Комбинация антиатеротромботического средства и средства, предотвращающего агрегацию тромбоцитов

009418 Новое изобретение относится к новой комбинации антиатеротромботического средства и средства,предотвращающего агрегацию тромбоцитов, и к фармацевтическим композициям, которые их содержат. Более конкретно, настоящее изобретение относится к комбинации специфического антагониста рецептора ТР и клопидогрела. Тромбоксан A2 (ТХА 2) представляет собой нестабильный метаболит арахидоновой кислоты, который вовлечен в патогенез многих сердечно-сосудистых заболеваний. Тромбоксан A2 представляет собой эффективный активатор тромбоцитов, а также эффективный сосудосуживающий фактор, который обладает пролиферативными и проадгезивными свойствами по отношению к клеткам. ТХА 2 и другие метаболиты арахидоновой кислоты, такие как эндоперекиси (PGG2-PGH2), HETE и изопростаны осуществляют свое действие посредством общих рецепторов, которые называются рецепторами ТР (тромбоксан -простагландины - эндоперекиси). В последнее время целью многих научных исследований являлось предотвращение явления, связанного с избыточным образованием тромбоксана А 2 в сердечно-сосудистой и нейроваскулярной системах. Среди антагонистов, описанных в заявке на Европейский патент ЕР 648741, были обнаружены эффективные и селективные антагонисты рецепторов ТР, которые активные при пероральном пути введения и обладают продолжительным действием. В частности, было обнаружено, что соединение (А) формулы (I) в рацемической форме или в форме оптически чистого изомера, а также его фармацевтически приемлемые соли, является эффективным антиатеротромботическим средством. Соединение А является специфическим антагонистом рецепторов ТР, в частности, специфическим антагонистом рецепторов тромбоксана А 2 и рецепторов простагландин-эндоперекись (PGG2-PGH2), что обуславливает сильное атеротромботическое действие этого соединения. В общем, образование тромба после разрыва атеросклеротической бляшки происходит в результате взаимодействия между циркулирующими тромбоцитами и коллагеном базального слоя эндотелия сосудов, который подвергается воздействию тока крови. Это явление называется атеротромбозом. Коллаген находится в базальном слое стенки сосуда и является решающим фактором для тромбообразования атеросклеротических повреждений у людей и животных. Адгезия тромбоцитов к коллагеновым волокнам осуществляется через рецептор коллагена и включает адгезию тромбоцитов, их активацию и агрегацию. Активация тромбоцитов сопровождается высвобождением двух главных агонистов, ADP и тромбоксана А 2, которые связываются со своими соответствующими рецепторами (P2Y, ТР) на соседних тромбоцитах и усиливают адгезию и агрегацию тромбоцитов.ADP также присутствует в крови в качестве циркулирующего медиатора, тогда как тромбоксан А 2 является эффективным вторичным медиатором, который образуется в активированных тромбоцитах из арахидоновой кислоты с помощью циклооксигеназы 1. Тромбоксан А 2 не только стимулирует тромбоз, но также индуцирует нарушение функции стенки сосуда (сужение кровеносных сосудов) и стимулирует пролиферацию и воспалительную инфильтрацию стенки. Среди различных антитромбоцитарных лечений, которые доступны в настоящее время, аспирин обеспечивает ингибирование образование тромбоцитами тромбоксана А 2, тогда как клопидогрел ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцируемую ADP.ADP и тромбоксан А 2 играют важную и комплементарную роль в образовании артериальных тромбов. Соединение А действует путем блокирования агрегации тромбоцитов, индуцируемой тромбоксаном А 2 и другими лигандами рецептора ТР, любого происхождения (тромбоцитного или эктратромбоцитного). Дополнительно оно действует путем ингибирования сужения сосудов, вызываемого тромбоксаном А 2, и путем противодействия нарушению функции эндотелия и пролиферации и воспаления стенки сосуда. Сейчас нами было обнаружено, что комбинация соединения А с клопидогрелом у людей обеспечивает неожиданное синергетическое антитромботическое действие. В действительности, поскольку соединение А и клопидогрел действуют на агрегацию тромбоцитов совершенно различными путями, то представляется чрезвычайно благоприятным объединить два эти соединения для предоставления нового терапевтического подхода. Неожиданно было обнаружено, что комбинация соединения А и клопидогрела обеспечивает значительное синергетическое действие, которое не может быть предположено, исходя из любых сведений,известных из литературы. Эта комбинация обеспечивает улучшенное антитромботическое действие, которое может быть оценено путем ингибирования агрегации тромбоцитов, индуцированной коллагеном, в условиях ex vivo.-1 009418 При осуществлении этого исследования было показано, что антитромботическое действие соединения А потенцируется в присутствии клопидогрела и повышается очень значительным и полностью непредсказуемым образом. Кроме того, эта комбинация характеризуется хорошим профилем переносимости. В комбинациях в соответствии с изобретением, соединение (А) и клопидогрел могут находиться в виде фармацевтически приемлемых солей. Среди солей присоединения соединения (А) можно отметить, но не ограничиваясь только ими, соли присоединения с фармацевтически приемлемым основанием, такие как соли натрия, калия, третбутиламина и диэтиламина и т.д. Предпочтительным является применение соли натрия. Среды солей присоединения клопидогрела предпочтительным является гидросульфат. В комбинациях в соответствии с изобретением соединение (А) предпочтительно имеет абсолютную(R)-конфигурацию. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим комбинацию соединения (А) и клопидогрел, подходяще в виде фармацевтически приемлемых солей, совместно с одним или несколькими подходящими инертными, нетоксичными наполнителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального или назального введения, таблетки или драже,подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, суппозитории, кремы, мази, кожные гели и т.д. Дозировка может изменяться в зависимости от природы и тяжести состояния, пути введения, а также от возраста и веса пациента. В композициях в соответствии с изобретением количество активных компонентов находится в интервале от 1 до 300 мг для соединения (А) и от 10 до 600 мг для клопидогрела. Следовательно, композиции в соответствии с изобретением пригодны для лечения сердечнососудистых заболеваний, в которые вовлечено активирование рецепторов ТР, а также для лечения последствий этих заболеваний. Эти состояния включают, но не ограничиваясь только ими, острый коронарный синдром, стабильную или нестабильную стенокардию, нарушение функции эндотелия, заболевания сосудов, связанные с атеросклерозом, гипертонией, диабетом и сердечной недостаточностью, и для предотвращения и лечения расстройств сосудистой, сердечно-сосудистой или нейроваскулярной системы и тромбоэмболических расстройств, связанных в особенности с атеросклерозом, фибрилляцией предсердий и инвазивными хирургическими процедурами в кардиологии, неврологии, патологии сосудов и радиологии (ангиопластика, установка стентов, шунтов, катетеров и т.д.). Измерение ингибирования агрегации тромбоцитов, индуцированных коллагеном 10 мг соединения А и 75 мг клопидогрела в течение 3 дней перорально вводили 18 добровольцам,которых предварительно лечили с применением 75 мг клопидогрела в течение 7 дней. Действие комбинации соединения А и клопидогрела сравнивали с действиями соединения А и клопидогрела, вводимыми отдельно. При осуществлении этого исследования рассчитывали процент ингибирования агрегации тромбоцитов в условиях ex vivo, индуцированной коллагеном (5 мкг/мл), путем измерения агрегации тромбоцитов на цитратной плазме, насыщенной тромбоцитами (PRPc), с помощью агрегометра. Были получены следующие результаты: введение только соединения А приводит к ингибированию на 35%,введение только клопидогрела приводит к ингибированию на 11%,введение комбинации соединения А и клопидогрела приводит к ингибированию на 62%. Полученные результаты убедительно свидетельствуют о том, что введение двух этих соединений в комбинации обеспечивает синергетическое действие на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Таким образом, это антиагрегационное действие, полученное с помощью комбинации, превышает сумму действий двух продуктов при их отдельном введении. В литературе отсутствуют какие-либо сведения, подтверждающие такой полученный результат. Эти результаты свидетельствуют о том, что комбинация может быть полезной при острых или хронических состояниях, требующих повышенного антитромботического действия, связанного с сосудистым действием (острое лечение или вторичное предотвращение нейроваскулярных или сердечнососудистых заболеваний). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Комбинация соединения (А) формулы (I), необязательно в виде оптического изомера или одной из его фармацевтически приемлемых солей, и клопидогрела или одной из его фармацевтически приемлемых солей 2. Комбинация в соответствии с п.1, характеризующаяся тем, что соединение (А) находится в виде оптического изомера (R)-конфигурации. 3. Комбинация в соответствии с п.1 или 2, характеризующаяся тем, что соединение (А) находится в виде соли натрия. 4. Комбинация в соответствии с любым из пп.1, 2 или 3, характеризующаяся тем, что клопидогрел находится в виде гидросульфата. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активных компонентов комбинацию соединения (А), необязательно в виде оптического изомера или одной из его фармацевтически приемлемых солей, и клопидогрела или одной из его фармацевтически приемлемых солей, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми, инертными наполнителями или носителями. 6. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.5, характеризующаяся тем, что соединение (А) находится в виде оптического изомера (R)-конфигурации. 7. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.5 или 6, характеризующаяся тем, что соединение (А) находится в виде соли натрия. 8. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пп.5, 6 или 7, характеризующаяся тем,что клопидогрел находится в виде гидросульфата. 9. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пп.5-8, характеризующаяся тем, что количество активных компонентов находится в соответствующих интервалах от 1 до 300 мг для соединения (А) и от 10 до 600 мг для клопидогрела. 10. Применение фармацевтической композиции в соответствии с любым из пп.5-9 для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в которые вовлечено активирование рецепторов ТР, а также для лечения последствий этих заболеваний. 11. Применение фармацевтической композиции по п.10 для лечения острого коронарного синдрома,стабильной или нестабильной стенокардии, нарушения функции эндотелия, заболеваний сосудов, связанных с атеросклерозом, гипертонией, диабетом и сердечной недостаточностью, и для предотвращения и лечения расстройств сосудистой, сердечно-сосудистой или нейроваскулярной системы и тромбоэмболических расстройств, связанных в особенности с атеросклерозом, фибрилляцией предсердий и инвазивными хирургическими процедурами в кардиологии, неврологии, патологии сосудов и радиологии.