Ингибиторы вич-протеазы, содержащие их композиции, их фармацевтические применения и вещества для их синтеза

008169 Изобретение относится к новым соединениям, пригодным в качестве ингибиторов ВИЧ-протеазы, и к применению таких соединений в качестве противовирусных средств для лечения ВИЧинфицированных людей. Настоящее изобретение также относится к способам получения этих соединений и к промежуточным продуктам, пригодным для их получения. Синдром приобретенного иммунного дефицита человека (СПИД) вызывает постепенное разрушение иммунной системы организма, а также постепенную деградацию центральной и периферической нервных систем. После его первоначального распознавания в начале 1980-х годов СПИД быстро распространился и в настоящее время достиг размеров эпидемии в относительно ограниченной части населения. Интенсивное исследование привело к обнаружению ответственного фактора, человеческого Тлимфотропного ретровируса III (HLTV-III), в настоящее время обычно называемого как вирус иммунодефицита человека или ВИЧ. ВИЧ является членом класса вирусов, известных как ретровирусы. Ретровирусный геном состоит из РНК, которая путем обратной транскрипции превращается в ДНК. Эта ретровирусная ДНК затем постоянно интегрирует в хромосому клеток-хозяев и за счет использования репликативных процессов в клетках-хозяевах продуцирует новые ретровирусные частицы и продвигает инфекцию в другие клетки. Обнаружено, что ВИЧ обладает особым сродством к человеческому Т-4-лимфоциту, который играет важную роль в иммунной системе организма. ВИЧ-инфекция этих лейкоцитов уменьшает популяцию этих белых кровяных клеток. В конечном счете, иммунная система оказывается неоперативной и неэффективной против различных, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами заболеваний, таких как, в числе других, пневмоцитная пневмония Carini, саркома Капоши и рак лимфатической системы. В общем и целом, точный механизм образования и действия ВИЧ не выяснен, идентификация вируса привела к некоторому прогрессу в контролировании заболевания. Например, лекарственное средство азидотимидин (AZT) найдено эффективным для ингибирования обратной транскрипции ретровирусного генома ВИЧ, обусловливая, таким образом, меру контроля, хотя нет лечения для пациентов, пораженных СПИДом. Продолжается поиск лекарственных средств, с помощью которых можно лечить или, по меньшей мере, усовершенствовать меру контроля смертельного вируса иммунодефицита человека. Ретровирусная репликация обычно играет главную роль в посттрансляционном процессинге полипротеинов. Этот процессинг достигается за счет вирусно кодированного фермента ВИЧ-протеазы. Это приводит к зрелым полипептидам, которые потом, вероятно, способствуют образованию и функционированию инфицированного вируса. Если этот молекулярный процессинг ликвидируют, тогда прекращается обычное продуцирование ВИЧ. Следовательно, ингибиторы ВИЧ-протеазы могут действовать как средства против ВИЧ. ВИЧ-протеаза представляет собой один из продуктов трансляции из генофонда ВИЧ-структурных протеинов. Эта ретровирусная протеаза специфически расщепляет другие структурные полипептиды на дискретных сайтах при выделении вновь активированных структурных протеинов и ферментов, представляя, таким образом, репликационно-компетентный вирион. По существу, ингибирование ВИЧпротеазы с помощью эффективных в этом отношении соединений может предотвращать провирусную интеграцию инфицированных Т-лимфоцитов во время ранней фазы жизненного цикла ВИЧ-1, а также ингибировать вирусный протеолитический процессинг во время его последней стадии. Кроме того, ингибиторы протеазы могут обладать преимуществами, являясь более легко доступными, имея более длительный срок существования в вирусе и меньшую токсичность, чем обычно доступные лекарственные средства, возможно благодаря их специфичности к ретровирусной протеазе. Ингибиторы в отношении ВИЧ-протеаз описаны, например, в патентах США 5962640 и 5932550,патенте Австралии 705193, заявке на патент Канады 2179935, заявке на Европейский патент 0751145 и заявке на патент Японии 100867489. Другие, относящиеся к ВИЧ-протеазе ингибиторы описаны K. Yoshimura et al., Proct. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 8675-8680 (1999); и Т. Mimoto et al., J. Med. Chem., 42, 17891802 (1999). Существующее лечение ВИЧ-инфицированных людей с помощью ингибирующих ВИЧ-протеазу соединений привело к появлению мутантных вирусов, обладающих протеазами, которые резистентны к ингибирующему воздействию этих соединений. Таким образом, для того, чтобы быть эффективными,новые ингибиторы ВИЧ-протеазы должны быть эффективными не только против штаммов дикого типа ВИЧ, но и также должны проявлять эффективность против вновь появляющихся мутантных штаммов,резистентных к коммерчески доступным ингибиторам протеазы. Следовательно, существует потребность в новых ингибиторах, мишенью которых является ВИЧ-протеаза, как в случае дикого типа, так и также в случае мутантных штаммов ВИЧ. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к пригодным для ингибирования активности ВИЧ-протеазы соединениям формулы (I) где R1 означает пяти- или шестичленную моноциклическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, где карбоциклическая или гетероциклическая группа является насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной и не замещена или замещена одним или более пригодными заместителями;R2 означает замещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу,замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную фенильную группу, замещенную фенилалкильную группу, замещенную или незамещенную фенилалкенильную группу или замещенную или незамещенную фенилалкинильную группу;R2' означает Н или замещенную или незамещенную (C1-C4)-алкильную группу; где Rx означает Н или один или более пригодных заместителей;R3 означает Н или замещенную или незамещенную (C1-C4)-алкильную группу;R8 и R8', независимо, выбирают из Н, галогена, (C1-C4)-алифатической группы или (C1-C4)галогензамещенной алифатической группы; где любые из вышеуказанных замещенных алкильных, алкенильных или алкинильных групп замещены одним или более пригодными заместителями,при условии, что вышеуказанная 5- или 6-членная моноциклическая гетероциклоалкильная, гетероциклоалкенильная или гетероарильная группа содержит по меньшей мере два гетероатома, когда R2 означает замещенную фенильную группу, замещенную фенилалкильную группу, замещенную или незамещенную фенилалкенильную группу или замещенную или незамещенную фенилалкинильную группу; или при условии, что вышеуказанная алкильная, алкенильная или алкинильная часть вышеуказанной замещенной фенилалкильной, фенилалкенильной или фенилалкинильной группы замещена одним или более заместителями, выбираемыми из галогена или кетогруппы; или при условии, что вышеуказанная замещенная фенильная группа или фенильная часть вышеуказанной замещенной фенилалкильной, фенилалкенильной или фенилалкинильной группы замещена одним или более пригодными заместителями, другими, чем галоген или метил. Настоящее изобретение относится к указанным ниже соединениям формулы (I) и их пролекарствам,фармацевтически активным метаболитам, фармацевтически приемлемым солям и сольватам, которые ингибируют протеазу, кодированную вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) типа 1 (ВИЧ-1) или типа 2 (ВИЧ-2), а также мутантные штаммы ВИЧ. Эти соединения пригодны для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека и лечения синдрома приобретенного иммунного дефицита(СПИД). Соединения, их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть использованы индивидуально или в сочетании с другими противовирусными средствами, иммуномодуляторами, антибиотиками или вакцинами. Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть превращены в пролекарства путем дериватизации согласно обычным способам. Раскрыты способы лечения СПИДа, способы лечения ВИЧ-инфекции и способы ингибирования ВИЧ-протеазы. Подробное описание изобретения и предпочтительные варианты его осуществления В соответствии с используемым в уровне техники условным обозначением обозначение в структурных формулах, приводимых в данном контексте, используют для изображения связи, которая представляет собой место присоединения остатка или заместителя к ядру или структуре основной цепи. Термин "алифатический", который используют в настоящем контексте, означает насыщенный или-2 008169 ненасыщенный, с линейной или разветвленной цепью углеводород, содержащий 1-10 атомов углерода,который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Имеется в виду, что термин "алифатический" охватывает алкильные, алкенильные и алкинильные группы. Термин "алкил", который используют в настоящем контексте, означает с линейной или разветвленной цепью, насыщенный или ненасыщенный углеводород, содержащий 1-10 атомов углерода, который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Типичные алкильные заместители включают, но не исчерпывающим образом, метил (Me), этил (Et), пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил и тому подобные. Термин "низший алкил" относится к алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода. Термин "алкенил" означает с линейной или разветвленной цепью углеводород, содержащий одну или более двойных углерод-углеродных связей и 2-10 атомов углерода, который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Типичные алкенильные заместители включают, но не исчерпывающим образом, этенил, пропенил, бутенил, аллил, пентенил и тому подобные. Термин "алкинил" означает с линейной или разветвленной цепью углеводород, содержащий одну или более тройных углерод-углеродных связей и 2-10 атомов углерода, который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Алкинильная группа также может содержать одну или более двойных углерод-углеродных связей. Типичные алкинильные заместители включают, но не исчерпывающим образом, этинил, бутинил, пропинил (пропаргил), изопропинил, пентинил, гексинил и тому подобные. Термин "карбоциклический" означает насыщенную, частично насыщенную или полностью ненасыщенную (ароматическую) циклическую углеводородную группу, содержащую 3-14 атомов углерода,которая может быть не замещена или замещена одним или более заместителями, описанными ниже. Под термином "карбоциклический" понимают моно-, би- и трициклические, насыщенные, частично насыщенные или полностью ненасыщенные углеводородные группы, как, например, циклоалкильные, циклоалкенильные и арильные группы. Под термином "карбоциклический" также понимают би- и трициклические углеводородные группы, которые содержат любое сочетание циклических остатков, которые являются насыщенными, частично насыщенными или полностью ненасыщенными (ароматическими). Частично насыщенные карбоциклы включают, например, дигидроарены (например, инданил) или тетрагидроарены (например, тетрагидронафталин), где любое одно или более мест насыщения могут встречаться в любой части кольца карбоцикла. В дополнение, понятно, что связывание между любой би- или трициклической карбоциклической группой и любым другим заместителем или изменяемой группой может происходить в любом пригодном положении карбоцикла. Под термином "карбоциклическиалифатическая" группа понимают алифатические группы, включающие карбоциклический заместитель(например, фенилметил-(бензил), фенилэтил-, циклопропилметил- и т.д.), где карбоциклическая часть и алифатическая часть такой группы могут быть независимо замещены одним или более пригодными заместителями. Термин "циклоалкил" означает группу, включающую неароматический моноциклический, бициклический или трициклический углеводород, содержащий 3-14 атомов углерода, который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Типичные циклоалкилы включают моноциклические кольца с 3-8 атомами углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобные. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие группы: Термин "циклоалкенил" означает группу, включающую неароматический моноциклический, бициклический или трициклический углеводород, содержащий 4-14 атомов углерода, который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, описанными ниже, и содержит по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. Типичные моноциклические циклоалкенилы включают группы с 4-8, предпочтительно 5-6, атомами углерода, такие как циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогептенил и т.п. Иллюстративные примеры циклоалкенильных групп включают следующие группы:-3 008169 Термин "арил" означает группу, включающую ароматический, одновалентный моноциклический,бициклический или трициклический радикал с 6-18 атомами углерода в цикле, который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Иллюстративные примеры арильных групп включают следующие группы: Термин "карбоциклический" также охватывает смешанные би- и трициклические циклоалкил/циклоалкенил/арил группы, которые могут быть не замещены или замещены одним или более заместителями, описанными ниже. Иллюстративные примеры таких смешанных би- и трициклических групп включают следующие группы: Понятно, что связывание или замещение любой бициклической или трициклической карбоциклической или гетероциклической группы, описанной в настоящем контексте, может происходить в любом пригодном положении в любом цикле. Иллюстративные примеры такого связывания в смешанных би- и трициклических карбоциклических группах включают: где R' представляет собой любой пригодный заместитель. Термин "гетероциклический" означает насыщенную, частично насыщенную или полностью ненасыщенную (ароматическую) циклическую группу с 3-18 атомами в цикле, которая включает 1-5 гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы, и которая может быть не замещена или замещена одним или более заместителями, описанными ниже. Под термином "гетероциклический" понимают моно-, би- и трициклические, насыщенные, частично насыщенные или полностью ненасыщенные, содержащие гетероатом циклические группы, как, например, гетероциклоалкильные, гетероциклоалкенильные и гетероарильные группы. Под термином "гетероциклический" также понимают би- и трициклические группы,которые содержат любое сочетание циклических остатков, которые являются насыщенными, частично насыщенными или полностью ненасыщенными (ароматическими). Частично насыщенные гетероциклы включают, например, дигидрогетероарены (например, дигидроиндол) или тетрагидрогетероарены (например, тетрагидрохинолин), где любое одно или более мест насыщения могут находиться в любой части кольца гетероцикла. В дополнение, понятно, что связывание между любой би- или трициклической гетероциклической группой и любым другим заместителем или изменяемой группой может происходить в любом пригодном положении гетероцикла (т.е. где нет препятствия в том, чтобы заместитель или изменяемая группа могла быть связана с содержащий гетероатом частью би- или трициклической гетероциклической группы). Под термином "гетероциклически-алифатическая группа" понимают алифатические группы с гетероциклическим заместителем (например, пиридилметил-, тиазолилметил-, тетрагидрофуранилметил- и т.д.), где гетероциклическая часть и алифатическая часть такой группы могут быть-4 008169 независимо замещены одним или более пригодными заместителями. Термин "гетероциклоалкил" означает группу, включающую насыщенный одновалентный моноциклический, бициклический или трициклический радикал с 3-18 атомами в цикле, который включает 1-5 гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы, и который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп включают, но не ограничивают, азетидинил, пирролидил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил,тетрагидро-2 Н-1,4-тиазинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, 1,3-диоксоланил, 1,3-диоксанил, 1,4 диоксанил, 1,3-оксатиоланил, 1,3-оксатианил, 1,3-дитианил, азабицикло[3,2,1]октил, азабицикло[3,3,1]нонил, азабицикло[4,3,0]нонил, оксабицикло[2,2,1]-гептил, 1,5,9-триазациклододецил и тому подобные. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп включают следующие группы: где R означает Н, алкил, гидроксил, или означает соединение согласно формуле (I), и связь, изображаеозначает связывание с той или другой стороной бициклической части (т.е. эндо или мая как экзо). Термин "гетероциклоалкенил", используемый в настоящем контексте, означает неароматический,одновалентный моноциклический, бициклический или трициклический радикал, содержащий 4-18 атомов в цикле, который может включать 1-5 гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы, и который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, описанными ниже, и который содержит по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную или углерод-гетероатомную связь. Типичные моноциклические гетероциклоалкенилы включают группы с 4-8, предпочтительно 5-6, атомами в цикле. Иллюстративные примеры гетероциклоалкенильных групп включают, но не исчерпывающим образом, дигидрофурил, дигидропиранил, изоксазолинил, дигидропиридил, тетрагидропиридил и тому подобные. Иллюстративные примеры гетероциклоалкенильных групп включают следующие группы: где R означает Н, алкил, гидроксил, или означает соединение согласно формуле (I). Термин "гетероарил" означает группу, включающую ароматический одновалентный моноциклический, бициклический или трициклический радикал с 5-18 атомами в цикле, включающий 1-5 гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы, который может быть не замещен или замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Под термином "гетероарил", который используют в настоящем контексте, также понимают N-оксидное производное (или N-оксидные производные, если гетероарильная группа содержит более чем один атом азота, так что может образовываться более чем одно Nоксидное производное) азотсодержащих гетероарильных групп, описанных в настоящем контексте. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают, но на исчерпывающим образом, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, фурил, изотиазолил, фуразанил, изоксазолил, тиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, бензо[b]тиенил, нафто[2,3-b]тиантренил, изобензофуранил,хроменил, ксантенил, феноксатиенил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксиалинил, хинзолинил, бензотиазолил, бензимидазолил,тетрагидрохинолинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил и феноксазинил. Иллюстративные примеры N-оксидных производных гетероарильных групп включают, но не исчерпывающим образом, пиридил-N-оксид, пиразинил-N-оксид, пиримидинил-N-оксид, пиридазинил-Nоксид, триазинил-N-оксид, изохинолил-N-оксид и хинолил-N-оксид. Дальнейшие примеры гетероарильных групп включают следующие группы: где R означает Н, алкил, гидроксил, или означает соединение согласно формуле (I). Термин "гетероциклический" также охватывает смешанные би- и трициклические гетероциклоалкил/гетероциклоалкенил/гетероарил группы, которые могут быть не замещены или замещены одним или более заместителями, описанными ниже. Иллюстративные примеры таких смешанных би- и трициклических гетероциклических групп включают следующие группы: Иллюстративные примеры такого связывания в смешанных би- и трициклических гетероциклических группах включают: где R означает любой пригодный заместитель. В соединениях согласно настоящему изобретению алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть необязательно замещены одним или более пригодными заместителями, независимо выбираемыми из фенила, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, арилоксигруппы, циклоалкилоксигруппы, циклоалкилалкилоксигруппы, циклоалкенилоксигруппы, циклоалкенилалкилоксигруппы, гетероциклоалкоксигруппы, гетероциклоалкилалкилоксигруппы, гетероциклоалкенилоксигруппы, гетероциклоалкенилалкилоксигруппы, гетероарилоксигруппы, алкилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, алкилоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, алкинилоксикарбонила, алкилкарбонилоксигруппы, алкенилкарбонилоксигруппы, алкинилкарбонилоксигруппы, арилкарбонила, арилкарбонилоксигруппы, арилоксикарбонила, циклоалкилкарбонила,циклоалкилкарбонилоксигруппы, циклоалкилоксикарбонила, гетероарилкарбонила, гетероарилкарбонилоксигруппы, гетероарилоксикарбонила, гетероциклоалкилкарбонила, гетероциклоалкилкарбонилоксигруппы, гетероциклоалкилоксикарбонила, карбоксила, карбамоила, формила, кето(оксо)группы, тиокетогруппы, сульфогруппы, алкиламиногруппы, алкениламиногруппы, алкиниламиногруппы, циклоалкиламиногруппы, циклоалкениламиногруппы, ариламиногруппы, гетероциклоалкиламиногруппы, гетероциклоалкениламиногруппы, гетероариламиногруппы, диалкиламиногруппы, алкиламинокарбонила, алкениламинокарбонила, алкиниламинокарбонила, циклоалкиламинокарбонила, циклоалкениламиногруппы,ариламинокарбонила, гетероциклоалкиламинокарбонила, гетероциклоалкенилкарбонила, гетероариламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, алкиламинотиокарбонила, циклоалкиламинотиокарбонила,ариламинотиокарбонила, гетероциклоалкиламинотиокарбонила, гетероариламинотиокарбонила, диалки-8 008169 ламинотиокарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкилсульфенила, арилсульфенила, алкилкарбониламиногруппы, циклоалкилкарбониламиногруппы, арилкарбониламиногруппы, гетероциклоалкилкарбониламиногруппы, гетероарилкарбониламиногруппы, алкилтиокарбониламиногруппы, циклоалкилтиокарбониламиногруппы, арилтиокарбониламиногруппы, гетероциклоалкилтиокарбониламиногруппы,гетероарилтиокарбониламиногруппы, алкилсульфонилоксигруппы, арилсульфонилоксигруппы, алкилсульфониламиногруппы, арилсульфониламиногруппы, меркаптогруппы, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы, арилтиогруппы и гетероарилтиогруппы, где любая из алкильных, алкенильных, алкинильных, арильных, циклоалкильных, циклоалкенильных, гетероциклоалкильных, гетероциклоалкенильных,гетероарильных частей, имеющихся в вышеуказанных заместителях, может быть далее замещена. Алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероциклоалкильные, гетероциклоалкенильные, арильные и гетероарильные части любого из вышеуказанных заместителей могут быть необязательно замещены одной или более группами, независимо выбираемыми из алкила(за исключением для алкила), галогеналкила, арила, нитрогруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы,диалкиламиногруппы, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, арилоксигруппы,меркаптогруппы, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы или арилтиогруппы. В соединениях согласно настоящему изобретению карбоциклические или гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одним или более пригодными заместителями, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкенилоксигруппы, алкинилоксигруппы, алкилендиоксигруппы, арилоксигруппы, циклоалкилоксигруппы, циклоалкилалкилоксигруппы, циклоалкенилоксигруппы, циклоалкенилалкилоксигруппы, гетероциклоалкоксигруппы, гетероциклоалкилалкилоксигруппы, гетероциклоалкенилоксигруппы, гетероциклоалкенилалкилоксигруппы, гетероарилоксигруппы, алкилкарбонила, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилоксигруппы, арилкарбонила, арилкарбонилоксигруппы, арилоксикарбонила, циклоалкилкарбонила, циклоалкилкарбонилоксигруппы, циклоалкилоксикарбонила, гетероарилкарбонила, гетероарилкарбонилоксигруппы, гетероарилоксикарбонила, гетероциклоалкилкарбонила, гетероциклоалкилкарбонилоксигруппы, гетероциклоалкилоксикарбонила, карбоксила,карбамоила, формила, кето(оксо)группы, тиокетогруппы, сульфогруппы, алкиламиногруппы, циклоалкиламиногруппы, ариламиногруппы, гетероциклоалкиламиногруппы, гетероариламиногруппы, диалкиламиногруппы, алкиламинокарбонила, циклоалкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, гетероциклоалкиламинокарбонила, гетероариламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, алкиламинотиокарбонила,циклоалкиламинотиокарбонила, ариламинотиокарбонила, гетероциклоалкиламинотиокарбонила, гетероариламинотиокарбонила, диалкиламинотиокарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкилсульфенила, арилсульфенила, алкилкарбониламиногруппы, циклоалкилкарбониламиногруппы, арилкарбониламиногруппы, гетероциклоалкилкарбониламиногруппы, гетероарилкарбониламиногруппы, алкилтиокарбониламиногруппы, циклоалкилтиокарбониламиногруппы, арилтиокарбониламиногруппы, гетероциклоалкилтиокарбониламиногруппы, гетероарилтиокарбониламиногруппы, алкилсульфонилоксигруппы, арилсульфонилоксигруппы, алкилсульфониламиногруппы, арилсульфониламиногруппы, меркаптогруппы, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы, арилтиогруппы и гетероарилтиогруппы, где любая из алкильных, алкиленовых, арильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, гетероарильных частей,присутствующих в вышеуказанных заместителях, может быть далее замещена. Предпочтительные "пригодные заместители" включают алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, галоген, гидроксил, алкоксигруппу, алкилендиоксигруппу, арилоксигруппу, циклоалкоксигруппу,гетероарилоксигруппу, алкилтиогруппу, галогеналкилтиогруппу и карбоксил. Алкильные, алкиленовые,циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные части любого из вышеуказанных заместителей могут быть необязательно замещены одной или более группами, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, нитрогруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, меркаптогруппы, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы или арилтиогруппы. Например, в соединениях согласно настоящему изобретению замещенная фенильная группа или замещенная фенильная часть радикала R2 может включать по меньшей мере один заместитель (другой,чем галоген или метил), выбираемый из галогеналкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, циклоалкоксиалкила, алкилкарбонилалкила, галогеналкоксиалкила, арилоксиалкила, алкилтиоалкила, галогеналкилтиоалкила, арилтиоалкила, цианоалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, алкенила, алкинила, арила,циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкенилоксигруппы, алкинилоксигруппы, алкилендиоксигруппы, арилоксигруппы, циклоалкилоксигруппы, циклоалкилалкилоксигруппы, циклоалкенилоксигруппы, циклоалкенилалкилоксигруппы, гетероциклоалкоксигруппы, гетероциклоалкилалкилоксигруппы, гетероциклоалкенилоксигруппы, гетероциклоалкенилалкилоксигруппы,гетероарилоксигруппы, алкилкарбонила, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилоксигруппы, арилкарбонила, арилкарбонилоксигруппы, арилоксикарбонила, циклоалкилкарбонила, циклоалкилкарбонилоксигруппы, циклоалкилоксикарбонила, гетероарилкарбонила, гетероарилкарбонилоксигруппы, гетероари-9 008169 локсикарбонила, гетероциклоалкилкарбонила, гетероциклоалкилкарбонилоксигруппы, гетероциклоалкилоксикарбонила, карбоксила, карбамоила, формила, кето(оксо)группы, тиокетогруппы, сульфогруппы,алкиламиногруппы, циклоалкиламиногруппы, ариламиногруппы, гетероциклоалкиламиногруппы, гетероариламиногруппы, диалкиламиногруппы, алкиламинокарбонила, циклоалкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, гетероциклоалкиламинокарбонила, гетероариламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, алкиламинотиокарбонила, циклоалкиламинотиокарбонила, ариламинотиокарбонила, гетероциклоалкиламинотиокарбонила, гетероариламинотиокарбонила, диалкиламинотиокарбонила, алкилсульфонила,арилсульфонила, алкилсульфенила, арилсульфенила, алкилкарбониламиногруппы, циклоалкилкарбониламиногруппы, арилкарбониламиногруппы, гетероциклоалкилкарбониламиногруппы, гетероарилкарбониламиногруппы, алкилтиокарбониламиногруппы, циклоалкилтиокарбониламиногруппы, арилтиокарбониламиногруппы, гетероциклоалкилтиокарбониламиногруппы, гетероарилтиокарбониламиногруппы,алкилсульфонилоксигруппы, арилсульфонилоксигруппы, алкилсульфониламиногруппы, арилсульфониламиногруппы, меркаптогруппы, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы, арилтиогруппы и гетероарилтиогруппы, где любая из алкильных, алкиленовых, арильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, гетероарильных частей, имеющихся в вышеуказанных заместителях, может быть далее замещена. Предпочтительные "пригодные заместители" включают алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил,гетероциклоалкил, гетероарил, галоген, гидроксил, алкоксигруппу, алкилендиоксигруппу, арилоксигруппу, циклоалкоксигруппу, гетероарилоксигруппу, алкилтиогруппу, галогеналкилтиогруппу и карбоксил. Алкильные, алкиленовые, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные части любого из вышеуказанных заместителей могут быть необязательно замещены одной или более группами, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, нитрогруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, меркаптогруппы, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы или арилтиогруппы. Если заместители сами несовместимы со способами синтеза согласно настоящему изобретению,они могут быть защищены с помощью пригодной защитной группы, которая стабильна в реакционных условиях этих способов. Защитная группа может быть удалена в пригодном месте реакционной последовательности способа для получения желательного промежуточного или целевого соединения. Пригодные защитные группы и способы введения и удаления защитных групп в случае различных заместителей, для которых используют такие пригодные защитные группы, хорошо известны специалисту; примеры таких групп можно найти в руководстве Т. Greene и P. Wuts "Защитные группы в химическом синтезе" (3-е изд.), John WileySons, Нью-Йорк (1999), которое полностью включено в описание в качестве ссылки. В некоторых случаях заместитель может быть специфически выбран, чтобы быть реакционноспособным в реакционных условиях, используемых в способах согласно настоящему изобретению. При этих обстоятельствах, в реакционных условиях выбранный заместитель превращается в другой заместитель, который либо пригоден в случае промежуточного соединения согласно способам настоящего изобретения,либо он представляет собой желательный заместитель в целевом соединении. В соединениях согласно настоящему изобретению R2 и R2', независимо друг от друга или взятые вместе, могут быть пригодной защитной группой для азота. Как указано выше, защитные для азота группы хорошо известны в уровне техники и может быть использована любая, защитная для азота группа,которая пригодна в случае способов получения соединений согласно настоящему изобретению или может быть пригодна в случае ингибирующих ВИЧ-протеазу соединений согласно настоящему изобретению. Типичные защищающие азот группы включают алкильную, замещенную алкильную, карбаматную,карбамидную, амидную, имидную, енаминную, сульфенильную, сульфонильную, нитро-, нитрозо-, оксидную, фосфинильную, фосфорильную, силильную, металлоорганическую группу, группы бориновой и бороновой кислот. Примеры каждой из этих групп, способы защиты азотсодержащих частей в случае использования этих групп и способы удаления этих групп из азотсодержащих частей соединения раскрыты в руководстве Т. Greene и P. Wuts, см. выше. Предпочтительно, когда R2 и/или R2', независимо,являются пригодными для защиты азота группами, пригодные заместители R2 и R2' включают, но не ограничиваются, карбаматные защитные группы, такие как алкилоксикарбонил (например, Воc: третбутилоксикарбонил) и арилоксикарбонил (например, Cbz: бензилоксикарбонил или FMOC: флуорен-9 метилоксикарбонил), алкилоксикарбонилы (например, метилоксикарбонил), алкил или арилкарбонил,замещенный алкил, особенно арилалкил (например, тритил (трифенилметил), бензил и замещенный бензил), и тому подобные. Когда R2 и R2', взятые вместе, представляют собой пригодную для защиты азота группу, пригодные R2/R2'-заместители включают фталимидную группу и стабазную группу (1,2 бис(диалкилсилил)этилен). Термины "галоген" и "гало" означают хлор, фтор, бром или иод в качестве заместителей. Под термином "гетероцикл" понимают гетероарильную или гетероциклоалкильную группу. Под термином"ацил" понимают радикал -C(O)-R, где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил,циклоалкил, арил, гетероциклоалкил или гетероарил. Под термином "ацилоксигруппа" понимают радикал -OC(O)-R, где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил или гетероарил. Под термином "тиоацил" понимают радикал -C(S)-R, где R означает замещенный или незамещенный алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил или гетероарил. Под терми- 10008169 ном "сульфонил" понимают бирадикал -SO2-. Под термином "сульфенил" понимают бирадикал -SO-. Под термином "сульфогруппа" понимают радикал -SO2H. Под термином "гидроксигруппа" понимают радикал-ОН. Под термином "амин" или "аминогруппа" понимают радикал -NH2. Под термином "алкиламиногруппа" понимают радикал -NHRa, где Ra представляет собой алкил. Под термином "диалкиламиногруппа" понимают радикал -NRaRb, где Ra и Rb, каждый независимо, означает алкил, и имеется в виду, что эта группа включает гетероциклоалкильные группы, где Ra и Rb, взятые вместе, образуют гетероциклическое кольцо, включающее азот, входящий в состав аминогруппы. Под термином "алкоксигруппа" понимают радикал -ORa, где Ra представляет собой алкил. Типичные алкоксигруппы включают метоксигруппу,этоксигруппу, пропоксигруппу и тому подобные. Термин "низшие алкоксигруппы" охватывает алкильные остатки с 1-4 атомами углерода. Под термином "алкоксикарбонил" понимают радикал -C(O)ORa, гдеRa представляет собой алкил. Под термином "алкилсульфонил" понимают радикал -SO2Ra, где Ra означает алкил. Под термином "алкилендиоксигруппа" понимают двухвалентный радикал -ORaO-, который связан с соседними атомами (например, соседними атомами в фенильном или нафтильном кольце), где Ra означает низшую алкильную группу. Под термином "алкиламинокарбонил" понимают радикал"оксогруппа" понимают дирадикал =O. Под термином "тиокетогруппа" понимают дирадикал =S. Под термином "карбамоил" понимают радикал -C(O)NH2. Под термином "циклоалкилалкил" понимают радикал -алкилциклоалкил, где алкил и циклоалкил имеют вышеуказанное значение, обладающий расположением связей, как в группах -СН 2-циклогексан или -СН 2-циклогексен. Под термином "арилалкил" понимают радикал -алкиларил, где алкил и арил имеют вышеуказанное значение, обладающий расположением связей, как в бензильной группе. Под термином "аминокарбонилалкил" понимают радикал -алкилС(O)NH2, обладающий расположением связей, как в группе -СН 2 СН 2 С(O)NH2. Под термином "алкиламинокарбонилалкил" понимают радикал -алкил-C(O)NHRa, где Ra означает алкил, обладающий расположением связей, как в группе -СН 2 СН 2 С(О)NHCH3. Под термином "алкилкарбонил-аминоалкил" понимают радикал -алкил-NHC(О)-алкил, обладающий расположением связей, как в группе -CH2NHC(О)СН 3. Под термином "диалкиламинокарбонилалкил" понимают радикал -алкилС(O)NRaRb, где Ra и Rb, каждый независимо, представляет собой алкил. Под термином "арилоксигруппа" понимают радикал -ORc, где Rc означает арил. Под термином "гетероарилоксигруппа" понимают радикал-ORd, где Rd означает гетероарил. Под термином "арилтиогруппа" понимают радикал -SRc, где Rc представляет собой арил. Под термином "гетероарилтиогруппа" понимают радикал -SRd, где Rd представляет собой гетероарил. Если соединение согласно изобретению является основанием, желательная соль может быть получена любым пригодным способом, известным из уровня техники, включающим обработку свободного основания неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, и тому подобные; или органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота; пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота; альфагидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота; аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота; ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота; сульфокислота, такая как п-толуолсульфокислота или этансульфокислота; или т. п. Если соединение согласно изобретению представляет собой кислоту, желательная соль может быть получена любым пригодным способом, известным в уровне техники, включающим обработку свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный); гидроксид щелочного или щелочно-земельного металла; или т.п. Иллюстративные примеры пригодных солей включают органические соли, происходящие от аминокислот, таких как глицин или аргинин; аммиака; первичных, вторичных и третичных аминов; и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин; а также неорганические соли, происходящие от натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития. Также могут быть описаны специфические варианты соединений согласно настоящему изобретению, включающие подпадающие под формулу (I) соединения. Например, настоящее изобретение относится к пригодным для ингибирования активности ВИЧ-протеазы соединениям вышеприведенной формулы (I), гдеR1 означает 5- или 6-членную моноциклическую циклоалкильную, циклоалкенильную, арильную,гетероциклоалкильную, гетероциклоалкенильную или гетероарильную группу, где вышеуказанная циклоалкильная, циклоалкенильная, арильная, гетероциклоалкильная, гетероциклоалкенильная или гетероарильная группа не замещена или замещена одним или более заместителями, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, аминогруппы, цианогруппы, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкилендиоксигруппы, дигалогеналкилендиоксигруппы, арилоксигруппы, циклоалкоксигруп- 11008169 пы, циклоалкилалкоксигруппы, циклоалкенилоксигруппы, циклоалкенилалкоксигруппы, гетероциклоалкоксигруппы, гетероциклоалкилалкоксигруппы, гетероциклоалкенилоксигруппы, гетероциклоалкенилалкоксигруппы, гетероарилоксигруппы, алкилкарбонилоксигруппы, арилкарбонилоксигруппы, гетероарилкарбонилоксигруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, кетогруппы, алкилсульфонила,арилсульфонила, алкилкарбониламиногруппы, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы и арилтиогруппы, где любая из алкильных, алкиленовых, арильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, гетероарильных частей, имеющихся в вышеуказанных заместителях, может быть замещена далее одной или более группами, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, арила, нитрогруппы, аминогруппы,алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы,арилоксигруппы, меркаптогруппы, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы и арилтиогруппы;R2 означает замещенную алкильную, замещенную или незамещенную алкенильную или замещенную или незамещенную алкинильную группу, где вышеуказанная алкильная, алкенильная или алкинильная группа представляет собой группу с линейной или разветвленной цепью; и где вышеуказанная замещенная алкильная, алкенильная или алкинильная группа замещена одним или более заместителями, независимо выбираемыми из аминогруппы, цианогруппы, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, арилоксигруппы, циклоалкоксигруппы, циклоалкилалкоксигруппы, циклоалкенилоксигруппы, циклоалкенилалкоксигруппы, гетероциклоалкоксигруппы, гетероциклоалкилалкоксигруппы, гетероциклоалкенилоксигруппы, гетероциклоалкенилалкоксигруппы, гетероарилоксигруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкилсульфенила, арилсульфенила, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы, арилтиогруппы и гетероарилтиогруппы, где любая из алкильных, алкенильных, алкинильных, арильных, циклоалкильных, циклоалкенильных, гетероциклоалкильных, гетероциклоалкенильных, гетероарильных частей, имеющихся в вышеуказанных заместителях, может быть замещена далее одной или более группами, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкилтиогруппы и галогеналкилтиогруппы;R2' означает Н, метил, этил или пропил, где вышеуказанный метил, этил или пропил не замещен или замещен галогеном или гидроксилом;X означает где Rx означает Н или один или более заместителей, независимо выбираемых из галогена, алкила, галогеналкила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, гидроксила, алкилендиоксигруппы, дигалогеналкилендиоксигруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, алкилтиогруппы и галогеналкилтиогруппы;R8 и R8', независимо, выбирают из Н, галогена, метила, моногалогенметила, дигалогенметила и тригалогенметила; или их пролекарствам, фармацевтически активным метаболитам или фармацевтически активным солям или сольватам. Согласно более специфическим вариантам осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям вышеуказанной формулы (I), гдеR1 означает фенил, пирролил, пирролидинил, изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тетрагидрофуранил, фуранил, тиенил или тетрагидропиридазинил, где вышеуказанный фенил, пирролил, пирролидинил,изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тетрагидрофуранил, фуранил, тиенил или тетрагидропиридазинил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, галогена и гидроксила;R2 означает замещенную алкильную, замещенную или незамещенную (C1-C6)-алкенильную или замещенную или незамещенную (C1-C6)-алкинильную группу, где вышеуказанная алкильная, алкенильная или алкинильная группа представляет собой группу с линейной или разветвленной цепью; и где вышеуказанная замещенная алкильная, алкенильная или алкинильная группа замещена одним или более заместителями, независимо выбираемыми из цианогруппы, галогена и алкиламиногруппы;R6 и R7, независимо, выбирают из Н или метила; или их пролекарствам, фармацевтически активным метаболитам, фармацевтически активным солям или сольватам. Согласно предпочтительным специфическим вариантам осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям вышеуказанной формулы (I), гдеR1 означает фенил, где вышеуказанный фенил замещен одним или более заместителями, независимо выбираемыми из алкила, галогена или гидроксила;R2 означает (C1-C6)-алкенильную или (C1-C6)-алкинильную группу, где вышеуказанная алкенильная или алкинильная группа представляет собой группу с линейной или разветвленной цепью; и где вышеуказанная алкенильная или алкинильная группа не замещена или замещена одним или более атомами галогена в качестве заместителей;R6 и R7, каждый, означают метил; или их пролекарствам, фармацевтически активным метаболитам, фармацевтически активным солям или сольватам. Более конкретно, настоящее изобретение относится к пригодным для ингибирования активности ВИЧ-протеазы соединениям вышеуказанной формулы (I), гдеR1 означает 5- или 6-членную моноциклическую циклоалкильную, циклоалкенильную, арильную,гетероциклоалкильную, гетероциклоалкенильную или гетероарильную группу, где вышеуказанная циклоалкильная, циклоалкенильная, арильная, гетероциклоалкильная, гетероциклоалкенильная или гетероарильная группа не замещена или замещена одним или более заместителями, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, аминогруппы, цианогруппы, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкилендиоксигруппы, дигалогеналкилендиоксигруппы, арилоксигруппы, циклоалкоксигруппы, циклоалкилалкоксигруппы, циклоалкенилоксигруппы, циклоалкенилалкоксигруппы, гетероциклоалкоксигруппы, гетероциклоалкилалкоксигруппы, гетероциклоалкенилоксигруппы, гетероциклоалкенилалкоксигруппы, гетероарилоксигруппы, алкилкарбонилоксигруппы, арилкарбонилоксигруппы, гетероарилкарбонилоксигруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, алкилсульфонила, арилсульфонила,алкилкарбониламиногруппы, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы и арилтиогруппы, где любая из алкильных, алкиленовых, арильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, гетероарильных частей,имеющихся в вышеуказанных заместителях, замещена одной или более группами, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, арила, нитрогруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, арилоксигруппы, меркаптогруппы, алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы и арилтиогруппы;R2 означает замещенную фенильную, замещенную фенилалкильную, замещенную или незамещенную фенилалкенильную или замещенную или незамещенную фенилалкинильную группу; где вышеуказанная алкильная, алкенильная или алкинильная часть вышеуказанной фенилалкильной, фенилалкенильной или фенилалкинильной группы является линейной или разветвленной цепью;R2' означает Н, метил, этил или пропил, где вышеуказанный метил, этил или пропил не замещен или замещен галогеном или гидроксилом; где Rx означает Н или один или более заместителей, независимо выби- 13008169 раемых из галогена, алкила, галогеналкила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, гидроксила, алкилендиоксигруппы, дигалогеналкилендиоксигруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, алкилтиогруппы и галогеналкилтиогруппы;R8 и R8', независимо, выбирают из Н, галогена, метила, моногалогенметила, дигалогенметила и тригалогенметила; при условии, что вышеуказанная 5- или 6-членная моноциклическая гетероциклоалкильная, гетероциклоалкенильная или гетероарильная группа содержит по меньшей мере два гетероатома; или при условии, что вышеуказанная алкильная, алкенильная или алкинильная часть вышеуказанной замещенной фенилалкильной, фенилалкенильной или фенилалкинильной группы замещена одним или более заместителями, выбираемыми из атомов галогена или кетогруппы; или при условии, что вышеуказанная замещенная фенильная группа или фенильная часть вышеуказанной замещенной фенилалкильной, фенилалкенильной или фенилалкинильной группы замещена одним или более заместителями, другими, чем галоген или метил, где вышеуказанные один или более заместители независимо выбирают из галогеналкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, циклоалкоксиалкила, алкилкарбонилалкила, галогеналкоксиалкила, арилоксиалкила, алкилтиоалкила, галогеналкилтиоалкила,арилтиоалкила, цианоалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила,циклоалкенила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, гетероарила, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкенилоксигруппы, алкинилоксигруппы,алкилендиоксигруппы, арилоксигруппы, циклоалкоксигруппы, циклоалкилалкоксигруппы, циклоалкенилоксигруппы, циклоалкенилалкоксигруппы, гетероциклоалкоксигруппы, гетероциклоалкилалкоксигруппы, гетероциклоалкеноксигруппы, гетероциклоалкенилалкоксигруппы, гетероарилоксигруппы, алкилкарбонила, алкилоксикарбонила, алкилкарбонилоксигруппы, арилкарбонила, арилкарбонилоксигруппы, арилоксикарбонила, циклоалкилкарбонила, циклоалкилкарбонилоксигруппы, циклоалкилоксикарбонила, гетероарилкарбонила, гетероарилкарбонилоксигруппы, гетероарилоксикарбонила, гетероциклоалкилкарбонила, гетероциклоалкилкарбонилоксигруппы, гетероциклоалкилоксикарбонила, карбоксила,карбамоила, формила, кетогруппы, тиокетогруппы, сульфогруппы, алкиламиногруппы, циклоалкиламиногруппы, ариламиногруппы, гетероциклоалкиламиногруппы, гетероариламиногруппы, диалкиламиногруппы, алкиламинокарбонила, циклоалкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, гетероциклоалкиламинокарбонила, гетероариламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, алкиламинотиокарбонила, циклоалкиламинотиокарбонила, ариламинотиокарбонила, гетероциклоалкиламинотиокарбонила, гетероариламинотиокарбонила, диалкиламинотиокарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкилсульфенила,арилсульфенила, алкилкарбониламиногруппы, циклоалкилкарбониламиногруппы, арилкарбониламиногруппы, гетероциклоалкилкарбониламиногруппы, гетероарилкарбониламиногруппы, алкилтиокарбониламиногруппы, циклоалкилтиокарбониламиногруппы, арилтиокарбониламиногруппы, гетероциклоалкилтиокарбониламиногруппы, гетероарилтиокарбониламиногруппы, алкилсульфонилоксигруппы, арилсульфонилоксигруппы, алкилсульфониламиногруппы, арилсульфониламиногруппы, меркаптогруппы,алкилтиогруппы, галогеналкилтиогруппы, арилтиогруппы и гетероарилтиогруппы, где любые из алкильных, алкиленовых, арильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных или гетероарильных частей,имеющихся в вышеуказанных заместителях, не замещены или замещены одной или более группами, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, галогена, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкилтиогруппы и галогеналкилтиогруппы; или их пролекарствам, фармацевтически активным метаболитам, фармацевтически активным солям или сольватам. Если фенильная группа или фенильная часть радикала R2 содержит более чем один заместитель, то заместители могут быть одинаковыми или разными и могут быть независимо выбраны из вышеуказанных заместителей. Более конкретно, настоящее изобретение относится к пригодным для ингибирования активности ВИЧ-протеазы соединениям вышеуказанной формулы (I), гдеR1 означает фенил, пирролил, пирролидинил, изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тетрагидрофуранил, фуранил, тиенил или тетрагидропиридазинил, где вышеуказанный фенил, пирролил, пирролидинил,изоксазолил, пиразолил, тиазолил, тетрагидрофуранил, фуранил, тиенил или тетрагидропиридазинил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, галогена и гидроксила;R2 означает замещенную фенилалкильную группу, где вышеуказанная алкильная часть вышеуказанной замещенной фенилалкильной группы представляет собой остаток с линейной или разветвленной цепью;R2' означает Н, метил, этил или пропил, где вышеуказанный метил, этил или пропил не замещен или замещен гидроксилом;R6 и R7, независимо, выбирают из Н или метила; при условии, что R1 выбирают из изоксазолила, пиразолила, тиазолила или тетрагидропиридазинила, где вышеуказанный изоксазолил, пиразолил, тиазолил или тетрагидропиридазинил не замещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбираемыми из алкила, галогеналкила, галогена и гидроксила, когда R2 означает замещенную или незамещенную фенилалкильную группу; или при условии, что R1 выбирают из фенила, пирролила, пирролидинила, изоксазолила, пиразолила,тиазолила, тетрагидрофуранила, фуранила, тиенила или тетрагидропиридазинила, когда R2 означает замещенную фенилалкильную группу и вышеуказанная фенильная часть вышеуказанной замещенной фенилалкильной группы включает один или более заместителей, других, чем галоген или метил, где вышеуказанные один или более заместителей независимо выбирают из галогеналкила, аминогруппы, гидроксила, алкоксигруппы, галогеналкоксигруппы, алкилендиоксигруппы, дигалогеналкилендиоксигруппы,циклоалкилалкилоксигруппы, диалкиламиногруппы, алкилсульфонила и алкилтиогруппы; или их пролекарствам, фармацевтически активным метаболитам, фармацевтически активным солям или сольватам. Согласно предпочтительным вариантам осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям вышеуказанной формулы (I), гдеR1 означает фенил, где вышеуказанный фенил замещен одним или более заместителями, независимо выбираемыми из метила, галогена или гидроксила;R2 означает замещенную фенилалкильную группу, где вышеуказанная алкильная часть вышеуказанной замещенной фенилалкильной группы представляет собой остаток с линейной или разветвленной цепью; где вышеуказанная фенильная часть вышеуказанной замещенной фенилалкильной группы включает один или более заместителей, других, чем галоген или метил, где вышеуказанные один или более заместителей независимо выбирают из трифторметила, аминогруппы, гидроксила, (С 1-С 4)-алкоксигруппы,алкилендиоксигруппы, дифторалкилендиоксигруппы, циклопропилметоксигруппы, диметиламиногруппы, метансульфонила и метилтиогруппы;R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R8', каждый, означают Н; или их пролекарствам, фармацевтически активным метаболитам, фармацевтически активным солям или сольватам. Все соединения согласно настоящему изобретению содержат по меньшей мере один хиральный центр и могут существовать в виде индивидуальных стереоизомеров (например, индивидуальные энантиомеры или индивидуальные диастереомеры), любой смеси стереоизомеров (например, любая смесь энантиомеров или диастереомеров) или их рацемической смеси. Имеется в виду, что все эти индивидуальные стереоизомеры, смеси и рацематы входят в общий объем настоящего изобретения. Имеется в виду, что в случае идентифицированных согласно настоящему изобретению соединений в виде индивидуальных стереоизомеров описываются соединения, находящиеся в форме, которая содержит по меньшей мере 90% одного стереоизомера каждого хирального центра, имеющегося в соединениях. Там, где стереохимия хиральных атомов углерода, имеющихся в проиллюстрированных в настоящем контексте химических структурах, не указана, подразумевается, что химическая структура охватывает соединения,содержащие любой стереоизомер каждого хирального центра, имеющегося в соединении. Предпочтительно, однако, соединения согласно изобретению используют в оптически чистой, то есть стереоизомерно чистой, форме или по существу оптически чистой (по существу стереоизомерно чистой) форме. Термин "стереоизомерная" чистота (или "оптическая" чистота), который используют в настоящем контексте, относится к "энантиомерной" чистоте и/или "диастереомерной" чистоте соединения. Соединения,которые по существу являются энантиомерно чистыми, содержат по меньшей мере 90% одного изомера- 15008169 и предпочтительно содержат по меньшей мере 95% одного изомера каждого хирального центра, имеющегося в энантиомере. Соединения, которые по существу являются диастереомерно чистыми, содержат по меньшей мере 90% одного изомера каждого хирального центра, имеющегося в диастереомере, и предпочтительно содержат по меньшей мере 95% одного изомера каждого хирального центра. Более предпочтительно, по существу энантиомерно и диастереомерно чистые соединения согласно настоящему изобретению содержат по меньшей мере 97,5% одного изомера и в высшей степени предпочтительно содержат по меньшей мере 99% одного изомера каждого хирального центра в соединении. Термин "рацемический" или "рацемическая смесь" относится к смеси равных количеств энантиомеров, которая охватывает смеси энантиомеров и смеси энантиомерных диастереомеров. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в стереоизомерно чистой (т.е. энантиомерно и/или диастереомерно чистой) или по существу стереоизомерно чистой (т.е. по существу энантиомерно и/или диастереомерно чистой) форме. Такие соединения могут быть получены синтетическим путем в соответствии с методиками, описанными в настоящем контексте, при использовании оптически чистых или по существу оптически чистых веществ. Альтернативно, эти соединения могут быть получены путем расщепления/разделения смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси, при использовании обычных методов. Типичные методы, которые могут быть использованы для расщепления/разделения стереоизомерных смесей, включают хроматографию и кристаллизацию/перекристаллизацию. Другие пригодные методы можно найти в руководстве J. Jacques и др. "Энантиомеры, рацематы и разделения", 1981 г., JohnWileySons, Нью-Йорк, NY, раскрытие которого включено в настоящее описание путем ссылки. В настоящем контексте описаны предпочтительные стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению. Особенно предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения, где стереогенные центры (хиральные атомы углерода) имеют следующую указанную стереохимию: Более предпочтительно, по меньшей мере два из стереогенных центров имеют следующую указанную стереохимию: Еще более предпочтительно, по меньшей мере три из стереогенных центров имеют следующую указанную стереохимию: Типичные соединения согласно настоящему изобретению включают: и их пролекарства, фармацевтически активные метаболиты, фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Изобретение также относится к промежуточным соединениям формулы (II), которые пригодны для синтеза некоторых соединений формулы (I): Ингибирующие ВИЧ-протеазу соединения согласно настоящему изобретению включают их пролекарства, фармацевтически активные метаболиты и фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Согласно предпочтительным вариантам осуществления, соединения формулы (I), их пролекарства, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически активные метаболиты и сольваты проявляют ингибирующую ВИЧ-протеазу активность, соответствующую Ki по меньшей мере 100 нМ, EC50 по меньшей мере 10 мМ или IС 50 по меньшей мере 10 мМ. Предпочтительно, соединения согласно настоящему изобретению проявляют ингибирующую ВИЧ-протеазу активность, соответствующую Ki по меньшей мере 10 нМ, EC50 по меньшей мере 1 мМ или IC50 по меньшей мере 1 мМ. Более предпочтительно, соединения согласно настоящему изобретению проявляют ингибирующую ВИЧ-протеазу активность против мутантных штаммов ВИЧ, соответствующую Ki по меньшей мере 100 нМ, ЕС 50 по меньшей мере 10 мМ илиIC50 по меньшей мере 10 мМ. Еще более предпочтительно, соединения согласно настоящему изобретению проявляют ингибирующую протеазу активность против мутантных штаммов, соответствующую Ki по меньшей мере 10 нМ, EC50 по меньшей мере 1 мМ или IC50 по меньшей мере 1 мМ. Под термином "пролекарство" понимают соединение, которое в физиологических условиях или путем сольволиза или метаболически превращается в определенное соединение, которое является фармацевтически активным. Пролекарство может представлять собой производное одного из соединений согласно настоящему изобретению, содержащее остаток, такой как, например, -CO2R, -PO(OR)2 или-C=NR, который может быть расщеплен в физиологических условиях или путем сольволиза. Может быть использован любой пригодный заместитель R, который дает фармацевтически приемлемый продукт сольволиза или расщепления. Пролекарство, содержащее такой остаток, может быть получено согласно обычным методикам путем обработки соединения согласно настоящему изобретению, содержащего, например, амидогруппу, карбоксиловую кислоту или гидроксильный остаток, с помощью пригодного реагента. Под выражением "фармацевтически активный метаболит" понимают фармакологически активное- 22008169 соединение, образующееся за счет метаболизма в организме из определенного соединения. Пролекарства и активные метаболиты соединений согласно настоящему изобретению вышеуказанных формул могут быть определены при использовании известных из уровня техники способов, например, путем исследований метаболизма. См., например, "Design of Prodrugs" (под ред. Bundgaard), 1985, Elsevier Publishers В.V., Амстердам, Нидерланды. Ниже приводится пример пролекарства, которое может быть превращено в соединение согласно настоящему изобретению в физиологических условиях путем сольволиза или метаболически: Под выражением "фармацевтически приемлемая соль" понимают соль, которая сохраняет биологическую эффективность свободных кислот и оснований определенного соединения и которая не является нежелательной биологически или другим образом. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрогенфосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты,бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, -гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты (мезилаты), пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты и манделаты. Под термином "сольват" понимают фармацевтически приемлемый сольват определенного соединения, который сохраняет биологическую эффективность такого соединения. Примеры сольватов включают соединения согласно изобретению в сочетании с водой, изопропанолом, этанолом, метанолом, диметилсульфоксидом, этилацетатом, уксусной кислотой или этаноламином. В случае соединений, солей или сольватов, которые являются твердыми, специалисту понятно, что соединения согласно изобретению, соли и сольваты могут существовать в различных кристаллических формах, все из которых входят в объем настоящего изобретения и указанные формулы. Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования активности ВИЧ-протеазы,включающему контактирование протеазы с эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, пролекарством, фармацевтически активным метаболитом или сольватом. Например, активность ВИЧ-протеазы может быть ингибирована в тканях млекопитающих путем введения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, фармацевтически активного метаболита или сольвата. Более предпочтительно, способ согласно настоящему изобретению направлен на ингибирование активности ВИЧ-протеазы. Под терминами "обработка" или"лечение" понимают, по меньшей мере, облегчение вызванного болезнью состояния у млекопитающего,такого как человек, которое облегчается за счет ингибирования активности ВИЧ-протеаз. Способы лечения для облегчения вызванного болезнью состояния включают использование соединений согласно настоящему изобретению любым обычным приемлемым образом, например, в качестве профилактики. Активность предлагаемых согласно изобретению соединений в качестве ингибиторов активности ВИЧпротеазы может быть определена любым из известных специалисту пригодных методов, включающих тестирования in vivo и in vitro. В настоящем контексте описаны примеры пригодных тестирований для измерений активности. Введение соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых пролекарств, солей, активных метаболитов и сольватов может быть осуществлено согласно любому из обычно общепринятых способов введения, доступных специалисту. Иллюстративные примеры пригодных способов введения включают пероральный, назальный, парентеральный, локальный, трансдермальный и ректальный. Предлагаемое согласно изобретению соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, активный метаболит или сольват может быть введено в виде фармацевтической композиции в любой фармацевтической форме, признаваемой специалистом как пригодная. Пригодные фармацевтические формы включают твердые, полутвердые, жидкие или лиофилизированные готовые лекарственные формы, такие как таблетки, порошки, капсулы, суппозитории, суспензии, липосомы и аэрозоли. Фармацевтические композиции согласно изобретению также могут включать пригодные эксципиенты, разбавители, наполнители и носители, а также другие фармацевтически активные агенты, в зависимости от предназначенного использования или способа введения. Приемлемые способы получения пригодных лекарственных форм фармацевтических композиций могут быть обычно определены специалистом. Например, фармацевтические композиции могут быть получены следуя обычным, используемым фармацевтом способом, включающим стадии, такие как смешение, гранулирование и прессование, если- 23008169 необходимо, для форм в виде таблеток, или смешение, наполнение и растворение ингредиентов соответствующим образом, получая желательные продукты для перорального, парентерального, локального,интравагинального, интраназального, внутрибронхиального, внутриглазного, внутриушного и/или ректального введения. Настоящее изобретение относится к пригодным для ингибирования ВИЧ-протеазы фармацевтическим композициям, включающим эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтические композиции, пригодные для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека, или для лечения СПИДа или СПИДассоциированного комплекса тоже входят в объем настоящего изобретения, также как способ ингибирования ВИЧ-протеазы и способ лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека, или лечения СПИДа или СПИД-ассоциированного комплекса. Дополнительно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению в сочетании с терапевтически эффективным количеством средства для лечения ВИЧ-инфекции/СПИДа, выбираемого из: 1) противовирусного в отношении ВИЧ/СПИД средства; 2) дезинфицирующего средства и 3) иммуномодулятора. Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно настоящему изобретению, как описаное выше, для получения лекарственного средства в целях (а) ингибирования ВИЧпротеазы, (b) профилактики или лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека или(с) лечения СПИДа или СПИД-ассоциированного комплекса. Настоящее изобретение, далее, относится к применению ингибирующих ВИЧ-протеазу соединений согласно настоящему изобретению, как описанные выше, в сочетании с одним или более средствами для лечения ВИЧ-инфекции/СПИДа, выбираемыми из противовирусного в отношении ВИЧ/СПИД средства,дезинфицирующего средства и иммуномодулятора, для получения лекарственного средства в целях (а) ингибирования ВИЧ-протеазы, (b) профилактики или лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека или (с) лечения СПИДа или СПИД-ассоциированного комплекса, причем вышеуказанное лекарственное средство включает эффективное количество ингибирующего ВИЧ-протеазу соединения и эффективное количество одного или более терапевтических агентов. В фармацевтических композициях могут быть использованы твердые иди жидкие фармацевтически приемлемые носители, разбавители, наполнители или эксципиенты. Представляемые в качестве иллюстрации твердые носители включают крахмал, лактозу, дигидрат сульфата кальция, терра-алба, сахарозу,тальк, желатин, пектин, акацию, стеарат магния и стеариновую кислоту. Представляемые в качестве иллюстрации жидкие носители включают сироп, арахисовое масло, оливковое масло, физиологический раствор и воду. Носитель или разбавитель может включать пригодное для пролонгированного высвобождения вещество, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, индивидуально или с воском. Когда используют жидкий носитель, композиция может находиться в форме сиропа, эликсира, эмульсии,мягкой желатиновой капсулы, стерильной жидкости для инъекции (например, раствор) или неводной или водной жидкой суспензии. Доза фармацевтической композиции содержит, по меньшей мере, терапевтически эффективное количество активного соединения (то есть соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, активного метаболита или сольвата) и предпочтительно составлена в виде одной или более фармацевтических разовых доз. Выбранная доза может быть введена млекопитающему, например, человеку, нуждающемуся в лечении, обусловленном ингибированием активности ВИЧ-протеазы, путем любого известного или пригодного способа введения дозы, включающего введение локально (например, в виде мази или крема), перорально, ректально (например, в виде суппозитория), парентерально (путем инъекции) или длительно путем внутривагинальной, интраназальной,внутрибронхиальной, внутриушной или внутриглазной инфузии. Под выражением "терапевтически эффективная доза" понимают количество предлагаемого согласно изобретению средства, которое, при введении млекопитающему, нуждающемуся в нем, является достаточным для эффективного лечения вызванных болезнью состояний, облегчаемых за счет ингибирования активности одного или более вариантов ВИЧ-протеазы. Количество определенного соединения согласно изобретению, которое должно быть терапевтически эффективным, может изменяться в зависимости от факторов, таких как конкретное соединение, вызванное болезнью состояние и его тяжесть, индивидуальность млекопитающего, нуждающегося в нем, причем количество может быть обычно определено врачами. Соединения согласно настоящему изобретению также пригодны для получения и осуществления тестирований путем скрининга для противовирусных соединений. Например, соединения согласно настоящему изобретению пригодны для выделения ферментных мутантов, которые являются превосходными "инструментами" скрининга для более сильнодействующих противовирусных соединений. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению пригодны для установления или определения сайта связывания других противовирусных в отношении ВИЧ-протеазы средств, например, путем конкурентного ингибирования. Таким образом, предлагаемые согласно настоящему изобретению соединения являются коммерческими продуктами, рекламируемыми для указанных целей.- 24008169 Общие способы синтеза Предлагаемые согласно изобретению соединения предпочтительно получали способами согласно настоящему изобретению, включающими представленные ниже общие способы. Когда стереохимия не указана в химических структурах, может быть использован любой стереоцентр. Также использовали следующие сокращения: Воc (трет-бутоксикарбонил); Ас (ацетил); Cbz (бензилоксикарбонил); DMB (2,4 диметоксибензил); TBS (трет-бутилдиметилсилил); TBDPS (трет-бутилдифенилсилил); Ms (метансульфонат); Ts (толуолсульфонат); Bn (бензил) и Tr (трифенилметил). Все реакции проводили в герметизированных прокладками (мембранами) колбах при слегка повышенном давлении аргона, если не указано ничего другого. Все коммерчески доступные реагенты и растворители использовали в том виде, в котором они были получены от их соответствующих поставщиков,за следующими исключениями: тетрагидрофуран (ТГФ) до использования перегоняли над натрийбензофенонкетилом. Дихлорметан (CH2Cl2) до использования перегоняли над гидридом кальция. Флэшхроматографию осуществляли при использовании силикагеля 60 (фирма Merck; номер по каталогу 9385). 1 Н-ЯМР-спектры регистрировали при 300 МГц при использовании спектрофотометра Varian UNITY plus 300. Химические сдвиги указывали в м.д. (миллионные доли)в направлении уменьшения поля относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана и константы взаимодействия представляли в герцах. Спектры инфракрасного поглощения регистрировали при использовании спектрометра Перкин-Элмер 1600 серии FTIR. Элементные анализы осуществляли с помощью Atlantic Microlab., Inc., Norcross, GA. Температуры плавления не корректировали. Все варианты аминов Р 2', указанные в общих способах А-Е, описанных в настоящем контексте ниже, были либо приобретены и использованы непосредственно, либо синтезированы, как следует из приводимого ниже контекста. Способ А. Типичная методика восстановления кетонов в спирты 1,00 г (7,34 ммоль) 6,7-Дигидро-4-(5 Н)-бензофуранона (1) растворяют в 55 мл метанола. Смесь охлаждают до температуры 0 С и порциями добавляют 0,31 г (8,08 ммоль) NaBH4. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре 0 С, после чего метанол выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате и сливают в водный насыщенный раствор NaHCO3 и экстрагируют 3 раза по 10 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают с помощью 10 мл рассола, пропускают через небольшой слой Na2SO4 и концентрируют в вакууме, получая 1,01 г (99%, в виде смеси изомеров) соединения 2 в виде густого масла бледно-желтого цвета, которое обладает достаточным качеством для использования на ближайшей стадии без дальнейшей очистки. Rf (50% этилацетат/гексаны): 0,53. Способ В. Типичная методика восстановления кислот в спирты 20,0 г (0,200 моль) Тиглиновой кислоты растворяют в 80 мл диэтилового эфира и в течение 30 мин при температуре 0 С по каплям добавляют к суспензии 15,0 г (0,417 моль) LiAlH4 в 80 мл диэтилового эфира и реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Спустя 3 ч смесь охлаждают до температуры 0 С и постепенно прекращают реакцию путем добавления 15 мл воды, 15 мл 15% раствора NaOH и 15 мл воды. Реакционную смесь фильтруют для удаления гранулированного осадка и тщательно промывают диэтиловым эфиром. Фильтрат промывают последовательно с помощью 1 н. соляной кислоты, водного насыщенного раствора NaHCO3 и рассола. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая 12,8 г (74%) (Е)-2-метилбут-2-ен-1-ола(2). Способ С. Типичная методика алкилирования фенолоспиртов 0,500 г (4,03 ммоль) 3-Гидроксибензилового спирта (1) растворяют в 2 мл диметилформамида при комнатной температуре. Добавляют 0,900 мл (12,1 ммоль) этилбромида и 2,78 г (20,1 ммоль) тонкоиз- 25008169 мельченного K2 СO3 и реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч. Затем диметилформамид удаляют в вакууме, остаток распределяют между этилацетатом и водой и экстрагируют 3 раза по 10 мл этилацетатом. Органические слои промывают с помощью 10 мл рассола и пропускают через небольшой слойNa2SO4. Растворители удаляют в вакууме, получая 0,55 г (90%) спирта 2 в виде густого масла бледножелтого цвета, которое обладает достаточным качеством для использования на ближайшей стадии без дальнейшей очистки. Rf (40% этилацетат/гексаны): 0,69. Способ D. Типичная методика превращения спиртов в амины 1,23 г (8,08 ммоль) 3-Этоксифенилметанола (1) растворяют в 10 мл СН 2 Сl2 при комнатной температуре и добавляют 2,67 мл (9,70 ммоль) дифенилфосфорилазида и 1,45 мл (9,70 ммоль) 1,8 диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена. Смесь перемешивают в течение 5 ч, затем CH2Cl2 удаляют в вакууме и сырой остаток распределяют между этилацетатом и водой и экстрагируют 3 раза по 10 мл этилацетатом. Объединенные органические слои промывают с помощью 10 мл рассола, пропускают через небольшой слой Na2SO4 и концентрируют в вакууме, получая масло желтого цвета, которое непосредственно вводят в колонку с силикагелем для флэш-хроматографии и быстро элюируют смесью 10% этилацетата/гексаны. Растворители удаляют в вакууме, получая 1,43 г (84%) азида 2 в виде бесцветного масла. Rf (30% этилацетата/гексаны): 0,79. 1,19 г (6,71 ммоль) 1-Азидометил-3-этоксибензола (2) растворяют в 15 мл метанола и добавляют увлажненный (20 мас.%) 10% палладий-на-активированном угле. Реакционную смесь гидрируют в течение 30 мин при давлении 40 пси (2,76 бар) в гидрогенизаторе Парра. Суспензию черного цвета затем отфильтровывают через плотный слой целита и метанол удаляют в вакууме, получая 0,88 г (88%) амина 3 в виде густого масла бледно-желтого цвета, которое обладает достаточным качеством для использования в реакциях связывания без дальнейшей очистки. Способ Е. Типичная методика превращения спиртов в бромиды 1,00 г (11,6 ммоль) цис-2-Пентен-1-ола (1) и 3,85 г (13,9 ммоль) тетрабромида углерода растворяют в 75 мл CH2Cl2. Смесь охлаждают до температуры 0 С и по каплям добавляют раствор 3,65 мл (13,9 ммоль) трифенилфосфина в 50 мл CH2Cl2. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. СН 2 Сl2 удаляют в вакууме и сырой остаток непосредственно вносят в колонку с силикагелем для флэш-хроматографии и быстро элюируют смесью 20% этилацетата/гексаны. Растворители удаляют в вакууме, получая 1,53 г (88%) бромида 2 в виде бесцветного летучего масла. Rf(30% этилацетата/гексаны): 0,89. Способ F. Типичная методика превращения бромидов в амины(80,4 ммоль) карбоната калия в 30 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяют между 1 н. соляной кислотой и этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, затем сушат над сульфатом натрия. Путем концентрирования в вакууме получают масло желтого цвета, которое после очистки путем флэш-хроматографии (градиент гексаны - 5% этилацетата/гексаны) приводит к получению 2,0 г (35%) защищенного амина 2 в виде прозрачного масла. Смесь 2,0 г (7,0 ммоль) ди-Вос-амина 2, 2,7 мл (35 ммоль) трифторуксусной кислоты и 40 мл дихлорэтана перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая соль (Е)-2-метилбут-2-ениламина трифторуксусной кислоты (ТФУК)(3). Способ G. Типичная методика восстановления ароматических нитрогрупп путем гидрирования- 26008169 2,04 г (5,79 ммоль) Соединения 1 растворяют в 20 мл этилацетата и добавляют увлажненный (20 мас.%) 10% палладий-на-активированном угле. Реакционную смесь гидрируют в течение 4 ч при давлении 45 пси (3,1 бар) в гидрогенизаторе Парра. Суспензию черного цвета затем отфильтровывают через плотный слой целита и метанол удаляют в вакууме, получая 1,65 г (88%) анилина 2 в виде густого масла бледно-желтого цвета, которое обладает достаточным качеством для использования в реакции ацетилирования без дальнейшей очистки. Способ Н. Типичная методика ацетилирования анилинов 1,65 г (5,12 ммоль) Анилина 1 растворяют в 25 мл CH2Cl2 при комнатной температуре. Добавляют 0,48 г (6,14 ммоль) ацетилхлорида и 0,79 г (6,14 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. CH2Cl2 удаляют в вакууме и сырой остаток распределяют между этилацетатом и 5%-ным раствором KHSO4 и экстрагируют 3 раза по 10 мл этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают с помощью 10 мл водного насыщенного рствора NaHCO3, 10 мл рассола и сушат над сульфатом натрия. Растворители удаляют в вакууме, получая масло оранжевого цвета,которое обладает достаточным качеством для использования на ближайшей стадии без дальнейшей очистки. Rf (50% этилацетат/гексаны): 0,42. Способ I. Типичная методика восстановления альдегидов в амины 758 мг (10,7 ммоль) Гидроксиламингидрохлорида и 2,16 мл пиридина добавляют к раствору 2,00 г(10,7 ммоль) 2,2-дифтор-5-формилбензодиоксола (1) в 10 мл метанола. Спустя 18 ч метанол удаляют в вакууме. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и последовательно промывают водой, с 10 мас.% на объем CuSO4, и рассолом и затем сушат над сульфатом магния. Раствор концентрируют в вакууме. Гидроксиимин очищают путем колоночной хроматографии при использовании смеси 20% этилацетата/гексаны, получая 1,37 г (выход: 64%) твердого вещества белого цвета. Имин затем подвергают восстановлению с помощью литийалюминийгидрида, как описано выше, получая амин 3. Следующие амины синтезируют согласно соответствующим номерам примеров. Пример А 26. Амин получают путем алкилирования 3-гидроксибензилового спирта с помощью этилбромида, как описывается выше в способе С, с последующим превращением спирта в амин, как описывается выше в способе D, с получением целевого амина. Пример А 43. Амин получают, как описывается выше в случае примера А 43, при использовании пропилбромида в качестве алкилирующего агента. Пример А 33. Амин получают путем замещения бромид-аниона в 3-нитро-бензилбромиде с помощью ди-ВОСамина, как описывается выше в способе F. Восстановление нитрогруппы в анилин (способ G, см. выше) с последующим ацетилированием (способ Н, см. выше) и удалением ВОС (способ F, см. выше) приводят к целевому амину. Пример A36, Пример A37 и Пример А 40. Амины получают путем превращения соответствующих первичных спиртов, как описывается выше в способе Е. Замещение бромид-аниона с помощью ди-ВОС-амина и удаление защитной группы с помощью ТФУК (способ F, см. выше) приводят к целевым аминам. Пример A39. Амин получают из 3-диметиламинобензилового спирта, как описывается выше в способе D. Пример A34. Амин получают путем восстановления соответствующего сложного метилового эфира в первичный спирт (Wipf, J. Org. Chem., 59, 4875-4876 (1994. Превращение в бромид (способ Е, см. выше) с последующим замещением с помощью ди-ВОС-амина и удалением защитной группы (способ F, см. выше) приводят к целевому амину. Пример A35. Амин получают из соответствующей карбоновой кислоты. Восстановление кислоты, как описывается выше в способе В, с последующим замещением бромид-анионом, как описывается выше в способе Е, приводят к первичному бромиду. Превращение бромида в первичный амин осуществляют согласно методике, описанной выше в способе F. Пример А 42. Амин получают из 3-бензилоксибензилового спирта. Превращение в азид и восстановление как азида, так и бензильной защитной группы осуществляют согласно способу D, как описано выше, при более длительном времени гидрирования. Пример А 44. Амин получают путем восстановления 2-цианофенола с помощью LiAlH4 (S.M. Ludeman и др., J. Амин получают путем реакции конденсации о-толуальдегида с 2-аминоэтанолом с последующим восстановлением с помощью боргидрида натрия (Tetrahedron Assym., 8, 2367-2374 (1997. Пример А 48. Амин получают из соответствующего альдегида путем восстановительного аминирования согласно методике, описанной в способе I выше. Пример А 7. Амин получают путем восстановительного аминирования из соответствующего альдегида (Arch.Pharm., 320, 647-654 (1987. Пример А 49. Амин получают из тиазолидина следующим образом. 1,0 мл (4,2 ммоль) Дифенилхлорфосфата, затем 0,59 мл (4,2 ммоль) триэтиламина добавляют к охлажденному до температуры 0 С раствору 1,0 г (3,8 ммоль) BOC-DMTA (1) в 10 мл этилацетата. Смесь перемешивают в течение 1 ч и затем добавляют 0,59 мл (4,2 ммоль) триэтиламина и 0,25 мл (4,2 ммоль) этаноламина. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем распределяют между 1 н. соляной кислотой и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая масло (2) бледно-желтого цвета. Масло перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре с 2 мл тионилхлорида. Смесь концентрируют в вакууме и остаточное масло распределяют между 1 н. раствором NaOH и этилацетатом. Органический слой экстрагируют 2 раза по 20 мл 1 н. соляной кислотой. Объединенные водные слои подщелачивают с помощью 1 н. раствора NaOH и затем экстрагируют 3 раза по 60 мл этилацетатом. Органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 0,39 г (55%) (2-хлорэтил)амида (R)-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты (3) в виде прозрачного масла. Следующие амины получают как описано: Вышеуказанные амины получают согласно H.J. Carlsen, J. Heterocycle Chem., 34, 797-806 (1997). Вышеуказанный амин получают согласно P.M. O'Brien, J. Med. Chem., 37, 1810-1822 (1994). Вышеуказанный амин получают согласно G. Weinheim, Arch. Pharm., 320, 647-654 (1987). Общий способ А. Синтез соединений общей структуры 5 осуществляют следующим образом. ВОС-защищенную тиазолидинкарбоновую кислоту 1 вводят во взаимодействие с необходимыми аминами 2, получая аминоамиды 3 при использовании двухстадийного способа. Способ включает обработку 1 с помощью 2 в присутствии либо дифенилхлорфосфата, либо HATU, с последующим воздействием метансульфокислоты. Конечные соединения 5 получают путем опосредованного дициклогексилкарбодиимидом связывания 3 и 4 с последующим удалением защитной группы фенола Р 2. Конечные соединения очищают либо путем- 29008169 флэш-хроматографии, либо путем препаративной высокоэффективной хроматографии (ВЭЖХ). Альтернативный подход к получению соединения общей структуры 5 следующий. Сложный эфир тиазолидина 6 вводят во взаимодействие с кислотой 7 в условиях реакции с использованием карбодиимида, приводящее в результате к продукту 8, который превращают в кислоту 9 путем мягкого гидролиза под действием основания. Кислоту 9 комбинируют с различными аминами при использовании дифенилфосфорилазида с последующим расщеплением ацетата Р 2, получая конечные соединения 5. Продукты очищают либо путем флэш-хроматографии, либо путем препаративной ВЭЖХ. Специфический способ А.(1,2,3,4-Тетрагидронафталин-1-ил)амид 3-[2-гидрокси-3-(3-гидрокси-2-метилбензоиламино)-4 фенилбутирил]-5,5-диметилтиазолидин-4-карбоновой кислоты. Целевое соединение получают следующим образом. 0,3 г (1,15 ммоль) 3-трет-Бутилового эфира (R)-5,5-диметилтиазолидин-3,4-дикарбоновой кислоты 1 растворяют в 3 мл этилацетата и охлаждают до температуры 0 С. Добавляют 0,26 мл (1,26 ммоль) дифенилхлорфосфата, затем 0,18 мл (1,26 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0 С в течение 1 ч и обрабатывают с помощью 0,19 г (1,26 ммоль) (S)-1,2,3,4-тетрагидро-1 нафтиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем распределяют между 5 мл 1 н. соляной кислоты и 10 мл этилацетата. Органический слой промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением масла светло-желтого цвета. Полученное в результате сырое масло растворяют в 5 мл этилацетата и охлаждают до температуры 0 С. Добавляют 0,36 мл (5,32 ммоль) метансульфокислоты и раствор перемешивают в течение 15 мин при температуре 0 С, затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь снова охлаждают до температуры 0 С и реакцию прекращают с помощью 5 мл 5% раствора карбоната натрия, затем экстрагируют с помощью 10 мл этилацетата. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая соединение 3 а в виде масла