Дейтерированные производные катехоламина, а также лекарственные средства, содержащие эти соединения

009258 Изобретение относится к дейтерированным производным катехоламина, а также к лекарственным средствам, содержащим эти соединения. Известные представители катехоламинов, такие как L-допа (леводопа (допа-3,4 диоксифенилаланин - примеч. переводчика), а также сложные эфиры карбоновых кислот применяются среди прочего в терапии при болезни Паркинсона и синдроме беспокойных ног. Таким лекарственным средством, содержащим леводопу, является, например, Dopaflex. L-допа оказывает воздействие на уровень допамина в нервных клетках головного мозга. L-допа превращается в допамин, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, леводопу вводят в лекарственные средства в сочетании с активными добавками. Применяют композиции леводопы с периферическими угнетателями активности, содержащими декарбоксилазу, веществами, подавляющими активность и содержащими фермент катехол-о-метилтрансферазу (COMT), моноаминоксидазу (МАО) и допамингидроксилазу. Применяемыми в этой связи угнетателями активности, содержащими декарбоксилазу, являются,например,D,L-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид(карбидопа),L-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид, глицин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид и L-тирозин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид. Примерами композиций из леводопы и декарбоксилазных угнетателей активности являются среди прочих Madopar (леводопа и бенсеразидгидрохлорид) и Nacom (леводопа и карбидопа). Примерами угнетателей активности, содержащих COMT, являются энтакапон (Comtan) и каберголин, а часто используемыми угнетателями активности, содержащими МАО, являются селегилингидрохлорид, моклобемид и транилципромин. В качестве веществ, подавляющих активность и содержащих допамингидроксилазу, в патентеDE 2049115 описаны 5-бутилпиколинат кальция и 5-пентилпиколинат кальция. Задачей предложенного изобретения является приготовление дейтерированных производных катехоламинов, которые по сравнению с уже известными соединениями имеют лучшие фармакокинетические и/или фармакодинамические свойства, а также приготовление производных катехоламина, которые можно применять для профилактики психозов, среди прочих шизофрении, и для получения лекарственных препаратов для профилактики психозов. Неожиданным образом было обнаружено, что заявленные дейтерированные производные катехоламина имеют значительно лучшие фармакокинетические и/или фармакодинамические свойства, чем недейтерированные соединения, и что их, кроме того, можно применять для профилактики психозов и для получения лекарственных препаратов для профилактики психозов. Согласно изобретению эта задача решается путем приготовления соединений общей формулы I где R1 обозначает H или D,R2 обозначает H или D,R3 обозначает H, D, C1-С 6 алкил или С 5-С 6 циклоалкил, дейтерированный C1-С 6 алкил или дейтерированный С 5-С 6 циклоалкил,R4 обозначает H или D,R5 обозначает H или D. Предпочтение отдается дейтерированным производным катехоламинам согласно общей формуле I,причем R1 обозначает H или D; R2 обозначает H или D; R3 обозначает H, D, C1-С 6 алкил или С 5-С 6 циклоалкил, дейтерированный C1-С 6 алкил или дейтерированный С 5-С 6 циклоалкил; R4 обозначает H или D, a R5 обозначает D. Особое предпочтение отдается дейтерированным производным катехоламина согласно общей формуле I, причем R1 обозначает H или D; R2 обозначает D; R3 обозначает D, C1-С 6 алкил или С 5-С 6 циклоалкил, дейтерированный C1-С 6 алкил или дейтерированный С 5-С 6 циклоалкил; R4 обозначает H или D, а R5 обозначает D.-1 009258 Кроме этого, предпочтительными являются дейтерированные производные катехоламина согласно общей формуле I, причем R1 обозначает H или D; R2 обозначает D; R3 обозначает H, D, C1-С 6 алкил илиC5-С 6 циклоалкил, дейтерированный C1-С 6 алкил или дейтерированный С 5-С 6 циклоалкил; R4 обозначает H или D, a R5 обозначает D. Особенно выгодными являются дейтерированные производные катехоламина согласно общей формуле I, причем R1 обозначает H или D; R2 обозначает D; R3 обозначает C1-С 6 алкил или С 5-С 6 циклоалкил;R4 обозначает H или D, a R5 обозначает D. Кроме этого, выгодными являются дейтерированные производные катехоламина согласно общей формуле I, причем R1 обозначает H или D; R2 обозначает D; R3 обозначает метил; R4 обозначает H или D,a R5 обозначает D. Особенно выгодными являются дейтерированные производные катехоламина согласно общей формуле I, причем R1 обозначает H или D; R2 обозначает D; R3 обозначает этил; R4 обозначает H или D, a R5 обозначает D. Предпочтительными являются дейтерированные производные катехоламина согласно общей формуле I, причем R1 обозначает H или D; R2 обозначает D; R3 обозначает пердейтероэтил; R4 обозначает H или D, a R5 обозначает D. Кроме этого, предпочтительными являются дейтерированные производные катехоламина согласно общей формуле I, причем R1 обозначает H или D; R2 обозначает H или D; R3 обозначает пердейтероэтил;R4 обозначает H или D, a R5 обозначает D. Далее предпочтительными являются дейтерированные производные катехоламина согласно общей формуле I, причем R1 обозначает H или D; R2 обозначает H или D; R3 обозначает пердейтероэтил; R4 обозначает D, a R5 обозначает H или D. Особое предпочтение отдается следующим дейтерированным производным катехоламина согласно общей формуле I:L-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5 дигидроксифенил)пропионовой кислоты,сложный пердейтероциклогексиловый эфир L-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5 дигидроксифенил)пропионовой кислоты,сложный пердейтероциклогексиловый эфир L-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5 дидейтероксифенил)пропионовой кислоты,-2 009258 сложный пердейтероциклогексиловый эфир L-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(4,5-дидейтероксифенил)пропионовой кислоты. Другой формой выполнения изобретения является применение заявленных дейтерированных производных катехоламина, а также их физиологически переносимых солей для лечения заболеваний, связанных с недостатком допамина, или заболеваний, вызванных нарушением переноса тирозина или разрушением тирозиндекарбоксилазы, таких как болезнь Паркинсона, синдром беспокойных ног, дистония, для подавления выделения лактогенного гормона, для стимуляции выброса гормона роста, для лечения неврологических симптомов хронических интоксикаций марганцем, боковых амиотрофических склерозов и множественной систематрофии. При этом предпочтение отдается применению дейтерированных производных катехоламина, а также их физиологически переносимых солям в сочетании с одним или несколькими ферментными угнетателями активности для лечения заболеваний, связанных с недостатком допамина, или заболеваний, вызванных нарушением переноса тирозина или разрушением тирозиндекарбоксилазы, таких как болезнь Паркинсона, синдром беспокойных ног, дистония, для подавления выделения лактогенного гормона,для стимуляции выброса гормона роста, для лечения неврологических симптомов хронических интоксикаций марганцем, боковых амиотрофических склерозов и множественной систематрофии. Когда речь идет об угнетателе или угнетателях активности, содержащем или содержащих фермент,то говорится преимущественно о таких, которые содержат декарбоксилазу и/или катехол-о-метилтрансферазу и/или моноаминоксидазу и/или -гидроксилазу. Особенно выгодно, если угнетатель активности, содержащий декарбоксилазу, выбран из группы,состоящей из D,L-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида (бенсеразида), (-)-Lгидразино-3,4-дигидроксиметилгидрозимтовой кислоты(карбидопы),L-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида, глицин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида и L-тирозин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида, а также их физиологически переносимых солей. В частности, кроме этого, выгодно, если угнетатель активности, содержащий катехол-ометилтрансферазу, выбран из энтакапона и каберголина, а также их физиологически переносимых солей. Предпочтительно, если угнетатель активности, содержащий моноаминоксидазу, выбран из группы,состоящей из селегилина, моклобемида и транилципромина, а также их физиологически переносимых солей. Кроме того, особенно предпочтительно, если угнетатель активности, содержащий -гидроксилазу,выбран из группы 5-бутилпиколината кальция и 5-пентилпиколината кальция, а также их физиологически переносимых солей. Другим предметом изобретения является применение заявленных дейтерированных производных катехоламина, а также их физиологически переносимых солей для получения лекарственных препаратов для лечения заболеваний, связанных с недостатком допамина, или заболеваний, вызванных нарушением переноса тирозина или разрушением тирозиндекарбоксилазы, таких как болезнь Паркинсона, синдром беспокойных ног, дистония, для подавления выделения лактогенного гормона, для стимуляции выброса гормона роста, для лечения неврологических симптомов хронических интоксикаций марганцем, боковых амиотрофических склерозов и множественной систематрофии. Следующим предметом предложенного изобретения является фармацевтический состав, который содержит заявленные дейтерированные катехоламины, а также их физиологически переносимые соли для лечения заболеваний, связанных с недостатком допамина, или заболеваний, вызванных нарушением переноса тирозина или разрушением тирозиндекарбоксилазы, таких как болезнь Паркинсона, синдром беспокойных ног, дистония, для подавления выделения лактогенного гормона, для стимуляции выброса гормона роста, для лечения неврологических симптомов хронических интоксикаций марганцем, боковых амиотрофических склерозов и множественной систематрофии. При этом особенно выгодным является фармацевтический состав, содержащий заявленные дейтерированные катехоламины, а также их физиологически переносимые соли для лечения болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног, дистонии, для подавления выделения лактогенного гормона, для стимуляции выброса гормона роста, для лечения неврологических симптомов хронических интоксикаций марганцем, боковых амиотрофических: склерозов и множественной систематрофии, а также один или несколько ферментных угнетателей активности, наряду с фармацевтически совместимыми вспомогательными веществами и добавками. В частности, предпочтение отдается фармацевтическому составу, в котором в качестве ферментного(ых) угнетателя(ей) активности выступает(ют) такой(ие), который(ые) содержит(ат) декарбоксилазу,и/или катехол-о-метилтрансферазу, и/или моноаминоксидазу, и/или -гидроксилазу. Кроме этого, предпочтительным является фармацевтический состав, в котором декарбоксилазный угнетатель активности выбран из группы, состоящей из D,L-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразидаL-тирозин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида, а также их физиологически переносимых солей.-3 009258 Особенно выгодным является фармацевтический состав, в котором угнетатель активности, содержащий катехол-о-метилтрансферазу, выбран из энтакапона и каберголина, а также их физиологически переносимых солей. Далее выгодным является фармацевтический состав, в котором угнетатель активности, содержащий моноаминоксидазу, выбран из группы, состоящей из селегилина, моклобемида и транилципромина, а также их физиологически переносимых солей. Кроме этого, предпочтительным является фармацевтическая композиция, в которой угнетатель активности, содержащий -гидроксилазу, выбран из группы 5-бутилпиколината кальция и 5-пентилпиколината кальция, а также их физиологически переносимых солей. Еще одним предметом изобретения является применение заявленных дейтерированных производных катехоламина, а также их физиологически переносимых солей для профилактики психозов, в частности у пациентов, предрасположенных к ним, для профилактики рецидивов и, в частности, также для лечения острых психозов, например с негативными симптомами. Особое предпочтение отдается при этом применению заявленных дейтерированных производных катехоламина, а также их физиологически переносимых солей в сочетании с одним или несколькими ферментными угнетателями активности для профилактики психозов и при острых психозах, преимущественно психозах с негативными симптомами. Кроме этого, предпочтительным является применение заявленных дейтерированных производных катехоламина, а также их физиологически переносимых солей, когда в качестве ферментного(ых) угнетателя(ей) активности выступает(ют) такой(ие), который(ые) содержит(ат) декарбоксилазу, или катехоло-метилтрансферазу, и/или моноаминоксидазу, и/или -гидроксилазу. В частности, предпочтительным является применение заявленных дейтерированных производных катехоламина, а также их физиологически переносимых солей, если угнетатель активности, содержащий декарбоксилазу, выбран из группы, состоящей из D,L-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида (бенсеразида),(-)-Lгидразино-3,4-дигидроксиметилгидрозимтовой кислотыL-тирозин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида, а также их физиологически переносимых солей. Выгодным является применение заявленных дейтерированных производных катехоламинов, а также их физиологически переносимых солей, если угнетатель активности, содержащий катехол-ометилтрансферазу, выбран из энтакапона и каберголина, а также их физиологически переносимых солей. Кроме того, при этом выгодным является применение заявленных дейтерированных производных катехоламина, а также их физиологически переносимых солей, если угнетатель активности, содержащий моноаминоксидазу, выбран из группы, состоящей из селегилина, моклобемида и транилципромина, а также их физиологически переносимых солей. Особенно выгодным является применение заявленных дейтерированных производных катехоламинов, а также их физиологически переносимых солей, если угнетатель активности, содержащий-гидроксилазу, выбран из 5-бутилпиколината кальция или 5-пентилпиколината кальция, а также их физиологически переносимых солей. Следующим предметом изобретения является применение заявленных дейтерированных производных катехоламинов, а также их физиологически переносимых солей для получения лекарственных препаратов, предназначенных для профилактики психозов. Еще одним предметом изобретения является фармацевтический состав, содержащий заявленные дейтерированные катехоламины, а также их физиологически переносимые соли, предназначенные для профилактики психозов и для лечения острых психозов, вместе с фармацевтически совместимыми вспомогательными веществами и добавками. При этом особенно выгодным является фармацевтический состав, содержащий заявленные дейтерированные катехоламины, а также их физиологически переносимые соли, предназначенные для профилактики психозов и для терапевтического лечения острых психозов, а также один или несколько ферментных угнетателей активности вместе с фармацевтически совместимыми вспомогательными веществами и добавками. В частности, предпочтительным является фармацевтический состав, в котором ферментным(и) угнетателем(ями) активности является(ются) такой(ие), который(ые) содержит(ат) декарбоксилазу, и/или катехол-о-метилтрансферазу, и/или моноаминоксидазу, и/или -гидроксилазу. Кроме того, выгодным является фармацевтический состав, в котором угнетатель активности, содержащий декарбоксилазу,выбран из группы,состоящей изD,L-серин-2-(2,3,4 тригидроксибензил)гидразида (бенсеразида), (-)-Lгидразино-3,4-дигидроксиметилгидрозимтовой кислоты (карбидопы), L-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида, глицин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида и L-тирозин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида, а также их физиологически переносимых солей. Особенно выгодным является фармацевтический состав, в котором угнетатель активности, содержащий катехол-о-метилтрансферазу, выбран из энтакапона и каберголина, а также их физиологически-4 009258 переносимых солей. В частности, выгодным является фармацевтический состав, в котором угнетатель активности, содержащий моноаминоксидазу, выбран из группы, состоящей из селегилина, моклобемида и транилципромина, а также их физиологически переносимых солей. Особое предпочтение отдается фармацевтическому составу, в котором угнетатель активности, содержащий -гидроксилазу, выбран из 5-бутилпиколината кальция и 5-пентилпиколината кальция, а также их физиологически переносимых солей. Получение заявленной L-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты происходит так, как это описано в труде Binns et al., J. Chem. Soc. (C), 1970, p. 1134-1138, где, кроме прочего, описано получение рацемической 2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты. Из сложного этилового эфира 3,4-диметоксибензойной кислоты получают дидейтеро-(3,4 диметоксифенил)метан в результате реакции обмена с дейтеридом лития-алюминия. Путем реагирования с хлористым тионилом получают 4-(хлордидейтерометил)-1,2-диметоксибензол, который с помощью соли натрия превращается из сложного диэтилового эфира ацетамидомалоновой кислоты в дейтерированный сложный диэтиловый эфир диметоксибензилацетамидомалоновой кислоты, который в результате обработки раствором гидроокиси калия с этанолом превращается в D,L-2-ацетиламино-3,3-дидейтеро-3(3,4-диметоксифенил)пропионовую кислоту. Заявленную задачу получения L-энантиомеров аминокислот, дидейтерированных в ,-положении, можно решить за счет того, что в этом месте было предпринято расщепление рацемата по аналогии с тем, которое описано в способе в патенте CH 59098. Было обнаружено, что и L-2-ацетиламино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-диметоксифенил)пропионовую кислоту в результате образования кристаллов с (R)-(+)-1-фенилэтиламином очень хорошо можно изолировать из раствора. Затем из L-2-ацетиламино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-диметоксифенил)пропионовой кислоты путем щадящего расщепления простого эфира, как это было написано в труде Jung et al., J. Org. Chem., vol. 42,23, 1977,p. 3761-3764, была получена заявленная L-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовая кислота. Из этой аминокислоты были затем получены при низкой температуре в результате реакции обмена с хлористым тионилом и дейтерированным или недейтерированным спиртом заявленные сложные эфиры соединений, дидейтерированных в -положении. При этом особенно выгодно, что из маточного раствора расщепления рацемата можно изолировать оставшуюся D-2-ацетиламино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-диметоксифенил)пропионовую кислоту, которую после расщепления простого эфира можно использовать как выделенное вещество для получения других заявленных соединений. Кроме того, L-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовая кислота служит выделенным веществом для дополнительного дейтерирования в бензольном кольце аминокислоты, когда соединение вступает в реакцию с D2 О при температуре 190 С в автоклаве, как это было аналогично в способе Vining et al., Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, vol. XVIII,11, 1981,p. 1683-1692. ПолученнаяL-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксифенил)пропионовая кислота была затем переведена, как описано выше, в заявленные сложные эфиры. По аналогии с EP 610595 при получении или изолировании сложных эфиров путем добавления антиокислителей была повышена стабильность полученных эфиров.D-2-Ацетиламино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-диметоксифенил)пропионовая кислота, полученная путем описанного выше расщепления рацемата, была переведена по аналогии с L-соединением в дигидроксиаминокислоту, после чего использовалась для получения заявленных соединений, дейтерированных в-положении, когда по аналогии со способом, описанном в труде Chen et al., Biotechnology Letters, vol. 14,4, 1992, s. 269-274, происходила рацемизация с одновременным дейтерированием. Для этого D-2 ацетиламино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-диметоксифенил)пропионовая кислота вступала в реакцию обмена с бензальдегидом в дейтерированной уксусной кислоте. Представленные в качестве рацемата дейтерированные в -положении D и L-2-ацетиламино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовые кислоты превращали в соответствующие сложные метиловые эфиры и отделяли при помощи алкалазы,ферментативно гидролизуя сложный метиловый эфир L-2-ацетиламино-3,3-дидейтеро-3-(3,4 дигдроксифенил)пропионовой кислоты для получения карбоновой кислоты, а сложный метиловый эфирD-2-ацетиламино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты не вступает в реакцию обмена. Разделение соединений происходит методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Изолированная L-2-ацетиламино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовая кислота была переведена в заявленные сложные эфиры или в соответствии с описанным выше способом дополнительно дейтерирована в бензольном кольце для получения заявленной L-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксифенил)пропионовой кислоты, которая снова была переведена в заявленные сложные эфиры. Обмен H/D в фенольных группах ОН и в аминогруппе был осуществлен путем многократной перекристаллизации из D2 О. Для получения физиологически переносимых солей заявленных дейтерированных производных катехоламина можно использовать обычные, физиологически переносимые неорганические и органические-5 009258 кислоты, такие как соляная, бромисто-водородная, фосфорная, серная, щавелевая, малеиновая, фумаровая, молочная, винная, яблочная, лимонная, салициловая, адипиновая и бензойная кислоты. Другими возможными для применения кислотами являются, например, те, которые описаны в журнале Fortschritteder Arzneimittelforschung, Bd. 10, s. 224-225, Birkhuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, и Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 66, s. 1-5 (1977). Аддитивные кислые соли получают, как правило, известными способами путем смешивания свободного основания или его растворов с соответствующей кислотой или ее растворами в органическом растворителе, например низшем спирте, таком как метанол, этанол, n-пропанол или изопропанол, или низшем кетоне, таком как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, или простом эфире, например диэтиловом эфире, тетрагидрофуране или диоксане. Для лучшего осаждения кристаллов можно использовать также смеси названных растворителей. Кроме того, физиологически переносимые водные растворы аддитивных кислых солей применяемых согласно изобретению соединений можно получить в водном кислом растворе. Аддитивные кислые соли заявленных соединений можно известным образом, например с помощью щелочей или ионообменников, перевести в свободное основание. Из свободного основания можно получить другие соли путем реакции обмена с неорганическими или органическими кислотами, в частности такими, которые подходят для образования солей, применяемых в терапии. Эти, а также другие соли нового соединения, как, например пикрат, могут служить также для очистки свободного основания, переведя свободное основание в соль, отделив ее и снова выделив из соли основание. Предметом предложенного изобретения являются также лекарственные средства для орального,защечного, подъязычного, носового, ректального, подкожного, внутривенного или внутримышечного применения, а также для ингаляции, которые наряду с обычными основами и разбавителями содержат в качестве биологически активного вещества соединение общей формулы I или его аддитивную кислую соль. Заявленные лекарственные препараты получают известным образом, используя обычные твердые или жидкие носители или разбавители и обычным образом применяемые в фармакологии технические вспомогательные вещества в соответствии с желаемым видом применения и подходящей дозировкой. Предпочтительно их выпускают в такой форме, которая подходит для орального применения. Такими формами выпуска являются, например, таблетки, сосательные, пленочные таблетки, драже, капсулы, пилюли, порошки, растворы, аэрозоли или суспензии или депоформы. Разумеется, рассматриваются также парентеральные формы, такие как растворы для инъекций. Кроме того, следует назвать, например, еще свечи. Соответствующие таблетки можно приготовить, например, путем смешивания биологически активного вещества с известными вспомогательными веществами, например инертными разбавителями, такими как декстроза, сахар, сорбит, маннит, поливинилпирролидон, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими веществами, такими как крахмалы или желатины, технологическими добавками для улучшения переработки,такими как стеарат магния или тальк и/или средствами для достижения эффекта продленного действия,такими как карбоксилполиметилен, карбоксилметилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки могут быть многослойными. Соответственно можно получать драже также для контролированного или замедленного действия путем нанесения покрытия на зерна, приготовленные по аналогии с таблетками, таких средств, которые применяют обычно для оболочек драже, например поливинилпирролидоном или шеллаком, гуммиарабиком, тальком, двуокисью титана или сахаром. При этом можно использовать многослойные оболочки для драже, причем можно применять вспомогательные вещества, упомянутые выше в связи с получением таблеток. Растворы или суспензии, содержащие биологически активное вещество, используемое согласно изобретению, могут содержать дополнительные средства для улучшения вкуса, например сахарин, цикламат или сахар, а также, например, ароматические вещества, например ванилин или экстракт апельсина. Они могут содержать кроме этого суспендирующие вспомогательные вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия или консерванты, такие как -гидроксибензоаты. Капсулы, содержащие биологически активные вещества, можно получить, например, смешав это биологически активное вещество с инертным носителем, таким как лактоза или сорбит, и поместив его в желатиновую капсулу. Подходящие свечи можно получить, например, путем примешивания предназначенных для этого носителей, таких как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль или их производные. Получение заявленных фармацевтических композиций само по себе известно и описано в известных специалисту справочниках, например в Hager's Handbuch (5.) 2, 622-1045; List et al., Arzneiformenlehre, Stuttgart: Wiss. Verlagsges. 1985; Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Stuttgart: Thieme 1991;Ullmann's Enzyklopdie (5.) A 19, 241-271; Voigt, Pharmazeutische Technologie, Berlin: Ullstein Mosby 1995. Изобретение поясняется следующими примерами. Пример 1. Получение L-2-ацетиламино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-диметоксифенил)пропионовой кислоты. По аналогии со способом, применяемым для недейтерированного соединения, к 3,85 гD,L-2-ацетиламино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-диметоксифенил)пропионовой кислоты добавляют 50 мл ацето-6 009258 на и раствор нагревают. В этот раствор добавляют 0,865 г (R)-(+)-1-фенилэтиламина, растворенного в 5 мл ацетона. После добавления небольшого количества метанола выпавшую в осадок соль снова вносят в раствор. После многократного сгущения реакционной смеси метанол удаляют и объем раствора доводят до 50 мл, добавив ацетон. Для кристаллизации соли, полученной из L-2-ацетиламино-3,3-дидейтеро 3-(3,4-диметоксифенил)пропионовой кислоты и (R)-(+)-фенилэтиламина, реакционную смесь растирают стеклянной палочкой и после начавшейся кристаллизации оставляют на 12 ч при комнатной температуре. Получившиеся кристаллы отделяют, промывают холодным ацетоном и простым диэтиловым эфиром и высушивают. Изолируют 2,6 г соли. Растворитель отгоняют из оставшегося маточного раствора, а остаток из D-2-ацетиламино-3,3 дидейтеро-3-(3,4-диметоксифенил)пропионовой кислоты сохраняют для дальнейшей переработки. Выход: 93%. Точка плавления: 185-187C.[]D25=+56,4 (С=1 в метаноле). Соль перерабатывают без дополнительной очистки далее, растворяя ее 2,5 г в 15 мл 5% раствора гидроокиси натрия. Освобожденный (R)-(+)-1-фенилэтиламин удаляют из раствора путем экстракции с петролейным эфиром. После подкисления водной фазы соляной кислотой добавляют насыщенный раствор хлористого натрия и раствор экстрагируют со сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу высушивают, а растворитель удаляют. Остаток выкристаллизовывается в течение ночи, и получают L-2-ацетиламино-3,3-дидейтеро-3(3,4-диметоксифенил)пропионовую кислоту. Получают 1,48 г продукта. Выход: 86%. Точка плавления: 135-137C.[]D25=+45,5(С=1 в метаноле). Рассчитано: С: 57,98%; H: 7,11%; N: 5,20%. Получено: С: 57,89%; H: 7,19%; N: 5,30%. 1 Н-ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): =6,48 (s, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 4,60 (s, 1H); 3,70 (s, 6H); 2,20 (s, 3H). Пример 2. Получение L-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты. 1,35 г L-2-ацетиламино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-диметоксифенил)пропионовой кислоты растворяют в 17 мл хлороформа, а затем прибавляют 26,3 мл йодтриметилсилана. Реакционную смесь нагревают до 60C, и реакция протекает при помощи ядерного магнитного резонанса. Через 30 ч реакция заканчивается, смесь фильтруют, а к фильтрату добавляют 15 мл метанола. Через 30 ч растворитель удаляют и изолируют 0,96 г продукта. Выход: 96%. Точка плавления: 287-290C.H-ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): =6,49 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 4,28 (s, 1H). Пример 3. D-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовая кислота. Полученную в примере 1 D-2-ацетиламино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-диметоксифенил)пропионовую кислоту переводят по аналогии с примером 2 в D-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовую кислоту. Из 1,2 г исходного соединения изолируют 0,82 г дейтерированной дигидроксиаминокислоты. Выход: 92%. Точка плавления: 287-290C (разлож.).C-ЯМР (200 МГц, d6-DMSO): =41,0 (quint); 62,50 (s); 116,20 (s); 117,30 (s); 121,70 (s); 133,80 (s); 141,40 (s); 144,40 (s); 176,40 (s). Пример 4. Получение D,L-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты. 1,99 г D-2-ацетиламино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты смешивают с 50 мл дейтерированной простым способом уксусной кислоты (CH3COOD) и добавляют 0,2 мл бензальдегида. Реакционную смесь продувают азотом, после чего 1 ч кипятят с перемешиванием и с обратным холодильником. По окончании реакции растворитель удаляют, а остаток смешивают с 20 мл этанола. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и изолируют 1,74 г D,L-2-амино-2,3,3 тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты. Выход: 87%. Точка плавления: 287-290C (разлож.).H-ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): =6,47 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,52 (s, 1H); 7,8 (s, 1H). Пример 5. Получение сложного метилового эфира D,L-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4 дигидроксифенил)пропионовой кислоты. 2 г D,L-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты, растворенной в 30 мл метанола, охлаждают до -10C и по каплям смешивают с 1 мл хлористого тионила. Затем реакционную смесь нагревают в течение 15 ч до 40C. В вакууме реакционную смесь освобождают от летучих веществ и добавляют 10 мл воды и 15 мл раствора из 0,8 г гидрокарбоната натрия, 1 г сульфата натрия и 1 мг аскорбиновой кислоты. Добавив разбавленный раствор гидроокиси натрия, доводят водородный показатель раствора до 7. Путем экстракции со свободным от кислорода сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, содержащим 0,01% 2,6-ди-трет-бутил-4-метоксифенола, переводят в органическую фазу. Органическую фазу высушивают, после чего отгоняют растворитель. К остатку добавляют 50 мл свободного от кислоррда простого диэтилового эфира и после выдерживания в течение ночи выделяют сложный метиловый эфир D,L-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты. После перекристаллизации из свободной от кислорода и смешанной с 2,6-ди-трет-бутил-4 метоксифенолом смеси из метанола и простого диэтилового эфира изолируют 1,8 г продукта. Выход: 85%. Рассчитано: С: 56,06%; H: 7,53%; N: 6,54%. Получено: С: 56,20%; H: 7,48%; N: 6,55%. 1H-ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): =6,48 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 3,80 (s, 3H). Пример 6. L-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовая кислота. 1,07 г сложного метилового эфира D,L-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты растворяют в 30 мл 0,2-молярного раствора бикарбоната натрия (рН 8,2). Добавляют 200 мл алкалазы и при помощи буферного раствора карбонат-бикарбонат удерживают водородный показатель рН на этом уровне. Протекание реакции контролируют при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии и реакцию заканчивают, добавив соляную кислоту, когда концентрация сложного эфира уменьшится вдвое. Тридейтерированную аминокислоту, содержащуюся в растворе, отделяют от тридейтерированного сложного метилового эфира методом хроматографии с использованием смеси растворителей ацетонитрил/0,1% водная трифторуксусная кислота (15:85) и получают 1,04 г[]D25=-11,6 (С=5,27 в 1 M HCl). Рассчитано: С: 53,99%; H: 7,05%; N: 7,00%. Получено: С: 53,83%; H: 7,12%; N: 6,91%. 13 С-ЯМР (200 МГц, d6-EMSO): =41,0 (quint); 62,40 (trip.); 116,20 (s); 117,30 (s); 121,70 (s); 133,80(s); 141,40 (s); 144,40 (s); 176,40 (s). Пример 7. Получение L-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксифенил)пропионовой кислоты. В автоклаве смешивают 0,2 г L-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты с 10 мл D2O. B автоклаве создают вакуум и нагревают в течение 24 ч до температуры 190C. По окончании реакции растворитель удаляют, остаток смешивают со сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, а растворитель отгоняют в вакууме. Остаток промывают холодным ацетоном и изолируют 0,17 г продукта. Выход: 84%. Точка плавления: 287-290C.-8 009258 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Дейтерированные производные катехоламина общей формулы IC5-C6 циклоалкил,R4 обозначает H или D,R5 обозначает H или D. 2. Дейтерированные производные катехоламина по п.1, причем R1 обозначает H или D, R2 обозначает H или D, R3 обозначает H, D, C1-С 6 алкил или С 5-С 6 циклоалкил, дейтерированный C1-С 6 алкил или дейтерированный C5-С 6 циклоалкил, R4 обозначает H или D, a R5 обозначает D. 3. Дейтерированные производные катехоламина по п.1, причем R1 обозначает H или D, R2 обозначает D, R3 обозначает D, C1-С 6 алкил или C5-С 6 циклоалкил, дейтерированный C1-С 6 алкил или дейтерированный C5-C6 циклоалкил, R4 обозначает H или D, a R5 обозначает D. 4. Дейтерированные производные катехоламина по п.1, причем R1 обозначает H или D, R2 обозначает D, R3 обозначает H, D, C1-С 6 алкил или C5-С 6 циклоалкил, дейтерированный C1-С 6 алкил или дейтерированный C5-C6 циклоалкил, R4 обозначает H или D, a R5 обозначает D. 5. Дейтерированные производные катехоламина согласно общей формуле I, причем R1 обозначаетH или D, R2 обозначает D, R3 обозначает C1-C6 алкил или С 5-С 6 циклоалкил, R4 обозначает H или D, a R5 обозначает D. 6. Дейтерированные производные катехоламина по п.1, причем R1 обозначает H или D, R2 обозначает D, R3 обозначает метил, R4 обозначает H или D, a R5 обозначает D. 7. Дейтерированные производные катехоламина по п.1, причем R1 обозначает H или D, R2 обозначает D, R3 обозначает этил, R4 обозначает H или D, a R5 обозначает D. 8. Дейтерированные производные катехоламина по п.1, причем R1 обозначает H или D, R2 обозначает D, R3 обозначает пердейтероэтил, R4 обозначает H или D, a R5 обозначает D. 9. Дейтерированные производные катехоламина по п.1, причем R1 обозначает H или D, R2 обозначает H или D, R3 обозначает пердейтероэтил, R4 обозначает H или D, a R5 обозначает D. 10. Дейтерированные производные катехоламина по п.1, причем R1 обозначает H или D, R2 обозначает H или D, R3 обозначает пердейтероэтил, R4 обозначает D, a R5 обозначает H или D. 11. L-2-Амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовая кислота. 12. Сложный метиловый эфир L-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты. 13. Сложный этиловый эфир L-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты. 14. Сложный циклогексиловый эфир L-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты. 15. Сложный пердейтерометиловый эфир L-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты. 16. Сложный пердейтероэтиловый эфир L-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты. 17. Сложный пердейтероциклогексиловый эфир L-2-амино-3,3-дидейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты. 18. L-2-Амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовая кислота. 19. Сложный метиловый эфир L-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты. 20. Сложный этиловый эфир L-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты. 21. Сложный циклогексиловый эфир L-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты. 22. Сложный пердейтерометиловый эфир L-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты.-9 009258 23. Сложный пердейтероэтиловый эфир L-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты. 24. Сложный пердейтероциклогексиловый эфир L-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты. 25. L-2-Амино-2,3,3-тридейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксифенил)пропионовая кислота. 26. Сложный метиловый эфир L-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксифенил)пропионовой кислоты. 27. Сложный этиловый эфир L-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5-дигидроксифенил)пропионовой кислоты. 28. Сложный циклогексиловый эфир L-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5 дигидроксифенил)пропионовой кислоты. 29. Сложный пердейтерометиловый эфир L-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5 дигидроксифенил)пропионовой кислоты. 30. Сложный пердейтероэтиловый эфир L-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро-4,5 дигидроксифенил)пропионовой кислоты. 31. Сложный пердейтероциклогексиловый эфир L-2-амино-2,3,3-тридейтеро-3-(2,3,6-тридейтеро 4,5-дигидроксифенил)пропионовой кислоты. 32. Применение дейтерированных производных катехоламина по одному из пп.1-31, а также их физиологически переносимых солей для лечения заболеваний, связанных с недостатком допамина, или заболеваний, вызванных нарушением переноса тирозина или разрушением тирозиндекарбоксилазы, таких как болезнь Паркинсона, синдром беспокойных ног, дистония, для подавления выделения лактогенного гормона, для стимуляции выброса гормона роста, для лечения неврологических симптомов хронических интоксикаций марганцем, боковых амиотрофических склерозов и множественной систематрофии. 33. Применение дейтерированных производных катехоламина по одному из пп.1-31, а также их физиологически переносимых солей в сочетании с одним или несколькими ферментными угнетателями активности для лечения заболеваний, связанных с недостатком допамина, или заболеваний, вызванных нарушением переноса тирозина или разрушением тирозиндекарбоксилазы, таких как болезнь Паркинсона, синдром беспокойных ног, дистония, для подавления выделения лактогенного гормона, для стимуляции выброса гормона роста, для лечения неврологических симптомов хронических интоксикаций марганцем, боковых амиотрофических склерозов и множественной систематрофии. 34. Применение дейтерированных производных катехоламина по п.33, а также их физиологически переносимых солей, отличающееся тем, что к ферментному угнетателю или ферментным угнетателям активности относятся такие, которые содержат декарбоксилазу и/или катехол-о-метилтрансферазу и/или моноаминоксидазу и/или -гидроксилазу. 35. Применение дейтерированных производных катехоламина по п.34, а также их физиологически переносимых солей, отличающееся тем, что угнетатель активности, содержащий декарбоксилазу, выбран из группы, состоящей из D,L-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида (бенсеразида), (-)-L-гидразино-3,4-дигидроксиметилгидрозимтовой кислоты(карбидопы),L-серин-2-(2,3,4 тригидроксибензил)гидразида, глицин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида и L-тирозин-2-(2,3,4 тригидроксибензил)гидразида, а также их физиологически переносимых солей. 36. Применение дейтерированных производных катехоламина по п.34, а также их физиологически переносимых солей, отличающееся тем, что угнетатель активности, содержащий катехол-ометилтрансферазу, выбран из энтакапона и каберголина, а также их физиологически переносимых солей. 37. Применение дейтерированных производных катехоламина по п.34, а также их физиологически переносимых солей, отличающееся тем, что угнетатель активности, содержащий моноаминоксидазу, выбран из группы, состоящей из селегилина, моклобемида и транилципромина, а также их физиологически переносимых солей. 38. Применение дейтерированных производных катехоламина по п.34, а также их физиологически переносимых солей, отличающееся тем, что угнетатель активности, содержащий -гидроксилазу, выбран из группы 5-бутилпиколината кальция и 5-пентилпиколината кальция, а также их физиологически переносимых солей. 39. Применение дейтерированных производных катехоламина по одному из пп.1-31, а также их переносимых солей для получения лекарственных препаратов для лечения болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног, боковых амиотрофических склерозов и множественной систематрофии. 40. Фармацевтический состав, содержащий дейтерированные катехоламины по одному из пп.1-31, а также их физиологически переносимые соли для лечения болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног, дистонии, для подавления выделения лактогенного гормона, для стимуляции выброса гормона роста, для лечения неврологических симптомов хронических интоксикаций марганцем, боковых амиотрофических склерозов и множественной систематрофии, вместе с фармацевтически совместимыми вспомогательными веществами и добавками.- 10009258 41. Фармацевтический состав, содержащий дейтерированные катехоламины по одному из пп.1-31, а также их физиологически переносимые соли для лечения болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног, дистонии, для подавления выделения лактогенного гормона, для стимуляции выброса гормона роста, для лечения неврологических симптомов хронических интоксикаций марганцем, боковых амиотрофических склерозов и множественной систематрофии, а также один или несколько ферментных угнетателей активности вместе с фармацевтически совместимыми вспомогательными веществами и добавками. 42. Фармацевтический состав по п.41, отличающийся тем, что в нем в качестве ферментного(ых) угнетателя(ей) активности выступает(ют) такой(ие), который(ые) содержит(ат) декарбоксилазу, и/или катехол-о-метилтрансферазу, и/или моноаминоксидазу, и/или -гидроксилазу. 43. Фармацевтический состав по п.41, отличающийся тем, что угнетатель активности, содержащий декарбоксилазу, выбран из группы, состоящей из D,L-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида (бенсеразида), (-)-Lгидразино-3,4-дигидроксиметилгидрозимтовой кислоты (карбидопы), L-серин-2(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида, глицин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида и L-тирозин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида, а также их физиологически переносимых солей. 44. Фармацевтический состав по п.41 отличающийся тем, что угнетатель активности, содержащий катехол-о-метилтрансферазу, выбран из энтакапона и каберголина, а также их физиологически переносимых солей. 45. Фармацевтический состав по п.41, отличающийся тем, что, угнетатель активности, содержащий моноаминоксидазу, выбран из группы, состоящей из селегилина, моклобемида и транилципромина, а также их физиологически переносимых солей. 46. Фармацевтический состав по п.41, отличающийся тем, что угнетатель активности, содержащий-гидроксилазу, выбран из группы 5-бутилпиколината кальция и 5-пентилпиколината кальция, а также их физиологически переносимых солей. 47. Применение дейтерированных производных катехоламина по одному из пп.1-33, а также их физиологически переносимых солей для профилактики психозов, в частности шизофрении, а также для лечения острых психозов, в частности при негативных симптомах и в частности также шизофрении. 48. Применение дейтерированных производных катехоламина по одному из пп.1-31, а также их физиологически переносимых солей в сочетании с одним или несколькими ферментными угнетателями активности для профилактики психозов, а также для лечения острых психозов, в частности, при негативных симптомах. 49. Применение дейтерированных производных катехоламина по п.48, а также их физиологически переносимых солей, отличающееся тем, что к ферментному(ым) угнетателю(ям) активности относится(ятся) такой(ие), который(ые) содержит(ат) декарбоксилазу, и/или катехол-о-метилтрансферазу, и/или моноаминоксидазу, и/или -гидроксилазу. 50. Применение дейтерированных производных катехоламина по п.49, а также их физиологически переносимых солей, отличающееся тем, что угнетатель активности, содержащий декарбоксилазу, выбран из группы, состоящей из D,L-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида (бенсеразида), (-)-L-гидразино-3,4-дигидроксиметилгидрозимтовой кислоты(карбидопы),L-серин-2(2,3,4 тригидроксибензил)гидразида, глицин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида и L-тирозин-2-(2,3,4 тригидроксибензил)гидразида, а также их физиологически переносимых солей. 51. Применение дейтерированных производных катехоламина по п.49, а также их физиологически переносимых солей, отличающееся тем, что угнетатель активности, содержащий катехол-ометилтрансферазу, выбран из энтакапона и каберголина, а также их физиологически переносимых солей. 52. Применение дейтерированных производных катехоламина по п.49, а также их физиологически переносимых солей, отличающееся тем, что угнетатель активности, содержащий моноаминоксидазу, выбран из группы, состоящей из селегилина, моклобемида и транилципромина, а также их физиологически переносимых солей. 53. Применение дейтерированных производных катехоламина по п.49, а также их физиологически переносимых солей, отличающееся тем, что угнетатель активности, содержащий -гидроксилазу, выбран из 5-бутилпиколината кальция или 5-пентилпиколината кальция, а также их физиологически переносимых солей. 54. Применение дейтерированных производных катехоламина по одному из пп.1-31, а также их физиологически переносимых солей для получения лекарственных препаратов, предназначенных для профилактики психозов, а также для лечения острых психозов, в частности при негативных симптомах. 55. Фармацевтический состав, содержащий дейтерированные катехоламины по одному из пп.1-31, а также их физиологически переносимые соли для профилактики психозов, а также для лечения острых психозов, в частности при негативных симптомах, вместе с фармацевтически совместимыми вспомогательными веществами и добавками. 56. Фармацевтический состав, содержащий дейтерированные катехоламины по одному из пп.1-31, а также их физиологически переносимые соли для профилактики психозов и для лечения острых психозов,в частности при негативных симптомах, а также один или несколько ферментных угнетателей активно- 11009258 сти вместе с фармацевтически совместимыми вспомогательными веществами и добавками. 57. Фармацевтический состав по п.56, отличающийся тем, что в нем ферментным(и) угнетателем(ями) активности является(ются) такой(ие), который(ые) содержит(ат) декарбоксилазу, и/или катехол-о-метилтрансферазу, и/или моноаминоксидазу, и/или -гидроксилазу. 58. Фармацевтический состав по п.57, отличающийся тем, что угнетатель активности, содержащий декарбоксилазу, выбран из группы, состоящей из D,L-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида (бенсеразида), (-)-Lгидразино-3,4-дигидроксиметилгидрозимтовой кислоты (карбидопы), L-серин-2(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида, глицин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразида и L-тирозин-2-(2,3,4 тригидроксибензил)гидразида, а также их физиологически переносимых солей. 59. Фармацевтический состав по п.57, отличающийся тем, что угнетатель активности, содержащий катехол-о-метилтрансферазу, выбран из энтакапона и каберголина, а также их физиологически переносимых солей.