Комбинация производных триазина и сенсибилизаторов инсулина

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ Дата публикации и выдачи патента КОМБИНАЦИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИАЗИНА И СЕНСИБИЛИЗАТОРОВ ИНСУЛИНА Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей сенсибилизатор инсулина, такой как бигуанид или PPAR агонист, и производное триазина формулы (I), где значения радикалов раскрыты в описании 015576 Область изобретения Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции производных триазина или их описанных фармацевтически приемлемых солей с сенсибилизаторами инсулина для производства лекарственного средства, которое может использоваться в лечении инсулинонезависимого диабета и патологий, ассоциированных с синдромом резистентности к инсулину. Технические предпосылки"Сахарный диабет" (или диабет) представляет собой одно из самых превалирующих заболеваний в мире на сегодняшний день. Индивидуумы, страдающие от диабета, могут быть разделены на два класса,а именно диабет типа I, или инсулинозависимый сахарный диабет, и диабет типа II, или инсулинонезависимый сахарный диабет (NIDDM). Инсулинонезависимый сахарный диабет (NIDDM) насчитывает приблизительно 90% от всех диабетиков; по оценкам, от 12 до 14 миллионов взрослых людей страдают от диабета только в США (6,6% населения). NIDDM характеризуется голодной гипергликемией и чрезмерным повышением уровней глюкозы в плазме крови после еды. NIDDM ассоциируется с различными долгосрочными осложнениями, включая микроваскулярные заболевания, такие как ретинопатия, нефропатия и нейропатия, и макроваскулярные заболевания, такие как коронарная болезнь сердца. Многочисленные исследования на животных моделях показали причинную связь между длительными осложнениями и гипергликемией. Последние результаты, полученные в ходе исследований контроля и осложнений диабета (DCCT), а также стокгольмские исследования сначала показали эту связь у человека путем демонстрации того факта, что больные с инсулинозависимым диабетом имеют значительно более низкий риск развития и прогрессирования таких осложнений, если они подвергаются строгому контролю гликемии. Строгий контроль, как предполагают, также является выгодным для пациентов с NIDDM. Гипергликемия в случае NIDDM ассоциируется с двумя биохимическими аномалиями, а именно устойчивостью к инсулину и недостаточностью секреции инсулина. Начальное лечение NIDDM основывается на контролируемой диете и контролируемых физических упражнениях, поскольку значительное количество диабетиков имеют избыточный вес или ожирение(67%), а также поскольку потеря веса может улучшить секрецию инсулина и чувствительность к инсулину и приводить к нормальной гликемии. Пациентов, страдающих от гипергликемии, которые не могут быть подвергнуты исключительно диете и/или физическим упражнениям, лечат с помощью антидиабетических агентов. В монотерапии для лечения NIDDM в настоящее время используются несколько категорий оральных антидиабетических агентов: стимуляторы секреции инсулина. Они представлены, в первую очередь, сульфонилмочевинами(СМ) и "глинидами". В отношении СМ следует упомянуть, в частности, карбутамид (Глюцидорал), глибенкламид/глибурид (Даонил, Эуглюкан), глибомурид (Глутрил), гликлазид (Диамикрон), глимепирид (Амарел) и глипизид (Глибенес). В отношении "глинидов" можно упомянуть, в частности,репаглинид (НовоНорм); агенты, которые уменьшают гликогенез, представленные бигуанидами. Следует упомянуть, в частности, метформин (Глюкофаг, Стагид); сенсибилизаторы инсулина, представленные в основном тиазолидиндионами (TZD). Следует упомянуть, в частности, пиоглитазон (Актоз) и розиглитазон (Авандиа); ингибиторы альфа-глюкозидазы. Следует упомянуть, в частности, акарбозу (Глюкор) и миглитол(Диастабол). Однако монотерапия может демонстрировать потерю эффективности с течением времени. Это называется "вторичной недостаточностью". Таковая может представлять вплоть до 50% неудовлетворительных ответов через 10 лет лечения. Проведенные исследования показали, что является возможным решить эту проблему путем комбинации в одной и той же фармацевтической форме метформина и TZD(ЕР 869796 В 1, ЕР 861666 В 1). Кроме того, комбинация метформин + розиглитазон (Авандамет) продается на рынке. Однако комбинации на основе метформина имеют побочные эффекты, ассоциированные с использованием метформина, в частности кишечные симптомы, такие как тошнота, диарея и брюшная боль. Производные триазина с антидиабетическим эффектом, сравнимые с метформином, были описаны вWO 01/55122). Однако их комбинации ранее никогда не предлагались. Заявителем разработана новая фармацевтическая композиция, включающая антидиабетический агент триазинового типа, такой как те, что описаны в WO 01/55122, и сенсибилизатор инсулина. Неожиданно было показано, что комбинации в соответствии с изобретением демонстрируют синергетическую активность и весьма сильное снижение побочных эффектов по сравнению с известными комбинациями.-1 015576 Описание изобретения Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции, включающей в качестве активного начала:i) сенсибилизатор инсулина, который представляет собой бигуанид или PPAR агонист; и в которой R1, R2, R3 и R4 являются независимо выбранными из одной из следующих групп:R5 и R6 являются независимо выбранными из следующих групп:-Н,-(C1-C20)алкила, необязательно замещенного гидроксилом, галогеном, (C1-C5)алкилом,(С 6-C14)арилокси, трифторметилом,-(С 3-С 8)циклоалкила,-(С 6-C14)арила, необязательно замещенного гидроксилом, (C1-C5)алкокси,-(С 6-C14)гетероарила, несущего один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S,(С 6-C14)арил(C1-C5)алкила;(m равно 3-8), необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, и которые могут являться замещенными гидроксилом, (C1-C5)алкилом или (С 6-C14)арил(C1-C5)алкокси, или могут образовывать с атомом углерода C10-С 30 полициклический остаток, необязательно замещенный гидроксилом, (C1-C5)алкилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,а также рацемические формы, таутомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, эпимеры или их смеси и их фармацевтически приемлемые соли в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Одна частная группа в соответствии с изобретением относится к фармацевтическим композициям по изобретению, в которых производные триазина представляют собой соединения формулы (I), где R5 представляет собой водород. Другая частная группа в соответствии с изобретением относится к фармацевтическим композициям по изобретению, в которых производные триазина представляют собой соединения формулы (I), в которых R5 и R6 образуют с атомом углерода, к которому они присоединены, m-членное кольцо (m равно 3-8), необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, которые могут являться замещенными одной или более из следующих групп: (C1-C5)алкилом, гидроксилом или(С 6-C14)арил(C1-C5)алкокси, или образуют с атомом углерода C10-С 30 полициклический остаток, необязательно замещенный гидроксилом, (C1-C5)алкилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом. Другая частная группа в соответствии с изобретением относится к фармацевтическим композициям по изобретению, в которых производные триазина представляют собой соединения формулы (I), в которых R5 и R6 являются независимо выбранными из следующих групп: групп (C1-C20)алкила, необязательно замещенного гидроксилом, галогеном, (C1-C5)алкилом, (С 6-C14)арилокси или трифторметилом. Предпочтительно, когда R1, R2, R3 и R4 являются независимо выбранными из Н и группR3=R4=(C1-C20)алкил, необязательно замещенный (C1-C5)алкилом, или наоборот. Предпочтительно, когда R5 и R6 являются независимо выбранными из Н и групп (C1-C20)алкила, необязательно замещенного гидроксилом, галогеном, (C1-C5)алкилом, (С 6-C14)арилокси, трифторметилом; более предпочтительно R5=H и R6=(C1-C20)алкил, необязательно замещенный гидроксилом, галогеном,(C1-C5)алкилом, (С 6-C14)арилокси, трифторметилом, или наоборот. Более частная группа в соответствии с изобретением относится к фармацевтическим композициям по изобретению, в которых производные триазина являются соединениями формулы (I), в которых R1 иR2 представляют собой группы метила, a R3 и R4 представляют собой водород. Термин "m-членное кольцо, образованное R5 и R6", в частности, означает насыщенное кольцо, такое как группа циклогексила, пиперидила или тетрегидропиранила. Термин "полициклическая группа, образованная R5 и R6" означает необязательно замещенную углеродную полициклическую группу и, в частности, стероидный остаток.-2 015576 Соединения формулы (I), которые могут быть специально упомянуты, включают: Другая частная группа в соответствии с изобретением относится к фармацевтическим композициям по изобретению, в которых производные триазина представляют собой соединения формулы (I),в которых R5 и R6 образуют с атомом углерода, к которому они присоединены, m-членное кольцо(m равно 3-8), необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, которые могут являться замещенными одной или более из следующих групп: (C1-C5)алкилом, амино, гидроксилом, (C1-C5)алкиламино, алкокси(C1-C5), (C1-C5)алкилтио, (С 6-C14)арилом, (С 6-C14)арил(C1-C5)алкокси,или образуют с атомом углерода C10-С 30 полициклический остаток, необязательно замещенный амино,гидроксилом, тио, галогеном, (C1-C5)алкилом, (C1-C5)алкокси, (C1-C5)алкилтио, (C1-C5)алкиламино,(С 6-C14)арилокси, (С 6-C14)арил(C1-C5)алкокси, циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом. Другая частная группа в соответствии с изобретением относится к фармацевтическим композициям по изобретению, в которых производные триазина представляют собой соединения формулы (I), в которых R5 и R6 являются независимо выбранными из следующих групп: групп (C1-C20)алкила, необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, (C1-C5)алкилом, (C1-C5)алкокси, (C1-C5)алкилтио,(C1-C5)алкиламино, (С 6-C14)арилокси, (С 6-C14)арил(C1-C5)алкокси, циано, трифторметилом, карбоксилом,карбоксиметилом или карбоксиэтилом. Предпочтительно, когда R1, R2, R3 и R4 являются независимо выбранными из Н и групп(С 3-С 8)циклоалкилом; более предпочтительно R1=R2=H и R3=R4=(C1-C20)алкил, необязательно замещенный галогеном, (C1-C5)алкилом, (C1-C5)алкокси, (С 3-С 8)циклоалкилом, или наоборот. Предпочтительно, когда R5 и R6 являются независимо выбранными из Н и групп (C1-C20)алкила, необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, (C1-C5)алкилом, (C1-C5)алкокси,(C1-C5)алкилтио, (C1-C5)алкиламино, (С 6-C14)арилокси, (С 6-C14)арил(C1-C5)алкокси, циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом; более предпочтительно R5=H иR6=(C1-C20)алкил, необязательно замещенный амино, гидроксилом, тио, галогеном, (C1-C5)алкилом,(C1-C5)алкокси, (C1-C5)алкилтио, (C1-C5)алкиламино, (С 6-C14)арилокси, (С 6-C14)арил(C1-C5)алкокси, циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом, или наоборот. Более частная группа в соответствии с изобретением относится к фармацевтическим композициям по изобретению, в которых производные триазина являются соединениями формулы (I), в которых R1 иR2 представляют собой группы метила, a R3 и R4 представляют собой водород. Термин "m-членное кольцо, образованное R5 и R6", в частности, означает насыщенное кольцо, такое как группа циклогексила, пиперидила или тетрегидропиранила. Термин "полициклическая группа, образованная R5 и R6" означает необязательно замещенную углеродную полициклическую группу и, в частности, стероидный остаток.-3 015576 Соединения формулы (I), которые могут быть специально упомянуты, включают: и более предпочтительно соединение примера 18.-7 015576 В соответствии с еще одним предпочтительным воплощением изобретение также относится к фармацевтическим композициям, выбранным из:(+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин гидрохлорид и мураглитазар. Термин "сенсибилизатор инсулина" означает любое соединение, способное повышать чувствительность тканей к инсулину. Сенсибилизаторы инсулина включают, например, ингибиторы тирозин фосфатазы (РТР ингибиторы), GSK-3 ингибиторы, агонисты рецептора ретиноида X (RXR агонисты), глитазоны (TZD), не-TZD PPAR агонисты, PPAR/PPAR двойные агонисты, агонисты на основе соединений,содержащих ванадий, и биагуаниды, например метформин. Сенсибилизаторы инсулина могут быть также в форме фармацевтически приемлемых солей, таких как, но без ограничения, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, нитрат, фосфат, цитрат метансульфонат, трифторацетат или ацетат, иона натрия, иона калия, иона кальция или иона магния. Термин "глитазоны" включает, но без ограничения, энглитазон, дарглитазон, циглитазон, DRF2189,ВМ-13,1246, AY-31637, YM268, AD-5075, DN-108, розиглитазон, пиоглитазон, троглитазон, MCC555,Т-174 и KRP297. Термин "не-TZD PPAR агонист", в частности, включает аналоги N-(2-бензоилфенил)-L-тирозина,такие как, но без ограничения, GI-262570 и JTT501. Термин "PPAR/PPAR двойной агонист" включает, но без ограничения, соединения, такие какNNC-61-4655, TZD18, LY-510929, LY-465608, LSN862, GW-409544, мураглитазар, рагаглитазар, тезаглитазар, а также соединения, описанные в WO 03/011819 (пример 8) и WO 00/039113 (пример 16b, описывающий оксеглитазар). Соединения формулы (I) в соответствии с изобретением, как определено выше, содержащие в достаточной мере основную группу или обе, могут включать соответствующие фармацевтически приемлемые соли органических или минеральных кислот. Для целей настоящего изобретения термин "соответствующие фармацевтически приемлемые соли органических или минеральных кислот" означает любую соль, полученную из любой нетоксической фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, лимонную, угольную, этансульфоновую, фумаровую, глюкуроновую, глутаминовую, бромисто-водородную, хлористо-водородную, молочную, миндальную, яблочную, малеиновую, метансульфоновую, муциновую, азотную, памоевую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, винную и паратолуолсульфоновую кислоты. Преимущественно используют хлористоводородную кислоту. Изобретение также относится к хиральным солям соединений формулы (I), используемым для разделения рацематов соединений формулы (I). В качестве примера используются следующие хиральные кислоты:(+)-D-ди-О-бензоилвинная кислота,(-)-L-ди-О-бензоилвинная кислота,(-)-L-ди-О,О'-п-толил-L-винная кислота,(+)-D-ди-О,О'-п-толил-L-винная кислота,(R)-(+)-яблочная кислота,(S)-(-)-яблочная кислота,(+)-камфановая кислота,(-)-камфановая кислота,R-(-)-1,1'-бинафталин-2,2'-диилгидрофосфоновая кислота,(+)-камфарная кислота,(-)-камфарная кислота,(S)-(+)-2-фенилпропионовая кислота,(R)-(+)-2-фенилпропионовая кислота,D-(-)-миндалевая кислота,L-(+)-миндалевая кислота,D-винная кислота,L-винная кислота или смесь двух или более. Соединения формулы (I), описанные выше, также включают пролекарственные формы этих соединений. Термин "пролекарственные формы" означает соединения, которые при введении пациенту химически и/или биологически превращаются в живом организме в соединения формулы (I).-8 015576 В данном описании используемые термины имеют, если не указано иное, следующие значения: термин "(C1-C20)алкил" означает линейный или разветвленный радикал алкила, содержащий от 1 до 20 атомов углерода. Среди C1-C20 радикалов алкила могут быть специально упомянуты, без ограничения,следующие: радикал метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила, трет-бутила, пентила, гексила, октила, децила, додецила, гексадецила и октадецила; термин "(C1-C20)алкенил" означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий одну или более ненасыщенных связей в форме двойных связей. В качестве алкиленовых радикалов, содержащих от 1 до 20 атомов углерода, можно упомянуть, но без ограничения, радикалы этенила,проп-2-енила, бут-2-енила, бут-3-енила, пент-2-енила, пент-3-енила и пент-4-енила; термин "(C1-C20)алкинил" означает линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий одну или более ненасыщенных связей в форме тройных связей. В качестве алкиленовых радикалов, содержащих от 1 до 20 атомов углерода, можно упомянуть, но без ограничения, радикалы этинила,проп-2-инила, бут-2-инила, бут-3-инила, пент-2-инила, пент-3-инила и пент-4-инила; термин "алкокси" относится к термину "алкилокси"; термин "галоген" означает фтор, хлор или бром; термин "(С 6-C14)арил" означает ароматическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода,содержащую по крайней мере одно кольцо, которое имеет систему конъюгированных пи-электронов, и включает биарилы, которые могут быть необязательно замещенными. Следует упомянуть, в частности,радикалы бифенила, фенила, нафтила, антрила и фенантрила; термин "гетеро(С 6-C14)арил" означает 6-14-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, другие атомы представляют собой атомы углерода. Среди гетероатомов следует упомянуть, в частности, кислород, серу и азот. Среди гетероарильных радикалов следует упомянуть, в частности, радикалы фурила, тиенила, пиридила, пирролила, пиримидила, пиразинила, оксазолила, оксадиазолила,изоксазолила, хинолила и тиазолила; термин "(С 3-С 8)циклоалкил" означает насыщенное углеводородное кольцо и включает моноциклические, бициклические и полициклические радикалы, содержащие от 3 до 8 атомов углерода. В частности, можно упомянуть, но без ограничения, радикалы циклопропила и циклобутила. При этом понятно, что соединения, которые являются полезными в соответствии с настоящим изобретением, могут содержать ассиметричные центры. Эти ассиметричные центры могут быть независимо в R- или S-конфигурации. Специалисту в данной области техники будет понятно, что некоторые соединения, которые являются полезными в соответствии с изобретением, могут также демонстрировать геометрическую изомерию. При этом ясно, что настоящее изобретение включает индивидуальные геометрические изомеры и стереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси соединения формулы (I), приведенного выше. Изомеры этого типа могут быть выделены из таких смесей путем использования или адаптации известных процессов, например хроматографических методик или методик перекристаллизации, или же они могут быть получены отдельно из приемлемых изомеров их промежуточных соединений. Энантиомеры соединений в соответствии с изобретением и способ их разделения являются специально описанными в патентной заявке WO 2004/089917, содержание которой введено в данное описание как ссылка. Настоящее изобретение также относится к полиморфным формам соединений, как получено в соответствии с патентной заявкой WO 2004/089917, например А 1 полиморфной форме соли (+)-2-амино-3,6 дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина гидрохлорида. Настоящее изобретение также относится к другим полиморфным формам соединений, таким как H1 полиморфная форма соли (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина гидрохлорида, которая может быть получена так, как описано ниже. Приблизительно 3 г А 1 формы примера 18 растворяют в 50 мл 1 моль/л HCl при комнатной температуре. Полученный прозрачный раствор оставляют для выпаривания при комнатной температуре в открытой лабораторной посуде до тех пор, пока не образуются кристаллы. Характеристику осуществляют с помощью: 1) Фурье-ИК-спектроскопия:Brker Vector 22,спектральное разрешение: 2 см-1,сканирование: 32,KBR носитель (аналогично способу A AA21505). Для оценки интенсивности ИК-полос ИК-спектры нормализовали с помощью векторизации в спектральном интервале 4000-400 см-1 как спектр поглощения. Осуществляли предварительную доводку:Brker RFS-100,возбуждение: 1064 нм,спектральное разрешение: 1 см-1,1000 мВт,1000 сканирований,сфокусированный,алюминиевый кристаллизатор (аналогично способу RA AA21505). Для оценки полос комбинационного рассеивания спектры комбинационного рассеивания нормализовали путем векторизации в спектральном интервале 3600-200 см-1. Осуществляли предварительную доводку:A0,01 3) Порошковая рентгеновская дифракция (XRD): Для целей настоящего изобретения понятно, что таутомерные формы включены в понимание данной группы, например тио/меркапто или оксо/гидрокси. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением являются полезными в лечении патологий, ассоциированных с синдромом резистентности к инсулину (синдром X). Резистентность к инсулину характеризуется снижением действия инсулина (для сравнения PresseMdicale, 1997, 26 (No. 14), 671-677) и является вовлеченной в большое количество патологических состояний, таких как диабет, в частности инсулинонезависимый диабет (диабет типа II или NIDDM), дислипедемия, ожирение и артериальная гипертензия, а также некоторые микрососудистые и макрососудистые осложнения, например атеросклероз, ретинопатию и нейропатию. В этой связи можно упомянуть, например, Diabetes, том 37, 1988, 1595-1607; Journal of Diabetes andits Complications, 1998, 12, 110-119 или Horm. Res., 1992, 38, 28-32. Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию для значительного улучшения состояния диабетиков. Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением, в частности, обладают гипогликемической активностью. Соединения формулы (I) являются, таким образом, полезными для лечения патологий, ассоциированных с гипергликемией. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение триазина формулы (I) в комбинации с сенсибилизатором инсулина, может быть получена путем смешивания различных активных начал, или вместе или независимо, с физиологически приемлемой основой, наполнителем, связующим, разбавителем и т.д. Потом композицию вводят перорально или путем, отличным от перорального, например парентеральным, внутривенным, подкожным, назальным или ректальным путем. Если активные начала рецептируются независимо, то соответствующие композиции могут быть смешаны вместе непосредственно перед употреблением при использовании разбавителя и потом вводятся или могут вводиться независимо друг от друга либо непрерывно, либо последовательно. Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением включают формы, такие как гранулы, порошки, таблетки, гелевые капсулы, сиропы, эмульсии или суспензии, а также формы, используемые для введения, отличного от перорального, например, инъекций, аэрозолей или суппозиториев. Фармацевтические формы могут быть получены посредством известных традиционных методик. Получение вводимой перорально твердой фармацевтической формы будет осуществляться с помощью следующего процесса: наполнитель (например, лактоза, сахароза, крахмал, манит и т.д.), дезинтегрирующий агент (например, карбонат кальция, карбоксиметилцеллюлоза кальция, альгиновая кислота,карбоксиметилцеллюлоза натрия, коллоидный диоксид кремния, кроскармелоза натрия, кросповидон гуаровая камедь, силикат магния-алюминия, микрокристаллическая целлюлоза, порошок целлюлозы,предварительно желатинированный крахмал, альгинат натрия, крахмалгликолат и т.д.), связующий агент(например, альфа-крахмал, гуммиарабик, карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, альгиновая кислота, карбомер, декстрин, этилцеллюлоза, альгинат натрия, мальтодекстрин, жидкая глюкоза, силикат магния-алюминия, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза гуаровая камедь и т.п.) и лубрикант (например, тальк, стеарат магния, полиэтилен 600 и т.п.), например, прибавляются к активному(ым) началу(ам) и полученную смесь потом подвергают таблетированию. Если это является необходимым, то таблетка покрывается с помощью известных методик для того, чтобы маскировать вкус (например, порошком какао, мяты, борнеолы, корицы и т.п.), или для того, чтобы позволить осуществить растворение в кишечнике или отсроченное высвобождение активных начал. Продукты для- 11015576 покрытия, которые могут использоваться, представляют собой, например, этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, полиоксиэтиленгликоль, ацетофталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и Eudragit (сополимер метакриловой кислоты-акриловой кислоты), Opadry (гидроксипропилметилцеллюлоза + макрогол + оксид титана + моногидрат лактозы). Могут прибавляться фармацевтически приемлемые красители (например, желтый оксид железа, красный оксид железа, желтый пигмент хинолина и т.д.). Фармацевтические формы, такие как таблетки, порошки, пакеты и гелевые капсулы, могут использоваться для перорального введения. Жидкие фармацевтические формы для перорального введения включают растворы, суспензии и эмульсии. Водные растворы могут быть получены путем растворения активных начал в воде, после чего прибавляют вкусовые агенты, красители, стабилизаторы и загуститель, в случае необходимости. Для того чтобы улучшить растворимость, можно прибавлять этанол, пропиленгликоль или другие фармацевтически приемлемые неводные растворители. Водные суспензии для орального применения могут быть получены путем диспергирования мелко измельченных активных соединений в воде с вязким продуктом,таким как природные или синтетические смолы, камеди, метилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза натрия. Фармацевтические формы для инъекции могут быть получены, например, с помощью следующего процесса. Активное(ые) вещество(а) растворяют, суспендируют или эмульгируют либо в водной среде(например, дистиллированной воде, физиологическом растворе, растворе Рингера и т.д.) либо в масляной среде (например, растительном масле, таком как оливковое масло, сезамовое масло, масло из семян хлопчатника, кукурузном масле и т.д. или пропиленгликоле) с диспергирующим агентом (например,Tween 80, НСО 60 (Nikko Chemicals), полиэтиленгликолем, карбоксиметилцеллюлозой, альгинатом натрия и т.д.), консервантом (например, метил п-гидроксибензоатом, пропил п-гидроксибензоатом, бензиловым спиртом, хлорбутанолом, фенолом и т.д.), изотоническим агентом (например, хлоридом натрия,глицерином, сорбитом, глюкозой и т.д.), а также другими добавками, такими как, если это является желательным, солюбилизирующий агент (например, салициалт натрия, ацетат натрия и т.д.), или стабилизатором (например, человеческим сывороточным альбумином). Фармацевтическая форма для наружного использования может быть получена из твердой, полутвердой или жидкой композиции, содержащей активное(ые) начало(а). Например, для того чтобы получить твердую форму, активное(ые) начало(а) обрабатывают отдельно или в виде смесей с помощью наполнителей (например, лактозы, манита, крахмала микрокристаллической целлюлозы, сахарозы и т.д.) и загустителя (например, природных смол, производных целлюлозы, акриловых полимеров и т.д.) для того, чтобы превратить их в порошок. Жидкие фармацевтические композиции получают существенно тем же способом, что и формы для инъекции, как указано выше. Полутвердые фармацевтические формы предпочтительно представляют собой такие в форме водных или масляных гелей или в форме мази. Эти композиции могут необязательно содержать регулятор рН (например, угольную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, хлористо-водородную кислоту, гидроокись натрия и т.д.) и консервирующий агент (например, эстеры п-гидроксибензойной кислоты, хлорбутанол, хлорид бензалкония и т.д.), а также другие добавки. Суточные дозировки сенсибилизатора инсулина составляют от 5 до 50 мг. В частности, если в настоящем изобретении используют розиглитазон, то суточная доза составляет от 1 до 8 мг, в частности 4 мг. Если используют пиоглитазон, то суточная доза составляет от 15 до 45 мг. Если используют мураглитазар, то суточная доза составляет от 0,5 до 200 мг, предпочтительно 5 мг. Суточные дозы соединений формулы (I) составляют от 200 до 2000 мг. Относительные соотношения компонентов фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением принимают во внимание рекомендуемые дозировки соответствующих активных начал. Такие соотношения соответствующих количеств сенсибилизаторов инсулина или их фармацевтически приемлемых солей и соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей, таким образом, вследствие этого варьируют. Предпочтительно весовое соотношение сенсибилизатора инсулина и соединения формулы (I) колеблется в интервале от 1/2 до 1/2000, в частности от 1/4 до 1/2000, и особенно от 1/5 до 1/2000. Частота введения соединений в соответствии с изобретением составляет от одного до двух раз в сутки. В случае, когда дозы соединения формулы (I) требуют более чем одного введения в сутки, количества сенсибилизаторов инсулина и соотношения сенсибилизатор инсулина/соединение формулы (I) будут вследствие этого варьировать. Целью настоящего изобретения также является предложить способ лечения с помощью совместного введения эффективного количества соединения формулы (I) и сенсибилизатора инсулина, а также наборы, позволяющие осуществлять такое совместное введение. Настоящее изобретение также относится к наборам, которые являются приемлемыми для лечения с помощью способов, раскрытых выше. Такие наборы включают композицию, содержащую соединение формулы (I) в дозировках, указанных выше, и вторую композицию, содержащую сенсибилизатор инсулина в дозировках, указанных выше, для одновременного, раздельного или последовательного введения в эффективных количествах в соответствии с изобретением.- 12015576 Термин "совместное введение" означает одновременное, раздельное или последовательное введение одного или более соединений тому же пациенту в течение периода времени, который может составлять вплоть до 2 ч или даже вплоть до 12 ч. Например, термин совместное введение включает:(1) одновременное введение двух соединений;(3) введение первого, спустя 12 ч введение второго соединения. Представленные ниже примеры композиций в соответствии с изобретением приведены в качестве неограничивающих иллюстраций. Примеры Количества выражаются на основе веса. Пример композиции 1.Opadry: 24 мг Пример композиции 2.Eudragit: Биологический анализ. Модулирование уровней глюкозы с помощью комбинаций в соответствии с изобретением с сенсибилизаторами инсулина. Способность соединений в соответствии с изобретением в комбинации с антидиабетическими соединениями сенсибилизаторов инсулина модифицировать уровни глюкозы в крови оценивали in vivo у диабетических GK крыс. Антидиабетические агенты отдельно или в комбинации вводили два раза в день GK крысам в течение 4 дней. Оральный анализ глюкозной толерантности (OGTT) проводили после последнего дня лечения.OGTT осуществляли утром после 3 ч голодания путем перорального создания глюкозной нагрузки 2 г/кг на массу тела. Образцы крови собирали из хвостовой вены через 0; 10; 20; 30; 45; 60; 90 и 120 мин для определения уровней глюкозы.- 13015576 Результаты для комбинаций в соответствии с изобретением. Комбинацию розиглитазона и гидрохлоридной соли (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6 метил-1,3,5-триазина анализировали так, как описано ниже. Два соединения вводили порознь или в комбинации. Дозы, используемые для гидрохлоридной соли (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6 метил-1,3,5-триазина, составляли 50 и 100 мг/кг перорально два раза в сутки в течение 4 дней. Для розиглитазона использовали дозы 1 и 5 мг/кг перорально два раза в сутки в течение 4 дней. Подвергали анализу следующие комбинации: гидрохлоридная соль (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил 1,3,5-триазина: 100 мг/кг и розиглитазон: 5 мг/кг перорально два раза в день в течение 4 дней. Через 4 дня после лечения (плацебо) гликемия контрольных GK диабетических мышей не подвергалась изменению или повышалась в значительной степени. При дозах 5 мг/кг розиглитазон и 100 мг/кг гидрохлоридной соли (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина эти агенты индуцировали снижение голодных уровней глюкозы в плазме крови. Однако более высокую переносимость глюкозы наблюдали при использовании гидрохлоридной соли (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино 6-метил-1,3,5-триазина, а не розиглитазона. В комбинации розиглитазон 5 мг/кг и гидрохлоридная соль (+)-2-амино-3,6-дигидро-4 диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина 100 мг/кг продемонстрировали более высокую эффективность,чем каждое соединение отдельно. Комбинация сенсибилизатора инсулина, такого как розиглитазон, и соединения, такого как гидрохлоридная соль (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5 триазина, обеспечивала более высокую эффективность в отношении переносимости глюкозы и уровня глюкозы в плазме крови, чем каждое из соединений.i) сенсибилизатор инсулина, который представляет собой бигуанид или PPAR агонист;ii) соединение формулы (I) в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями в которой R1, R2, R3 и R4 являются независимо выбранными из одной из следующих групп:R5 и R6 являются независимо выбранными из следующих групп:-Н,-(C1-C20)алкила, необязательно замещенного гидроксилом, галогеном, (C1-C5)алкилом,(С 6-C14)арилокси, трифторметилом,-(С 3-С 8)циклоалкила,-(С 6-C14)арила, необязательно замещенного гидроксилом, (C1-C5)алкокси,-(С 6-C14)гетероарила, несущего один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S,(С 6-C14)арил(C1-C5)алкила;(m равно 3-8), необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, и которые могут являться замещенными гидроксилом, (C1-C5)алкилом или (С 6-C14)арил(C1-C5)алкокси, или могут образовывать с атомом углерода C10-С 30 полициклический остаток, необязательно замещенный гидроксилом, (C1-C5)алкилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,а также их рацемические формы, таутомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, эпимеры или их смеси и их фармацевтически приемлемые соли. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая соединение формулы (I), в которой R5 представляет собой водород. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, включающая соединение формулы (I), в которой R5 и R6 являются независимо выбранными из Н и групп (C1-C20)алкила, необязательно замещенного гидроксилом, галогеном, (C1-C5)алкилом или трифторметилом. 4. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой R1, R2, R3 и R4 являются независимо выбранными из Н и групп (C1-C20)алкила, необязательно замещенного(C1-C5)алкилом. 5. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой R5 и R6 являются независимо выбранными из Н и групп (C1-C20)алкила, необязательно замещенного гидроксилом, галогеном, (C1-C5)алкилом или трифторметилом. 6. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, включающая соединение формулы (I), в которой R1 и R2 представляют собой группу метила и R3 и R4 представляют собой водород. 7. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что соединение представляет собой 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин или его фармацевтически приемлемую соль. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что соединение представляет собой (-)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин или его фармацевтически приемлемую соль. 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что соединение представляет собой (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин или его фармацевтически приемлемую соль. 10. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой соединение формулы (I) находится в форме гидрохлорида. 11. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что сенсибилизатор инсулина является бигуанидом.- 15015576 12. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что сенсибилизатор инсулина является PPAR агонистом, где PPAR агонист представляет собой глитазон(TZD). 13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что сенсибилизатор инсулина представляет собой глитазон (TZD), выбранный из розиглитазона, пиоглитазона и троглитазона. 14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, отличающаяся тем, что сенсибилизатор инсулина представляет собой PPAR агонист, выбранный из мураглитазара, тезаглитазара и резаглитазара. 15. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что сенсибилизатор инсулина находится в форме фармацевтически приемлемой соли. 16. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит от 0,5 до 50 мг сенсибилизатора инсулина. 17. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит от 200 до 2000 мг соединения формулы (I). 18. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что весовое соотношение сенсибилизатора инсулина и соединения формулы (I) составляет от 1/2 до 1/2000. 19. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что сенсибилизатор инсулина представляет собой розиглитазон, а соединение формулы (I) представляет собой(+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин, предпочтительно в форме гидрохлорида. 20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-18, отличающаяся тем, что сенсибилизатор инсулина представляет собой пиоглитазон, а соединение формулы (I) представляет собой (+)-2-амино 3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин, предпочтительно в форме гидрохлорида. 21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-18, отличающаяся тем, что сенсибилизатор инсулина представляет собой троглитазон, а соединение формулы (I) представляет собой (+)-2-амино 3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин, предпочтительно в форме гидрохлорида. 22. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-18, отличающаяся тем, что сенсибилизатор инсулина представляет собой мураглитазар, а соединение формулы (I) представляет собой (+)-2-амино 3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин, предпочтительно в форме гидрохлорида. 23. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, которая является приемлемой для перорального введения и находится в форме порошка, таблетки с покрытием, гелевой капсулы,пакета, раствора, суспензии или эмульсии. 24. Применение сенсибилизатора инсулина в комбинации с соединением формулы (I), как оно определено в одном из пп.1-10, для получения медицинской комбинации для лечения и/или предотвращения диабета, причем сенсибилизатор инсулина представляет собой бигуанид или PPAR агонист. 25. Применение по п.24 для получения медицинской комбинации для лечения и/или предотвращения инсулинонезависимого диабета. 26. Применение сенсибилизатора инсулина в комбинации с соединением формулы (I), как определено в любом из пп.1-10, для получения медицинской комбинации для лечения по крайней мере одной из патологий, ассоциированных с синдромом инсулинорезистентности, выбранных из дислипидемии, ожирения, артериальной гипертензии, микрососудистых и макрососудистых осложнений, причем сенсибилизатор инсулина представляет собой бигуанид или PPAR агонист. 27. Применение по любому из пп.24-26, отличающееся тем, что сенсибилизатор инсулина является таким, как определено в любом из пп.11-14. 28. Применение по любому из пп.24-27, в котором комбинация является такой, как определено в одном из пп.18-22. 29. Применение по любому из пп.24-28, в котором введение соединения (I) и сенсибилизатора инсулина является одновременным, раздельным или последовательным. 30. Набор, включающий соединение формулы (I), как определено в одном из пп.1-10, и сенсибилизатор инсулина, как определено в одном из пп.11-14, для одновременного, раздельного или последовательного введения.