Способ получения производных 1,3-дигидро-2н-3-бензазепин-2-она

007744 Настоящее изобретение относится к способу синтеза соединений 1,3-дигидро-2H-3-бензазепин-2 она и к их применению при синтезе ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой. В частности, настоящее изобретение относится к способу синтеза соединений формулы (I) в которой R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 8)алкоксигруппу или образуют, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо. Соединения формулы (I), полученные в соответствии со способом по изобретению, пригодны для синтеза ивабрадина формулы (II) или 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил 7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-она,его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и гидратов. Ивабрадин и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорид, обладают ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, в особенности брадикардическими свойствами, что делает эти соединения пригодными для лечения или профилактики различных клинических состояний ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушениями ритма, в особенности суправентирулярных нарушений ритма. Получение и терапевтическое применение ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорида, описано в заявке на европейский патент ЕР 0 534 859. В этой патентной заявке описан синтез гидрохлорида ивабрадина, исходя из соединения формулы (III) Методы получения соединения формулы (III) описаны в публикации J. Med. Chem. 1990, том 33.(5), 1496-1504, а также в патентной заявке ЕР 0 204 349, путем алкилирования соединения формулы (IV) с использованием 1-бром-3-хлорпропана в диметилсульфоксиде в присутствии трет-бутоксида калия. В патентной заявке ЕР 0 204 349 также описаны методики получения диэтилацеталя формулы (Iа) путем алкилирования соединения формулы (IV), c использованием диэтилацеталя 3-хлорпропиональдегида, в идентичных условиях (трет-бутоксид калия, диметилсульфоксид). Применение сильного основания, такого как трет-бутоксид калия, соответствует обычным условиям, необходимым для депротонирования амидной функциональной группы. Однако алкоголяты, и в особенности трет-бутоксид калия, обладают таким недостатком, как чрезвычайная гигроскопичность, что осложняет их хранение и значительно затрудняет их применение в промышленном масштабе. Другим реагентом, который часто используется для депротонирования амидной функциональной группы, является гидрид натрия, который применяется в диметилформамиде. Однако спаривание гидрида натрия и диметилформамида обладает значительным недостатком из-за их взрывоопасности при относительно низких температурах, поскольку они оба являются чрезвычайно гигроскопичными.-1 007744 Поэтому, учитывая промышленную ценность ивабрадина и его солей, является важным выявить эффективный способ, который обеспечивает получение 1,3-дигидро-2 Н-3-бензазепин-2-онового соединения формулы (I) с хорошим выходом, при этом избегают использования гигроскопичных реагентов. Сейчас заявителем было обнаружено, что реакцию алкилирования соединения формулы (IV) с бромированным соединением также можно осуществлять в присутствии гидроокиси натрия, гидроокиси калия, аммиака в водном растворе, карбоната или бикарбоната, в особенности карбоната или бикарбоната натрия, калия или цезия, что является более простым в осуществлении, особенно в промышленном масштабе. Этот факт является неожиданным, поскольку он осуществляется вопреки тому, что обычно наблюдается в случае лактамов, для депротонирования которых обычно необходимо применение сильного основания. В частности, настоящее изобретение относится к способу синтеза соединений формулы (I) в которой R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 8)алкоксигруппу или образуют, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо,который характеризуется тем, что соединение формулы (IV) подвергают реакции алкилирования, используя соединение формулы (V) в которой R1 и R2 имеют значения, указанные выше, и X представляет собой уходящую группу,в органическом или гидроорганическом растворителе, в присутствии основания, выбранного из гидроокиси натрия, гидроокиси калия, аммиака в водном растворе, карбонатов и бикарбонатов,получая, после выделения, соединение формулы (I). Среди уходящих групп можно отметить, но не ограничиваясь только ими, атомы галогена, предпочтительно атом брома, и такие группы, как тозилат, мезилат и трифлат. Под "гидроорганическим растворителем" подразумевают смесь воды и органического растворителя. Среди органических растворителей, которые могут применяться в способе по изобретению, можно отметить, но не ограничиваясь только ими, N-метилпирролидон (NMP), диметилформамид (ДМФА) и диметилсульфоксид (ДМСО). Предпочтительным органическим растворителем в способе согласно настоящему изобретению является N-метилпирролидон. Предпочтительным гидроорганическим растворителем в способе согласно настоящему изобретению является смесь воды и N-метилпирролидона. Гидроокись натрия и гидроокись калия могут применятся в виде твердого вещества или в виде водных или органических растворов. Если основание представляет собой гидроокись натрия, то ее обычно применяют в водном растворе. Количество гидроокиси натрия предпочтительно составляет от 1 до 2 моль на моль соединения формулы (IV). В присутствии гидроокиси натрия температура реакции предпочтительно находится в интервале от 20 до 100 С. Предпочтительными карбонатами или бикарбонатами являются карбонаты или бикарбонаты натрия, калия или цезия. В присутствии карбоната натрия или карбоната калия температура реакции предпочтительно выше 80 С. В способе в соответствии с изобретением предпочтительными соединениями формулы (V) являются те, в которых R1 и R2 образуют, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3 диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо. Соединения формулы (I), в которой R1 и R2 образуют, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо, являются новыми продуктами, которые пригодны в качестве промежуточных продуктов при синтезе в химической или фармацевтической промышленности, и поэтому они являются неотъемлемой частью настоящего изобре-2 007744 тения. Соединения формулы (I), полученные способом согласно настоящему изобретению, являются особенно пригодными в качестве промежуточных продуктов при синтезе ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой. Например, при каталитической гидрогенизации соединения формулы (I) получают соответствующее гидрированое соединение формулы (VII) в которой R1 и R2 имеют значения, указанные для формулы (I),при снятии защиты с диацеталя этого соединения получают альдегид формулы (VIII) который реагирует с (7S)-[3,4-диметоксибицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триен-7-ил]-N-метилметанамином в условиях гидроаминирования с образованием ивабрадина. Примеры, приведенные ниже, поясняют изобретение. Пример 1. 3-[2-(1,3-Диоксолан-2-ил)этил]-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2H-3-бензазепин-2-он - методика в присутствии гидроокиси натрия. В реактор вносили 100 г 7,8-диметокси-1,3-дигидро-2H-3-бензазепин-2-она, 200 мл N-метилпирролидона и 115 г 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолана и затем температуру реакционной смеси доводили до 40 С и добавляли 71 г 30% раствора гидроокиси натрия, поддерживая при этом температуру смеси 40 С. После этого смесь нагревали при 60 С и перемешивали в течение 2 ч; затем вливали в 400 мл воды при 60 С и реакционную смесь охлаждали до 20 С и потом, через 1 ч, до 2 С. Образованный осадок отфильтровывали, его промывали и высушивали. Указанное в заглавии соединение получали при выходе 87%. Пример 2. 3-[2-(1,3-Диоксолан-2-ил)этил]-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2H-3-бензазепин-2-он - методика в присутствии карбоната калия. В реактор вносили 100 г 7,8-диметокси-1,3-дигидро-2H-3-бензазепин-2-она, 250 мл N-метилпирролидона и 180,4 г карбоната калия и затем смесь перемешивали в течение 3 ч при 130 С. После этого добавляли 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолан тремя порциями (90,8 г, 40,7 г и затем 16,3 г) с 2-часовыми интервалами и при 130 С, при этом осуществляли интенсивное перемешивание. После возвращения температуры к температуре окружающей среды соединение выделяли путем осаждения из воды, замораживали, фильтровали и высушивали. Указанное в заглавии соединение получали при выходе 80%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ синтеза соединений формулы (I) в которой R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 8)алкоксигруппу или образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо,в котором соединение формулы (IV) подвергают реакции алкилирования, используя соединение формулы (V) в которой R1 и R2 имеют значения, указанные выше, и X представляет собой уходящую группу,в органическом или гидроорганическом растворителе, в присутствии основания, выбранного из-3 007744 гидроокиси натрия, гидроокиси калия, аммиака в водном растворе, карбонатов и бикарбонатов, получая после выделения соединение формулы (I). 2. Способ синтеза в соответствии с п.1, в котором применяют реагент формулы (V), где X представляет собой атом галогена или тозилатную, мезилатную или трифлатную группу. 3. Способ синтеза в соответствии с п.2, в котором применяют реагент формулы (V), где X представляет собой атом брома. 4. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-3, в котором органический растворитель представляет собой N-метилпирролидон. 5. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-4, в котором применяют гидроокись натрия в водном растворе. 6. Способ синтеза в соответствии с п.5, в котором количество гидроокиси натрия составляет от 1 до 2 моль на моль соединения формулы (IV). 7. Способ синтеза в соответствии с п.5 или 6, в котором температура реакции находится в интервале от 20 до 100 С. 8. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-4, в котором применяют карбонат натрия или карбонат калия. 9. Способ синтеза в соответствии с п.8, в котором температура реакции выше 80 С. 10. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-9, в котором в качестве реагента применяют соединение формулы (V), в которой R1 и R2 образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо. 11. Соединение формулы (I) в которой R1 и R2 образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3 диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо. 12. Способ синтеза ивабрадина, его фармацевтически приемлемых солей и гидратов, в котором соединение формулы (IV) превращают в промежуточное соединение формулы (I) в соответствии со способом по п.1 и затем промежуточное соединение формулы (I) превращают в ивабрадин.