Комбинация, включающая комбретастатин и противораковые средства

006316 Настоящее изобретение относится к терапевтическим комбинациям, включающим производные стильбена и противораковые средства, такие как таксаны, алкилирующие агенты, антиметаболиты, алкалоиды барвинка, эпидофиллотоксины и антибиотины для лечения злокачественной опухоли. Данное изобретение относится к лечению злокачественных опухолей, особенно солидных опухолей, посредством сочетаний производных стильбена и других противораковых лекарственных средств, и к применению таких сочетаний для улучшенного лечения злокачественных опухолей, и к применениям данных эффективных ингредиентов для лечения, подавления и улучшения состояния опухолей и т.п. В настоящий момент для лечения и подавления опухолей, особенно злокачественных солидных опухолей, применяют большое разнообразие химиотерапевтических средств. Хотя данные средства могут обладать эффектом, уменьшающим опухоль, часто данные средства не способны приводить к выздоровлению, ввиду приобретения злокачественной опухолью резистентности к данному средству, рецидива опухоли и т.п. Поэтому необходимы дополнительные противоопухолевые средства лучшего качества. Несмотря на то, что известны производные стильбена, с цис-стильбеном в качестве основной структуры, проявляющие сильную активность в подавлении митоза и цитотоксичность, большинство производных стильбена до сих пор недоступны в качестве фармацевтических средств ввиду их слабой растворимости в воде. Недавно было обнаружено, что некоторые производные стильбена, обладающие ингибирующей полимеризацию тубулина активностью, также обладают улучшенной растворимостью в воде. Они включают фосфорилированное пролекарственное средство комбретастатина-А 4 (см. патент США 5561122) и производные стильбена, описанные в патенте США 5674906. Кажется, что клиническое применение данных производных стильбена является многообещающим. Целью настоящего изобретения является раскрытие противоопухолевых средств лучшего качества,конкретно, раскрытие фармацевтического препарата, способного улучшить эффективность производного стильбена и, в особенности, раскрытие и предоставление противоопухолевых средств, проявляющих лучшую надежность и эффективность при лечении злокачественных опухолей. Обнаружено, что производные стильбена, введенные вместе с другим противораковым средством,таким как таксан, алкилирующий агент, антиметаболит, эпидофиллотоксин, антибиотик и алкалоид барвинка, проявляют лучшие терапевтические эффекты в подавлении роста опухоли. Среди веществ, которые можно применять в сочетании или в комбинации с производными стильбена, находятся таксаны, такие как таксол, таксотер или их аналоги; алкилирующие агенты, такие как циклофосфамид, изосфамид, мелфалан, гексаметилмеламин, тиотепа или дакарбазин; антиметаболиты,такие как аналоги пиримидина, например, 5-фторурацил, цитарабин, капецитабин и гемцитабин или их аналоги, такие как 2-фтордеоксицитидин; аналоги фолиевой кислоты, такие как метотрексат, идатрексат или триметрексат; яды веретена,включающие алкалоиды барвинка, такие как винбластин, винкристин, винорелбин и виндезин или их синтетические аналоги, такие как навельбин или эстрамустин и таксоид; эпиподофиллотоксины, такие как этопозид или тенипозид; антибиотики, такие как даунорубицин, доксорубицин, блеомицин или митомицин, ферменты, такие как L-аспарагиназа, ингибиторы топоизомеразы, такие как топотекан или производные пиридобензоиндола и различные средства, такие как прокарбазин, митоксантрон и модификаторы биологического ответа или ингибиторы ростовых факторов, такие как интерферон или интерлейкины. Полагают, что таксаны, такие как таксол и таксотер, и алкалоиды барвинка, такие как винкристин и винбластин, представляют собой антимикротрубочковые средства, являющиеся помехой клеточному делению посредством нарушения нормальной функциональности клеточных микротрубочек. Алкилирующие агенты, такие как циклофосфамид, изосфамид, мелфалан, гексаметилмеламин, тиотепа или дакарбазин, проявляют цитотоксическую активность в основном посредством алкилирования ДНК, таким образом непосредственно нарушая репродуктивный цикл клетки. Антиметаболиты проявляют цитотоксическую активность посредством внесения неправильных нуклеотидов в клеточную ДНК, таким образом прерывая клеточное деление или подавляя ферменты, нуждающиеся в репликации ДНК. Эпидофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид, представляют собой ингибиторы топоизомеразы. Также полагают, что антибиотики, такие как доксорубицин и даунорубицин, работают посредством ингибирования топоизомеразы II. В настоящее время обнаружено, что данные различные противораковые средства в комбинации с производными стильбена являются особенно эффективными в лечении многих солидных опухолей. Среди эффективных производных стильбена находится комбретастатин А-4 и производные соединения (Z)1-(3-амино-4-метоксифенил)-2-(3,4,5-триметоксифенил)этилена, которые обозначены как продукт формулы (II). Оба из данных соединений проявляют сильную активность в подавлении митоза, цитотоксичность и ингибируют полимеризацию тубулина. Комбретастатин А-4 имеет следующую формулу: Данные комбретастатины слабо растворимы в воде и их можно применять в виде соли, примерами которой служат гидрохлорид, ацетат, фосфат, метансульфонат и соли аминокислот. Производство производных стильбена, которые могут находиться в виде фармацевтически приемлемых солей, гидратов и сольватов, и производство оральной и/или парентеральной фармацевтической композиции, содержащей указанное выше соединение, их инертного фармацевтического носителя(ей) и/или разбавителя для продукта формулы (II) и пролекарственного средства описано в патентах США 5525632, 5731353 и 5674906. Данные патенты, которые включены сюда посредством ссылки, раскрывают, что производные стильбена, включающие продукт формулы (II) комбретастатина, при применении по отдельности, обладают канцеростатическими эффектами in vivo. Недавно открыто, что комбинация комбретастатина Z и противоопухолевого средства, выбираемого из группы, состоящей из таксоидов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, алкалоидов барвинка,эпидофиллотоксинов и антибиотиков, существенно уменьшает развитие объема опухоли по сравнению с тем, что предсказано на основании введения инфицированным опухолью животным каждого соединения по отдельности. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение относится к новому противоопухолевому средству, например химиотерапевтическому лекарственному средству против злокачественной опухоли (химиотерапевтическое средство против злокачественной опухоли), включающему вместе или раздельно два типа активных ингредиентов, а именно, производное стильбена и другое противораковое соединение. Настоящее изобретение относится к противоопухолевому средству, включающему производное стильбена и противораковое средство. Настоящее изобретение также включает комбинированное лечение, где производное стильбена и другое противораковое средство получают как два раздельных фармацевтических препарата и вводят нуждающемуся в этом пациенту одновременно, близко к одновременному, отдельно или с разделенным промежутком времени. Опухоль, против которой вводят противоопухолевое средство по настоящему изобретению, включает все виды опухолей, встречающиеся у млекопитающих, особенно у человека. Предпочтительно, противоопухолевые средства по настоящему изобретению можно применять для ингибирования пролиферации опухолевых клеток у человека. Противоопухолевые средства по настоящему изобретению представляют собой фармацевтические препараты, где по меньшей мере два соединения применяют для излечения (лечения) или сдерживания роста опухоли. Конкретных ограничений на способ введения противоопухолевых средств нет. Стандартным способом введения противораковых средств является внутривенный, парентеральный и оральный. Настоящее изобретение также включает противоопухолевое средство, содержащее комбинацию двух соединений с различной формой введения. Производное стильбена, используемое в настоящем изобретении, представляет собой цис-стильбен в качестве основного каркаса и проявляет активность в отношении подавления полимеризации тубулина и/или противоопухолевую активность in vivo. Производные стильбена по настоящему изобретению также включают пролекарственные средства, которые in vivo могут превращаться в производные стильбена. В качестве производных стильбена по настоящему изобретению можно применять все формы их подходящих фармацевтически допустимых производных, таких как соли, сложные эфиры, амиды, сольваты(продукты сольватации) и их гидраты, при условии, что производные проявляют противоопухолевую активность при применении in vivo. Пролекарственные средства продукта формулы (II) предпочтительно представляет собой аминокислотные соли. Характерные производные стильбена отражают посредством одной из следующих основных формул (I) или (II). Аминокислоты можно выбрать из -аминокислот, -аминокислот и -аминокислот. Примеры предпочтительных аминокислот включают глицин, аланин, лейцин, серин, лизин, глутаминовую кислоту,-2 006316 аспарагиновую кислоту, треонин, валин, изолейцин, орнитин, глутамин, аспарагин, тирозин, фенилаланин, цистеин, метионин, аргинин, -аланин, триптофан, пролин, гистидин и т.д. Особенно предпочтительными являются треонин и серин, принимая во внимание фармацевтические эффекты и безопасность. Хотя любая из данных аминокислот может находиться в L-, D- или DL-форме, L-форма является предпочтительной. Как описано выше, производное стильбена по настоящему изобретению представляет собой соединение, основную структуру которого составляет цис-стильбен, и проявляет активность в отношении подавления полимеризации тубулина и/или противоопухолевую активность. Примером таких производных стильбена служит комбретастатин-А 4 и продукты формулы (II) , описанные ранее в публикациях в данной области, таких как патенты США 4996237, 5561122 и 5430062. Известные из уровня техники производные стильбена, описанные в данных патентах, комбретастатин и продукт формулы (II), описанные в патентах США 5525632 и 5731353, можно применять как производные стильбена по настоящему изобретению, поскольку они соответствуют определению производных стильбена по настоящему изобретению. Ранее указанные производные стильбена можно получать посредством обычных способов, включая способ, описанный в указанных выше известных публикациях. Среди производных стильбена по настоящему изобретению находятся соли, сложные эфиры и другие производные стильбена и производные, которые могут превращаться in vivo в производные стильбена, поскольку производные стильбена проявляют указанные выше виды активности в теле животного. Среди соединений, представленных указанной выше общей формулой (II), находятся соединения,представленные следующей формулой (IIа) Соединение формулы (IIа) растворимо в воде и может находиться в форме соли, примерами которой являются гидрохлорид, ацетат, метансульфонат и т.п. Когда необходимо применять противоопухолевое средство по настоящему изобретению, производное стильбена в количестве, достаточном для подавления пролиферации опухоли, можно комбинировать с соединением, выбираемым из группы, состоящей из таксанов, алкилирующих агентов, антиметаболитов, алкалоидов барвинка, эпидофиллотоксинов и антибиотиков, и вводить субъекту, животному, особенно человеку, нуждающемуся в лечении, облегчении от опухоли, особенно человеку, страдающему от пролиферации опухолевых клеток, для подавления пролиферации указанных опухолевых клеток. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим комбинации по настоящему изобретению. Продукты, из которых состоит комбинация, можно вводить одновременно, раздельно или с разделенным промежутком времени для того, чтобы получить максимальную эффективность комбинации; для каждого введения возможно варьировать его длительность от быстрого введения до длительной перфузии. Как результат комбинации по настоящему изобретению не ограничиваются исключительно комбинациями, которые получают посредством физического сочетания составляющих, а также включают комбинации, которые допускают раздельное введение, которое может быть одновременным или с разделенным промежутком времени. Одним из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения является применение соединения IIа в количестве, достаточном для подавления пролиферации опухолевых клеток, в комбинации с таксотером, доксорубицином или винкристином для подавления пролиферации опухолевых клеток. Ингибирование пролиферации опухолевых клеток означает ингибирование пролиферации опухолевых клеток, чувствительных к лечению, включающее введение эффективного количества производных стильбена, таких как комбретастатин IIа и таксоидных соединений, таких как таксол, таксотер, а также их производных, например, человеку, страдающему от пролиферации опухолевых клеток. В приемлемом случае данное введение сдерживает пролиферацию опухолевых клеток или уменьшает измеряемый размер опухолей. В оптимальном случае опухоль подвергается регрессии полностью. Как описано выше, не существует конкретного ограничения на способ введения противоопухолевого средства по настоящему изобретению человеку, так что его можно вводить орально или парентерально, внутривенным, подкожным или внутримышечным путем. Для быстрого эффекта предпочтительным является парентеральное введение посредством внутривенного или подкожного введения, например, посредством инфузии и т.п. В способе для введения фармацевтического препарата по настоящему изобретению производное стильбена можно вводить одновременно с таксоидным соединением, или оба можно последовательно вводить в оптимальном порядке. Практически, желательный способ и последователь-3 006316 ность введения варьируют в зависимости от применяемого индивидуального препарата производного стильбена и применяемого индивидуального препарата другого противоопухолевого соединения, например таксотера, доксорубицина или алкалоида барвинка, индивидуальных опухолевых клеток, подлежащих лечению, и индивидуальных хозяев, подлежащих лечению. Специалист в данной области с помощью обычного способа и информации, содержащейся в данном описании для заданных данных условий,может легко выбрать оптимальный способ и последовательность введения производного стильбена и вспомогательного противоракового соединения. Достаточно, чтобы противоопухолевое средство по настоящему изобретению являлось фармацевтическим препаратом, включающим два активных ингредиента по настоящему изобретению, содержащихся раздельно в отдельных фармацевтических препаратах, применяемых в комбинации. Отмечают,что такой фармацевтический препарат, который содержит другие средства (третий и четвертый медицинские ингредиенты и т.п.), такие как другие противоопухолевые средства, естественно можно включить в настоящее изобретение, поскольку данный фармацевтический препарат содержит эффективные ингредиенты, применяющиеся в настоящем изобретении. В качестве подходящих фармацевтически приемлемых носителей и разбавителей, применяемых в противоопухолевых средствах по настоящему изобретению, в зависимости от ситуации можно применять те носители и т.д., которые известны специалистам в области приготовления фармацевтических препаратов. Противоопухолевые средства по настоящему изобретению можно вводить парентерально,как обсуждалось выше. В данном случае противоопухолевое средство готовят в резервуаре для внутривенного вливания, вместе с фармацевтически приемлемым носителем различными способами, известными специалистам в данной области. Предпочтительно, фармацевтическое средство изготавливают обычным способом, например, в форме единицы дозирования и в форме высушенного вымораживанием препарата, и разводят в воде или другой подходящей жидкости для инфузии перед введением. Соотношение двух ингредиентов для фармацевтического препарата для противоопухолевого средства по настоящему изобретению можно изменять в широком диапазоне в зависимости от ряда факторов,таких как желательное количество для введения и употребляемого фармацевтически приемлемого носителя. Что касается количеств или комбинации для введения производного стильбена в фармацевтическом препарате как противоопухолевого средства по настоящему изобретению, производное стильбена предпочтительно используют в количестве приблизительно от 0,01 до 1000 и, особенно, в количестве приблизительно от 0,1 до 100 мас.ч. производного стильбена на 1 мас.ч. вспомогательного противоопухолевого средства, присутствующего в фармацевтическом препарате, как противоопухолевое средство по настоящему изобретению. Таким образом, когда фармацевтический препарат по настоящему изобретению, содержащий два активных ингредиента, необходимо ввести пациенту, его вводят в том количестве, которое даст определенный выше диапазон для введения. Если фармацевтический препарат необходимо ввести постепенно, определенный выше диапазон для введения можно установить как среднее соотношение для отдельных фармацевтических препаратов. Далее данное изобретение раскрывается более подробно в отношении его предпочтительных вариантов осуществления. Необходимо отметить, что данные варианты осуществления изобретения приводятся только в качестве примера и не предназначены для ограничения изобретения. Эффективность комбинации можно продемонстрировать посредством определения ее терапевтической синергии. Комбинация проявляет терапевтическую синергию, если она терапевтически превосходит один или другой из составляющих, применяемых в их оптимальных дозах (Т.Н. Corbett et al., CancerTreatment Reports, 66, 1187 (1982. Эффективность комбинации также можно продемонстрировать посредством сравнения максимально переносимой дозы комбинации с максимально переносимой дозой каждого из раздельных составляющих, рассматриваемых в данном исследовании. Данную эффективность можно определить, например, как log10 гибели клеток, который определяют посредством следующей формулы:log10 гибели клеток=Т-С(сутки)/3,32 хТd,где Т-С представляет время, взятое для клеток, которые должны расти, которое представляет собой среднее время в сутках для опухолей группы, подвергнутой воздействию (Т) для достижения предопределенного значения (например, 1 г), и опухолей контрольной группы (С), для достижения того же значения, а Тd представляет время в сутках, необходимое для удвоения объема опухолей в контрольной группе (Т.Н.Cancer Research, 17, 3-51, New York, Academic Press Inc. (1979. Полагают, что продукт является активным, если log10 гибели клеток выше или равен 0,7. Полагают, что продукт является очень активным, еслиlog10 гибели клеток выше, чем 2,8. Комбинация, используемая в ее максимально переносимой дозе, в которой каждый из составляющих будет присутствовать в дозе, как правило, не превосходящей его максимально переносимой дозы,будет проявлять терапевтическую синергию в том случае, когда log10 гибели клеток выше, чем значениеlog10 гибели клеток лучшего составляющего при его самостоятельном введении. В настоящем изобретении производное стильбена, такое как комбретастатин, в количестве, достаточном для подавления пролиферации опухоли, можно применять с другим противораковым средством,-4 006316 таким как таксоиды, алкилирующие средства, антиметаболиты, алкалоиды барвинка, эпидофиллотоксины и антибиотики, и вводить млекопитающим, нуждающимся в лечении, облегчении от опухоли или в ее профилактике, особенно человеку, страдающему от пролиферации опухолевых клеток, для подавления роста опухолевых клеток. Подавление пролиферации опухолевых клеток означает подавление пролиферации опухолевых клеток, чувствительных к лечению, включающее введение эффективного количества комбретастатина и эффективного количества второго противоракового соединения, как описано ниже, человеку, страдающему от пролиферации опухолевых клеток. В приемлемом случае данное введение сдерживает пролиферацию опухолевых клеток или уменьшает измеряемый размер опухолей. В оптимальном случае опухоль подвергается регрессии полностью. Как описано выше, на способ введения противоопухолевых средств по настоящему изобретению млекопитающему, подлежащему лечению, не существует конкретного ограничения. Их можно вводить орально или парентерально, например внутривенным, подкожным или внутримышечным путем. Для быстрого эффекта предпочтительным является парентеральное введение комбретастатина, такое как внутривенное или подкожное введение посредством инфузии и т.п. В способе для введения фармацевтического препарата по настоящему изобретению комбретастатин можно вводить одновременно с другим противораковым средством или оба можно последовательно вводить в определенном порядке. Практически способ и последовательность введения зависят от применяемого индивидуального препарата комбретастатина и применяемого индивидуального препарата второго противоопухолевого средства, индивидуальных опухолевых клеток, подлежащих лечению, и индивидуальных хозяев, подлежащих лечению. Специалист в данной области с помощью обычного способа и информации, содержащейся в данном описании, может легко выбрать оптимальный способ и последовательность введения комбретастатина и второго противоракового средства. Эффективное количество комбретастатина, ингибирующее пролиферацию опухоли, и противораковое средство, выбираемое из группы, состоящей из таксоидов, алкилирующих средств, антиметаболитов,алкалоидов барвинка, эпидофиллотоксинов и антибиотиков означает лечебную единицу, подавляющую пролиферацию опухолевых клеток, чувствительных к введению у человека, страдающего от пролиферации опухолевых клеток. Практически желательная лечебная единица варьируется в зависимости от индивидуальных форм дозирования применяемого комбретастатина, индивидуальных форм дозирования применяемого вспомогательного противоракового средства, индивидуальных опухолевых клеток, подлежащих лечению и индивидуальных хозяев, подлежащих лечению. Специалист в данной области с помощью тестовых лечебных единиц и информации, содержащейся в данной спецификации для заданных данных условий, может легко выбрать оптимальные лечебные единицы. Противоопухолевое средство по настоящему изобретению представляет собой фармацевтический препарат, содержащий, по меньшей мере, комбретастатин и одно из противораковых соединений, как описано выше, так что фармацевтический препарат может содержать данные два активных ингредиента в виде смеси. Однако данные два активных ингредиента по настоящему изобретению можно содержать отдельно в различных фармацевтических препаратах, которые можно применять последовательно или в комбинации. Отмечают, что такой фармацевтический препарат, который содержит другие средства (третий и четвертый медицинские ингредиенты и т.п.), такие как другие противоопухолевые средства, естественно можно включить в настоящее изобретение, поскольку данный фармацевтический препарат содержит эффективные ингредиенты, применяющиеся в настоящем изобретении. Кроме того, это возможно для носителей, разбавителей и других веществ, фармацевтически приемлемых для любого из фармацевтических препаратов по настоящему изобретению (единый фармацевтический препарат, содержащий оба ингредиента по настоящему изобретению и отдельные фармацевтические препараты, раздельно содержащие один из двух ингредиентов для использования в комбинации), которые должны содержаться в противоопухолевом средстве по настоящему изобретению. Теперь данное изобретение раскрывается более подробно, в отношении его предпочтительных вариантов осуществления. Необходимо отметить, что данные варианты осуществления изобретения приводят только в качестве примеров, и они не предназначены для ограничения изобретения. Фармацевтические препараты для инфузии получали в соответствии со следующей композицией,используя в качестве компонентов комбретастатины Z и А-4, имеющие следующие химические формулыTween 80 0,5 мл Физиологический солевой раствор 9,5 мл Компонент (IIа) (в виде гидрохлорида) 5 мгTween 80 0,5 мл Физиологический солевой раствор 9,5 мл Получение таксола, таксотера и их производных является предметом, например, европейских патентов ЕР 0253738 и ЕР 0253739 и International Application PCT WO 92/09589 и включены сюда в качестве ссылки. В основном применяли дозы таксана, которые, в зависимости от факторов, характеризующих субъект, подлежащий воздействию, составляли от 1 до 10 мг/кг для интраперитонеального введения или от 1 до 3 мг/кг для внутривенного введения. Противоопухолевый эффект и тесты безопасности Эффективность комбинаций в случае солидных опухолей можно определить экспериментально следующим образом. Животным, являющимся объектом эксперимента, в основном мышам, на 0 сутки с двух сторон имплантируют фрагмент опухоли массой от 30 до 60 мг. Перед тем как разделить животных, несущих опухоли, на тех, которых подвергнут различным воздействиям, и контрольных, их перемешивают. В случае лечения развернутой стадии опухолей им дают развиваться до нужного размера и исключают животных с недостаточно развитыми опухолями. Отобранных животных случайным образом распределяют на тех,которых подвергнут воздействиям, и в контрольную группу. Животных, не несущих опухолей, можно подвергать таким же воздействиям, как и животных, несущих опухоли, чтобы иметь возможность отличить токсический эффект от специфического воздействия на опухоль. Как правило, химиотерапию начинали от 3 до 22 суток после имплантации, в зависимости от типа опухоли, и обследовали животных ежедневно. Различные группы животных взвешивали 3 или 4 раза в неделю, пока не достигалась максимальная потеря веса, затем до конца испытания группы взвешивали по меньшей мере раз в неделю. Опухоли измеряли 2 или 3 раза в неделю, пока вес опухоли не достигал примерно 2 г, или пока животное не умирало, если это происходило раньше, чем вес опухоли достигал 2 г. При умерщвлении проводили вскрытие животных. Противоопухолевую активность определяли в соответствии с различными учетными параметрами,такими как доза (мг/кг), способ введения, время введения, цитотоксичность, токсичность и логарифм гибели клеток. Для исследования комбинаций при лейкемиях животным имплантировали конкретное число клеток, а противоопухолевую активность определяли по увеличению времени выживания мышей, подвергавшихся воздействию, по сравнению с контрольными животными. Продукт считался активным, если увеличение времени выживания составляло более 27%, и считали очень активным, если оно составляло более 75% в случае лейкемии Р 388. Ниже приводятся результаты, полученные с применением комбинаций комбретастатина и различных химиотерапевтических средств, таких как таксотер (таксан), доксорубицин (антибиотик) и винкристин (алкалоид барвинка); комбинации применяли в их оптимальной дозе.-6 006316 Оценка комбинации компонента (IIА) (в виде гидрохлорида) и цисплатина in vivoLcK=логарифм гибели клеток; RR=оценка ответа; РR=частичный ответ; СR=полный ответ, ТFS=выжившие с отсутствием опухоли. CDDP-цис-диаминдихлорплатина (II); ВСМ (номер и период) - относится к исполнителю эксперимента(в частности к Marine-Christine Bissery),номеру учетной записи и периоду его выполнения. Вывод: Комбинация компонента (IIА) (в виде гидрохлорида) и цисплатина является синергической. Оценка комбинации компонента (IIА) (в виде гидрохлорида) и винорелбина in vivo ВСМ-1234 (11.23.00-05.10.01) Логарифм гибели клеток, определенный для ограниченного числа мышей, у которых развилась опухоль; остальные мыши в группе являлись выжившими с отсутствием опухоли. Используемые сокращения: НNTD=максимальная нетоксичная доза; Т-С=задержка роста опухоли;-7 006316 Оценка комбинации компонента (IIА) (в виде гидрохлорида) и доцетаксела in vivo ВСМ-1269 (09.04.01-03.08.02) Логарифм гибели клеток, определенный для ограниченного числа мышей, у которых развилась опухоль; остальные мыши в группе являлись выжившими с отсутствием опухоли. Используемые сокращения: НNTD=максимальная нетоксичная доза; Т-С=задержка роста опухоли;LcK=логарифм гибели клеток; PR=оценка ответа; РR=частичный ответ; СR=полный ответ, ТFS=выжившие с отсутствием опухоли. Вывод: Комбинация компонента (IIA) (в виде гидрохлорида) и доцетаксела является синергической. Оценка комбинации компонента (IIА) (в виде гидрохлорида) и доксорубицина in vivo ВСМ-1262 (07.23.01-02.14.02) Логарифм гибели клеток, определенный для ограниченного числа мышей, у которых развилась опухоль; остальные мыши в группе являлись выжившими с отсутствием опухоли. Используемые сокращения: НNTD=максимальная нетоксичная доза; Т-С=задержка роста опухоли;-8 006316 Оценка комбинации компонента (IIA) (в виде гидрохлорида) и СРТ-11 in vivoLcK=логарифм гибели клеток; RR=оценка ответа; РR=частичный ответ; СR=полный ответ, ТFS=выжившие с отсутствием опухоли. Вывод: Комбинация компонента (IIА) (в виде гидрохлорида) и СРТ-11 индуцирует большее число полных ответов и более высокий логарифм гибели клеток. Противоопухолевое средство по настоящему изобретению, включающее в себя производное стильбена и вспомогательный противоопухолевый компонент, такой как таксаны, алкилирующие средства,антиметаболиты, алкалоиды барвинка, эпидофиллотоксины и антибиотики, в комбинации или в смеси,можно использовать как лекарственное средство для химиотерапии злокачественной опухоли, которое может быть высокоэффективным для лечения, супрессии и профилактики опухолей, особенно солидных карцином, благодаря терапевтическому и иногда синергическому эффекту, производимому комбинацией стильбена, такого как комбретастатин Z, с другим противоопухолевым средством, как описано выше. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая комбинация, содержащая эффективное количество противоракового соединения, выбранного из группы, состоящей из таксанов, алкалоидов барвинка, алкилирующих агентов, антиметаболитов, эпидофиллоптоксинов и антибиотиков в сочетании с эффективным количеством комбретастатина для лечения солидных опухолей, где указанный комбретастатин обладает следующей формулой: 2. Комбинация по п.1, где указанный комбретастатин находится в виде соли гидрохлорида. 3. Комбинация по п.1 или 2, где указанное противораковое соединение представляет собой таксотер (доцетаксел). 4. Комбинация по п.1 или 2, где указанное противораковое соединение представляет собой доксорубицин. 5. Комбинация по п.1 или 2, где указанное противораковое соединение представляет собой винкристин. 6. Комбинация по п.1 или 2, где указанное противораковое соединение представляет собой винорелбин.