Ассоциация росиглитазона или его соли с коэнзимом q10, ее применение и фармацевтические композиции, которые содержат эту ассоциацию

010353 Настоящее изобретение относится к ассоциации росиглитазона или его аддитивной соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием с коэнзимом Q10 и к ее применению для лечения и/или предотвращения ожирения и избыточного веса, характеризующихся индексом массы тела, большим чем 25. Ожирение является основной проблемой общественного здоровья во всех развитых странах. Ожирение стабильно растет в развивающихся странах и затрагивает все более молодую популяцию. Оно представляет собой хроническое расстройство энергетического дисбаланса, которое характеризуется избытком потребления энергии в течение длительного времени по сравнению с ограниченным расходом энергии, что приводит к запасанию избыточной энергии в форме белой жировой ткани. Избыток жировой ткани осуществляет непосредственный вклад в проблемы усталости, неглубокого дыхания, синдрома ночного апноэ и остеоартрита. Ожирение представляет собой хорошо установленный фактор риска в развитии инсулинрезистентности, дислипидемии и, в конечном счете, инсулиннезависимого диабета. Оно также является фактором, способствующим сердечно-сосудистым заболеваниям, и ассоциируется со значительно повышенным риском возникновения цереброваскулярных случаев, образования камней в желчном пузыре,респираторной дисфункции, остеоартрита, некоторых форм рака и преждевременной смерти. Фармакологическая стратегия для уменьшения ожирения содержит две альтернативы: либо снижать содержания жира путем модификации потребления энергии и/или путем модификации распределения питательных веществ между жировыми и не содержащими жира тканями, либо противостоять или изменять на обратные метаболические последствия увеличения содержания жира без необходимости осуществления сильного влияния на степень ожирения как таковую. Было обнаружено, что у людей, страдающих ожирением, образование реактивных окисленных видов молекул, высвобождаемых моноцитами и лейкоцитами, значительно увеличивается по сравнению с людьми, не страдающими ожирением (J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362). Повышенные концентрации фактора некроза опухоли альфа (TNF) в плазме у людей, страдающих ожирением, стимулируют воспалительные процессы (J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998, 83, 2907-2910) и вызывают образование реактивных окисленных видов молекул лейкоцитами (Oncogene, 1998,17, 1639-1651). Патологическое состояние ожирения также ассоциируется с повышенным окислением липидов и белков, что может быть причиной высоких уровней в плазме 9- и 13-гидроксиоктадекадиеновых кислот(9-HODE и 13-HODE) (Totowa: Humane Press., 1998, 147-155), основных индексов липидного перокисления (J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362). Параллельно с этим "антиоксидантные" возможности организма снижаются. Было продемонстрировано, что у людей, страдающих ожирением, избыточное потребление пищи вызывает значительное повреждение липидов и белков. Избыточное потребление калорий тучными людьми может вызвать образование свободных радикалов, в связи с этим они подвергаются значительным окислительным повреждениям, которые способствуют поддержанию состояния ожирения. Количество специфических маркеров окисления значительно снижается при 48-часовом голодании или при ограничении калорийности, что сопровождается потерей веса (J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001,86, 355-362). Стратегия, направленная на снижение "окислительной нагрузки" в организме путем содействия метаболизму липидов и углеводов, будет приводить к усилению эффектов и, как следствие, к потере веса у индивидуумов, страдающих ожирением, или таких, которые имеют избыточный вес. Среди соединений, способных содействовать метаболизму липидов и углеводов, селективные лиганды рецепторов, активированных пролифератором пероксисом или PPAR, являются соединениями,представляющими особый интерес.PPAR представляют собой семейство ядерных рецепторов гормонов, которое включает три различных подтипа: ,(также называемыйили NUCl) и(который имеет три изоформы: 1, 2 и 3). Они были изначально клонированы как ядерные рецепторы, опосредующие влияние пролифераторов пероксисом на генную транскрипцию, однако понятно, что очень большое количество природных соединений, таких как эйкозаноиды и жирные кислоты, могут также активировать PPAR. Подобно определенному количеству других ядерных рецепторов гормонов, PPAR белки связываются с промоторами в форме гетеродимеров с рецептором 9-цис-ретиноевой кислоты, RXR. ГетеродимерPPAR/RXR может быть активирован с помощью связывания лиганда, специфического для одного или двух рецепторов, однако максимальной активации достигают, когда присутствуют два лиганда.PPAR представляют собой лиганд-зависимые транскрипционные факторы, что означает, что инициация транскрипции целевых генов является строго зависимой от связывания лиганда. Определенные лиганды, такие как моно- или полиненасыщенные жирные кислоты или насыщенные жирные кислоты, связываются с тремя подтипами рецептора. Длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты, такие как линолевая кислота, или окисленные или конъюгированные жирные кислоты,связываются с PPAR с высокой степенью сродства. Наиболее важная функция PPAR объясняется их зависимой от ткани экспрессией и специфически-1 010353 ми целевыми генами, которые очень часто вовлечены исключительно в транспорт и метаболизм липидов и углеводов.PPAR KO мышь развивает ожирение и гипертриглицеридемию даже тогда, когда суточное потребление калорий не увеличивается. Эти эффекты в большой мере объясняются снижением расходования жирных кислот печенью и ингибированием окисления жирных кислот (J. Biol. Chem., 1998, 273,29577-29585). Печень представляет собой орган, способный к окислению жирных кислот. Когда окисление печенью жирных кислот является оптимальным, то вступает в действие термогенез, который превращает доступную энергию в тепло со снижением дыхательного коэффициента и увеличением значения основного метаболизма. Эти последствия являются в высшей степени благоприятными для потери жировой ткани(Med. Hypotheses, 1999, 52 (5), 407-416). Стратегия, заключающаяся в снятии ингибирования ферментативных процессов печеночного окисления жирных кислот при обеспечении стимуляции транскрипции генов, активированных PPAR и вовлеченных в процессы липидного и глицинного метаболизма, будет приводить к снижению количества свободных жирных кислот в плазме и к умеренному липолизу в адипоцитах, составляющих висцеральную жировую ткань, что в течение длительного времени будет приводить к регрессии висцерального ожирения и, в соответствии с этим, к снижению веса тела. Настоящее изобретение относится, в частности, к ассоциации росиглитазона или его аддитивной соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием с коэнзимом Q10. Ассоциация демонстрирует фармакологические свойства, являющиеся весьма примечательными в области ожирения. Среди фармацевтически приемлемых кислот, которые могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения следует упомянуть хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту,винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, щавелевую кислоту,метансульфоновую кислоту, камфарную кислоту и т.д. Среди фармацевтически приемлемых оснований, которые могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения следует упомянуть гидроокись натрия, гидроокись калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д. Ассоциация в соответствии с изобретением обладает удивительными фармакологическими свойствами (заявитель обнаружил, что существует синергизм между этими двумя соединениями, который дает возможность получить весьма значительное снижение жира в организме). Ее применяют для лечения и/или предотвращения ожирения и избыточного веса, характеризующихся индексом массы тела, большим чем 25. В США ожирению подвержены 20% мужчин и 25% женщин. Пациенты, которые имеют индекс массы тела (BMI = вес (кг)/высота 2 (м 2, больший или равный 30, считаются страдающими от ожирения(25BMI30) могут иметь различное происхождение: они могут возникать вследствие нарушения регуляции потребления пищи, вследствие гормонального нарушения, или вследствие проведения лечения: лечение диабета II типа с помощью сульфонилмочевин вызывает у пациентов прибавку веса. Подобно этому при диабете I типа (инсулин-зависимом) инсулинотерапия также вызывает прибавку веса у пациентов (In Progress in Obesity Research, 8 International Congress on Obesity, 1999, 739-746; Annals of InternalMedicine, 1998, 128, 165-175). Ожирение и избыточный вес являются хорошо установленными факторами риска для сердечнососудистых заболеваний: они могут ассоциироваться со значительным повышением риска возникновения цереброваскулярных случаев и инсулиннезависимого диабета, поскольку они обеспечивают предрасположенность к инсулин-резистентности, дислипидемии и возникновению макроваскулярных расстройств (нефропатии, ретинопатии, ангиопатии). Другими патологиями являются последствия ожирения или избыточного веса: среди них могут быть упомянуты, в частности, камни желчного пузыря, респираторная дисфункция, остеоартрит, некоторые формы рака, и в случае очень тяжелого ожирения преждевременная смерть (N. Engl. J. Med., 1995, 333, 677-385; JAMA, 1993, 270, 2207-2212). Ассоциация в соответствии с изобретением позволяет обеспечить потерю веса, которая даже будучи умеренной, значительно снижает все факторы риска, ассоциированные с ожирением (Int. J. Obes., 1997, 21, 55-9; Int. J.Obes., 1992, 21, S5-9). Ассоциация в соответствии с изобретением будет, таким образом, полезной при лечении и/или предотвращении ожирения и избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30. Изобретение в соответствии с этим относится к применению ассоциации росиглитазона или его аддитивной соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием с коэнзимом Q10 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения ожирения и избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30.-2 010353 В частности, ассоциация в соответствии с изобретением используется для лечения и/или предотвращения ожирения и избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30, вызванного терапевтическим лечением, таким как лечение диабета типа I или II. Изобретение в соответствии с этим относится к применению ассоциации росиглитазона или его аддитивной соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием с коэнзимом Q10, предназначенных для лечения и/или предотвращения ожирения и избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30, вызванного терапевтическим лечением, таким как лечение диабета типа I или II. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим ассоциацию росиглитазона или его аддитивной соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием с коэнзимом Q10, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями. Среди фармацевтических композиций в соответствии с изобретением могут быть упомянуты более конкретно таковые, приемлемые для орального, парентерального или назального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, пастилки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели и т.д. Используемая доза варьирует в соответствии с полом, возрастом и весом пациента, способом введения, природой терапевтического назначения или любыми другими, ассоциированными лечениями, и колеблется в пределах от 0,1 мг до 1 г каждого компонента ассоциации на 24 ч в виде одного или более приемов. Примеры, которые приведены ниже, иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его какимлибо образом. Пример А. Изменения веса тела. Использовали самцов С 57 Black 6 ob/ob мышей в возрасте от 8 до 12 недель. Мыши были диабетическими (тип II) и страдали гипергликемией, гипертриглицеридемией и гиперинсулинемией. После прохождения карантина в течение одной недели их взвешивали и рандомизировали как функцию их веса,при этом образовывалось 6 гомогенных групп (исходный вес не имел значительных отличий). После взвешивания мышей подвергали воздействию росиглитазона (антидиабетический агент) в отдельности или в ассоциации с коэнзимом Q10. Соединения вводили интраперитонеальным путем один раз в день в течение 14 дней в растворе ДМСО 5%/Солютол 15%/чистая H2O в достаточном количестве, подогретом до температуры 65 С для обеспечения хорошей растворимости. Дополнительно раствор предварительно нагревали перед инъекцией. Мышей взвешивали каждый день и регистрировали вес, полученный через 14 дней лечения. Лечение с помощью одного росиглитазона приводило к увеличению веса мышей на 5 г или более,что соответствовало увеличению веса приблизительно на 10% по сравнению с исходным весом. Ассоциация росиглитазон+коэнзим Q10 позволила достичь того, что прибавка веса была изменена на противоположный эффект по крайней мере на 50%, и ассоциация продемонстрировала эффективность в снижении веса тела. Пример В. Фармацевтическая композиция. 100 таблеток, каждая из которых содержит 30 мг росиглитазона и 10 мг коэнзима Q10 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Ассоциация росиглитазона или его аддитивной соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием с коэнзимом Q10. 2. Ассоциация по п.1 для лечения или предупреждения ожирения. 3. Ассоциация по п.1 для лечения или предупреждения ожирения, вызванного терапевтическим лечением. 4. Ассоциация по п.1 для лечения или предупреждения ожирения, вызванного лечением диабета типа I или II. 5. Ассоциация по п.1 для лечения или предупреждения избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30. 6. Ассоциация по п.1 для лечения или предупреждения избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30, вызванного терапевтическим лечением. 7. Ассоциация по п.1 для лечения или предупреждения избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30, обусловленного лечением диабета типа I или II. 8. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента росиглитазон в сочетании с коэнзимом Q10 по п.1 отдельно или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемым наполнителем(ями). 9. Фармацевтическая композиция по п.8 для применения при производстве лекарственного средства для лечения или предупреждения ожирения. 10. Фармацевтическая композиция по п.8 для применения при производстве лекарственного средства для лечения или предупреждения ожирения, вызванного терапевтическим лечением. 11. Фармацевтическая композиция по п.8 для применения при производстве лекарственного средства для лечения или предупреждения ожирения, вызванного лечением диабета типа I или II. 12. Фармацевтическая композиция по п.8 для применения при производстве лекарственного средства для лечения или предупреждения избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30. 13. Фармацевтическая композиция по п.8 для применения при производстве лекарственного средства для лечения или предупреждения избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30, вызванного терапевтическим лечением. 14. Фармацевтическая композиция по п.8 для применения при производстве лекарственного средства для лечения или предупреждения избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30, обусловленного лечением диабета типа I или II. 15. Применение ассоциации по п.1 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения или предупреждения ожирения. 16. Применение ассоциации по п.1 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения или предупреждения ожирения, обусловленного терапевтическим лечением. 17. Применение ассоциации по п.1 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения или предупреждения ожирения, обусловленного лечением диабета типа I или II. 18. Применение ассоциации по п.1 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения или предупреждения избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30. 19. Применение ассоциации по п.1 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения или предупреждения избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30, обусловленного терапевтическим лечением. 20. Применение ассоциации по п.1 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения или предупреждения избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30, обусловленного лечением диабета типа I или II.