Ингибирование ароматазы для улучшения вспомогательной репродукции

010354 Область, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к способу лечения женщин, подвергающихся воздействию вспомогательной репродукции и индукции овуляции, который включает введение ингибитора ароматазы (ИА). Также раскрыты препараты и их применения. Также описан способ повышения образования фолликулов у особей женского пола с целью сбора незрелых яйцеклеток для созревания овоцитов in vitro, который также включает введение ИА. Предпосылки к созданию изобретения В большинстве программ по вспомогательной репродукции используются гонадотропины в чистом виде или в комбинации для стимуляции роста и созревания множественных овоцитов. Это важно из-за необходимости набора большего количества фолликулов, что увеличивает вероятность оплодотворения и увеличивает количество эмбрионов для переноса с получением желаемого результата. Последние достижения в понимании овариальной стимуляции, методики набора овоцитов, обработки гамет, способы вспомогательного оплодотворения и улучшенные условия культуральной среды неизменно улучшают показатели оплодотворения. В настоящее время можно ожидать оплодотворения овоцитов с показателем 60-70% при обычном оплодотворении или при интрацитоплазматическом введении семенной жидкости(ICSI). Однако не было соответствующего увеличения показателя имплантации, которая неизменно осталась 10-15% на эмбрион 1. Полагают, что высокие, выше физиологических, уровни эстрогена, достигаемые во время овариальной стимуляции, в результате могут привести к противоположному действию овариальной стимуляции на исход лечения бесплодия. Значительные снижения в показателях беременности и имплантации наблюдали в тех случаях, когда концентрации эстрадиола составляли 10000 пмоль/л по сравнению с пациентами, у которых концентрации эстрадиола ниже 2. Было обнаружено, что высокие сывороточные концентрации эстрадиола в день введения хорионического гонадотропина человека (HCG) пациентам,которым проводили оплодотворение in vitro, независимо от числа набранных овоцитов, не желательны для чувствительности матки 3. Недавно было показано, что значительное снижение показателей имплантации и беременности встречается почти у всех женщин с сывороточной концентрацией эстрадиола выше чем 20000 пмоль/л 4. Для объяснения неблагоприятного воздействия выше физиологических уровней эстрогена, в том числе вредных влияний на эндометрий и эмбрион, предполагались различные механизмы, несмотря на то, что точные механизмы пока не установлены. Влияние на имплантацию уровней эстрогена выше физиологических Существует расхождение во мнениях относительно влияния овариальной гиперстимуляции на рост эндометрия. Большинство исследователей сообщали о неблагоприятных воздействиях высоких уровней эстрогена на рост эндометрия, однако, не было единого мнения по поводу реального механизма такого влияния. Биопсийные образцы эндометрия для исследования (for dating) показали как развитие эндометрия, так и задержку по отношению к высоким сывороточным концентрациям эстрадиола. Однако все исследования подтверждают прямые воздействия на рост эндометрия, которые могут подвергать риску возможность имплантации вследствие недостатка синхронизации между развитием эндометрия и ранним развитием эмбриона. Такая синхронизация является решающей для успешной имплантации (окно имплантации). Различные исследования с использованием морфологических и иммуногистохимических критериев 7 показали высокий уровень развития и задержку развития гландулярного эндометрия 6. Одно исследование естественного цикла по сравнению с циклами овариальной стимуляции продемонстрировало прогрессирующее развитие ультраструктуры поверхностного эпителия эндометрия в циклах стимуляции 8. Однако другие исследования показывали, что индукция овуляции не связана с аномальным ростом эндометрия 9. Совсем недавно было обнаружено, что воздействие чрезмерно высоких концентраций эстрадиола(20000 пмоль/л) связано с недостатком секреторного преобразования эндометрия и субоптимальной внутриматочной среды для имплантации. Этот вывод подтверждает клинические наблюдения значительно более низких показателей беременности в IVF (оплодотворение in vitro) циклах у женщин с концентрациями эстрадиола 20000 пмоль/л. У этих пациентов был заметный отек стромы, ассоциированный со значительно большим количеством сосудов, и прогрессивное созревание стромы, возможно отображающее прямое воздействие высоких уровней эстрадиола на эндометрий 10. В другом исследовании у женщин, подвергающихся IVF, был обнаружен асинхронный рост желез эндометрия и стромы 11. Последние исследования показали неблагоприятное влияние высоких концентраций эстрогена на сам эмбрион. Пониженное образование бластоцисты и ослабление эмбриональной адгезии к клеточному слою эндометрия наблюдалось в присутствии повышенных концентраций эстрогена 12. Кажется, что чрезмерная продукция эстрадиола во время контролируемой овариальной стимуляции ведет к несоответствующему секреторному преобразованию эндометрия и к негармоничному развитию слизистой и стромы во время, совпадающее с периодом максимальной чувствительности матки. Кроме того, существуют возможные прямые неблагоприятные воздействия на эмбрион, что могло снижать вероятность имплантации. Это может объяснить данные о снижении показателей имплантации и беремен-1 010354 ности при IVF, когда сывороточные концентрации эстрадиола чрезмерно высоки. Мероприятия по улучшению исхода беременности путем снижения уровней Е 2 Были предприняты различные подходы для улучшения результатов лечения во время вспомогательной репродукции путем уменьшения интенсивности овариальной стимуляции для снижения высоких уровней эстрогена. Эти подходы включали минимальные циклы IVF стимуляции и естественные циклыIVF, которые, как сообщалось, являются эффективными методами лечения женщин с овуляцией, подвергающихся вспомогательному зачатию 13. Другие меры для снижения уровней эстрогена включают понижение дозы фолликулостимулирующего гормона (FSH) (понижающий протокол). При использовании понижающиего режима FSH у сильно реагирующих пациентов может быть улучшена чувствительность матки, дополнительно к снижению уровней Е 2 во время предимплантационного периода 14. Пациентам с большим риском развития тяжелого синдрома овариальной гиперстимуляции (OHSS), и ассоциированного с пониженными уровнями эстрадиола, было предложено отказаться или прервать инъекции hCG в течение периода времени, предшествующего введению FSH. Однако все эти меры связаны со значительным недостатком в снижении количества извлекаемых овоцитов и полученных эмбрионов. Ингибирование ароматазы Как рассмотрены выше, нежелательные эффекты овариальной стимуляции на результат лечения бесплодия могут наблюдаться вследствие уровней эстрогена выше физиологических. Понижение уровней эстрогена может быть соотнесено с улучшением результата за счет улучшения показателей имплантации и беременности в дополнение к снижению риска развития тяжелого синдрома овариальной гиперстимуляции. Снижение синтеза эстрогена путем ингибирования ароматазы во время проведения методики вспомогательной репродукции могло быть способом ослабления вредного воздействия выше физиологических уровней эстрогена в период овариальной стимуляции. До недавнего времени не было эффективного ингибитора ароматазы, который можно было использовать в клинике для снижения уровней эстрогена во время овариальной стимуляции. Это происходило потому, что имеющиеся ингибиторы ароматазы (например, аминоглютетемид) недостаточно специфичны для ингибирования фермента ароматазы без ингибирования других ферментов стероидогенеза. Другие ингибиторы ароматазы (стероидные аналоги андростендиона) необратимо действовали на фермент ароматазу и должны были вводиться парентерально. Наиболее важно, что эти старые ингибиторы ароматазы недостаточно сильно ингибировали ароматазу и снижали уровни эстрогена в группе женщин репродуктивного возраста. Новая группа нестероидных ингибиторов ароматазы (летрозол, анастразол и воразол) является очень сильной и специфичной, обратимо ингибирующей ароматазу при пероральном введении с очень высоким профилем безопасности. Более того, они обладают относительно коротким периодом полувыведения.In vitro оплодотворение и in vitro созревание Для понимания настоящего изобретения полезно рассмотреть in vitro оплодотворение и in vitro созревание. In vitro оплодотворение (IVF) в обычном применении включает ежедневные инъекции фертильных лекарственных средств, обычно гонадотропинов. Овоциты растут внутри фолликулов и созревают в теле. Зрелые овоциты извлекают и оплодотворяют в лаборатории путем добавления спермы inIn vitro созревание (IVM) не обязательно включает применение фертильных лекарственных средств или может включать сниженные дозы гонадотропинов по сравнению с IVF или OI. При этой процедуре,которая хорошо подтверждена документами в литературе, незрелые овоциты извлекают из яичника женщины примерно на 7 день для естественного или искусственного экзогенного (с использованием гонадотрофинов) цикла и доводят до созревания in vitro в лаборатории. Зрелые овоциты затем оплодотворяют в лаборатории путем интрацитоплазматического введения спермы (ICSI). Эта процедура была разработана для бесплодных женщин с синдромом поликистоза яичников (PCOS). Преимущества перед оплодотворением in vitro (IVF) состоят в уменьшении воздействия фертильных лекарственных средств, уменьшении необходимости наблюдения за пациентами, и, вследствие уменьшения воздействия фертильных лекарственных средств, в значительной степени устраняются побочные эффекты лекарственных средств, особенно те, которые связаны с синдромом овариальной гиперстимуляции (OHSS). Процедура IVM включает в себя следующие этапы. Под действием прогестина индуцируют менструальное кровотечение. На 6-9 день цикла проводят ультразвуковое исследование (УЗИ). Во время УЗИ получают кровь для материнской сыворотки. В это время видна структура PCOS фолликулов без доминантного фолликула (1,5 см или более). Хориоидный гонадотропин человека (hCG) 10000 IU вводят пациенту с использованием вагинальной, управляемой ультразвуком, пункционной биопсии и местной анастезии. Яйцеклетку извлекают через 36 ч и сбор яйцеклеток занимает от 15 до 30 мин. Собранные незрелые овоциты культивируют в среде созревания в течение 24 ч. Свежий образец спермы от партнера женщины готовят для оплодотворения. Зрелые овоциты затем оплодотворяют путем ICSI. Оплодотворение проверяют через 16 ч после ICSI.-2 010354 Оплодотворенные овоциты культивируют в течение еще 2 дней. Натуральный прогестерон (прометриум) начинают вводить вагинально (200 мг дважды в день) в день оплодотворения овоцитов. Два или три эмбриона (или от одного до двух бластоцитов) переносят в матку. Перенос эмбриона занимает несколько минут и является безболезненным. Краткое изложение сущности изобретения Несмотря на то, что ингибиторы ароматазы не применялись в группе женщин репродуктивного возраста, была обнаружена эффективность этих лекарственных средств для снижения уровней эстрогена в группе женщин репродуктивного возраста. Более того, было обнаружено, что уровни эстрогена после индукции или усиления овуляции под действием ингибиторов ароматазы были значительно ниже (особенно сывороточная концентрация Е 2/зрелый фолликул) по сравнению с обычными процессами стимуляции. Снижение уровней Е 2 имеет преимущество для улучшения исхода беременности при вспомогательной репродукции. Применение ингибиторов ароматазы снижает уровни эстрогена, которые выше физиологических, во время технологических циклов вспомогательной репродукции для улучшения имплантации и беременности в таких циклах. В результате, для наступления беременности необходимо переносить меньше эмбрионов, тем самым снижая риск многоплодной беременности. Снижение уровней Е 2 также может быть полезно для уменьшения риска развития синдрома овариальной гиперстимуляции(OHSS). Способы вспомогательной репродукции (ART) Способы вспомогательной репродукции (ART) включают, например, следующие методики:in vitro оплодотворение (IVF), при котором овоциты аспирируют из преовуляционных фолликулов,объединяют со спермой in vitro жизнеспособные эмбрионы, отбирают и помещают в матку; продедура переноса гамет в фаллопиеву трубу (GIFT), при которой овоциты и сперму объединяют в катетере и помещают в фаллопиеву трубу так, что оплодотворение происходит в фаллопиевой трубе; процедура переноса зиготы в фаллопиеву трубу (ZIFT), при которой собранные овоциты объединяют со спермой и оплодотворенные эмбрионы переносят в фаллопиеву трубу; интрацитоплазматическое введение спермы (ICSI), при котором в каждый овоцит вводят один сперматозоид через микроскопическую иглу и выбирают жизнеспособные эмбрионы для помещения в матку или фаллопиеву трубу; внутриматочное оплодотворение (ВМИ), представляющее процедуру оплодотворения, при которой подвижные сперматозоиды промывают, концентрируют и вводят прямо в матку женщины; терапевтическое донорское оплодотворение (TDI), включающее применение рассчитанного по времени оплодотворения спермой, полученной от донора, а не от мужа. Таким образом, настоящее изобретение предлагает применение ингибитора ароматазы для изготовления лекарственного средства для улучшения имплантации и беременности для женщин, подвергающихся воздействию вспомогательной репродукции (например IVF, GIFT, ZIFT, ICSI или TDI), который включает введение таким особям женского пола одной или более суточных доз ингибитора ароматазы(ИА) во время циклов вспомогательной репродукции, где дозы ИА выбраны из эффективных количеств для снижения сывороточных уровней эстрадиола. Данное изобретение предлагает применение ингибитора ароматазы для изготовления лекарственного средства для улучшения показателей имплантации и беременности для особей женского пола, подвергающихся воздействию вспомогательной репродукции, который включает введение комбинации одной или более ежедневных доз по меньшей мере одного ингибитора ароматазы (ИА) с большим количеством ежедневных доз фолликулостимулирующего гормона (FSH). В некоторых коммерческих формах FSH также может присутствовать лютеинизирующий гормон(LH), и, следовательно, данное изобретение также охватывает суточные дозы FSH и LH, вместо ежедневных доз одного FSH. Конкретным примером такого смешанного препарата является менопаузальный гонадотропин человека (hMG), который представляет собой 1:1 смесь (ME/ME) FSH и LH. Данное изобретение также предлагает применение одной или более суточных доз ингибитора ароматазы или в отдельности, или в комбинации с большим количеством суточных доз фолликулостимулирующего гормона для улучшения показателей имплантации и беременности у особей женского пола при овариальной стимуляции для индукции овуляции, при ART и в естественном цикле. Данное изобретение также предлагает применение одной или более суточных доз по меньшей мере одного ингибитора ароматазы в количествах, эффективных для снижения уровней сывороточного эстрадиола для увеличения образования фолликулов ниже размера доминантных фолликулов с целью сбора незрелых яйцеклеток для созревания овоцитов in vitro. Другая часть данного изобретения включает применение одной или более суточных доз ингибитора ароматазы для получения лекарственного средства для улучшения показателей имплантации и беременности у особей женского пола. Применение ингибитора ароматазы во время циклов индукции овуляции и циклов для ART уменьшает необходимую дозу FSH. Авторы данного изобретения обнаружили, что уровни эстрогена могут быть снижены во время-3 010354 стимуляции действием FSH или смесью FSH и LH путем введения ингибитора ароматазы. Благодаря пониженным уровням эстрогена может быть предотвращен всплеск LH. В тех случаях, когда активность ароматазы подавлена, уровни эстрогена остаются в пределах нормы для естестественного цикла у здорового пациента или даже ниже этого уровня, на уровне, наблюдаемом у женщин в постклимактерическом периоде, или даже ниже уровня, определяемого обычными иммунологическими исследованиями. Из-за более низких уровней эстрогена гипофиз не отвечает всплеском LH. Применение ингибитора ароматазы у некоторых пациентов может эффективно заменять использование агониста или антигониста GnRH. Хотя для использования в настоящем изобретении предпочтителен один ингибитор ароматазы, могут быть использованы комбинации ингибиторов ароматазы, особенно те ингибиторы ароматазы, которые имеют различные периоды полувыведения. Ингибитор ароматазы предпочтительно выбран из ингибиторов ароматазы, имеющих период полувыведения от около 8 ч до приблизительно 4 дней, более предпочтительно из ингибиторов ароматазы, имеющих период полувыведения приблизительно 2 дня. Наиболее полезны те ингибиторы ароматазы, которые выбраны из нестероидных и обратимых ингибиторов ароматазы. Более подробно типы ингибиторов ароматазы, которые могут быть использованы в данных способах, применения, препараты и упаковки по настоящему изобретению представлены далее. Было обнаружено, что наиболее употребимыми в коммерчески доступных формах являются ингибиторы ароматазы в пероральной форме. Эта форма предлагает очевидные преимущества перед другими формами, в том числе удобство и согласие пациента. Предпочтительные ингибиторы ароматазы из коммерчески доступных включают анастрозол, летрозол, ворозол и экземестан. Экземестан (Aromasin) представляет стероидный ингибитор ароматазы, который может быть использован в настоящем изобретении. Суточные дозы, требуемые для настоящего изобретения, зависят от используемого типа ингибитора ароматазы. Некоторые ингибиторы являются более активными, чем другие, и, следовательно, могут быть использованы более низкие количества таких ингибиторов. Обычно количество ингибитора ароматазы для улучшенных показателей имплантации и беременности может быть выбрано из количеств, снижающих уровни эстрогена примерно до нормальных физиологических уровней у особей женского пола, так что концентрация сывороточного эстрадиола составляет менее чем или примерно 10000 пмоль/л, предпочтительно от или примерно 300 до, или примерно до 5000 пмоль/л у особи женского пола. В случае увеличения образования фолликулов меньше размера доминантных фолликулов ИА можно вводить в количествах, которые снижают уровни эстрогена до постклимактерических уровней у особи женского пола. Например, ингибитор ароматазы может быть выбран из количеств, которые понижают уровень эстрогена до или примерно 100 пмоль/л или менее, измеренных стандартными методиками иммуноанализа. Эти методики хорошо известны специалистам в данной области. Примеры предпочтительных подходящих доз следующие. В том случае, когда ингибитор ароматазы выбран из анастрозола, летрозола и ворозола, суточной вводимой дозой может быть количество в диапазоне от или примерно 1 мг до, или примерно 10 мг. В том случае, когда ингибитор ароматазы представляет собой экземестан, вводимое количество в суточной дозе может колебаться в пределах от или примерно 10 мг до, или примерно 200 мг. В том случае, когда ингибитор ароматазы представляет собой летрозол, его предпочтительно вводят в суточной дозе от или примерно 2,5 мг до или примерно 10,0 мг. В том случае, когда ингибитор ароматазы представляет анастрозол, предпочтительно его вводят в суточной дозе от или примерно 1 мг до, или примерно 4 мг. В том случае, когда ингибитор ароматазы представляет ворозол, предпочтительная суточная доза составляет от или примерно 2 до или примерно 8 мг. Экземестан предпочтительно вводят в суточной дозе от или примерно 25 до или примерно 50 мг. Предпочтительными являются от 1 до 10 суточных доз ингибитора ароматазы с начальным введением на любой с 1 по 5 день менструального цикла. Наиболее предпочтительно суточные дозы ингибитора ароматазы содержат 5 суточных доз. Наиболее предпочтительно суточные дозы вводят последовательно. В другой предпочтительной форме данного изобретения вводят однократную дозу ИА, вместо суточных доз, описанных выше. Ингибитор ароматазы предпочтительно вводят в однократной дозе, выбранной из количеств, от или примерно 5 мг до или примерно 500 мг, и при использовании FSH суточные дозы фолликулостимулирующего гормона находятся от или примерно 25 до или примерно 600 единиц или в дозировке, эквивалентной другой форме введения.FSH могут быть любыми коммерчески доступными продуктами, в том числе маточный или рекомбинантный FSH. FSH также может быть использован в форме, которая включает LH (лютеинизирующий гормон). Дозировки FSH могут находиться в диапазоне от или примерно 25 до, или примерно 600 единиц в сутки или в его эквиваленте в других формах доставки с периодом введения, составляющим примерно от 1 до примерно 15 дней. FSH может быть введен одновременно, раздельно, последовательно, с интервалами или без или несколькими перекрывающимися дозировками с ИА. Другие типы овуляторного бесплодия, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, могут включать эндометриоз, аномалии слизи, выделяемой шейкой матки, у пожилых пациентов(например, старше чем или около 35, предпочтительно моложе чем или около 50, более предпочтительно моложе чем 45, наиболее предпочтительно 38 или около до 42 или около) повышенную базисную концентрацию FSH, увеличенную концентрацию FSH и низкое качество спермы (мужской фактор беспло-4 010354 дия), требующие IUI (внутриматочного осеменения) или TDI (терапевтического донорного осеменения),при которых требуется усиленная овуляция у женщин-партнеров. Тогда как особь женского пола предпочтительно является женщиной, лечение может быть применено к другим видам, если необходимо. Ингибитор ароматазы Под ингибиторами ароматазы подразумеваются вещества, которые ингибируют фермент ароматазу (эстроген-синтетазу), который ответственен за превращение андрогенов в эстрогены. Ингибиторы ароматазы могут иметь нестероидную или стероидную химическую структуру. В соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы как нестероидные ингибиторы ароматазы,так и стероидные ингибиторы ароматазы. Под ингибиторами ароматазы подразумеваются, главным образом, те вещества, которые при определении in vitro ингибирования активности ароматазы показывают значения ИК 50 10-5 М или ниже, особенно 10-6 М или ниже, предпочтительно 10-7 М или ниже и наиболее предпочтительно 10-8 М или ниже. Ингибирование активности ароматазы in vitro может быть продемонстрировано, например, с использованием методов, описанных в J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974) или в J. Enzyme Inhib. 4, 169 (1990). Кроме того, значения ИК 50 для ингибирования ароматазы могут быть получены, например, in vitro методом прямого выделения продукта, относящегося к ингибированию превращения 4-14 С-андростендиона в 4-14 С-эстрон в плацентарных микросомах человека. Под ингибиторами ароматазы следует понимать большинство особых веществ, для которых минимальная действующая доза в случае ингибирования ароматазы in vivo составляет 10 мг/кг или менее,главным образом, 1 мг/кг или менее, предпочтительно 0,1 мг/кг или менее и, главным образом, 0,01 мг/кг или менее. Ингибирование ароматазы in vivo может быть определено, например, следующим способом (см. J.Enzyme Inhib. 4, 179 (1990: андростендион (30 мг/кг подкожно) вводят отдельно или вместе с ингибитором ароматазы (перорально или подкожно) неполовозрелым самкам крыс в течение 4 дней. После четвертого введения крыс умерщвляют и выделяют и взвешивают матки. Ингибирование ароматазы определяют степенью, до которой гипертрофия матки, индуцированная введением одного андростендиона, подавлена или снижена под действием одновременного введения ингибитора ароматазы. Следующие группы соединений перечислены в качестве примеров ингибиторов ароматазы. Каждая индивидуальная группа образует группу ингибиторов ароматазы, которые могут быть с успехом использованы в соответствии с настоящим изобретением. где R1 представляет собой водород, низший алкил; низший алкил, замещенный гидроксильной группой,низшим алкокси, низшим алканоилокси, низшим алканоилом, амино, низшим алкиламином, динизшим алкиламином, галогеном, сульфо, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, карбамоилом или циано; нитрогруппу, галоген, гидрокси, низший алкокси, низший алканоилокси, фенилсульфонилокси, низший алкилсульфонилокси, меркапто, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил, низший алканоилтио, амино, низший алкиламино, динизший алкиламино, низший алкиленамино, N-морфолино, N-тиоморфолино, N-пиперазино, который не замещен или замещен низшим алкилом в положении 4, тринизший алкиламмонио, сульфо, низший алкоксисульфонил, сульфамоил, низший алкилсульфамоил, динизший алкилсульфамоил, формил; иминометил, который не замещен или замещен при атоме азота гидрокси, низшим алкокси, низшим алканоилокси, низшим алкилом, фенилом или амино; С 2-С 7 алканоил, бензоил, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, низший алкилкарбамоил, динизший алкилкарбамоил, циано, 5-тетразолил, незамещенный или замещенный низшим алкилом 4,5-дигидро-2 оксазолил или гидроксикарбамоил; иR2 представляет водород, низший алкил, фенил-низший алкил, карбокси-низший алкил, низший алкоксикарбонил-низший алкил, галоген, гидрокси, низший алкокси, низший алканоилокси, меркапто,низший алкилтио, фенил-низший алкилтио, фенилтио, низший алканоилтио, карбокси, низший алкоксикарбонил или низший алканоил; их 7,8-дигидропроизводные; и соединения формулы IR1 и R2 определены выше для формулы I; возможно, что в радикалах фенилсульфонилокси, фенилиминометил, бензоил, фенил-низший алкил, фенил-низший алкилтио и фенилтио фенильное кольцо может быть незамещенным или замещенным низшим алкилом, низшим алкокси или галогеном; возможно, что в соединении формулы I два заместителя, C6H4-R1 и R2, связаны с каждым из насыщенных атомов углерода насыщенного кольца, или оба с одним и тем же атомом углерода, или оба с разными атомами углерода; и их фармацевтически приемлемые соли. Индивидуальные соединения, которые могут быть упомянуты особо, представляют собой: где R и Ro, независимо друг от друга, представляют каждый водород или низший алкил, или R и Ro у смежных атомов углерода вместе с бензольным кольцом, с которым они связаны, образуют нафталиновое или тетрагидронафталиновое кольцо;R1 представляет водород, низший алкил, арил, арил-низший алкил или низший алкенил;R2 представляет водород, низший алкил, арил, арил-низший алкил, (низший алкил, арил или арил-низший алкил)тио или низший алкенил, или R1 и R2 вместе представляют низший алкилиден или С 4-С 6 алкилен;W представляет 1-имидазолил, 1-(1,2,4 или 1,3,4)триазолил, 3-пиридил или один из упомянутых гетероциклических радикалов, замещенных низшим алкилом; и-6 010354 арил в контексте приведенных выше определений имеет следующие значения: фенил, который не замещен или замещен одним или двумя заместителями из группы низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси, низшего алканоилокси, нитро, амино, галогена, трифторметила, циано, карбокси, низшего алкоксикарбонила, карбамоила, N-низшего алкилкарбамоила, N,N-динизшего алкилкарбамоила, низшего алканоила, бензоила, низшего алкилсульфонила, сульфамоила, N-низшего алкилсульфамоила и N,N-динизшего алкилсульфамоила; также тиенил, индолил, пиридил, или фурил, или один из четырех упомянутых последними гетероциклических радикалов, монозамещенных низшим алкилом, низшим алкокси, циано или галогеном; и их фармацевтически приемлемые соли. Индивидуальные соединения из этой группы, которые могут быть упомянуты особо, представляют собой:(с) Соединения формулы I, описанные в ЕР-А-408509. Эти соединения, главным образом, представляют соединения формулы I где Tetr представляет собой 1- или 2-тетразолил, который не замещен или замещен в положении 5 низшим алкилом, фенил-низшим алкилом или низшим алканоилом;R и R2, независимо друг от друга, каждый представляет водород; низший алкил, который не замещен или замещен гидроксильной группой, низшим алкокси, галогеном, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, (амино, низшим алкиламино или динизшим алкиламино)карбонилом или циано; низший алкенил,арил, гетероарил, арил-низший алкил, С 3-С 6 циклоалкил, С 3-С 6 циклоалкил-низший алкил, низший алкилтио, арилтио или арил-низший алкилтио; илиR1 и R2 вместе представляют С 4-С 6 алкилен с прямой цепью, который не замещен или замещен низшим алкилом, или представляют собой группу -(CH2)m-1,2-фенилен-(СН 2)n-, где m и n, независимо друг от друга, каждый представляет собой 1 или 2, и 1,2-фенилен, незамещенный или замещенный таким же образом, как фенил в определении арила, приведенного ниже, или представляют низший алкилиден, который не замещен или моно- или дизамещен арилом; иR и Ro, независимо друг от друга, каждый представляет собой водород или низший алкил; или R иRo вместе, расположенные у смежных атомов углерода бензольного кольца, представляют собой бензогруппу, которая является незамещенной или замещенной таким же образом, как фенил в определении арила, приведенном ниже; арил, в вышеупомянутых определениях являющийся фенилом, который не замещен или замещен одним или более заместителями из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси, низшего алканоилокси, нитро, амино, галогена, трифторметила, карбокси, низшего алкоксикарбонила, (амино, низшего алкиламино или динизшего алкиламино)карбонила, циано, низшего алканоила, бензоила, низшего алкилсульфонила и (амино, низшего алкиламино или динизшего алкиламино)сульфонила; гетероарил, в вышеуказанных определениях являющийся ароматическим гетероциклическим радикалом из группы, состоящей из пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила,фуранила, тиенила, изоксазолила, оксазолила, оксадиазолила, изотиазолила, тиазолила, тиадиазолила,пиридила, пиридазинила, пиримидила, пиразинила, триазинила, индолила, изоиндолила, бензимидазолила, бензотриазолила, бензофуранила, бензотиенила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензоксадиазолила,бензотиадиазолила, хинолила и изохинолила, который является незамещенным или замещенным таким же образом, как фенил в определении арила, приведенном выше; и их фармацевтически приемлемые соли. Индивидуальные соединения из этой группы, которые могут быть упомянуты особо, представляют собой:(d) Соединения формулы I, определенные в европейской патентной заявке 91810110.6. Эти соединения, главным образом, представляют собой соединения формулы I где X представляет галоген, циано, карбамоил, N-низший алкилкарбамоил, N-циклоалкил-низший алкилкарбамоил, N,N-динизший алкилкарбамоил, N-арилкарбамоил, гидрокси, низший алкокси, арил-низший алкокси или арилокси, где арил представляет фенил или нафтил, каждый из которых не замещен или замещен низшим алкилом, гидрокси, низшим алкокси, галогеном и/или трифторметил;R1 и R2, независимо друг от друга, каждый представляет собой водород, низший алкил или группу-СН 2-А, как определено для Y, или R1 и R2 вместе представляют собой -(СН 2)n-, где n равняется 3, 4 или 5, при условии, что один из радикалов Y, R1 и R2 представляет собой группу -СН 2-А, с дополнительным условием, что в группе -СН 2-А в качестве обозначения R1 или R2 А является иным, чем 1-имидазолил,когда X представляет собой бром, циано или карбамоил, и при условии, что в группе -СН 2-А, как значение Y, А является иным, чем 1-имидазолил, когда X представляет собой галоген или низший алкокси, R1 представляет собой водород и R2 представляет собой водород или низший алкил; и их фармацевтически приемлемые соли. Индивидуальные соединения из этой группы, которые могут быть упомянуты особо, представляют собой:(е) Соединения формулы I, определенные в патентной заявке Швейцарии 1339/90-7. Эти соединения, главным образом, представляют собой соединения формулы I где пунктирная линия указывает на дополнительную связь или отсутствие дополнительной связи;Az представляет собой имидазолил, триазолил или тетразолил, связанный через атом азота кольца,каждый из этих радикалов является незамещенным или замещенным при атомах углерода низшим алкилом или арил-низшим алкилом;R1 и R2, независимо друг от друга, каждый представляет водород, низший алкил, низший алкокси,гидрокси, галоген или трифторметил; арил, являющийся фенилом или нафтилом, каждый из которых является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси, галогена и трифторметила; с условием, что ни Z, ни R2 не представляют собой гидроксигруппу в положении 8; и их фармацевтически приемлемые соли. Индивидуальные соединения из этой группы, которые могут быть упомянуты особо, представляют собой:(f) Соединения формулы I, определенные в патентной заявке Швейцарии 3014/90-0. Эти соединения, главным образом, представляют собой соединения формулы I где Z представляет пятичленное азотсодержащее гетероароматическое кольцо, выбранное из группы 5-8 010354 изотиазолил, 5-тиазолил, 5-изоксазолил, 5-оксазолил, 5-(1,2,3-тиадиазолил), 5-(1,2,3-оксадиазолил), 3(1,2,5-тиадиазолил), 3-(1,2,5-оксадиазолил), 4-изотиазолил, 4-изоксазолил, 4-(1,2,3-тиадиазолил), 4-(1,2,3 оксадиазолил), 2-(1,3,4-тиадиазолил), 2-(1,3,4-оксадиазолил), 5-(1,2,4-тиадиазолил) и 5-(1,2,4-оксадиазолил);R и Ro представляют водород; или R и Ro вместе представляют бензогруппу, незамещенную или замещенную низшим алкилом, низшим алкокси, гидрокси, галогеном или трифторметилом;R2 представляет водород, низший алкил или фенил, который не замещен или замещен низшим алкилом, низшим алкокси, гидрокси, галогеном, трифторметилом или циано; илиR1 и R2 и R3 вместе представляют группу =СН-(СН 2)2-, где простая связь соединяется с бензольным кольцом;X представляет циано; и X также может быть галогеном, когда R2 и R3 вместе представляют -(СН 2)3 или R1, и R2, и R3 вместе представляют группу =СН-(СН 2)2-; и их фармацевтически приемлемые соли. Индивидуальные соединения из этой группы, которые могут быть упомянуты особо, представляют:(g) Соединения формулы VI, определенные в патентной заявке Швейцарии 3014/90-0. Эти соединения, главным образом, представляют собой соединения формулы VI где Z представляет пятичленное азотсодержащее гетероароматическое кольцо, выбранное из группы 5 изотиазолил, 5-тиазолил, 5-изоксазолил, 5-оксазолил, 5-(1,2,3-тиадиазолил), 5-(1,2,3-оксадиазолил), 3(1,2,5-тиадиазолил), 3-(1,2,5-оксадиазолил), 4-изотиазолил, 4-изоксазолил, 4-(1,2,3-тиадиазолил), 4-(1,2,3 оксадиазолил), 2-(1,3,4-тиадиазолил), 2-(1,3,4-оксадиазолил), 5-(1,2,4-тиадиазолил) и 5-(1,2,4-оксадиазолил);R и Ro каждый представляет водород; или R и Ro вместе представляют бензогруппу, которая не замещена или замещена низшим алкилом, низшим алкокси, гидрокси, галогеном или трифторметилом;R2 представляет водород, низший алкил или фенил, который замещен или не замещен низшим алкилом, низшим алкокси, гидрокси, галогеном, трифторметилом, арил-низшим алкокси или арилокси; илиR1 и R2 вместе представляют собой метилиден; иW2 представляет галоген, гидрокси, низший алкокси, арил-низший алкокси или арилокси; арил, в каждом случае представляющий собой фенил, который не замещен или замещен низшим алкилом, низшим алкокси, гидрокси, галогеном или трифторметилом; и их фармацевтически приемлемые соли. Индивидуальные соединения из этой группы, которые могут быть упомянуты особо, представляют собой:(h) Соединения формулы I, определенные в патентной заявке Швейцарии 3923/90-4. Эти соединения, главным образом, представляют собой соединения формулы I где Z представляет имидазолил, триазолил, тетразолил, пирролил, пиразолил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триази-9 010354 нил, хинолинил или изохинолинил, все эти радикалы связаны через их гетероциклические кольца и все эти радикалы не замещены или замещены низшим алкилом, гидрокси, низшим алкокси, галогеном или трифторметилом;R1 и R2, независимо друг от друга, каждый представляет водород или низший алкил; или R1 и R2 вместе представляют С 3-С 4 алкилен или бензогруппу, которая не замещена или замещена, как показано ниже для арила;R" представляет водород, низший алкил или низший алканоил; N-циклоалкилкарбамоил, N-(низший алкил-замещенный циклоалкил)карбамоил, N-циклоалкил-низший алкилкарбамоил, N-(низший алкил-замещенный циклоалкил)низший алкилкарбамоил, N-арил-низший алкилкарбамоил, N-арилкарбамоил, Nгидроксикарбамоил, гидрокси, низший алкокси, арил-низший алкокси или арилокси; и где X также представляет галоген, когда Z представляет имидазолил, триазолил, тетразолил, пирролил, пиразолил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, бензопиразолил или бензотриазолил; где арил представляет фенил или нафтил, эти радикалы являются незамещенными или замещенными от 1 до 4 заместителями из группы,состоящей из низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего алкилена (связанного с двумя соседними атомами углерода), C3-C8 циклоалкила, фенил-низшего алкила, фенила; низший алкил, который,в свою очередь, замещен гидрокси, низшим алкокси, фенил-низшим алкокси, низшим алканоилокси, галогеном, амино, низшим алкиламино, динизшим алкиламино, меркапто, низшим алкилтио, низшим алкилтионилом, низшим алкилсульфонилом, карбокси, низшим алкоксикарбонилом, карбамоилом, N-низшим алкилкарбамоилом, N,N-динизшим алкилкарбамоилом и/или циано; гидрокси; низший алкокси, галоген-низший алкокси, фенил-низший алкокси, фенокси, низший алкенилокси, галоген-низший алкенилокси, низший алкинилокси, низший алкилендиокси (связанным с двумя соседними атомами углерода),низший алканоилокси, фенил-низший алканоилокси, фенилкарбонилокси, меркапто, низший алкилтио,фенил-низший алкилтио, фенилтио, низший алкилсульфинил, фенил-низший алкилсульфинил, фенилсульфинил, низший алкилсульфонил, фенил-низший алкилсульфонил, фенилсульфонил, галоген, нитро,амино, низший алкиламино, C3-C8 циклоалкиламино, фенил-низший алкиламино, фениламино, динизший алкиламино, N-низший алкил-N-фениламино, N-низший алкил-N-фенил-низший алкиламино; низший алкиленамино или низший алкиленамино, прерванный -O-, -S- или -NR"- (где R" представляет водород,низший алкил или низший алканоил); низший алканоиламино, фенил-низший алканоиламино, фенилкарбониламино, низший алканоил, фенил-низший алканоил, фенилкарбонил, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, N-низший алкилкарбамоил, N,N-динизший алкиленкарбамоил, N,N-низший алкиленкарбамоил; N,N-низший алкиленкарбамоил, прерванный -O-, -S- или -NR"-, где R" представляет водород,низший алкил или низший алканоил; N-циклоалкилкарбамоил, N-(низший алкил-замещенный циклоалкил)карбамоил, N-циклоалкил-низший алкилкарбамоил, N-(низший алкил-замещенный циклоалкил)низший алкилкарбамоил, N-гидроксикарбамоил, N-фенил-низший алкилкарбамоил, N-фенилкарбамоил, циано, сульфо, низший алкоксисульфонил, сульфамоил, N-низший алкилсульфамоил, N,N-динизший алкилсульфамоил и N-фенилсульфамоил; фенильные группы, встречающиеся в заместителях фенила и нафтила, в свою очередь, являются незамещенными или замещенными низшим алкилом, низшим алкокси, гидрокси, галогеном и/или трифторметилом; где гетероарил представляет индолил, изоиндолил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензо[b]фуранил, бензо[b]тиенил, бензоксазолил или бензотиазолил, эти радикалы являются незамещенными или замещенными от 1 до 3 идентичными или различными заместителями, выбранными из низшего алкила, гидрокси, низшего алкокси, галогена, циано и трифторметила; и их фармацевтически приемлемые соли. Эти соединения, главным образом, представляют соединения формулы I, где Z представляет 1-имидазолил, 1-(1,2,4-триазолил), 1-(1,3,4-триазолил), 1-(1,2,3-триазолил), 1-тетразолил, 2-тетразолил, 3-пиридил, 4-пиридил, 4-пиримидил, 5-пиримидинил или 2-пиразинил; R1 и R2, независимо друг от друга, каждый представляет водород или низший алкил; или R1 и R2 вместе представляют 1,4-бутилен или бензогруппу; R представляет низший алкил; фенил, который не замещен или замещен циано, карбамоилом,галогеном, низшим алкилом, трифторметилом, гидрокси, низшим алкокси или фенокси; или бензотриазолил или бензо[b]фуранил, два последних радикала, являющиеся незамещенными или замещенными от 1 до 3 идентичными или различными заместителями, выбранными из низшего алкила, галогена и циано; и X представляет циано или карбамоил; и где X также представляет галоген, когда Z представляет 1-имидазолил, 1-(1,2,4-триазолил), 1-(1,3,4-триазолил), 1-(1,2,3-триазолил), 1-тетразолил, 2-тетразолил; и их фармацевтически приемлемые соли. Индивидуальные соединения, которые могут быть упомянуты особо, представляют:(i) Соединения формулы I, определенные в ЕР-А-114033. Эти соединения, главным образом, представляют собой соединения формулы IR1 представляет С 1-С 12 алкил, С 2-С 12 алкенил, С 2-С 7 алкинил, С 3-С 10 циклоалкил, С 3-С 10 циклоалкенил,С 3-С 6 циклоалкил-С 1-С 4 алкил, С 3-С 6 циклоалкил-С 2-С 4 алкенил или С 3-С 6 циклоалкенил-С 1-С 4 алкил, R2 представляет водород, С 1-С 7 алкил, сульфо, С 1-С 7 алканоил или С 1-С 7 алкансульфонил и R3 представляет водород или С 1-С 7 алкил; и соли этих соединений. Индивидуальные соединения из этой группы, которые могут быть упомянуты особо, представляют:(j) Соединения формулы I, определенные в ЕР-А-166692. Эти соединения, главным образом, представляют собой соединения формулы I где R1 представляет водород, алкил, имеющий от 1 до 12 атомов углерода, алкенил, имеющий от 2 до 12 атомов углерода, низший алкинил, циклоалкил или циклоалкенил, имеющий каждый от 3 до 10 атомов углерода, циклоалкил-низший алкил, имеющий от 4 до 10 атомов углерода, циклоалкил-низший алкенил,имеющий от 5 до 10 атомов углерода, циклоалкенил-низший алкил, имеющий от 4 до 10 атомов углерода, или арил, имеющий от 6 до 12 атомов углерода, или арил-низший алкил, имеющий от 7 до 15 атомов углерода, каждый из которых не замещен или замещен низшим алкилом, гидрокси, низшим алкокси,ацилокси, амино, низшим алкиламино, динизшим алкиламино, ациламино амино или галогеном;R2 представляет водород, низший алкил, сульфо, низший алканоил или низший алкансульфонил,сульфонил;R3 представляет водород или низший алкил; и- 11010354 Индивидуальные соединения из этой группы, которые могут быть упомянуты особо, представляют собой:(k) Соединения формулы I, определенные в ЕР-А-356673. Эти соединения, главным образом, представляют собой соединения формулы I где Wпредставляет 2-нафтил или 1-антрил радикал, где каждое бензольное кольцо не замещено или замещено заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, карбокси, циано и нитро; или (.бета.) представляет 4-пиридил, 2-пиримидил или 2-пиразинил, каждый из этих радикалов являющийся незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из галогена, циано, нитро, C1-C4 алкокси и С 2-С 5 алкоксикарбонила; и их фармацевтически приемлемые соли. Индивидуальные соединения из этой группы, которые могут быть упомянуты особо, представляют собой:(l) Соединения формулы I или Ia, определенные в ЕР-А-337929. Эти соединения, главным образом, представляют собой соединения формулы I/IaR3 представляет циано; С 2-С 10 алканоил, который не замещен или моно- или полизамещен галогеном, метокси, амино, гидрокси и/или циано; бензоил, который не замещен или замещен одним или более заместителями из группы галоген, С 1-С 4 алкил, метокси, амино, гидрокси и циано; карбокси, (метокси,этокси или бутокси)карбонил, карбамоил, N-изопропилкарбамоил, N-фенилкарбамоил, N-пирролидилкарбонил, нитро или амино; их соли. Индивидуальные соединения из этой группы, которые могут быть упомянуты особо, представляют:(m) Соединения формулы I, определенные в ЕР-А-337928. Эти соединения, главным образом, представляют собой соединения формулы IR2 представляет водород, галоген, циано, метил, гидроксиметил, цианометил, метоксиметил, пирролидинилметил, карбокси, (метокси, этокси или бутокси)карбонил, карбамоил, N-изопропилкарбамоил, Nфенилкарбамоил, N-пирролидилкарбонил; С 2-С 10 алканоил, который не замещен или моно- или полизамещен галогеном, метокси, этокси, амино, гидрокси и/или циано; или бензоил, который не замещен или замещен одним или более заместителями из группы галоген, C1-C4 алкил, метокси, этокси, амино, гидрокси и циано;X представляет -CH=N-; -CH=N(-O)- или -S-; и их соли. Индивидуальные соединения из этой группы, которые могут быть упомянуты особо, представляют собой:(n) Соединения формулы I, определенные в ЕР-А-340153. Эти соединения, главным образом, являются соединениями формулы IR2 представляет радикал из группы метил, этил, пропил, бензил, фенил и этенил, который замещен гидроксильной группой, циано, метокси, бутокси, фенокси, амино, пирролидинилом, карбокси, низшим алкоксикарбонилом или карбамоилом; или R2 представляет собой формил или производное формила,которое может быть получено путм взаимодействия формильной группы с амином или аминопроизводным из группы гидроксиламин, O-метилгидроксиламин, О-этилгидроксиламин, О-аллилгидроксиламин,О-бензилгидроксиламин, O-4-нитробензилоксигидроксиламин, O-2,3,4,5,6-пентафторбензилоксигидроксиламин, семикарбазид, тиосемикарбазид, этиламин и анилин; ацетил, пропионил, бутирил, валерил, капроил; бензоил, который не замещен или замещен одним или более заместителями из группы галоген,С 1-С 4 алкил, метокси, амино, гидрокси и циано; карбокси, (метокси, этокси или бутокси)карбонил, карбамоил, N-изопропилкарбамоил, N-фенилкарбамоил или N-пирролидилкарбонил; и их соли. Индивидуальные соединения из этой группы, которые могут быть упомянуты особо, представляют собой:- 13010354 Эти соединения, главным образом, представляют собой соединения формулы IW представляет собой радикал формулы где X представляет собой атом кислорода или серы или -СН=СН- группу; иY представляет собой метиленовую группу, атом кислорода или серы; иa) R3 в W представляет собой атом водорода и R1 и R2, независимо друг от друга, каждый представляет собой атом водорода, C1-С 10 алкильную группу или С 3-С 7 циклоалкильную группу, либоb) R2 является таковым, как определено в а), и R1 вместе с R3 образует -(СН 2)m-группу, где m=2, 3 или 4; и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Индивидуальные соединения из этой группы, которые могут быть упомянуты особо, представляют собой:(р) Соединения формулы I, определенные в DE-A-3926365. Эти соединения представляют собой, главным образом, соединения формулы IX представляет собой группировку -СН=СН-, атом кислорода или серы; иY и Z, независимо друг от друга, каждый представляет собой метиновую группу (СН) или атом азота; и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотами. Индивидуальные соединения из этой группы, которые могут быть упомянуты особо, представляют собой(q) Соединения формулы I, определенные в DE-A-3740125. Эти соединения, главным образом, представляют собой соединения формулы I где X представляет собой СН или N;R1 и R2 являются идентичными или различными и каждый представляет собой фенил или галогенфенил; иR3 представляет собой С 1-С 4 алкил; С 1-С 4 алкил, замещенный CN, C1-C4 алкокси, бензилокси или C1C4 алкокси(моно-, ди- или три-)этиленокси; С 1-С 4 алкокси, фенил; фенил, который замещен галогеном или циано; С 5-С 7 циклоалкильную группу, которая необязательно конденсирована бензолом, или представляет собой тиенил, пиридил или 2- или 3-индолил; и их кислотно-аддитивные соли. Индивидуальное соединение из этой группы, которое может быть упомянуто особо, представляет собой:(r) Соединения формулы I, определенные в ЕР-А-293978. Эти соединения, главным образом, представляют собой соединения формулы I их фармацевтически приемлемые соли и стереохимически изомерные формы, где-А 1=А 2-А 3=А 4- представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из -CH=N-CH=CH-, -CH=NCH=N- и -CH=N-N=CH-;R представляет собой водород или C1-C6 алкил;R2 представляет собой водород; C1-С 10 алкил, который не замещен или замещен Ar1; С 3-С 7 циклоалкил, гидрокси, C1-С 6 алкокси, Ar1, С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, С 3-С 7 циклоалкил, бицикло[2,2,1]гептан-2 ил, 2,3-дигидро-1 Н-инденил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, гидрокси; С 2-С 6 алкенилокси, который не замещен или замещен Ar2; С 2-С 6 алкинилокси; пиримидилокси; ди(Ar2)метокси, (1-C1-C4 алкил-4-пиперидинил)окси, C1-С 10 алкокси; или C1-С 10 алкокси, который замещен галогеном, гидрокси, C1-С 6 алкилокси,амино, моно- или ди(С 1-С 6 алкил)амино, трифторметилом, карбокси, C1-C6 алкоксикарбонилом, Ar.sub.1,Ar2-О-, Ar2-S-, С 3-С 7 циклоалкилом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинилом, 1 Н-бензимидазолилом, С 1-С 4 алкилзамещенным 1 Н-бензимидазолилом, (1,1'-бифенил)-4-илом или 2,3-дигидро-2-оксо-1 Н-бензимидазолилом; иR3 представляет водород, нитро, амино, моно- или ди(С 1-С 6 алкил)амино, галоген, C1-С 6 алкил, гидрокси или C1-С 6 алкокси; где Ar1 представляет собой фенил, замещенный фенил, нафтил, пиридил, аминопиридил, имидазолил, триазолил, тиенил, галогентиенил, фуранил, C1-С 6 алкилфуранил, галогенфуранил или тиазолил; где Ar2 представляет собой фенил, замещенный фенил или пиридил; и где замещенный фенил представляет собой фенил, который имеет вплоть до 3 заместителей в каждом случае вы- 15010354 бранными независимо друг от друга из группы, состоящей из галогена, гидрокси, гидроксиметила, трифторметила, C1-С 6 алкила, C1-С 6 алкокси, C1-C6 алкоксикарбонила, карбокси, формила, гидроксииминометила, циано, амино, моно- и ди(C1-C6 алкил)амино и нитро. Индивидуальные соединения из этой группы, которые могут быть упомянуты особо, представляют собой:(1) 6-[2-(4-цианофенил)-3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропил]никотинонитрил,(2) 4-[1-(1,2,4-триазол-1-ил-метил)-2-(5-[трифторметил]пирид-2-ил)этил]бензонитрил. Примерами стероидных ингибиторов ароматазами могут быть названы(аа) Соединения формулы I, определенные в ЕР-А-181287. Эти соединения, главным образом, представляют собой соединения формулы I где R представляет собой водород, ацетил, гептаноил или бензоил. Индивидуальное соединение из этой группы, которое может быть упомянуто особо, представляет собой:(ab) Соединения, определенные в формуле изобретения патента США 4322416, главным образом, 10-(2-пропинил)эстр-4-ен-3,17-дион.(ае) андроста-1,4,6-триен-3,17-дион. Содержание патентных заявок, упомянутых в пп.(а)-(z) и (аа)-(ad), главным образом, подгруппы соединений, раскрытых в описании, и отдельные соединения, раскрытые в качестве примеров, включены в качестве ссылки в раскрытие настоящей заявки. Общепринятые термины, используемые выше и в дальнейшем для определения соединения, имеют следующие значения. Органические радикалы, обозначенные термином низший, содержат до включительно 7, предпочтительно до и включительно 4 атомов углерода. Ацил представляет собой, главным образом, низший алканоил. Арил, например, представляет собой фенил или 1- или 2-нафтил, каждый из которых не замещен или замещен низшим алкилом, гидрокси, низшим алкокси, низшим алканоилокси, амино, низшим алкиламино, динизшим алкиламино, низшим алканоиламино или галогеном. Фармацевтически приемлемые соли вышеупомянутых соединений представляют, например, фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли или фармацевтически приемлемые соли металлов или соли аммония. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, главным образом, представляют собой соли с приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, например сильными минеральными кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, или органическими кислотами, главным образом, алифатическими, или ароматическими карбоновыми, или сульфоновыми кислотами, например муравьиной, уксусной, пропионовой, янтарной, гликолевой, молочной, гидроксиянтарной, винной, лимонной, малеиновой, фумаровой, гидроксималеиновой, пировиноградной, фенилуксусной, бензойной, 4-аминобензойной, антраниловой, 4-гидроксибензойной, салициловой, 4-аминосалициловой, памовой, глюконовой, никотиновой, метансульфоновой, этансульфоновой, галогенбензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой, нафталинсульфоновой, сульфаниловой или циклогексилсульфаминовой кислотой; или с другими кислотными органическими веществами, например аскорбиновой кислотой. Фармацевтически приемлемые соли также могут быть образованы, например, с аминокислотами,такими как аргинин или лизин. Соединения, содержащие кислотные группы, например свободную карбокси- или сульфогруппу,также могут образовывать фармацевтически примемлемые соли металлов или аммония, такие как соли щелочных или щелочно-земельных металлов, например соли натрия, калия, магния или кальция, также соли аммония, полученные из аммиака или подходящих органических аминов. Во внимание принимаются, главным образом, алифатические, циклоалифатические, циклоалифатические-алифатические или ара- 17010354 лифатические первичные, вторичные или третичные моно-, ди- или полиамины, такие как низшие алкиламины, например ди- или триэтиламин, гидрокси-низшие алкиламины, например 2-гидроксиэтиламин,бис(2-гидроксиэтил)амин или трис(2-гидроксиэтил)амин, основные алифатические эфиры или карбоновые кислоты, например 4-аминобензойной кислоты 2-диэтиламиноэтиловый эфир, низшие алкиленамины, например 1-этилпиперидин, циклоалкиламины, например дициклогексиламин, бензиламины, например N,N'-дибензилэтилендиамин; также гетероциклические основания, например пиридинового типа,например пиридин, коллидин или хинолин. Если присутствует несколько кислотных или основных групп, могут быть образованы моно- или полисоли. Соединения по данному изобретению, обладающие кислотной и основной группой, также могут находиться в форме внутренних солей, т.е. в виде цвиттерионов, а другая часть молекулы - в виде нормальной соли. В случае вышеупомянутых индивидуальных соединений фармацевтически приемлемые соли включены в каждом случае постольку, поскольку индивидуальное соединение обладает способностью образовывать соль. Перечисленные соединения, в том числе упомянутые индивидуальные соединения, как в свободной форме, так и в форме соли могут также находиться в форме гидратов или их кристаллов, могут включать,например, растворитель, используемый для кристаллизации. Настоящее изобретение также относится ко всем этим формам. Многие из вышеупомянутых соединенй, в том числе упомянутые индивидуальные соединения, содержат по меньшей мере один асимметричный атом углерода. Они, следовательно, могут встречаться в форме R- или S-энантиомеров и в качестве их энантиомерных смесей, например в форме рацемата. Настоящее изобретение относится к применению всех этих форм и к применению всех дополнительных изомеров и смесей, по меньшей мере 2 изомеров, например смесей диастереоизомеров или энантиомеров, которые могут встречаться в тех случаях, когда существуют один или более дополнительных асимметричных центров в молекуле. Таже включены, например, все геометрические изомеры, например циси транс-изомеры, которые могут встречаться в тех случаях, когда соединения содержат одну или более двойных связей. Фармацевтические составы Фармацевтические композиции, которые могут быть получены в соответствии с данным изобретением, представляют композиции для энтерального, такого как пероральное или ректальное, введения,также для трансдермального или сублингвального введения и для парентерального, например внутривенного, подкожного и внутримышечного, введения. Подходящие стандартные дозированные формы,главным образом, для перорального и/или сублингвального введения, например драже, таблетки или капсулы, содержат предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 мг, главным образом, от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг одного из вышеупомянутых соединений или их фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Предпочтительной формой введения является пероральная. Доля активного ингредиента в таких фармацевтических композициях обычно составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 60%, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 20%. Подходящими эксципиентами для фармацевтических композиций для перорального введения являются, главным образом, наполнители, такие как сахара, например лактоза, сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например трифосфат кальция или кислый фосфат кальция, и связующие вещества, такие как крахмалы, например кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза и/или гидроксипропилцеллюлоза, разрыхлители (дезинтеграторы), такие как вышеупомянутые крахмалы, также карбоксиметиловый крахмал, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соли, такие как альгинат натрия, и/или целлюлоза, например в кристаллической форме, главным образом, в микрокристаллической форме, и/или регуляторы текучести и смазочные вещества, например кремниевая кислота, тальк, стеариновая кислота или их соли, такие как магния или кальция стеарат, целлюлоза и/или полиэтиленгликоль. Ядро драже может быть дано с подходящими, необязательно энтеросолюбильными, покрытиями,здесь среди прочего могут быть использованы концентрированные растворы сахара, которые могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана,или покрывающие растворы в подходящих растворителях или смесях растворителей, или, для приготовления энтеросолюбильных покрытий, растворы подходящих препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Другие фармацевтические композиции, применяемые перорально, представляют собой капсулы с сухим наполнением, содержащие желатин, а также мягкие герметические капсулы, состоящие из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбитол. Капсулы с сухим наполнителем могут содержать активный ингредиент в форме гранул, например в примеси с наполнителями, такими как лактоза,связующими веществами, такими как крахмалы, и/или глидантами, такими как тальк или стеарат магния,и, если требуется, стабилизаторы. В мягких капсулах активное вещество предпочтительно растворено или суспендировано в подходящих масляных эксципиентах, таких как жирные масла или жидкие полиэтиленгликоли, к которым могут быть также добавлены стабилизаторы и/или антибактериальные агенты.- 18010354 Также могут быть использованы капсулы, которые легко раскусываются, для обеспечения посредством сублингвального приема активного вещества, возможно быстрого действия, насколько это возможно. Подходящие фармацевтические композиции для ректального или трансвагинального применения представляют собой, например, суппозитории, которые состоят из комбинации активного вещества с основой суппозитория. Подходящими основами для суппозиториев являются, например, природные или синтетические триглицериды, углеводороды парафинового ряда, полиэтиленгликоли или высшие спирты. Также могут быть использованы желатиновые ректальные капсулы, которые содержат комбинацию активных ингредиентов с веществом основы. Подходящими веществами основы являются, например,жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или углеводороды парафинового ряда. Подходящие составы для трансдермального применения содержат активное вещество вместе с носителем. Лучше, когда носители содержат абсорбируемые фармацевтически приемлемые растворители,которые облегчают прохождение через кожу хозяина. Трансдермальные системы обычно находятся в виде повязки, которая содержит подложку, снабжающий контейнер, содержащий активное вещество, если необходимо, вместе с носителями, необязательно разделяющее устройство, которое высвобождает активное вещество на кожу хозяина с контролируемой и установленной скоростью в течение относительно длительного периода времени, и средства для обеспечения защитной системы для кожи. Подходящими для парентерального введения являются, главным образом, водные растворы активного вещества в водорастворимой форме, например в форме водорастворимой соли, а также суспензии активного ингредиента, такого как соответствующие масляные инъекционные суспензии, используемые подходящие липофильные растворители или наполнители, такие как жирные масла, например кунжутное масло, или эфиры синтетических жирных кислот, например этилолеат, или триглицериды, или водные инъекционные суспензии, которые содержат вещества, увеличивающие вязкость, например карбоксиметилцеллюлоза натрия, сорбит и/или декстран, и, необязательно, стабилизаторы. К фармацевтическим композициям могут быть добавлены красители или пигменты, главным образом, к таблеткам или к покрытиям для драже, например, с целью идентификации или для указания различных доз активного вещества. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть приготовлены известными методами, например посредством процессов обычного смешивания, гранулирования, смешивания с сиропом, растворения или лиофилизации. Например, фармацевтические композиции для перорального приема могут быть получены путем объединения активного вещества с твердыми носителями, с необязательным гранулированием полученной в результате смеси, и обработкой смеси или гранул, при желании или необходимости после добавления подходящих эксципиентов, для получения таблеток или ядер драже. Термин улучшение, как используется в описании в связи с влиянием на имплантацию или беременность, включает любое измеримое улучшение или увеличение частоты случаев имплантации или беременности у индивидуума, например при сравнении с уровнем или частотой случаев имплантации или беременности у одного или более пациентов, не получающих лечения, или при сравнении с уровнем или частотой случаев имплантации или беременности у того же пациента, наблюдаемого в более ранний момент времени (например, сравнение с базисным уровнем). Предпочтительно улучшение или увеличение будет статистически значимым, предпочтительно со значением вероятности 0,05. Способы определения статистически значимых результатов хорошо известны и подтверждены документально в даной области, и могут быть использованы любые подходящие методы. Примеры Заявленное изобретение подробно описано в следующих примерах, которые предназначены только для иллюстрации данного изобретения, а не для его ограничения. Пример 1. Это исследование было проспективным контролируемым исследованием, которое включало изучаемую группу, пациенты которой получали летрозол (2,5 мг/день с 3 по 7 день менструального цикла) в дополнение к FSH, и контрольную группу, которая получала только FSH. Изучаемая группа включала 12 пациентов с бесплодием невыясненной этиологии. Контрольная группа состояла из 55 пациентов с бесплодием невыясненной этиологии. Все пациенты получали рекомбинантный или высокоочищенный FSH(50-150 МЕ/день, начиная с 3 по 7 день до дня hCG (10000 ME), который вводили, когда 2 лидирующих фолликула достигали размера 2 см). Режим FSH был основан на клиническом профиле пациента. Пациенты были не рандомизированы. Всем пациентам проводили внутриматочное осеменение. Не наблюдалось статистически значимого различия между исследуемой и контрольной группами в отношении возраста, веса, продолжительности бесплодия, количества предшествующих циклов осеменения, параметров спермы или типа FSH. Необходимая доза FSH была статистически значительно ниже, чем используемая доза летрозола в обеих тестируемых группах по сравнению с контрольной группой. Однако не наблюдалось значительной разницы в количестве фолликулов 1,8 см, толщине эндометрия, уровне LH или дне введения hCG. Уровень эстрадиола в цикле летрозол/FSH был в пределах физиологического, что было неожиданно, так как более высокие уровни обычно связывают с увеличенным образованием фолликул. Показатель беремен- 19010354 ности в исследуемой группе был 25% в сравнении с 18% в контрольной группе. Это свидетельствует о позитивной тенденции в этом показателе. В этом исследовании было также несколько пациентов и циклов, результаты которых должны рассматриваться как статистически значимые. Таблица 1NS = незначительно Пример 2. 15 пациентов, у которых наблюдалась либо недостаточная овуляция (6 циклов), либо овуляция с толщиной эндометрия 5 мм (24 цикла) в ответ на СС и которые не забеременели, назначили пероральный прием летрозола по меньшей мере 2 месяца после последнего СС цикла в дозе от 2,5 до 5 мг/день с 3 по 7 день или с 5 по 9 день менструального цикла. HCG 10000 ME вводили для запуска овуляции. СС вводили в дозе 50-100 мг на 3-7 или 5-9 день. 15 пациентам полностью провели 17 циклов летрозола. Овуляция произошла в 13 циклах (77%), и беременность наступила у 5 из 15 пациентов (33%). Следующая таблица показывает суммарные циклы СС и летрозола. Таблица 2 Значение Р (0,005=значимое); S=значимое; NS=незначимое Эти результаты иллюстрируют положительное действие летрозола по сравнению с СС в отношении толщины эндометрия и снижения уровней эстрадиола. Эти результаты означают улучшенные уровни- 20010354 беременности. Пример 3. Этот пример демонстрирует влияние одного летрозола в форме однократной дозы введения. Уровни эстрадиола в 9 циклах лечения у 7 пациентов с бесплодием (3 с PCOS и 4 с бесплодием неясного генеза), подвергающихся овариальной стимуляции и мониторингу цикла для IUI, которые получали однократную дозу 20 мг летрозола на 3 день цикла. За развитием фолликула наблюдали с помощью трансвагинального ультразвукового исследования и с помощью сывороточных уровней эстрадиола и LH. Беременность наступила у одного пациента. Значение уровня эстрадиола на день hCG составило 831 пмоль/л,и значение уровня эстрадиола на зрелый фолликул составило 390 пмоль/л, почти точно такое же, как наблюдалось при 5-дневной ежедневной дозе летрозола, показанной в предыдущем примере. Таблица 3 Пример 4. Суперовуляция для IUI с летрозолом и FSH. Группа пациентов: 19 женщин с бесплодием невыясненной этиологии, 6 с PCOS, 2 с эндометриозом и 1 с мужским фактором. Протокол: исследуемая группа получала летрозол (от 2,5 до 5 мг/день с 3 по 7 день) и FSH (в установленной необходимой дозе, начиная на 3, 5 или 7 день); hCG (10000 болюс). Контрольная группа получала только hCG. Способ оплодотворения: IUI. Конечные точки: показатель беременности, толщина эндометрия, фолликулы 1,5 см в день hCG,эстрадиол в день hCG, общая доза FSH. Результаты: показатель беременности с летрозолом и FSH составил 38% (для одного FSH не сообщалось), толщина эндометрия была одинаковой в обеих группах, количество фолликулов 1,5 см было одинаковым, эстрадиол был на 45% ниже в группе с летрозолом, общая доза FSH была снижена на 77% в группе летрозола. Пример 5. Летрозол для индукции овуляции: резюме. Группа пациентов: PCOS и бесплодие невыясненной этиологии, подвергающиеся IUI. Протокол. Исследуемая группа 1: PCOS пациенты получали летрозол (от 2,5 до 5 мг/день с 3 по 7 день); hCG болюс 10000 ME; контрольная группа 1: PCOS пациенты получали СС (50-100 мг/день с 3 по 7 день или с 5 по 9 день); hCG болюс: 10000 ME. Исследуемая группа 2: пациенты с бесплодием невыясненной этиологии получали летрозол (2,5 мг/день с 3 по 7 день) плюс FSH (50-150 ME, начиная с 3 по 7 день до hCG); hCG болюс 10000 ME; контрольная группа 2: пациенты с бесплодием невыясненной этиологии получали СС (50-100 мг/день с 3 по 7 день) плюс hCG (50-150 ME, начиная с 3 по 7 день до hCG); hCG болюс 10000 ME. Метод оплодотворения: рассчитанное по времени половое сношение или IUI. Конечные точки: показатель беременности, показатель овуляции, толщина эндометрия, фолликулы 1,5 см в день введения hCG, эстрадиол в день введения hCG. Результаты: показатель беременности был выше с летрозолом VS СС в том и другом режиме, процент овуляции был выше с летрозолом VS СС у пациентов с PCOS (не сообщалось для бесплодия с невыясненной этиологией), толщина эндометрия была лучше с летрозолом. Хотя данное изобретение было описано с конкретными ссылками на определенные варианты его осуществления, будет понятно, что могут быть выполнены изменения и модификации обычным специалистом в данной области в пределах объема и сущности следующих пунктов формулы изобретения. В формуле изобретения слово содержащий означает включающий следующие элементы (в организме), но не исключающий другие; фраза состоящий из означает исключая в большей степени остатки других компонентов, чем перечисленных; и фраза состоящий, по существу, из означает исключая точно не установленные компоненты, которые значительно влияют на основные характеристики композиции. Список литературы 1not adversely affect cycle outcome in a subset of highly responsive in vitro fertilization patients. Fertil. Steril. 1998 Mar.; 69 (3): 454-60. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение ингибитора ароматазы для изготовления лекарственного средства для улучшения показателей имплантации у пациента женского пола, страдающего бесплодием, подвергающегося оплодотворению in vitro (IVF), процедуре переноса гамет в фаллопиеву трубу (GIFT), процедуре переноса зиготы в фаллопиеву трубу (ZIFT), интрацитоплазматическому введению спермы (ICSI) или терапевтическому донорному осеменению (TDI), где лекарственное средство предназначено для введения 1 или более суточных доз ингибитора ароматазы (ИА) во время цикла вспомогательной репродукции, в котором дозы ИА выбраны из количеств, эффективных для снижения уровней сывороточного эстрадиола. 2. Применение по п.1, где ингибитор ароматазы предназначен для введения в режиме с использованием FSH или смеси FSH и LH. 3. Применение по любому из предшествующих пунктов, где указанный ингибитор ароматазы предназначен для введения с множеством суточных доз FSH или смеси FSH и LH. 4. Применение по любому из предшествующих пунктов, в котором ингибитор ароматазы предназначен для введения начиная с любого из дней с 1 по 5 день менструального цикла. 5. Применение по любому из предшествующих пунктов, где ингибитор ароматазы предназначен для введения в любой из дней с 1 по 5, в каждый из дней с 3 по 7 или в каждый из дней с 5 по 9 день менструального цикла. 6. Применение по любому из предшествующих пунктов, где ингибитор ароматазы предназначен для введения от 1 до 10 суточных доз, предпочтительно 5 суточных доз. 7. Применение по любому из предшествующих пунктов, где ингибитор ароматазы выбран из ингибиторов ароматазы, имеющих период полувыведения от или около 8 ч до или около 4 дней, предпочти- 22010354 тельно имеющих период полувыведения от или примерно 2 дня. 8. Применение по любому из предыдущих пунктов, где ингибитор ароматазы представляет собой нестероидный ингибитор ароматазы, обратимый ингибитор ароматазы, триазольный ингибитор ароматазы, предпочтительно выбранный из группы анастрозола, летрозола и ворозола. 9. Применение по п.8, где ингибитор ароматазы выбран из группы анастрозола, летрозола и ворозола и предназначен для введения в суточной дозе от или примерно 1 до или примерно 10 мг. 10. Применение по любому из предшествующих пунктов, где ингибитором ароматазы является летрозол, вводимый в суточной дозе от или примерно 2,5 до или примерно 10 мг, анастрозол, вводимый в суточной дозе от или примерно 1 до или примерно 4 мг, или ворозол, вводимый в суточной дозе от или примерно 2 до или примерно 8 мг. 11. Применение по любому из пп.1-7, где ингибитор ароматазы представляет собой экземестан. 12. Применение по п.11, где ингибитор ароматазы представляет собой экземестан, вводимый в суточной дозе от или примерно 10 до или примерно 200 мг, предпочтительно в суточной дозе от или примерно 25 до или примерно 50 мг. 13. Применение по любому из пп.1-5, 7, 8 или 11, где ингибитор ароматазы вводят в виде однократной дозы, выбранной из количеств в интервале от или примерно 5 до или примерно 500 мг, предпочтительно из количеств от или примерно 10, 20, 25 или 30 до или примерно 500 мг. 14. Применение по любому из предшествующих пунктов, где ингибитор ароматазы вводят в количестве, которое снижает уровни эстрадиола до постклимактерических уровней у женщин, предпочтительно примерно до 100 пмоль/л или менее, измеренных стандартными методиками иммуноанализа, или до или примерно до физиологических предимплантационных уровней у женщин, предпочтительно в количестве, снижающем уровни эстрадиола до менее чем или примерно 10000 пмоль/л или предпочтительно до интервала от или примерно 300 до или примерно 5000 пмоль/л. 15. Применение по любому из предшествующих пунктов, где ингибитор ароматазы вводят перорально. 16. Применение по любому из пп.2, 3 и 6-15, где FSH или смесь FSH и LH вводят в суточной дозе в интервале от или примерно 25 до или примерно 600 ME FSH, предпочтительно в интервале от или примерно 50 до или около 225 ME FSH или предпочтительно в интервале от или около 50 до или около 150ME FSH. 17. Применение по любому из пп.2, 3 и 6-16, где ингибитор ароматазы и FSH или смесь FSH и LH предназначены для одновременного, раздельного или последовательного введения. 18. Применение по любому из предшествующих пунктов, где пациент находится в репродуктивном возрасте. 19. Применение по любому из предшествующих пунктов, где пациент слабо реагирует на FSH. 20. Применение по любому из предшествующих пунктов, где у пациента не происходит овуляция под действием кломифена цитрата. 21. Применение по любому из предшествующих пунктов, где толщина эндометрия у пациента составляет менее чем 5 мм после цикла кломифена цитрата. 22. Применение по любому из предшествующих пунктов, где пациент страдает бесплодием невыясненной этиологии, синдромом поликистоза яичников (PCOS), эндометриозом, аномалиями цервикальной слизи, повышенной исходной концентрацией FSH, увеличенной концентрацией FSH. 23. Применение по любому из предшествующих пунктов, где пациент является пожилым, старше или около 35 лет и моложе или около 50 лет.