Полиморфы

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ Дата публикации и выдачи патента В патенте описаны полиморфные кристаллические модификации 1-[(4-метилхиназолин-2 ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)ксантина, их получение и их применение для приготовления лекарственного средства.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE) 015687 Изобретение относится к полиморфным кристаллическим модификациям ингибитора DPP-IV, к их получению и к их применению для приготовления лекарственного средства. Фермент DPP IV (дипептидилпептидаза IV), известный также под названием CD26, представляет собой серинпротеазу, которая способствует отщеплению дипептидов у белков с пролиновым или аланиновым остатком на N-конце. Тем самым ингибиторы DPP IV влияют на уровень биоактивных пептидов,включая пептид GLP-1, в плазме крови. Соединения этого типа представляют интерес в качестве действующих веществ для профилактики или лечения заболеваний или патологических состояний, которые взаимосвязаны с повышенной активностью фермента DPP IV или которые можно предупредить либо облегчить путем снижения активности фермента DPP IV, прежде всего сахарного диабета типа I либо типа II, преддиабета или сниженной толерантности к глюкозе. В публикации WO 2004/018468 описаны ингибиторы DPP IV с ценными фармакологическими свойствами. В качестве примера описанных в этой публикации ингибиторов можно назвать 1-[(4 метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)ксантин. При создании настоящего изобретения было установлено, что 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3 метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)ксантин может существовать в различных полиморфных кристаллических модификациях и что описанное в WO 2004/018468 соединение при комнатной температуре представлено в виде смеси двух энантиотропных полиморфов. Температура, при которой происходит превращение обоих полиморфов друг в друга, составляет 2515C (см. фиг. 1 и 2). Высокотемпературная форма (полиморф A), которую можно получить путем нагревания смеси до температуры свыше 40C, плавится при температуре 2063C. На рентгеновской порошковой дифрактограмме этой формы (см. фиг. 3) присутствуют характеристические рефлексы (дифракционные максимумы), соответствующие значениям d, равным 11,49 , 7,60 , 7,15 , 3,86 , 3,54 и 3,47(см. также табл. 1 и 2). Безводный полиморф А можно получать способом, при осуществлении которого(а) 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил) ксантин в абсолютном этаноле кипятят с обратным холодильником и при необходимости фильтруют;(б) горячий раствор, соответственно горячий фильтрат охлаждают до начала кристаллизации;(г) смесь растворителей отделяют путем вакуум-фильтрации и(д) полиморф А сушат в вакууме при 45C. Низкотемпературную форму (полиморф Б) получают путем охлаждения смеси до температуры ниже 10C. На рентгеновской порошковой дифрактограмме этой формы (см. фиг. 4) присутствуют характеристические рефлексы, соответствующие значениям d, равным 11,25 , 9,32 , 7,46 , 6,98 и 3,77(а) 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил) ксантин растворяют в абсолютном этаноле, полученный раствор кипятят с обратным холодильником и при необходимости фильтруют;(б) для кристаллизации горячий раствор, соответственно горячий фильтрат охлаждают до температуры 10C;(г) смесь растворителей отделяют путем вакуум-фильтрации и(д) полиморф Б сушат в вакууме при температуре ниже 10C. Получаемые описанным выше путем полиморфы можно так же, как и описанную в WO 2004/ 018468 смесь обоих полиморфов А и Б, использовать для приготовления лекарственного средства, пригодного для лечения пациентов с сахарным диабетом типа I и типа II, преддиабетом или сниженной толерантностью к глюкозе, с ревматоидным артритом, ожирением или вызванным кальцитонином остеопорозом, а также пациентов после пересадки им аллотрансплантата. Подобные лекарственные средства наряду с одним или несколькими инертными носителями содержат один из полиморфов А, Б и В в количестве по меньшей мере 0,1-0,5%, предпочтительно по меньшей мере 0,5-1,5%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 1-3%. Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примерах. Пример 1. Кристаллизация полиморфа А. 1-[(4-Метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)ксантин в виде сырого вещества в 5-кратном количестве абсолютного этанола кипятят с обратным холодильником и горячий раствор фильтруют через активированный уголь с получением прозрачного фильтрата. После охлаждения фильтрата до 20C и начала кристаллизации его разбавляют трет-бутилметиловым эфиром до удвоенного объема. После этого суспензию охлаждают до 2C, перемешивают в течение 2 ч,твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 45C. Полиморф А плавится при температуре 2063C. На его диаграмме, полученной при анализе дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК), наблюдается дополнительный слабый эндотерми-1 015687 ческий сигнал при температуре примерно 25C. Речь при этом идет о полностью обратимом твердотвердофазовом превращении обоих энантиотропных кристаллических модификаций А и Б друг в друга. При температуре выше температуры этого фазового превращения термодинамически стабильной модификацией является форма А, а при температуре ниже этого фазового превращения термодинамически стабильной модификацией является форма Б. На фиг. 2 показана циклическая ДСК-диаграмма, полученная при в общей сложности трех циклах нагрева-охлаждения образца в интервале температур от -40 до 120C с переходом через температуру фазового превращения. При нагревании фазовое превращение наблюдается при этом в виде эндотермического сигнала, а при охлаждении - соответственно в виде экзотермического сигнала. В первом цикле нагревания фазовое превращение может также наблюдаться в виде двойного эндотермического сигнала,соответственно в виде очень широкого сигнала, тогда как во всех остальных циклах сигнал выглядит как очень четкий эндотермический минимум, соответственно экзотермический максимум в зависимости от того, нагревают образец или охлаждают. Таблица 1. Дифракционные максимумы с указанием их интенсивности (нормированной) и соответствующих им кристаллографических индексов, полученные при рентгеноструктурном анализе безводного полиморфа А при угле 2 вплоть до 30-2 015687 Таблица 3. Дифракционные максимумы с указанием их интенсивности (нормированной) и соответствующих им кристаллографических индексов, полученные при рентгеноструктурном анализе безводной формы Б при угле 2 вплоть до 30 Таблица 4. Параметры кристаллической решетки безводной формы Б-3 015687 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Безводный полиморф А 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)аминопиперидин-1-ил)ксантина, характеризующийся тем, что он плавится при температуре 2063C и на его рентгеновской порошковой дифрактограмме присутствуют характеристические рефлексы, соответствующие значениям d, равным 11,59 , 7,60 , 7,15 , 3,86 , 3,54 и 3,47 . 2. Безводный полиморф Б 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)аминопиперидин-1-ил)ксантина, характеризующийся тем, что при температуре в пределах от 10 до 40C он обратимо превращается в полиморф А по п.1 и на его рентгеновской порошковой дифрактограмме присутствуют характеристические рефлексы, соответствующие значениям d, равным 11,25 , 9,32 ,7,46 , 6,98 и 3,77 . 3. Лекарственное средство, содержащее 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1 ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)ксантин наряду с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями, характеризующееся тем, что оно содержит по меньшей мере 0,1-0,5% одного из полиморфов А или Б по пп.1-2. 4. Полиморф А по п.1, дополнительно характеризующийся тем, что его рентгеновская порошковая дифрактограмма, по существу, свободна от характеристических рефлексов полиморфа Б. 5. Полиморф Б по п.2, дополнительно характеризующийся тем, что его рентгеновская порошковая дифрактограмма, по существу, свободна от характеристических рефлексов полиморфа А. 6. Полиморф А 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)ксантина, характеризующийся следующими параметрами кристаллической решетки: 7. Полиморф Б 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)ксантина, характеризующийся следующими параметрами кристаллической решетки: Термоанализ безводной формы А/Б Фиг. 2 Рентгеновская порошковая дифрактограмма безводной формы А Фиг. 3 Рентгеновская порошковая дифрактограмма безводной формы Б