет собой (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин необязательно в форме гидрохлорида. 18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-16, характеризующаяся тем, что стимулятор секреции инсулина представляет собой гликлазид, а соединение формулы (I) представляет собой (+)-2 амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин необязательно в форме гидрохлорида. 19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-16, характеризующаяся тем, что стимулятор секреции инсулина представляет собой глипизид, а соединение формулы (I) представляет собой (+)-2 амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин предпочтительно в форме гидрохлорида. 20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-16, характеризующаяся тем, что стимулятор секреции инсулина представляет собой глимепирид, а производное триазина представляет собой (+)-2 амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин необязательно в форме гидрохлорида. 21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-14, характеризующаяся тем, что стимулятор секреции инсулина представляет собой экстендин-4. 22. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-14, характеризующаяся тем, что стимулятор секреции инсулина представляет собой ингибитор DPP-IV. 23. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-14, характеризующаяся тем, что стимулятор секреции инсулина представляет собой глинид.- 14016649 24. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, которая является приемлемой для перорального введения, где фармацевтическая композиция находится в форме порошка,таблетки с покрытием, гелевой капсулы, пакета, раствора, суспензии или эмульсии. 25. Применение стимулятора секреции инсулина в комбинации с соединением формулы (I), как определено в любом из пп.1-9, для приготовления медицинской комбинации для лечения и/или предотвращения диабета. 26. Применение по п.25 для приготовления медицинской комбинации для лечения и/или предотвращения инсулиннезависимого диабета. 27. Применение стимулятора секреции инсулина в комбинации с соединением формулы (I), как определено в любом из пп.1-9, для приготовления медицинской комбинации для лечения по меньшей мере одной из патологий, ассоциированных с синдромом инсулинорезистентности, выбранной из дислипидемии, ожирения, артериальной гипертензии, микрососудистых и макрососудистых осложнений, таких как атеросклероз, ретинопатии, нефропатии и нейропатии. 28. Применение по пп.25-27, характеризующееся тем, что стимулятор секреции инсулина определен в пп.14-16. 29. Применение по любому из пп.25-28, характеризующееся тем, что комбинация определена в пп.17-20. 30. Применение по любому из пп.27-29, где соединение формулы (I) и стимулятор секреции инсулина вводятся одновременно, раздельно или последовательно. 31. Набор, включающий соединение формулы (I), как определено в любом из пп.1-9, и стимулятор секреции инсулина, как определено в любом из пп.14-16, для одновременного, раздельного или последовательного введения.