Производные тетрагидрохинолина для лечения посттравматических стрессовых расстройств

ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОХИНОЛИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКИХ СТРЕССОВЫХ РАССТРОЙСТВ Изобретение относится к применению производных тетрагидрохинолина формулы Ia где R1 и R2, каждый независимо, обозначает С 1-С 4 алкоксигруппу, R3 обозначает 2-(4 трифторметилфенил)этил и R4 обозначает C1-С 3 алкил, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения формулы Ia для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения посттравматического стрессового расстройства. 017443 Настоящее изобретение относится к применению производных тетрагидрохинолина для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения посттравматических стрессовых расстройств, а также к применению указанных производных тетрагидрохинолина для профилактики или лечения посттравматического стрессового расстройства. Состояние тревоги у человека представляет собой набор сложных взаимосвязанных форм аномальных эмоциональных реакций на особые условия окружающей среды. Состояние тревоги у человека подразделяют на пять подтипов тревожных расстройств на основе различий в клиническом проявлении и нейробиологическом субстрате, указанные подтипы включают генерализованные тревожные расстройства (ГТР), панические тревожные расстройства (ПТР), фобическую тревожность (ФТ), обсессивнокомпульсивные расстройства (ОКР) и посттравматические стрессовые расстройства (в данном контексте ПТСР). Антагонисты орексиновых рецепторов представляют собой новый тип лекарственных средств,предназначенных для лечения нарушений нервной системы, или психотропных лекарственных средств,которые снижают настороженность и устраняют нарушения сна. Способ действия указанных соединений на животных и человека включает блокаду орексиновых рецепторов в головном мозге и модуляцию систем засыпания и пробуждения. В настоящее время антагонисты орексиновых рецепторов разрабатываются для применения при лечении нарушений сна и бессонницы. В заявках WO 01/68609 и WO 2005/118548 описаны определенные производные тетрагидрохинолина, включая описанные ниже соединения формулы Ia, которые являются антагонистами орексиновых рецепторов и которые можно использовать для лечения состояния тревоги в целом. Однако в патенте US 2007/0160538 A1 описано применение антагонистов орексиновых рецепторов (включая упомянутые ниже соединения формулы Ia) для лечения некоторых типов состояния тревоги, но за исключением состояний тревоги, связанных со стрессом (и прежде всего ПТСР). В настоящее время неожиданно было установлено, что, несмотря на рекомендации, указанные в патенте US 2007/0160538 A1, антагонисты орексиновых рецепторов формулы Ia, описанные в данном контексте, можно использовать для получения лекарственного средства, и они пригодны для профилактики или лечения ПТСР. Ниже представлены различные варианты осуществления настоящего изобретения. 1) Согласно настоящему изобретению соединения формулы Ia где R1 и R2 каждый независимо обозначает С 1-С 4 алкоксигруппу,R3 обозначает 2-(4-трифторметилфенил)этил иR4 обозначает C1-С 3 алкил,или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений формулы Ia можно использовать для получения лекарственного средства, и они пригодны для профилактики или лечения ПТСР. В следующем разделе приведены определения различных химических остатков в составе соединений по настоящему изобретению, они используются в настоящем описании и в пунктах формулы изобретения, если специально не указано, что определение используется в более широком или более узком смысле. Термин "алкил", использованный в отдельности или в комбинации, обозначает насыщенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от одного до трех атомов углерода. Типичные примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил. Термин "Cx-Cy-алкил"(x и y равны двум различным целым числам) обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от x до y атомов углерода. Термин "алкоксигруппа", использованный в отдельности или в комбинации, обозначает насыщенную алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от одного до четырех атомов углерода. Типичные примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси,изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Термин "Cx-Cy-алкокси" (x и y равны двум различным целым числам) обозначает алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от х до у атомов углерода. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к нетоксичным неорганическим или органическим кислотно- и/или основно-аддитивным солям. Более подробная информация приведена в статье"Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm., 33, c. 201-217 (1986). 2) Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения в составе соединений формулы Ia по п.1 или их фармацевтически приемлемых солей R1 обозначает метоксигруппу или-1 017443 этоксигруппу (и предпочтительно метоксигруппу). 3) Согласно другому предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения в составе соединений формулы Ia по п.1 или 2 или их фармацевтически приемлемых солей R2 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу (и предпочтительно метоксигруппу). 4) Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения в составе соединений формулы Ia по пп.1, 2 или 3 или их фармацевтически приемлемых солей R3 обозначает 2-(4 трифторметилфенил)этил. 5) Согласно следующему предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения в составе соединений формулы Ia по пп.1-4 или их фармацевтически приемлемых солей R4 предпочтительно обозначает C1-C3-алкил (прежде всего, метил или этил и наиболее предпочтительно метил). 6) Согласно прежде всего вариантам осуществления настоящего изобретения по пп.1-5 соединение формулы Ia, используемое или пригодное для профилактики или лечения ПТСР, или его фармацевтически приемлемая соль обозначают 2-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1Hизохинолин-2-ил-N-метил-2-фенилацетамид или одну из его фармацевтически приемлемых солей. 7) Согласно предпочтительному подварианту осуществления настоящего изобретения по п.6 соединение формулы Ia, используемое или пригодное для профилактики или лечения ПТСР, или его фармацевтически приемлемая соль обозначают (R)-2-(S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-3,4 дигидро-1H-изохинолин-2-ил-N-метил-2-фенилацетамид или одну из его фармацевтически приемлемых солей (и прежде всего гидрохлорид (R)-2-(S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-3,4 дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил-N-метил-2-фенилацетамида). 8) Соединения формулы Ia настоящего изобретения используются в способе лечения пациента,страдающего от ПТСР, причем указанный способ заключается в том, что вводят соединение формулы Ia,как определено выше в п.1, или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, достаточном для лечения указанного ПТСР. 9) Также соединения формулы Ia настоящего изобретения могут использоваться в способе снижения интенсивности симптомов у пациента, страдающего от ПТСР, причем указанный способ заключается в том, что вводят соединение формулы Ia, как определено выше в п.1, или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, достаточном для снижения симптомов ПТСР у указанного пациента. 10) Соединения формулы Ia настоящего изобретения используются в способе профилактики развития ПТСР у пациента, предрасположенного к ПТСР, причем указанный способ заключается в том, что вводят соединение формулы Ia, как определено выше в п.1, или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, достаточном для профилактики развития ПТСР у указанного пациента. 11) Кроме того, соединения формулы Ia настоящего изобретения используются в способе снижения интенсивности симптомов ПТСР у пациента, предрасположенного к ПТСР (т.е. пациента, перенесшего травматический стресс), причем указанный способ заключается в том, что вводят соединение формулыIa, как определено выше в п.1, или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, достаточном для снижения интенсивности симптомов ПТСР у указанного пациента. Что касается способов по пп.8-11, предпочтения, упомянутые со ссылкой на соединения формулыIa и их фармацевтически приемлемые соли по пп.1-7, можно использовать с учетом соответствующих изменений указанных способов. Соединения формулы Ia и их фармацевтически приемлемые соли можно получить известными способами (см., например, заявки WO 01/68609 и WO 2005/118548). Соединения формулы Ia и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в качестве лекарственных средств, предназначенных для профилактики или лечения ПТСР, например, в форме фармацевтических композиций для энтерального или парентерального введения. Фармацевтические композиции получают известным способом (см., например, книгу RemingtonWilliamsWilkins (2005 при переработке описанных соединений формулы Ia или их фармацевтически приемлемых солей необязательно в комбинации с другими терапевтически ценными соединениями в галеновые препараты в смеси с пригодными нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми,твердыми или жидкими носителями и, при необходимости, со стандартными фармацевтическими адъювантами. Доза соединения или фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, предназначенная для лечения ПТСР, изменяется в зависимости от способа введения, возраста и массы тела субъекта, подлежащего лечению, а также состояния здоровья субъекта и в конечном итоге определяется лечащим врачом. По показанию количество соединения формулы Ia, предназначенное для введения пациенту для снижения интенсивности или устранения симптомов ПТСР, в виде профилактики или в ходе курса лечения, составляет от 1 до 1000 мг в сутки (т.е. от 0,015 до 15 мг/кг массы тела в сутки), прежде всего,от 5 до 500 мг в сутки (т.е. от 0,075 до 7,5 мг/кг массы тела в сутки) и более предпочтительно от 10 до 200 мг в сутки (т.е. от 0,15 до 3 мг/кг в сутки). Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения описаны в следующих примерах, которые приведены для более подробной иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают его объем.-2 017443 Фармакологические свойства соединений по настоящему изобретению. Действие соединения формулы Ia на вызванный страхом старт-рефлекс у крыс. Экспериментальная часть. Соединения формулы Ia можно вводить животному для оценки действия на эмоциональную реактивность. Снижение реактивности по сравнению с реактивностью, наблюдаемой в отсутствии исследуемых агентов, свидетельствует о том, что введенное соединение снижает состояние страха и тревоги. Использованный в данном контексте термин "контрольное млекопитающее" обозначает нелеченое млекопитающее (т.е. животное, которому не вводили никаких агентов или аналогичных комбинаций) и/или обученное контрольное млекопитающее (т.е. млекопитающее, которое проходило курс обучения для демонстрации приобретенных навыков поведения). Признаки сниженной эмоциональной реактивности на звуковые стимулы наблюдали на модели акустической реакции испуга у животного. Анксиолитикоподобную активность, оцениваемую по снижению реактивности при акустической реакции испуга, наблюдали через 1 ч после введения соединения формулы Ia по сравнению с контрольным лечением при введении носителя (ПЭГ 400) и с активным лечением с использованием перорально вводимого диазепама. Указанный эффект наблюдали с использованием лабораторных крыс линии Fischer F344, которые характеризовались особой степенью эмоциональной реактивности. При лечении пациентов, страдающих от тревожного состояния, вызванного ПТСР, наблюдали повышенную реактивность при акустической реакции испуга по сравнению со здоровыми субъектами (см. статью "Exaggerated acoustic startle reflex in Gulf War veterans with posttraumaticstress disorder" (аномально высокий старт-рефлекс при акустической реакции испуга у ветеранов военных действий в районе Персидского залива с посттравматическим стрессовым расстройством), Am. J. Psychiatry, 153 (1), c. 64-68 (1996. При испытаниях на модели вызванного страхом старт-рефлекса у крыс нейтральный стимул, такой как свет, периодически сочетали с отрицательным стимулом, таким как мягкий удар по стопам. Когда животное подвергали действию громких звуковых стимулов, повышенные старт-рефлексы регистрировали, если перед стимулом испуга на крыс действовали светом (классическое усиление страха). Бензодиазепиновые анксиолитики ослабляют усиление ответной реакции. Старт-рефлекс регистрировали с использованием клеток для животных, предназначенных для оценки состояния испуга. После сеанса привыкания в темноте к уровню шума на уровне 95 дБ подавали 10 случайно чередующихся звуковых стимулов на уровне 90, 95 или 105 дБ (продолжительностью 50 мс) в присутствии или в отсутствии света. Амплитуды старт-рефлекса для каждого типа испытаний усредняли для каждой крысы в течение всего сеанса испытаний. Результаты. Результаты, полученные в ходе описанных выше испытаний на четырех группах крыс, представлены на фиг. 1:- первая группа животных (12 крыс, обозначена на фиг. 1 "контроль 1"), которым вводили только носитель;- вторая группа животных (12 крыс, обозначена на фиг. 1 "соединение А"), которым вводили перорально 107 мг/кг гидрохлорида (R)-2-(S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро 1 Н-изохинолин-2-ил-N-метил-2-фенилацетамида;- третья группа животных (16 крыс, обозначена на фиг. 1 "контроль 2"), которым вводили только носитель; и- четвертая группа животных (12 крыс, обозначена на фиг. 1 "диазепам"), которым вводили перорально 3 мг/кг диазепама. Полученные данные свидетельствуют о том, что пероральное лечение гидрохлоридом (R)-2-(S)6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил-N-метил-2-фенилацетамида (крыс группы "соединение А" сравнивали с крысами группы "контроль 1"), значительно снижает амплитуду старт-рефлекса у крыс линии Fischer F344, аналогично пероральному лечению диазепамом (сравнивали с крысами группы "контроль 2"). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение соединения формулы Ia где R1 и R2, каждый независимо, обозначает С 1-С 4 алкоксигруппу, R3 обозначает 2-(4-3 017443 трифторметилфенил)этил и R4 обозначает C1-С 3 алкил,или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения формулы Ia для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения посттравматического стрессового расстройства. 2. Применение по п.1, где в составе соединения формулы Ia или его фармацевтически приемлемой соли R1 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу. 3. Применение по п.2, где в составе соединения формулы Ia или его фармацевтически приемлемой соли R2 обозначает метоксигруппу или этоксигруппу. 4. Применение по п.3, где в составе соединения формулы Ia или его фармацевтически приемлемой соли R4 обозначает метил. 5. Применение по п.4, где соединение формулы Ia или его фармацевтически приемлемая соль обозначает (R)-2-(S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-илN-метил-2-фенилацетамид или одну из его фармацевтически приемлемых солей. 6. Применение по п.5, где используется гидрохлорид (R)-2-(S)-6,7-диметокси-1-[2-(4 трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил-N-метил-2-фенилацетамида.