Новые соединения пиридопиримидинона, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

009043 Настоящее изобретение относится к новым соединениям пиридопиримидиона, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, которые их содержат. Соединения по изобретению являются новыми и обладают модулирующими свойствами по отношению ко многим киназам, что делает пригодными для применения для лечения расстройств различных типов, среды которых можно отметить, но не ограничиваясь только ими: злокачественные новообразования, артроз, диабет, ожирение, гипертонию и др. Дополнительно, они являются совершенно нетоксичными. Кроме того, согласно нашим знаниям, это семейство соединений является полностью новым и их активность, которая была нами открыта, не описана для структурно сходных соединений. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой R1 и R2, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или алкильную группу или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл,R3 представляет собой атом галогена, алкоксигруппу, необязательно замещенную арильную группу или группу NR'1R'2, в которой R'1 и R'2, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или алкильную группу или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл,R4 представляет собой атом водорода или группу NR"1R"2, в которой R"1 и R"2, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или алкильную группу или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл,к их энантиомерам, диастереоизомерам, таутомерам, а также к их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,и подразумевается, что термин алкил обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода,термин алкокси обозначает алкилоксигруппу, в которой алкильная цепь является линейной или разветвленной и содержит от 1 до 8 атомов углерода,термин арил обозначает фенильную или нафтильную группу,термин гетероцикл обозначает моно- или бициклическую систему, которая содержит от 5 до 11 атомов углерода и которая может содержать, дополнительно к атому азота, с которым связаны R1R2,R'1R'2 или R"1R2, один или два дополнительных гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, и гетероциклическая система может быть замещена одной, двумя или тремя алкильными группами,термин замещенная, связанный с арильной группой, указывает на то, что фенильная или нафтильная группа замещена одной, двумя или тремя одинаковыми или разными группами, выбранными из атомов галогена и алкильной, алкокси, полигалоалкильной и гидроксигрупп, под полигалоалкилом подразумевают линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода и от 1 до 7 атомов галогена. Среди фармацевтически приемлемых кислот можно отметить, но не ограничиваясь только ими, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту,трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, камфорную кислоту и т.д. Среди фармацевтически приемлемых оснований можно отметить, но не ограничиваясь только ими,гидроокись натрия, гидроокись калия, триэтиламин и т.д. В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I') к их энантиомерам, диастереоизомерам, таутомерам, а также к их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям, в которых NR1R2 представляет собой NH2 группу, ди-н-пропиламиногруппу, а также морфолиногруппу, к их энантиомерам, диастереоизомерам, таутомерам, а также к их солям присоединения с фармацевтически-1 009043 приемлемой кислотой или основанием. Предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения, в которых R3 представляет собой такую группу, как 3,4-диметоксифенил, 3,5-диметилморфолин, тиоморфолин, азепин, пергидрохинолин или пирролидин, или атом хлора, их энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям, в которых R4 представляет собой атом водорода или морфолиновую группу или азепиновую группу, к их энантиомерам, диастереоизомерам, таутомерам, а также к их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Среди предпочтительных соединений по изобретению можно отметить 2-(дипропиламино)-8-(4-тиоморфолинил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,8-(1-азоканил)-2-(дипропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,8-4 а,8 а)октагидро-1(2H) хинолил)-2-(дипропиламино)пиридо[3,4-d)пиримидин-4(3H)-он,8-4 а,8 а)-октагидро-1(2H)хинолил)-2-(дипропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,6,8-ди(1-азепанил)-2-(дипропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,8-(1-азепанил)-2-(дипропиламино)-6-(4-морфолинил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,8-(1-азепанил)-2,6-ди(4-морфолинил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,2-амино-8-[(3,5)-3,5-диметилморфолинил]пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,2-амино-8-[(3,5)-3,5-диметилморфолинил]пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,8-[(3,5)-3,5-диметилморфолинил]-2-(дипропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,8-[(3,5)-3,5-диметилморфолинил]-2-(дипропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,8-[(3,5)-3,5-диметилморфолинил]-2-(4-морфолинил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,2-амино-8-(1-азепанил)-6-(4-морфолинил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,8-хлор-2-(дипропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,2-(дипропиламино)-8-(1-пирролидинил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он и 8-(3,4-диметоксифенил)-2-(дипропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он,их таутомерам, а также их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II) в которой R3 и R4 имеют значения, указанные для формулы (I), которое конденсируют с соединением формулы (III)S = С = N - С (О) OR20 (III),в которой R20 представляет собой алкильную или арилалкильную группу, получая соединение формулы (IV) в которой R3, R4 и R20 имеют значения, указанные выше, соединение формулы (IV) конденсируют в присутствии соли металла с амином (V)HN R1 R2 (V),в которой R1 и R2 имеют значения, указанные для формулы (I), получая соединение формулы (I),которое может быть, если это является подходящим, очищено в соответствии с обычным способом очистки,разделено, если это является применимым, на его стереоизомеры в соответствии с обычным способом разделения,превращено, если это является желательным, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,и подразумевается, что в любое время, если это является подходящим при осуществлении способа, описанного выше, для целей синтеза амино или алкиламиногруппа или группы исходного вещества (II) могут защищаться, а затем после конденсации защита снимается,реагенты (II) описаны в литературе или их получают в соответствии с известными способами, описанными в литературе. Исследовали действие соединений по изобретению на группу киназ, по отношению к которым они-2 009043 обладают значительной активностью. Как правило, их активность является специфической на определенный тип киназ, этот тип действия изменяется в зависимости от структуры соединения формулы (I). В зависимости от типа киназ, на которые действуют соединения по изобретению, предполагают,что они обладают очень хорошей активностью на различные типы злокачественных новообразований, на нарушения обмена веществ, и более предпочтительно при лечении или предотвращении гипергликемии,дисплипидемий, таких так гиперхолестеринемия и гиперлипемия, а также для лечения инсулиннезависимого диабета II типа, ожирения и осложнений диабета, в особенности сердечно-сосудистых осложнений, или также на воспалительные заболевания, такие как артроз, или, в заключение, на сердечнососудистые нарушения, не связанные с диабетом, такие как артериальная гипертония. Кроме того тот факт, что соединения по изобретению являются совершенно нетоксичными, несомненно делает их ценными для терапевтического применения. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента по крайней мере одно соединение формулы (I), отдельно или в сочетании с одним или несколькими инертными, нетоксичными наполнителями или носителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального и назального введения, таблетки или драже,подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели и: др. Полезная дозировка изменяется в зависимости от возраста и веса пациента, природы и тяжести расстройства, пути введения, который может быть пероральным, назальным, ректальным или парентеральным. Как правило, стандартная доза находится в диапазоне от 0,01 до 500 мг в сутки для лечения на одно-три введения. Примеры, представленные ниже, приведены только с целью иллюстрации изобретения и никоим образом его не ограничивают. Структуру описанных соединений подтверждали при помощи обычных спектроскопических и спектрометрических методик. Используемые исходные материалы являются известными продуктами или продуктами, которые получают в соответствии с известными способами. Под (4 а,8 а) соединением понимают соединение, в котором подходящее соединение цикла находится в цис-конфигурации. Под (3,5) соединением понимают соединение, в котором подходящее соединение цикла находится в цис-конфигурации. Под (4 а,8 а) соединением понимают соединение, в котором подходящее соединение цикла находится в транс-конфигурации. Под (3,5) соединением понимают соединение, в котором подходящее соединение цикла находится в транс-конфигурации. Пример 1. 8-(1-Азоканил)-2-(дипропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он Смесь 0,02 моль (4,10 г) 3-амино-2-азоканопиридина и 0,02 моль изотиоцианата этоксикарбонила перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч в 100 мл ДМФА, при помощи которого получали тиомочевину формулы (IV), которую нет необходимости выделять. Раствор охлаждали до 0 С и насыщали 2,5 экв. ди-н-пропиламина, и добавляли 0,02 моль хлорида ртути; через 15 мин ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч (в это время все еще наблюдали черный осадок, вызванный образованием сульфида ртути). После добавления 150 мл этилацетата раствор фильтровали через целит и растворители выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный N-этоксикарбонилгуанидин, полученный таким образом, снова растворяли в 50 мл ДМФА и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем горячий раствор фильтровали для удаления оставшихся следов соли ртути и ДМФА выпаривали при пониженном давлении. Таким образом полученное твердое вещество ресуспендировали в небольшом количестве ацетонитрила, отфильтровывали через фритту при отсасывании и затем перекристаллизовывали из ацетонитрила. Точка плавления: 172 С Пример 2. 8-(4-Тиоморфолинил)-2-(дипропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он Осуществляя методику, описанную в примере 1, но заменяя 3-амино-2-азоканопиридин 3-амино-2(4-тиоморфолинил)пиридином, получали указанное в заглавии соединение. Точка плавления: 226 С Пример 3. 8-4 а,8 а)Октагидро-1(2H)хинолинил)-2-(дипропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин 4(3H)-он Осуществляя методику, описанную в примере 1, но заменяя 3-амино-2-азоканопиридин 24 а,8 а)-октагидро-1(2H)-хинолинил)-3-пиридинамином, получали указанное в заглавии соединение. Точка плавления: 215 С Пример 4. 8-4 а,8 а)Октагидро-1(2H)хинолинил)-2-(дипропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин 4(3H)-он Осуществляя методику, описанную в примере 1, но заменяя 3-амино-2-азоканопиридин 2-3 009043 4 а,8 а)октагидро-1(2H)хинолинил)-3-пиридинамином, получали указанное в заглавии соединение. Точка плавления: 225 С Пример 5. 6,8-Ди(1-азепанил)-2-(дипропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он Осуществляя методику, описанную в примере 1, но заменяя 3-амино-2-азоканопиридин 3-амино 2,6-диазепанопиридином, получали указанное в заглавии соединение. Точка плавления: 220 С Пример 6. 8-(1-Азепанил)-2-(дипропиламино)-6-(4-морфолинил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он Осуществляя методику, описанную в примере 1, но заменяя 3-амино-2-азоканопиридин 3-амино-2 азепано-6-(4-морфолинил)пиридином, получали указанное в заглавии соединение. Точка плавления: 250 С Пример 7. 8-(1-Азепанил)-2,6-ди(4-морфолинил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он Осуществляя методику, описанную в примере 6, но заменяя ди-н-пропиламин морфолином, получали указанное в заглавии соединение. Точка плавления: 240 С Пример 8. 2-Амино-8-[(3,5)-3,5-диметилморфолинил]пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он Стадия А: N-этоксикарбонил-N-2-(3,5-диметилморфолин-4-ил)пиридилтиомочевина Смесь 0,02 моль цис-/транс-3-амино-2-[4-(3,5-диметил)морфолинил]пиридина (3,80 г) и 2,62 г (0,02 моль) изотиоцианата этоксикарбонила перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч в 100 мл ДМФА. Полученную смесь вливали в 200 мл воды. Осадок, который при этом образуется, отфильтровывали при отсасывании и промывали петролейным эфиром. Цис- и транс-изомеры разделяли путем колоночной хроматографии (элюент: эфир/циклогексан 55/45). Стадия В: 2-Амино-8-[(3,5)-3,5-диметилморфолинил]пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он 0,002 моль цис-тиомочевины, полученной на стадии А, растворяли в 100 мл ДМФА и полученный таким образом раствор охлаждали до 0 С и затем насыщали газообразным аммиаком. Добавляли 0,002 моль (0,50 г) хлорида ртути. Через 15 мин ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. После добавления 150 мл этилацетата раствор фильтровали через целит и растворители выпаривали при пониженном давлении. Осадок, полученный таким образом, снова растворяли в 50 мл ДМФА и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение двух часов. Эту смесь фильтровали, пока она была горячей, и затем ДМФА выпаривали при пониженном давлении. Таким образом полученное твердое вещество ресуспендировали в небольшом количестве ацетонитрила,отфильтровывали через фритту при отсасывании и перекристаллизовывали из ацетонитрила. Точка плавления: выше 260 С Пример 9. 2-Амино-8-[(3,5)-3,5-диметилморфолинил]пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он Использовали транс-N-этоксикарбонил-N'-2-[3-(3,5-диметил)морфолин-4-ил)пиридилтиомочевину,полученную на стадии А примера 8, и осуществляли методику, описанную в примере 8 на стадии В, получая указанное в заглавии соединение. Пример 10. 8-[(3,5)-3,5-Диметилморфолинил]-2-(дипропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин 4(3H)-он Осуществляя методику, описанную в примере 8 на стадии В, но заменяя газообразный аммиак 0,002 моль ди-н-пропиламина, получали указанное в заглавии соединение. Точка плавления: 195 С Пример 11. 8-[(3,5)-3,5-Диметилморфолинил]-2-(дипропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин 4(3H)-он Осуществляя методику, описанную в примере 9, и заменяя газообразный аммиак 0,002 моль ди-ипропиламина, получали указанное в заглавии соединение. Точка плавления: 173 С Пример 12. 8-[(3,5)-3,5-Диметилморфолинил]-2-(4-морфолинил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)он Осуществляя методику, описанную в примере 8 на стадии В, но заменяя газообразный аммиак 0,002 моль морфолина, получали указанное в заглавии соединение. Точка плавления: 275 С Пример 13. 2-Амино-8-(1-азепанил)-6-(4-морфолинил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он Осуществляя методику, описанную в примере 6, но заменяя ди-н-пропиламин газообразным аммиаком, получали указанное в заглавии соединение. Сублимация при 260 С Пример 14. 8-Хлор-2-(дипропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он Осуществляя методику, описанную в примере 1, и заменяя 3-амино-2-азоканопиридин 3-амино-2 хлорпиридином, получали указанное в заглавии соединение. Точка плавления: 180 С-4 009043 Пример 15. 2-(Дипропиламино)-8-(1-пирролидинил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он Осуществляя методику, описанную в примере 1, и заменяя 3-амино-2-азоканопиридин 3-амино-2(1-пирролидинил)пиридином, получали указанное в заглавии соединение. Точка плавления: 220 С Пример 16. 8-(3,4-Диметоксифенил)-2-(дипропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он Осуществляя методику, описанную в примере 1, и заменяя 3-амино-2-азоканопиридин 3-амино-2(3,4-диметоксифенил)пиридином, получали указанное в заглавии соединение. Точка плавления: 202 С Фармакологическое исследование Пример А : Тестирование группы киназ Используя обычные способы скрининга, а также коммерчески доступные киназы, продукты по изобретению проявляют полезные свойства: активирующие свойства по отношению к определенным киназам для многих продуктов по изобретению; ингибирующие свойства по отношению к другим киназам для многих продуктов по изобретению; потенцирующие свойства по отношению к активаторам или ингибиторам киназ для других продуктов. Пример В: Гиполипемическое действие Продукты по изобретению исследовали в условиях in vivo на страдающих ожирением мышах ob/ob,которые применялись в качестве модели ожирения, связанного с резистеностью к инсулину. Например,соединение из примера 6 существенно снижает концентрацию триглицеридов в дозе 125 мг/кг при пероральном введении, тогда как метформин такое же снижение вызывает при пероральном введении в дозе 250 мг/кг. Таким образом, на этой модели показано, что соединения согласно изобретению являются эффективными гиполипемическими средствами. Пример С: Исследование острой токсичности Острую токсичность оценивали после перорального введения тестируемого соединения в возрастающих дозах группам, которые включали 8 мышей каждая (266 г). За животными наблюдали через регулярные промежутки времени в течение первого дня, и затем ежедневно в течение двух недель на протяжении курса лечения. Установлено, что соединения по изобретению являются совершенно нетоксичными. Пример D: Фармацевтическая композиция Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая содержит 5 мг активного компонентаR1 и R2, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или алкильную группу или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл,R3 представляет собой атом галогена, алкоксигруппу, необязательно замещенную арильную группу или группу NR'1R'2, в которой R'1 и R'2, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или алкильную группу или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл,R4 представляет собой атом водорода или группу NR1R2, в которой R1 и R2, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой атом водорода или алкильную группу или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл,-5 009043 их энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,при этом термин алкил обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 8 атомов углерода,термин алкокси обозначает алкилоксигруппу, в которой алкильная цепь является линейной или разветвленной и содержит от 1 до 8 атомов углерода,термин арил обозначает фенильную или нафтильную группу,термин гетероцикл обозначает моно- или бициклическую систему, которая содержит от 5 до 11 атомов углерода и которая может содержать дополнительно к атому азота, с которым связаны R1R2,R'1R'2 или R"1R"2, один или два дополнительных гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, и гетероциклическая система может быть замещена одной, двумя или тремя алкильными группами,термин замещенная, связанный с арильной группой, указывает на то, что фенильная или нафтильная группа замещена одной, двумя или тремя одинаковыми или разными группами, выбранными из атомов галогена и алкильной, алкокси, полигалоалкильной и гидроксигрупп, под полигалоалкилом подразумевают линейную или разветвленную углеродную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода и от 1 до 7 атомов галогена. 2. Соединения формулы (I') по п.1 где радикалы R1-R4 имеют значения, определенные в п.1, их энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 3. Соединения формулы (I) по п.1, в которой NR1R2 представляет собой NH2 группу, ди-нпропиламиногруппу или также морфолиногруппу, их энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 4. Соединения формулы (I') по п.2, в которой NR1R2 представляет собой NH2 группу, ди-нпропиламиногруппу или также морфолиногруппу, их энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 5. Соединения формулы (I) по п.1 или 3, в которой R3 представляет собой такую группу, как 3,4 диметоксифенил, 3,5-диметилморфолин, тиоморфолин, азепин, пергидрохинолин или пирролидин, или атом хлора, их энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 6. Соединения формулы (I') по п.2 или 4, в которой R3 представляет собой такую группу, как 3,4 диметоксифенил, 3,5-диметилморфолин, тиоморфолин, азепин, пергидрохинолин или пирролидин, или атом хлора, их энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 7. Соединения формулы (I) по любому из пп.1, 3 и 5, в которой R4 представляет собой атом водорода или морфолиновую или азепиновую группу, их энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой. 8. Соединения формулы (I') по любому из пп.2, 4 и 6, в которой R4 представляет собой атом водорода или морфолиновую или азепиновую группу, их энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой. 9. Соединение по п.1, выбранное из 2-(дипропиламино)-8-(4-тиоморфолинил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-она,8-(1-азоканил)-2-(дипропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-она,8-4 а,8 а)-октагидро-1(2H)-хинолинил)-2-(дипропиламино)пиридо[3,4 d]пиримидин-4(3H)-она,8-4 а,8 а)-октагидро-1(2H)-хинолинил)-2-(дипропиламино)пиридо[3,4-d)пиримидин-4(3H)-она,6,8-ди(1-азепанил)-2-(дипропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-она,8-(1-азепанил)-2-(дипропиламино)-6-(4-морфолинил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-она,8-(1-азепанил)-2,6-ди(4-морфолинил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-она,2-амино-8-[(3,5)-3,5-диметилморфолинил]пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-она,2-амино-8-[(3,5)-3,5-диметилморфолинил]пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-она,8-[(3,5)-3,5-диметилморфолинил]-2-(дипропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-она,8-[(3,5)-3,5-диметилморфолинил]-2-(дипропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-она,8-[(3,5)-3,5-диметилморфолинил]-2-(4-морфолинил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-она,2-амино-8-(1-азепанил)-6-(4-морфолинил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-она,8-хлор-2-(дипропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-она,-6 009043 2-(дипропиламино)-8-(1-пирролидинил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-она и 8-(3,4-диметоксифенил)-2-(дипропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-она,их таутомеров, а также их солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой. 10. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II)R3 и R4 имеют значения, указанные для формулы (I), которое конденсируют с соединением формулы (III)S = С = N - С (О) OR20 (III),в которой R20 представляет собой алкильную или арилалкильную группу, с получением соединения формулы (IV)R3, R4 и R20 имеют значения, указанные выше, соединение формулы (IV) конденсируют в присутствии соли металла с амином (V)R1 и R2 имеют значения, указанные для формулы (I), с получением соединения формулы (I),которое может быть, если это является подходящим, очищено в соответствии с обычным способом очистки,разделено, если это является применимым, на его стереоизомеры в соответствии с обычным способом разделения,превращено, если это является желательным, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 11. Фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве активного компонента по крайней мере одно соединение по любому из пп.1-9 отдельно или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными наполнителями или носителями, предназначенная для использования при получении лекарственных средств для лечения или предотвращения злокачественного новообразования, инсулиннезависимого диабета II типа, ожирения, гиперлипемии, гиперхолестеринемии и их сердечно-сосудистых осложнений, артроза, артериальной гипертонии. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, которая содержит по крайней мере один активный компонент по любому из пп.1-9, предназначенная для использования при получении лекарственных средств для лечения или предотвращения инсулиннезависимого, диабета II типа и их сердечно-сосудистых осложнений. 13. Фармацевтическая композиция по п.11, которая содержит по крайней мере один активный компонент по любому из пп.1-9, предназначенная для использования при получении лекарственных средств для лечения или предотвращения злокачественного новообразования. 14. Фармацевтическая композиция по п.11, которая содержит по крайней мере один активный компонент по любому из пп.1-9, предназначенная для использования при получении лекарственных средств для лечения артроза. 15. Фармацевтическая композиция по п.11, которая содержит по крайней мере один активный компонент по любому из пп.1-9, предназначенная для использования при получении лекарственных средств для лечения артериальной гипертонии.