Комбинация дерамциклана и опиоидов в качестве обезболивающего средства

010691 Область изобретения Изобретение относится к комбинированной обезболивающей фармацевтической композиции. Предшествующий уровень техники(международное непатентованное наименование: дерамциклан) является фармацевтическим ингредиентом, проявляющим анксиолитическую активность, структура которого попадает под общую формулу,раскрытую в HU 179174. Получение дерамциклана описано в HU 212574. Высокая эффективность дерамциклана была продемонстрирована в различных моделях тревожности и стресса на животных. В тесте Фогеля (тест, в котором подопытное животное при попытке питья получает разряд электрического тока) дерамциклан был эффективен в дозах 1 и 10 мг/кг при оральном введении (Gacslyiet al., Receptor binding profile and anxyolitic activity of deramciclane (EGIS-3886) in animal models, Drug Dev. Res. 40: p. 338-348, (1997. В тесте "социального взаимодействия" препарат увеличивал время социальных взаимодействий после однократного орального введения в дозе 0,7 мг/кг. В модели "света-темноты" (Crawley, J.N.,Neuropharmacological specifity of a simple model of anxiety for behavioral actions of benzodiazepine, Pharmacol.Biochem. Behavior, 15: p. 695-699 (1981 дерамциклан показал эффективность при однократном оральном введении в дозе 3 мг/кг. При использовании модели "закапывания шариков" (Broekkamp, C.L. et al., MajorTranquillizers Can Be Distinguished from Minor Tranquillizers on the Basis of Effects on Marble Burying and SwimInduced Grooming in Mice. Eur. J. Pharmacol. 126: p. 223-229, (1986 препарат оказывал действие в дозах 10 и 30 мг/кг при оральном введении. Дерамциклан не обладал обезболивающим действием в указанных выше дозах. Помимо своего обезболивающего действия, морфин, к сожалению, обладает множеством побочных эффектов, что сужает область его возможного терапевтического применения. Его побочные эффекты выработка устойчивости к лекарству, психологической и физиологической зависимости и, в некоторых случаях, летальное угнетение дыхательной функции. Задачей настоящего изобретения является разработка фармацевтического препарата, усиливающего обезболивающее действие морфина. Еще одной задачей настоящего изобретения является разработка фармацевтического препарата, обладающего обезболивающим эффектом. Обе указанные задачи решаются благодаря комбинированному лекарственному препарату согласно настоящему изобретению. Изобретение основано на открытии, что (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил 1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан формулы I, а также его фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли усиливают обезболивающий эффект морфина. Также изобретение основано на открытии, что сочетание (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана формулы I, а также его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей с морфином, обезболивающими препаратами опиоидного типа и/или анальгетиками других типов имеет очень сильный обезболивающий эффект. С терапевтической точки зрения, способность дерамциклана усиливать действие морфина является очень перспективной, так как благодаря ей можно снизить эффективную дозу морфина, что, в свою очередь, приведет к уменьшению нежелательных побочных эффектов. Сочетание дерамциклана и небольшой дозы морфина обладает следующими преимуществами. 1) Морфин возможно успешно применять в низких дозах, в которых он не проявляет эффекта и,следовательно, не оказывает побочного действия (таблица ниже). Комбинация морфина с дерамцикланом проявляет обезболивающее действие, причем обезболивающий эффект морфина усиливается, однако,угрозы возникновения зависимости не возникает (дерамциклан не вызывает зависимости). 2) В случае применения морфина в дозах, при которых он проявляет обезболивающий эффект (например, при лечении рака), дерамциклан будет усиливать обезболивающий эффект морфина. Это означает, что для достижения такого же обезболивающего эффекта можно использовать морфин в более низких дозах, в которых он будет вызывать меньше побочных эффектов. 3) Для пациентов, у которых уже развилась устойчивость к морфину, сочетание морфина с дерамцикланом позволяет снизить и/или более не увеличивать дозу морфина. Настоящее изобретение относится к комбинированным фармацевтическим композициям, использующимся для лечения боли и предотвращения абстинентного синдрома при отказе от морфина. Краткое описание изобретения В соответствии с настоящим изобретением создана комбинированная обезболивающая фармацевтическая композиция, которая включает (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве ком-1 010691 понента А) и морфин, анальгетик опиоидного типа и/или анальгетик неопиоидного типа в качестве компонента В) в смеси с подходящими фармацевтическими носителями и/ или вспомогательными веществами. Подробное описание изобретения Комбинированная обезболивающая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно включает в качестве компонента А) (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-(Е)-бутендиоат (1:1). Комбинированная обезболивающая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением особенно предпочтительно включает в качестве компонента A) (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан формулы I или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, которые содержат не более 0,2% (1R,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она формулы или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Комбинированная обезболивающая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением особенно предпочтительно включает в качестве компонента А) (1R,2S,4R)-(-)-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-(Е)-бутендиоат (1:1), который содержит не более 0,2%(1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(Диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан формулы I и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, которые содержат не более 0,2% (1R,3S,4R)(-)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она формулы II или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, описаны в венгерской патентной заявке HU 1559/99. Комбинированная обезболивающая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно включает в качестве анальгетиков опиоидного типа трамадол, кодеин,дигидрокодеин, налбуфин или бупренорфин или их фармацевтически приемлемые соли. Комбинированная обезболивающая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно включает в качестве анальгетика неопиоидного типа ацетилсалициловую кислоту, парацетамол, аминофеназон, диклофенак, напроксен, ибупрофен, пироксикам или их фармацевтически приемлемые соли. Комбинированная обезболивающая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит компонент А) и морфин или анальгетик опиоидного типа в качестве компонента В) в массовом соотношении 500:1, предпочтительно 100:1, особенно предпочтительно 30:1. Комбинированная обезболивающая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит компонент А) и анальгетик неопиоидного типа в качестве компонента В) в массовом соотношении 1:500, предпочтительно 1:100, особенно предпочтительно 1:30. Суточная доза комбинированной обезболивающей фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением составляет, как правило, 0,1-150 мг/кг, предпочтительно 1-150 мг/кг, наиболее предпочтительно 10-150 мг/кг. Термин "фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль" означает соль, образованную с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами. Для образования солей могут быть использованы, например, соляная кислота, бромоводород, серная кислота, фосфорная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.д. (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(Диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан формулы I особенно предпочтительно использовать в форме фумарата, то есть в форме (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2 фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-(Е)-бутендиоата (1:1). Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть приготовлена в виде галеновых препаратов, обычно используемых в фармацевтической промышленности. Композиция может быть в твердой или жидкой форме (например, таблетки, таблетки, порытые оболочкой, драже,капсулы, растворы и т.д.). Фармацевтические композиции можно вводить орально или парентерально,предпочтительно орально. Комбинированные фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены с помощью способов химической промышленности, известных per se. В соответствии еще с одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения комбинированных обезболивающих фармацевтических композиций, который включает смешивание (1R,2S,4R)-(-)2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли в качестве компонента А) и морфина, анальгетика опиоидного типа и/или анальгетика неопиоидного типа в качестве компонента В) с инертными фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами и преобразование смеси в форму галенова препарата. В соответствии еще с одним аспектом настоящего изобретения предложено использование комбинации,-2 010691 включающей (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве компонента А) и морфин, анальгетик опиоидного типа и/или анальгетик неопиоидного типа в качестве компонента В), для облегчения боли. В соответствии еще с одним аспектом настоящего изобретения предложено использование комбинации, включающей (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1] гептан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве компонента А) и морфин, анальгетик опиоидного типа и/или анальгетик неопиоидного типа в качестве компонента В), для приготовления обезболивающих фармацевтических композиций. В соответствии еще с одним аспектом настоящего изобретения предложен способ облегчения боли,который включает введение пациенту, при необходимости подобного лечения, фармацевтически активной дозы комбинации, содержащей (1R,2S,4R)-(-)-2-N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве компонента А) и морфин, анальгетик опиоидного типа и/или анальгетик неопиоидного типа в качестве компонента В). В соответствии еще с одним аспектом настоящего изобретения предложено использование(1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для усиления эффекта морфина. Усиление обезболивающего эффекта морфина дерамцикланом было показано на мышах с помощью теста горячей пластинки. Использовали модифицированную методику Эдди и соавторов (Eddy, K.B.,Leimback, D., Synthetic Analgasics II Dithienylbutenyl and Dithienylbutilamines. J. Pharmacol. Exp. Ther. 107:p. 385-393, 1953). Самцов мышей линии NMRI (масса 20-25 г) помещали на горячую пластинку(560,5 С) и измеряли время до момента, когда мыши начинали лизать передние лапы. Время реакции измеряли дважды перед применением медикамента. Мышей исключали из эксперимента, если изначальное время реакции было больше 5 с или если разница между двумя контрольными измерениями превышала 3 с. Мышам вводили подкожно либо физиологический раствор, либо морфин, HCl 1 мг/кг и одновременно вводили внутрибрюшинно, соответственно, носитель, или дерамциклан, или буспирон, HCl 30 мг/кг. После применения медикамента (15, 30, 45 и 60 мин) время реакции снова измеряли. Животных рассматривали как демонстрирующих положительный ответ на медикамент, если их время реакции возрастало в 2,5 раза по сравнению с изначальными данными по крайней мере в двух измерениях. Статистический анализ проводили с помощью метода хи-квадрат. Результаты представлены в таблице ниже. Влияние дерамциклана и буспирона на обезболивающее действие морфина в тесте горячей пластинки на мышах-3 010691 Ни подкожное введение морфина HCl 1 мг/кг, ни внутрибрюшинное введение дерамциклана 30 мг/кг или буспирона HCl 30 мг/кг сами по себе не производили обезболивающего эффекта в данном тесте. Неожиданно выяснилось, что если неэффективные дозы морфина HCl (1 мг/кг подкожно) и дерамциклана(30 мг/кг внутрибрюшинно) вводили одновременно, обезболивающий эффект этой комбинации становился статистически значимым. Анксиолитик буспирон не влияет на обезболивающий эффект морфина. Приведенные результаты свидетельствуют о том, что усиление обезболивающего эффекта морфина дерамцикланом, вопреки ожиданиям, не является следствием его анксиолитического эффекта. Этот факт особенно подчеркивается экспериментами, доказывающими, что ни дерамциклан, ни буспирон сами по себе не обладают обезболивающим действием. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Комбинированная обезболивающая фармацевтическая композиция, содержащая (1R,2S,4R)-(-)-2[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве компонента (А) и морфин, или анальгетик опиоидного типа, или анальгетик неопиоидного типа в качестве компонента (В) в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами. 2. Комбинированная фармацевтическая композиция по п.1, которая содержит в качестве компонента (A) (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-(Е)бутендиоат (1:1). 3. Комбинированная фармацевтическая композиция по п.1, которая содержит в качестве компонента (A) (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан формулы или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, которые содержат не более 0,2% или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. 4. Комбинированная фармацевтическая композиция по п.3, которая содержит в качестве компонента (A) (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-(Е)бутендиоат (1:1), который содержит не более 0,2% (1R,3S,4R)-(-)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7 триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-он-2-(Е)-бутендиоата (1:1). 5. Комбинированная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, которая содержит в качестве компонента (В) анальгетик опиоидного типа, такой как трамадол, кодеин, дигидрокодеин, налбуфин или бупренорфин, или фармацевтически приемлемую соль такого вещества. 6. Комбинированная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, которая содержит в качестве компонента (В) анальгетик неопиоидного типа, такой как ацетилсалициловая кислота, парацетамол,аминофеназон, диклофенак, напроксен, ибупрофен, пироксикам, или фармацевтически приемлемую соль такого вещества. 7. Комбинированная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, которая содержит компонент (А) и морфин или анальгетик опиоидного типа в качестве компонента (В) в массовом соотношении 500:1, предпочтительно 100:1, особенно предпочтительно 30:1. 8. Комбинированная фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, которая содержит компонент (А) и анальгетик неопиоидного типа в качестве компонента (В) в массовом соотношении 1:500,предпочтительно 1:100, особенно предпочтительно 1:30. 9. Способ получения комбинированных обезболивающих фармацевтических композиций, который включает смешивание (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли в качестве компонента(А) и морфина, или анальгетика опиоидного типа, или анальгетика неопиоидного типа в качестве компонента (В) с инертными фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными вещества-4 010691 ми и преобразование смеси в форму галенова препарата. 10. Применение комбинации, включающей (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил 1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве компонента (А) и морфин, или анальгетик опиоидного типа, или анальгетик неопиоидного типа в качестве компонента (В), для облегчения боли. 11. Применение комбинации, включающей (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил 1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве компонента (А) и морфин, или анальгетик опиоидного типа, или анальгетик неопиоидного типа в качестве компонента (В), для приготовления обезболивающих фармацевтических композиций. 12. Способ облегчения боли, который включает введение пациенту, в случае необходимости такого лечения, фармацевтически активной дозы комбинации, включающей (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве компонента (А) и морфин, или анальгетик опиоидного типа,или анальгетик неопиоидного типа в качестве компонента (В). 13. Применение (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для усиления эффекта морфина.