Производные пробукола для лечения заболеваний, опосредованных vcam – 1

009987 Настоящее изобретение относится к способам и к композициям для ингибирования экспрессииVCAM-1, и в частности для лечения заболеваний, опосредуемых VCAM-1, включая сердечно-сосудистые и воспалительные заболевания. Предпосылки создания изобретения Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается ведущей причиной смертности в промышленноразвитых странах. Основной причиной ИБС является атеросклероз, заболевание, характеризующееся отложением липидов на стенке артерии, приводящим к сужению просвета сосуда и, в конечном счете, к ригидности сосудистой системы. Атеросклероз, манифестирующий своим главным клиническим осложнением, ишемической болезнью сердца, продолжает оставаться главной причиной смертности в промышленно-развитых странах. В настоящее время хорошо известно, что развитие атеросклероза может начинаться с локального повреждения эндотелия артерии с последующей пролиферацией гладкомышечных клеток артерии от среднего слоя и до внутреннего слоя с одновременным отложением липидов и накопления пенистых клеток в очаге повреждения. По мере развития атеросклеротическая бляшка постепенно все больше и больше закупоривает пораженный кровеносный сосуд, что может, в конечном счете, привести к ишемии или к инфаркту. Поэтому, было бы желательно разработать способы подавления развития атеросклероза у нуждающихся в этом пациентов. Сердечно-сосудистые заболевания связаны с некоторыми этиологическими факторами, которыми являются гиперхолестеринемия, гиперлипидемия и экспрессия VCAM-1 в эндотелиальных клетках сосудов. Экспрессия VCAM-1 Адгезия лейкоцитов к эндотелию представляет собой фундаментальный ранний процесс при целом ряде воспалительных состояний, включая атеросклероз, аутоиммунные заболевания и бактериальные и вирусные инфекции. Рекрутинг лейкоцитов в эндотелий начинается тогда, когда индуцибельные молекулы-рецепторы адгезии на поверхности эндотелиальных клеток взаимодействуют с противо-рецепторами на иммуннокомпетентных клетках. Эндотелиальные клетки сосудов определяют, какой рекрутируется тип лейкоцитов (моноциты, лимфоциты или нейтрофилы) путем селективной экспрессии специфических молекул адгезии, таких как молекула адгезии клеток сосудов-1 (VGAM-1), молекула- межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и Е-селектин. На самой ранней стадии формирования атеросклеротического очага происходит локальная эндотелиальная экспрессия VCAM-1 и селективный рекрутинг мононуклеарных лейкоцитов, которые экспрессируют интегриновый противорецептор VLA-4. Поскольку VLA-4 селективно экспрессируется на моноцитах и лимфоцитах, а не на нейтрофилах, VCAM-1 играет важную роль в опосредовании селективной адгезии мононуклеарных лейкоцитов. Последующее превращение лейкоцитов в пенистные макрофаги приводит к синтезу широкого ряда воспалительных цитокинов, факторов роста и хемоаттрактантов, которые способствуют росту рекрутинга лейкоцитов и тромбоцитов, пролиферации гладкомышечных клеток, активации эндотелиальных клеток и синтезу внутриклеточного матрикса, характеризующего созревание атеросклеротической бляшки.VCAM-1 является медиатором хронических воспалительных заболеваний, таких как бронхиальная астма, ревматоидный артрит и аутоиммунный сахарный диабет. Так, например, известно, что у астматиков наблюдается повышенная экспрессия VCAM-1 и ICAM-1. Pilewski, J.M, Am.J.Respir.Cell Mol. Biol 12 1-3 (1995); Ohkawara, Y., et al., Am. J.Respir .Cell Mol. Biol. 12: 4-12 (1995). Кроме того, блокирование интегриновых рецепторов для VCAM-1 и ICAM-1 (VLA-4 и LFA-1 соответственно) приводит к подавлению реакций ранней и поздней фазы у сенсибилизированных овальбумином экспериментальных крыс в модели аллергической реакции дыхательных путей. Rabb, 11. A., et al., Am.J.Respir. Care Med. 149, 11861191 (1994). Наблюдалась также повышенная экспрессия эндотелиальных молекул адгезии, включаяVCAM-1, в каппилярной сети синовиальной оболочки при ревматоидном артрите. Koch, A.E. et al., Lab.invest. 64, 313-322 (1191); Morales-Ducret, J. et al., Immunol., 149, 1421-1431 (1992). Нейтрализующие антитела, направленные против VCAM-1 или его противорецептора VLA-4, могут задерживать начало развития сахарного диабета у мышиной модели (у мышей NOD), у которых спонтанно развивается это заболевание. Yang X.D et al., Proc.Natl. Acad. Sci., USA, 90, 10494-10498 (1993); Burkly, L.C. et al., Diabetes 43,523-534 (1994); Baron, J.I. et al., J. Clin. Invest., 93, 1700-1708 (1994). Моноклональные антитела противVCAM-1 могут также оказывать благоприятный эффект в животных моделях, отторжения аллотрансплантата, что дает основание предположить, что ингибиторы экспрессии VCAM-1 могут быть использованы для профилактики отторжения трансплантата. Oroez, C.G et al., Immunol. Lett. 32, 7-12 (1992).VCAM-1 экспрессируется клетками как в мембрано-связанной форме, так и в растворимой форме. Выло показано, что растворимая форма VCAM-1 индуцирует хемотаксис эндотелиальных клеток сосудов in vitro и стимулирует ангиогенный ответ в роговице крыс. Koch, A.F. et at. Nature 376, 517-519(1995). Ингибиторы экспрессии растворимого VCAM-1, возможно, обладают терапевтической ценностью для лечения заболеваний с сильным ангиогенным компонентом, включая рост опухолей и метастазирование. Folkman, J.Shing, Y., Biol.Chem., 10931-10934 (1992).VCAM-1 экспрессируется в культуре сосудистых эндотелиальных клеток человека после активации липополисахаридом (ЛПС) и цитокинами, такими как интерлейкин-1 (IL-1) и фактор некроза опухоли(TNF-). Эти факторы не являются селективными для активации экспрессии молекул клеточной адгезии. В патенте США 5380747 (Medford et al.) описано использование дитиокарбаматов, таких как дитиокарбамат пирролидина, для лечения сердечно-сосудистых и других воспалительных заболеваний. В патенте США 5750351 (Medford et al.) и в W095/30415 (Emory University) описан факт индукции полиненасыщенными жирными кислотами ("PUFA") и их гидропероксидами ("ox-PUFA"), которые являются важными компонентами окислительно модифицированного липопротеина низкой плотности(ЛНП), экспрессии VCAM-1, но не молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1) и не Е-селектин; в эндотельальных клетках аорты человека посредством механизма, который не опосредуется цитокинами или другими нецитокиновыми сигналами. Этот факт является фундаментальным открытием важных и ранее неизвестных каскадов биологических реакций в ходе VCAM-1 - опосредованного иммунного ответа. В качестве неограничивающих примеров можно указать, что линолевая кислота, линоленовая кислота, арахидоновая кислота, линолеилгидропероксид (13-HPODE) и гидропероксид арахидоновой кислоты (15-НРЕТЕ) индуцируют экспрессию гена VCAM-1 на клеточной поверхности, но не гена ICAM-1 или Е-селектина. Насыщенные жирные кислоты (такие как стеариновая кислота) и мононенасыщенные жирные кислоты (такие как олеиновая кислота) не индуцируют экспрессию VCAM-1, ICAM-1 или Еселектина. Индуцирование VCAM-1 под действием PUFA и их гидропероксидов подавляется дитиокарбаматами, включая дитиокарбамат пирролидина (PDTC). Это свидетельствует о том, что указанное индуцирование опосредуется окисленной сигнальной молекулой, и что это индуцирование предотвращается тогда,когда окисление молекулы блокируется (то есть окисления не происходит), и наоборот (то есть сигнальная молекула восстанавливается), или когда каким-либо другим образом блокируется взаимодействие окислительно-восстановительного модифицированного сигнала с его регуляторной мишенью. Клетки, которые постоянно подвергаются воздействию превышающих нормальные уровни концентраций полиненасыщенных жирных кислот или их окисленных аналогов, могут инициировать иммунный ответ, который не является нормальным и является аномально высоким относительно реальной угрозы, и который приводит к патологическому состоянию. Сверхчувствительность сосудистых эндотелиальных клеток к PUFA и ox-PUFA может способствовать ускорению образования, например, атеросклеротических бляшек. В результате данных находок в WO95/30415 был описан метод лечения атеросклероза; постангиопастического рестенозирования; заболеваний коронарных артерий; стенокардии; заболевания мелких артерий и других сердечно-сосудистых заболеваний, а также воспалительных заболеваний, которые не относятся к сердечно-сосудистым заболеваниям, но которые опосредуются VCAM-1, причем указанный метод предусматривает удаление, снижение концентрации или предотвращение образования окисленных полиненасыщенных жирных кислот, включая, но не ограничиваясь ими, окисленную линолевую(C189,12), линоленовую (C186,9,12), арахидоновую (С 205,8,11,14) и эйкозатриеновую (С 208,11,14) кислоты. Неограничивающими примерами воспалительных заболеваний, не относящихся к сердечнососудистым заболеваниям, опосредуемых VCAM-1, являются ревматоидный артрит, остеоартрит, бронхиальная астма, дерматит и рассеянный склероз. Гиперхолестеринемия и гиперлипидемия Гиперхолестеринемия является важным фактором риска, ассоциированным с сердечно-сосудистым заболеванием. Липопротеины сыворотки являются носителями липидов в кровотоке, липопротеины классифицируются по их плотности: хиломикроны, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП). Хиломикроны участвуют, главным образом, в транспорте пищевых триглицеридов и холестерина из кишечника в жировую ткань и печень, ЛПОНП обеспечивают доставку эндогенно синтезированных триглицеридов из печени в жировую ткань и в другие ткани. ЛПНП транспортируют холестерин в периферические ткани и регулируют содержание эндогенного холестерина в этих тканях. ЛПВП транспортируют холестерин из периферических тканей в печень. Холестерин, откладывающийся на стенках артерий, происходит почти исключительно из ЛПНП. BrownGoldstein, Ann. Rev. Biochem., 52, 223 (1983); Miller, Ann.Rev.Med. 31, 97 (1980). У пациентов с низкими уровнями ЛПНП, атеросклероз развивается редко.Steinberg, et al., (N.Eng. J.Mecl. 1989; 320:915-924) высказали предположение, что модификация липопротеина низкой плотности (ЛПНП) в окисленно модифицированный ЛПНП (ок-ЛПНП) под действием активных молекул кислорода является основным процессом, который инициирует и стимулирует развитие атеросклероза. Окисленный ЛПНП представляет собой сложную структуру, состоящую, по крайней мере, из нескольких химически отличных окисленных соединений, каждое из которых, по отдельности или в сочетании друг с другом, могут модулировать активированную цитокинами экспрессию генов молекул адгезии. Гидропероксиды жирных кислот, такие как, линолеилгидропероксид (13-HPODE), продуцируются из свободных жирных кислот под действием липоксигеназ и являются важным компонентом окисленного ЛПНП. Было высказано предположение, что наработка окисленных липидов инициируется под действием-2 009987 системы клеточных липоксигеназ, и что эти окисленные липиды затем превращаются в ЛПНП. Это происходит после ценной реакции образования ЛПНП в среде, катализируемой переходными металлами и/или сульфгидрильными соединениями. Предварительные исследования показали, что модификация жирных кислот в культуре эндотелиальных клеток может приводить к изменению их восприимчивости к окислительному повреждению, а добавление в среду полиненасыщенных жирных кислот (PUFA) способствует усилению восприимчивости к окислительному повреждению. Добавление насыщенных или мононенасыщенных жирных кислот в культуру эндотелиальных клеток снижает их восприимчивость к окислительному повреждению, тогда как, добавление полиненасыщенных жирных кислот (PUFA) усиливает восприимчивость этих клеток к окислительному повреждению. Анализ нативных и омыленных жидких экстрактов ЛПНП с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ продемонстрировал, что 13-HPODE представляет собой преобладающую окисленную жирную кислоту в ЛПНП, окисленном активированными моноцитами человека. Хроническое воздействие окисленных ЛПНП приводит к продуцированию окислительного сигнала, направленного на сосудистые эндотелиальные клетки, вероятно, посредством соответствующего гидропероксида жирной кислоты, что способствует селективному усилению цитокин-индуцированной экспрессии гена VCAM-1. Посредством механизма, который пока еще точно не выяснен, участки стенок сосудов, предрасположенных к атеросклерозу, предпочтительно, захватывают ЛПНП из кровотока. Посредством пока еще не совсем ясного механизма, ЛПНП в клетках эндотелия, гладкой мышцы и/или воспалительной ткани затем превращается в окисленный ЛПНП. В противоположность ЛПНП, который поглощается посредством рецептора ЛПНП, моноциты мгновенно поглощают окисленный ЛПНП посредством рецептораскэвенджера, экспрессия которого, в отличие от рецептора ЛПНП, не ингибируется по мере возрастания внутриклеточного содержания липида. Поэтому моноциты продолжают поглощать окисленный ЛПНП и становятся перегруженными липидом макрофагальными, пенистыми клетками, которые образуют жирное пятно. В настоящее время имеется большое число данных, свидетельствующих о том, что гиперхолестеринемия является важным фактором риска, ассоциированным с заболеваниями сердца. Так, например, в декабре 1984 г., на Конференции Национального института здоровья совещательной группой специалистов по выработке экспертной оценки был сделан вывод, что снижение повышенных уровней холестерина в крови (особенно уровней холестерина липопротеина низкой плотности в крови) будет способствовать снижению риска сердечных приступов, обусловленных ишемической болезнью сердца. Обычно холестерин переносится в кровь теплокровных животных в определенных липидпротеиновых комплексах, таких как хиломикроны, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП),липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП). Широко известно, что ЛПНП функционирует таким образом, что это непосредственно приводит к отложению холестерина ЛПНП на стенки кровеносных сосудов, а ЛПВП функционирует таким образом, что это приводит к захвату этим липопротеином высокой плотности холестерина со стенок сосудов и транспортировки его в печень, где он подвергается метаболизму [BrownGoldstein, Ann.Rev. Biochem., 52, 223 (1983); Miller,Ann. Rev.Med. 31, 97 (1980)]. Так, например, при различных эпидемиологических исследованиях было обнаружено, что уровни холестерина ЛПНП четко коррелируют с риском возникновения ишемической болезни сердца, тогда как уровни холестерина ЛПВП связаны обратной зависимостью с возникновением ишемической болезни сердца [Patton et al., Clin. Chera., 29, 1980 (1933)]. Обычно в данной области считается, что снижение аномально высоких уровней холестерина ЛПНП является эффективной терапией не только при лечении гиперхолестеринемии, но также и при лечении атеросклероза. Кроме того, данные, полученные на основе экспериментов на животных и лабораторных исследований, указывают, что перекисное окисление липидов ЛПНП, таких как ненасыщенные жирные кислоты,являющихся компонентами сложных эфиров холестерина ЛПНП и фосфолипидов, способствует накоплению холестерина в моноцитах/макрофагах, которые, в конечном счете, трансформируются в пенистые клетки и начинают накапливаться в субэндотелиальном пространстве сосудистой стенки. Накопление пенистых клеток на стенках сосудов считается ранним процессом в образовании атеросклеротической бляшки. Таким образом, очевидно, что перекисное окисление липида ЛПНП является важным фактором,способствующим накоплению холестерина на стенках сосудов и последующего образования атеросклеротической бляшки. Так, например, было показано, что моноциты/макрофаги поглощают и разлагают нативный ЛПНП с относительно низкой скоростью без какого-либо заметного накопления холестерина. Напротив, окисленный ЛПНП поглощается указанными моноцитами/макрофагами со значительно более высокой скоростью и с заметным накоплением холестерина [Parthasarathy el al., J. Clin. Invest., 77, 641(1986)]. Поэтому было бы желательно разработать способы ингибирования перекисного окисления ЛПНП-липида у нуждающегося в этом пациента. Повышенные уровни холестерина ассоциируются с рядом патологических состояний, включая рестенозирование, стенокардию, церебральный атеросклероз и ксантому. Поэтому было бы желательно разработать способ снижения уровня холестерина в плазме у пациентов с развитием или с риском развития рестенозирования, стенокардии, церебрального артериосклероза, ксантомы и других патологических состояний, ассоциируемых с повышенными уровнями холестерина в крови.-3 009987 Поскольку было определено, что гиперхолестеринемия обусловлена повышенными уровнями ЛПНП (гиперлипидемия), то были сделаны попытки снижения уровней ЛПНП посредством терапии с применением диеты. Существует несколько классов лекарственных средств, которые обычно используются для снижения уровней ЛПНП, включая секвестранты желчных кислот, никотиновую кислоту (ниацин) и ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А (HMG-CoA)-редуктазы. Пробукол и производные фибрата иногда используются в качестве дополнительной терапии, обычно в комбинации с другими лекарственными средствами. Было установлено, что ингибиторами HMG-CoA-редуктазы являются статины и вастатины. Статины, среди прочих, относятся к наиболее эффективным средствам, предлагаемым в настоящее время на фармацевтическом рынке для лечения гиперхолестеринемии, и включают правастатин (Pravchol, Bristol Myers Squibb), аторвастатин (Warner Lambert/Pfizer), симвастатин (Zocor, Merck), ловастатин (Mevacor, Merck) и флувастатин (Lescol). Имеющиеся данные позволяют предположить, что атерогенное действие липопротеина низкой плотности (ЛПНП) может быть частично опосредовано их окислительной модификацией. Было показано, что пробукол обладает сильнодействующими противоокислительными свойствами и блокирует окислительную модификацию ЛПНП. В соответствии с этим фактом было показано, что пробукол фактически замедляет прогрессирование атеросклероза у кроликов с дефицитом рецептора ЛПНП, как обсуждается в работе Carew et al., Proc.Natl. Acad. Sci, USA. 84:7725-7729 (1987). По всей вероятности пробукол является эффективным благодаря своей высокой растворимости в липидах и транспортируется липопротеинами, защищая их тем самым от окислительного повреждения. По своей химической структуре пробукол относится к широко используемым пищевым добавкам 2,[3]-трет-бутил-4-гидроксианизолу (ВНА) и 2,6-ди-третбутил-4-метилфенолу (ВНТ). Пробукол имеет полное химическое название: 4,4'-(изопропилидендитио) -бис (2,6-ди-трет-бутилфенол). Пробукол используют, главным образом, для снижения уровней холестерина в сыворотке у пациентов с гиперхолестеринемией. Пробукол обычно вводят в форме таблеток, выпускаемых под торговым знаком Lorelco. К сожалению, пробукол почти не растворяется в воде, а поэтому он не может быть инъецирован внутривенно. Действительно, пробукол очень плохо абсорбируется клетками in vitro из-за его плохой смешиваемости с буферами и со средами для культивирования клеток. Твердый пробукол плохо всасывается в кровь и выводится из организма в почти неизмененном виде. Кроме того, таблетированная форма пробукола абсорбируется при существенно различных скоростях и в различных количествах у различных пациентов. В одном исследовании (Heeg et al., Plasma Levels of Probucol in Man AfterSingle and Repeated Oral Doses, La Nouvelle Presse Medicale, 9:2990-2994 (1980 было обнаружено, что максимальные уровни пробукола в сыворотке у различных пациентов отличаются почти в 20 раз. В другом исследовании, Kazuya et al., J.Lipid Res. 32:197-204 (1991), наблюдалось включение приблизительно менее 1 мкг пробукола на 106 клеток при инкубировании эндотелиальных клеток в течение 24 ч с 50 мкМ пробукола. В патенте США 5262439 (Parthasarathy) описаны аналоги пробукола с повышенной водорастворимостью, в которых одна или обе гидроксильные группы заменены сложноэфирными группами, что приводило к увеличению водоростворимости этого соединения. В одном варианте это производное выбирают из группы, состоящей из сложного моно- или диэфира янтарной кислоты, глутаровой кислоты,адипиновой кислоты, себериновой кислоты, себациновой кислоты, азелаиновой кислоты или малеиновой кислоты и пробукола. В другом варианте, производным пробукола является сложный моно- или диэфир,где этот сложный эфир содержит алкильную или алкенильную группу, которая включает функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из карбокислотной группы, аминогруппы, соли аминогруппы, амидных групп и альдегидных групп. В ряде патентов Франции указывается, что некоторые производные пробукола представляют собой гипохолестеринемические и гиполипидемические средства: Fr 2168137 (эфиры бис-4-гидроксифенилтиоалкановой кислоты); Fr 2140771 (эфиры тетралинилфеноксиалкановой кислоты и пробукола);Fr 2140769 (бензофурилоксиалкановокислотные производные пробукола), Fr 2134810 (бис-(3-алкил-5 трет-алкил-4-тиазол-5-карбокси)фенилтио)алканы; Fr 2133024 (бис-(4-никотиноилоксифенилтио)пропаны; и Fr 2130975 (бис(4-(феноксиалканоилокси)фенилтио)алканы). В патенте США 5155250 (Parker et al.) указывается, что 2,6-диалкил-4-силилфенолы являются противоатеросклеротическими средствами. В публикации РСТWO95/15760, опубликованной 15 июня 1995 года, эти же самые соединения были описаны как средства, снижающие уровни холестерина в сыворотке. В патенте США 5608095 (Parker et al.) указывается, что алкилированные 4-силилфенолы ингибируют перекисное окисление ЛПНП, понижают уровни холестерина в плазме и ингибируют экспрессию VCAM-1, а поэтому они могут быть использованы для лечения атеросклероза. В ряде Европейских патентных заявок и в Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha описаны тиоэфиры фенола для использования в лечении артериосклероза. В Европейской патентной заявке 348203 описаны тиоэфиры фенола, которые ингибируют денатурацию ЛПНП и включение ЛПНП макрофагами. Эти соединения могут быть использованы в качестве противоартериосклеротических средств. Гидроксаминовокислотные производные этих соединений описаны в Европейской патентной заявке 405788 и используются для лечения артериосклероза, язвы, воспаления и аллергии. В патенте США 4954514 (Kitaet al.) описаны карбамоил- и цианопроизводные тиоэфиров фенола. В патенте США 4752616 (Hall et al.) описаны арилтиоалкилфенилкарбоновые кислоты для печения тромботических заболеваний. Описанные соединения могут быть использованы в качестве ингибиторов агрегации тромбоцитов для лечения коронарных и церебральных тромбозов и для ингибирования,среди прочих, бронхостеноза. В ряде патентов Adir et Compagnie описаны замещенные феноксиизомасляные кислоты и сложные эфиры, которые могут быть использованы в качестве антиоксидантов и гиполипидемических средств. Этот ряд патентов включает патенты США 5206247 и 5627205 (Regnier et al., который соответствует Европейской патентной заявке 621255) и Европейскую патентную заявку 763527. В WO97/15546 (Nippon Shinyaku Co. Ltd) описаны карбоново-кислотные производные для лечения артериального склероза, ишемической болезни сердца, церебрального инфаркта и рестенозирования после РТСА (чрескожной катетерной коронаропластики). Компания Dow Chemicai Company является правоприемником патентов на гиполипидемические 2(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)тиокарбаксамиды. Так, например, в патентах 4029812, 4076841 и 4078084 (Wagner et al.) описаны эти соединения для снижения уровней липидов в сыворотке крови, а особенно уровней холестерина и триглицеридов. Поскольку в настоящее время сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смертности в Соединенных Штатах и девяносто процентов из всех сердечно-сосудистых заболеваний диагностируется как атеросклероз, то существует крайняя необходимость в разработке новых способов и фармацевтических средств для его лечения. Важным этапом для достижения этой цели является идентификация и модификация специфических окисленных биологических соединений, которые действуют как селективные регуляторы экспрессии медиаторов воспалительного процесса, а в частности VCAM-1. Более общей целью является разработка селективных способов подавления экспрессии генов восприимчивости к окислительно-восстановительным процессам или подавления активации генов восприимчивости к окислительно-восстановительным процессам. Следовательно, целью настоящего изобретения является получение новых соединений, композиций и способов для лечения сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний. Другой целью настоящего изобретения является получение новых соединений и композиций, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов перекисного окисления липидов ЛПНП. Другой целью настоящего изобретения является получение новых соединений и композиций, которые могут быть использованы в качестве противоатеросклеротических средств. Другой целью настоящего изобретения является получение новых соединений и композиций, которые могут быть использованы в качестве средств, снижающих уровни липидов ЛПНП. Другой целью настоящего изобретения является получение новых соединений, композиций и способов селективного ингибирования экспрессии VCAM-1. Другой целью настоящего изобретения является разработка способа лечения заболевания, опосредуемого экспрессией или супрессией гена восприимчивости к окислительно-восстановительным процессам, например гена МСР-1, IL-6 и рецептора тромбина. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к соединению, композиции и к способу ингибирования экспрессии VCAM-1, а поэтому они могут быть использованы для лечения заболеваний, опосредуемых VCAM1, где указанный способ предусматривает введение соединения формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. Соединениями формулы (I) являютсяY представляет замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил,замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный алкоксиалкил, замещенный или незамещенный алкилтио, замещенный или незамещенный алкилтиоалкил, замещенный или незамещенный алкилсульфинил, замещенный или незамещенный алкилсульфинил алкил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонилалкил, -NH2, NHR, HR2, SO2-OH, OC(O)R, С(О)ОН, С(О)OR, C(O)NH2, С(О)NHR,C(O)NR2, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2;R представляет алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный ал-5 009987 кинил, арил, замещенный арил, алкил-СООН, алкил-СООалкил, алкил-СООарил, гетероарил, замещенный гетероарил, либо две смежные группы R, связанные атомом азота, могут образовывать 5-7-членное кольцо.R1 и R2 независимо представляют неразветвленный, разветвленный или циклический алкил, который может быть замещенным, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, алкарил или аралкил; и где заместители на группах R1 или R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена,алкила, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, ацила и ацилокси;R3 и R4 независимо представляют любую группу, которая не оказывает какого-либо неблагоприятного воздействия на желаемые свойства молекулы, где такой группой является Н, галоген или R1. Соединение формулы (II) имеют следующую структуру: где Ra, Rb, Rc и Rd независимо представляют любую группу, не оказывающую какого-либо неблагоприятного воздействия на желаемые свойства молекулы, включая, водород, прямой, разветвленный или циклический алкил, который может быть замещенным; арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, алкарил, замещенный алкарил, аралкил или замещенный аралкил; а заместители на группахZ выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, аралкила, алкарила, гетероарила, гетероаралкила,углеводной группы, -(CH2)-Re, -C(O)-Rg и -C(O)-(CH2)n-Rh, где (а) если каждый из Ra, Rb, Rc и Rd представляют т-бутил, то Z не может быть водородом, и (b) если каждый из Ra, Rb, Rc и Rd представляют тбутил, то Z не может быть остатком янтарной кислоты;Rh выбирают из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, алкокси, замещенного алкокси, алкоксиалкила, замещенного алкоксиалкила, NH2, NHR, NR2, моно- или полигидроксизамещенного алкила, арила, замещенного арила,гетероарила, замещенного гетероарила, ацилокси, замещенного ацилокси, СООН, COOR, -CH(OH)Rk,гидрокси, О-фосфата, C(O)NH2, С(О)NHR, C(O)NR2; и его фармацевтически приемлемые соли. Либо, в альтернативном варианте, Re, Rg и Rh могут независимо представлять заместитель, который способствует повышению водорастворимости соединения, включая, но не ограничиваясь ими, С (О)спейсер-SO3H, где указанный спейсер определен выше, С(O)-спейсер-SO3M, где М представляет металл,используемый для образования фармацевтически приемлемой соли, например натрий; С(O)-спейсерPO3H2, С(O)-спейсер-РО 3 М 2, C(O)-спейсер-РО 3 НМ, С(O)-спейсер-РО 4 Н, С(O)-спейсер-РО 4 М, -SO3M,-РО 3 Н 2, -РО 3 М 2, -РО 3 НМ, циклические фосфаты, полигидроксиалкил, углеводные группы, С(O)-спейсер[О(С 1-3 алкил)p]n, где n определен выше, а р равно 1, 2, или 3; -[О(C1-3 алкил)p]n, карбокси (низший алкил),низший алкил-карбонил (низший алкил), N,N-диалкиламино (низший алкил), пиридил (низший алкил),имидазолил (низший алкил), морфолинил (низший алкил), пирролидинил (низший алкил), тиазолинил(низший алкил), тетразолиламино (низший алкил) или тиазолил (низший алкил). Настоящее изобретение, в основном, относится к способу лечения сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний у пациента, нуждающегося в таком лечении, где указанный способ предусматривает введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или формулы (II). Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу ингибирования перекисного окисления липида ЛПНП у пациента, нуждающегося в таком лечении, где указанный способ предусматривает введение указанному пациенту эффективного количества антиоксиданта формулы (I) или формулы (II). В альтернативном варианте осуществления изобретения способ настоящего изобретения заключается в подавлении экспрессии гена восприимчивости к окислительно-восстановительным реакциям, или-6 009987 в активации гена, который подавляется каскадом окислительно-восстановительных реакций, и предусматривает введение эффективного количества антиоксиданта для предупреждения окисления окисленного сигнала, а обычно окисления PUFA соединения формулы (I) или формулы (II). Характерными генами восприимчивости к окислительно-восстановительным реакциям, которые участвуют в презентации иммунного ответа, являются, но не ограничиваются ими, гены, экспрессирующие цитокины, участвующие в инициации иммунного ответа (например, IL-1), хемоаттрактанты, которые стимулируют миграцию воспалительных клеток в область повреждения (например, МСР-1), факторы роста (например, IL-6 и тромбиновый рецептор) и молекулы адгезии (например, VCAM-1 и Е-селектин). Подробное описание настоящего изобретения Термин "алкил", используемый в настоящем описании, если это не оговорено особо, относится к насыщенному прямому, разветвленному или циклическому, первичному, вторичному или третичномуC1-С 10 углеводороду и конкретно означает метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, бутил, изобутил, т-бутил, пентил, циклопентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, циклогексил, циклогексилметил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил и 2,3-диметилбутил. Алкильная группа может быть, обязательно, замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена,гидроксила, карбоксила, ацила, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро,циано, сульфоновой кислоты, сульфата, фосфоновой кислоты, фосфата или фосфоната, где указанные группы являются незащищенными или защищенными, если это необходимо, и известны специалистам,например описаны в работе Greene, et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991, вводимой в настоящее описание посредством ссылки. Термин "низший алкил", используемый в настоящей заявке, если это не оговорено особо, означает насыщенную прямую, разветвленную или, если это необходимо, циклическую (например, циклопропильную) С 1-С 5 алкильную группу. Аналогично, термин "алкилен" означает насыщенный гидрокарбилдиильный радикал с прямой или разветвленной конфигурацией, состоящей из 1-10 атомов углерода. В это понятие входят метилен, 1,2 этандиил, 1,1-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,2-пропандиил, 1,3-бутандиил, 1,4-бутандиил т.п. Алкиленовая группа может быть, необязательно, замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидроксила, карбоксила, ацила, ацилокси, амино,алкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, сульфоновой кислоты, сульфата, фосфоновой кислоты, фосфата или фосфоната, где указанные группы являются либо незащищенными, либо защищенными, если это необходимо, и известны специалистам, например описаны в работе Greene et al., Protective Groups in Organic, Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991, которая вводится в настоящее описание посредством ссылки. Термин "-(СН 2)n-" означает насыщенный гидрокарбилдиильный радикал с прямой конфигурацией. Термин "n" определен как 0-10. Таким образом, группа "-(СН 2)n-" означает связь (т.е. где n=0), метилен,1,2-этандиил или 1,3-проландиил и т.п. Термин "арил", используемый в настоящем описании, если это не оговорено особо, означает фенил,бифенил или нафтил, а предпочтительно фенил. Термин "аралкил", используемый в настоящем описании, если это не оговорено особо, означает арильную группу, определенную выше и связанную с молекулой посредством алкильной группы, определенной выше. Термин "алкарил", используемый в настоящем описании, если это не оговорено особо, означает алкильную группу, определенную выше и связанную с молекулой посредством арильной группы, определенной выше. В каждой из этих групп алкильная группа может быть, необязательно, замещена как описано выше, а арильная группа может быть, необязательно, замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидроксила, карбоксила, ацила, ацилокси, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, сульфоновой кислоты, сульфата, фосфоновой кислоты, фосфата или фосфоната, где указанные группы являются незащищенными либо защищенными, если это необходимо, и известны специалистам,например описаны в работе Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991. В частности, в понятие арил входят: фенил, нафтил, фенилметил, фенилэтил, 3, 4, 5 тригидроксифенил, 3, 4, 5-триметоксифенил, 3,4,5-триэтоксифенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил, 3,5-дитрет-бутил-4-гидроксифенил, 4-фторфенил, 4-хлор-1-нафтил, 2-метил-1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 4 хлорфенилметил, 4-трет-бутилфенил, 4-трет-бутилфенилметил и т.п. Термин "защищенный", используемый в настоящем описании, если это не оговорено особо, относится к группе, которая присоединена к атому кислорода, азота или фосфора для предотвращения его последующей реакции или для других целей. Специалистам в области органического синтеза известен широкий ряд кислород- и азотзащитных групп. Термин "галоген", используемый в настоящем описании, означает хлор, бром, иод и фтор. Термин "алкокси", используемый в настоящем описании, если это не оговорено особо, означает группу структуры -О-алкил, где алкил определен выше. Термин "ацил", используемый в настоящем описании, означает группу формулы C(O)R', где R' представляет алкильную, арильную, алкарильную или аралкильную группы, или замещенную алкильную, арильную, аралкильную или алкарильную группы, где указанные группы определены выше.-7 009987 Используемый в настоящем описании термин "полиненасыщенная жирная кислота (PUFA) означает жирную кислоту (обычно С 8-С 24), которая имеет по крайней мере две алкиленовые связи и этой кислотой являются, но не ограничиваются ими, линолевая (C189,12), линоленовая (C186,9,12), арахидоновая(С 208,11,14) кислоты. Термин "окисленная полиненасыщенная жирная кислота" (ох-PUFA) означает ненасыщенную жирную кислоту, которая, по крайней мере, у алкенильных связей превращена в гидропероксид. Неограничивающими примерами этой кислоты являются 13-HPODE и 15-НРЕТЕ. Термин "фармацевтически приемлемые соли или комплексы" означает соли или комплексы, которые сохраняют желаемую биологическую активность соединений настоящего изобретения и обладают минимальным нежелательным токсическим действием. Неограничивающими примерами таких солей являются (а) кислотно-аддитивные соли, образованные неорганическими кислотами (например, хлористоводородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и т.п.), и соли, образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, памовая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота; (b) основноаддитивные соли, образованные катионами металлов, таких как, цинк, кальций, висмут, барий, магний,алюминий, медь, кобальт, никель, кадмий, натрий, калий и т.п., или образованные катионами аммиака,N,N-дибензилэтилендиамина, D-глюкозамина, тетраэтиламмония или этилендиамина; или (с) комбинации соединений (а) и (b); например таннатная соль цинка или т.п. В объем этого определения входят также фармацевтически приемлемые четвертичные соли, известные специалистам, которыми конкретно является четвертичная соль аммония формулы -NR+A-, где R определен выше, а А представляет противоион, включая хлорид, бромид, иодид, -О-алкил, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат или карбоксилат (такой как бензоат, сукцинат, ацетат, гликолят, малеат, малат, цитрат, тартрат, аскорбат,бензоат, циннамоат, манделоат, бензилоат и дифенилацетат). Заболеваниями, опосредованными VCAM-1, являются, но не ограничиваются, атеросклероз, постангиопластическое рестенозирование, заболевание коронарных артерий, стенокардия, заболевание мелких артерий и другие сердечно-сосудистые заболевания, а также воспалительные заболевания, не относящиеся к сердечно-сосудистым заболеваниям, такие как, ревматоидный артрит, остеоартрит, бронхиальная астма, дерматит, рассеянный склероз и псориаз. В одном из вариантов своего осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, опосредованного экспрессией VCAM-1, предусматривающему введение соединения формулы (I):Y представляет замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил,замещенный или незамещенный алкил, NH2, NHR, NR2, SO2-OH, OC(O)R, С(О)ОН, С(О)OR, C(O)NH2,С(О)NHR, C(O)NR2;R представляет алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, алкил-СООН, алкил-СООалкил, алкил-СООарил, гетероарил, замещенный гетероарил, либо две смежные группы R, связанные вместе с атомом азота, могут образовывать 5-7 членное кольцо;R1 и R2 независимо представляют прямой, разветвленный или циклический алкил, который может быть замещенным, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, алкарил или аралкил; и где заместителей на группах R1 или R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила,нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, ацила и ацилокси;R3 и R4 независимо представляют любую группу, не оказывающую какого-либо неблагоприятного воздействия на желаемые свойства молекулы, и этой группой являются Н, галоген или R1. Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где-8 009987 группы R, связанные вместе с атомом азота, могут образовывать 5-7-членное кольцо; R1 и R2 независимо представляют прямой, разветвленный или циклический C1-10 алкил; R3 и R4 независимо представляют водород, галоген или R1. В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет S, SO или SO2; спейсер представляет -(СН 2)n- или-(CH2)nCO-; n равно 0-10; Y представляет арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил,NH2, NHR, NR2, алкил, замещенный алкил, ацилокси и замещенный ацилокси; R представляет алкил,алкенил, алкинил, арил, алкил-СООН, алкил-СОО-алкил, алкил-СООарил, гетероарил или нитрозамещенный гетероарил, либо две смежные группы R, связанные вместе с атомом азота, могут образовывать 5-7-членное кольцо; R1 и R2 независимо представляют прямой, разветвленный или циклический С 1-5 алкил; R3 и R4 независимо представляют Н. В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет S, SO или SO2; спейсер представляет -(СН 2)n илиm равно 0-10, галогеналкилом, моно- или полигидроксизамещенным разветвленным алкилом, углеводной группой, SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 или OCOR; гетероарил; гетероарил, который моно- или полизамещен алкилом, алкенилом, алкинилом, CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, СООН, COOR; NH2; NHR;NR2; прямой, разветвленный или циклический алкил; прямой, разветвленный или циклический алкил,замещенный OCOR, SO2OH, СООН или COOR; и OCOR; R представляет алкил, алкенил, алкинил, арил,алкил-СООН, алкил-COO-алкил, алкил-СООарил, гетероарил или нитрозамещенный гетероарил, либо две смежные группы R, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7 членное кольцо; R1 и R2 независимо представляют С 1-5 алкил; a R3 и R4 независимо представляют Н. В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет S, SO или SO2; спейсер представляет -(СН 2)n- илиm равно 0-10, галогеналкилом, моно- или полигидроксизамещенным разветвленным алкилом, углеводной группой, SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 или OCOR; R представляет алкил, алкенил, алкинил,арил, алкил-СООН, алкил-COO-алкил, алкил-СООарил, гетероарил или нитрозамещенный гетероарил,либо две смежные группы R, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членное кольцо; R1 и R2 независимо представляют С 1-5 алкил; a R5 и R4 независимо представляют Н. В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет S, SO или SO2; спейсер представляет -(СН 2)n; или-(CH2)nCO-; n равно 0-10; Y представляет фенил; фенил, который моно- или полизамещен алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеном, нитро, гидрокси, СООН, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(СН 2)m-ОН,где m равно 0-10, галогеналкилом, моно- или полигидроксизамещенным разветвленным алкилом, углеводной группой, SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 или OCOR; R представляет алкил, алкенил, алкинил,арил, алкил-СООН, алкил-СООалкил, алкил-СООарил, арил, гетероарил или нитрозамещенный гетероарил, либо две смежные группы R, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членное кольцо; R1 и R2 независимо представляют С 1-5 алкил; a R3 и R4 независимо представляют Н. В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет S, SO или SO2; спейсер представляет -(СН 2)n-; n равно 010; Y представляет фенил; фенил, который моно- или полизамещен алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеном, нитро, гидрокси, СООН, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(СН 2)m-ОН, где m равно 0-10, галогеналкилом, моно- или полигидроксизамещенным разветвленным алкилом, углеводной группой, SO2OH,SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2, или OCOR; R представляет алкил, алкенил, алкинил, арил, алкил-СООН, алкил-СООалкил, алкил-СООарил, арил, гетероарил или нитрозамещенный гетероарил, либо две смежные группы R, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членное кольцо; причем, группа R может быть, кроме того, замещена алкилом, алкил-СООН, алкил-СООалкилом или алкил-COO-арилом; R1 и R2 независимо представляют С 1-5 алкил; a R3 и R4 независимо представляют Н. В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет S, SO или SO2; спейсер представляет -(CH2)nCO-; n равно 0-10; Y представляет фенил; фенил, который моно- или полизамещен алкилом, алкенилом, алкинилом,галогеном, нитро, гидрокси, СООН, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(СН 2)m-ОН, где m равно 0-10, галогеналкилом, моно- или полигидроксизамещенным разветвленным алкилом, углеводной группой,SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 или OCOR; R представляет алкил, алкенил, алкинил, арил, алкилСООН, алкил-СООалкил, алкил-СООарил, арил, гетероарил или нитрозамещенный гетероарил, либо две смежные группы R, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7 членное кольцо; R1 и R2 независимо представляют С 1-5 алкил; a R3 и R4 независимо представляют Н. В другом предпочтительном варианте своего осуществления, настоящее изобретение относится к-(CH2)nCO-; n равно 0-10; Y представляет фенил; фенил, который моно- или полизамещен алкилом, галогеном, нитро, гидрокси, СООН, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m-OH, где m равно 0-10, галогеналкилом, моно- или полигидроксизамещенным разветвленным алкилом, углеводной группой, SO2OH,SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 или OCOR; R представляет алкил, алкил-СООН, алкил-СООалкил, алкилСОО-арил, арил, гетероарил или нитрозамещенный гетероарил, либо две смежные группы R, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членное кольцо; R1 и R2 независимо представляют С 1-5 алкил; a R3 и R4 независимо представляют Н. В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет S, SO или SO2; спейсер представляет -(СН 2)n- или-(CH2)nCO-; n равно 0-10; Y представляет фенил; фенил, который моно- или полизамещен алкилом, галогеном, нитро, гидрокси, СООН, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m-OH, где m равно 0-10, галогеналкилом, моно- или полигидроксизамещенным разветвленным алкилом, углеводной группой, SO2OH,SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 или OCOR; R представляет алкил, алкил-СООН, алкил-СОО-алкил, алкилСОО-арил или нитрозамещенный фуранил, либо две смежные группы R, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членное кольцо; R1 и R2 независимо представляют C1-5 алкил; a R3 и R4 независимо представляют Н. В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет S, SO или SO2; спейсер представляет -(СН 2)n- или-(CH2)nCO-; n равно 0-10; Y представляет гетероарил; гетероарил, который моно- или полизамещен алкилом, алкенилом, алкинилом, CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR; R представляет алкил, алкенил,алкинил, арил, алкил-СООН, алкил-СОО-алкил, алкил-СОО-арил, гетероарил или нитрозамещенный гетероарил; либо две смежные группы R, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членное кольцо; R1 и R2 независимо представляют С 1-5 алкил; a R3 и R4 независимо представляют Н. В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет S, SO или SO2; спейсер представляет -(CH2)n-; n равно 010; Y представляет гетероарил; гетероарил, который моно- или полизамещен алкилом, алкенилом, алкинилом, CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR; R представляет алкил, алкенил, алкинил, арил, алкилСООН, алкил-СОО-алкил, алкил-СОО-арил, гетероарил или нитрозамещенный гетероарил, либо две смежные группы R, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7 членное кольцо; R1 и R2 независимо представляют C1-5 алкил; a R3 и R4 независимо представляют Н. В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет S, SO, или SO2; спейсер представляет -(CH2)nCO-; n равно 0-10, Y представляет гетероарил; гетероарил, который моно- или полизамещен алкилом, алкенилом, алкинилом, CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR; R представляет алкил, алкенил, алкинил, арил, алкил-СООН, алкил-СОО-алкил, алкил-СОС-арил, гетероарил или нитрозамещенный гетероарил; либо две смежные группы R, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7 членное кольцо; R1 и R2 независимо представляют C1-5 алкил; a R3 и R4 независимо представляют Н. В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет S, SO, или SO2; спейсер представляет -(СН 2)n- или-(CH2)nCO-; n равно 0-10; Y представляет изооксазолил или фуранил, который может быть, но необязательно, замещен моно- или полизамещенным алкилом, алкенилом; алкинилом, CH2NH2, CH2NHR,CH2NR2, COOH, COOR; R представляет алкил, алкенил, алкинил, арил, алкил-СООН, алкил-COO-алкил,алкил-COO-арил, гетероарил или нитрозамещенный гетероарил; либо две смежные группы R, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членное кольцо; R1 и R2 независимо представляют С 1-5 алкил; a R3 и R4 независимо представляют Н. В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет S, SO, или SO2; спейсер представляет -(СН 2)n- или-(CH2)nCO-; n равно 0-10; Y представляет изоксазолил, который может быть, но необязательно, замещен моно- или полизамещенным алкилом, алкенилом, алкинилом, CH2NH2, CH2NHR, CH2NR3, COOH,COOR; R представляет алкил, алкенил, алкинил, арил, алкил-СООН, алкил-СООалкил, алкил-СООарил,гетероарил или нитрозамещенный гетероарил; либо две смежные группы R, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членное кольцо; R1 и R2 независимо представляют С 1-5 алкил; a R3 и R4 независимо представляют Н. В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет S, SO, или SO2; спейсер представляет -(СН 2)n- или-(CH2)nCO-; n равно 0-10; Y представляет фуранил, который может быть, необязательно, замещен моноили полизамещенным алкилом, алкенилом, алкинилом, CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR; R представляет алкил, алкенил, алкинил, арил, алкил-СООН, алкил-СОО-алкил, алкил-СОО-арил, гетероарил или нитрозамещенный гетероарил; либо две смежные группы R, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членное кольцо; R1 и R2 независимо представляют С 1-5 алкил;a R3 и R4 независимо представляют Н. В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет S, SO, или SO2; спейсер представляет -(СН 2)n- или-(CH2)nCO-; n равно 0-10; Y представляет -NH2, NHR или NR2; R представляет алкил, алкенил, алкинил,арил, алкил-СООН, алкил-СООалкил, алкил-СООарил, гетероарил или нитрозамещенный гетероарил; либо две смежные группы R, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членное кольцо; R1 и R2 независимо представляют С 1-5 алкил; a R3 и R4 независимо представляют Н. В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет S, SO или SO2; спейсер представляет -(СН 2)n- или-(CH2)nCO-; n равно 0-10; Y представляет -NH2, NHR или NR2; R представляет алкил; либо две смежные группы R, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членное кольцо; R1 и R2 независимо представляют C1-5 алкил; а R3 и R4 независимо представляют Н. В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет S, SO или SO2; спейсер представляет -(CH2)n-; n равно 010; Y представляет NH2, NHR, или NR2, R представляет алкил; либо две смежные группы R, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членное кольцо; R1 и R2 независимо представляют С 1-5 алкил; a R3 и R4 независимо представляют Н. В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет S, SO или SO2; спейсер представляет -(CH2)nCO-; n равно 0-10; Y представляет NH2, NHR, или NR2; R представляет алкил; либо две смежные группы R, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членное кольцо; R1 и R2 независимо представляют С 1-5 алкил; a R3 и R4 независимо представляют Н. В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет S, SO или SO2; спейсер представляет -(СН 2)n- или-(CH2)nCO-; n равно 0-10; Y выбирают из группы, состоящей из прямого, разветвленного или циклического алкила; прямого, разветвленного или циклического алкила, замещенного OCOR, SO2OH, СООН или COOR; и OCOR; R представляет алкил, алкенил, алкинил и арил; либо две смежные группы R, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членное кольцо; R1 и R2 независимо представляют С 1-5 алкил; a R3 и R4 независимо представляют Н. В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет S, SO или SO2; спейсер представляет -(СН 2)n- или-(CH2)nCO-; n равно 0-10; Y выбирают из группы, состоящей из прямого, разветвленного или циклического алкила; прямого, разветвленного или циклического алкила, замещенного OCOR, SO2OH, COOH или COOR; и OCOR; R представляет алкил; либо две смежные группы R, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 5-7-членное кольцо; R1 и R2 независимо представляют С 1-5 алкил; a R3 и R4 независимо представляют Н. В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет S, SO или SO2; спейсер представляет -(СН 2)n-; n равно 010; Y выбирают из группы, состоящей из прямого, разветвленного или циклического алкила; прямого,разветвленного или циклического алкила, замещенного OCOR, SO2OH, COOH или COOR; и OCOR; R представляет алкил; R1 и R2 независимо представляют C1-5 алкил; a R3 и R4 независимо представляют Н. В другом предпочтительном варианте своего осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формуле (I), где X представляет S, SO или SO2; спейсер представляет -(CH2)n-; n равно 0-10; У выбирают из группы, состоящей из прямого, разветвленного или циклического алкила; прямого, разветвленного или циклического алкила, замещенного OCOR; R представляет алкил; R1 и R2 независимо представляют С 1-5 алкил; a R3 и R4 независимо представляют Н. В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет S, SO или SO2; спейсер представляет -(СН 2)n- или-(CH2)nCO-; n равно 0-10; Y представляет OCOR; R представляет алкил; R1 и R2 независимо представляют C1-5 алкил; a R3 и R4 независимо представляют Н. В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет S, SO или SO2; спейсер представляет -(CH2)n-; n равно 010; Y представляет OCOR; R представляет алкил; R1 и Rz независимо представляют С 1-5 алкил; a R3 и R4 независимо представляют Н. В другом предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет S, SO или SO2; спейсер представляет -(СН 2)n-СО; n равно 0-10, Y представляет OCOR; R представляет алкил; R1 и R2 независимо представляют C1-5 алкил; a R3 и R4 независимо представляют Н. Примеры настоящего изобретения включают соединения формулы (I), определенные следующим образом:- 12009987 В другом своем предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к соединению формулы (II) и к способу лечения заболевания, опосредованного экспрессией VCAM-1, предусматривающему введение эффективного количества соединения формулы (II) где Ra, Rb, Rc и Rd независимо представляют водород, неразветвленный, разветвленный (например,трет-бутил) или циклический алкил, который может быть замещен; арил, замещенный арил, гетероарил,замещенный гетероарил, алкарил, замещенный алкарил, аралкил или замещенный аралкил; причем заместители на группах Ra, Rb, Rc и Rd выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, нитро, амино, галогеналкила, алкиламино, диалкиламино, ацила и ацилокси;Z выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, аралкила, алкарила, гетероарила, гетероаралкила,углеводной группы, -(CH2)-Re, -C(O)-Rg и -С(O)-(CH2)n-Rh, где (а) в случае, если каждый из Ra, Rb, Rc и Rd представляет т-бутил, то Z не может быть водородом, и (b) в случае, если каждый из Ra, Rb, Rc и Rd представляет т-бутил, то Z не может быть остатком янтарной кислоты;Rh выбирают из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, алкокси, замещенного алкокси, алкоксиалкила, замещенного алкоксиалкила, NH2, NHR, NR2, моно- или полигидроксизамещенного алкила, арила, замещенного арила,гетероарила, замещенного гетероарила, ацилокси, замещенного ацилокси, СООН, COOR, -CH(OH)Rk,гидрокси, О-фосфата, C(O)NH2, С(О)NHR, C(O)NR2; и его фармацевтически приемлемые соли. Либо в альтернативном варианте Re, Rg, и Rh могут независимо представлять собой заместитель, который способствует повышению водорастворимости соединения, включая, но не ограничиваясь ими,C(О)-спейсер-SO3H, где указанный спейсер определен выше, C(О)-спейсер-SO3M, где М представляет металл, используемый для образования фармацевтически приемлемой соли, например, натрия; С(О)спейсер-РО 3 Н 2, С(О)-спейсер-PO3M2, C(O)-спейсер-PO3HM, С(О)-спейсер-РО 4 Н, С(О)-спейсер-РО 4 М,-SO3M, -РО 3 Н 2, -РО 3 М 2, -РО 3 НМ, циклические фосфаты, полигидроксиалкил, углеводные группы, С(О)спейсер-[O(С 1-3 алкил)p]n, где n определен выше, а р равно 1, 2, или 3; -[О(C1-3 алкил)p]n, карбокси (низший алкил), низший алкилкарбонил(низший алкил), N,N-диалкиламино-(низший алкил), пиридил(низший алкил), имидазолил(низший алкил), морфолинил(низший алкил), пирролидинил(низший алкил), тиазолинил(низший алкил), пиперидинил(низший алкил), морфолинил(низший гидроксиалкил), N-пиррил,пиперазинил(низший алкил), N-алкилпиперазинил(низший алкил), триазолил(низший алкил), тетразолил(низший алкил), тетразолиламино(низший алкил) или тиазолил(низший алкил). Заместители на группах, определенных выше, выбирают из группы, состоящей из алкила, алкенила,алкинила, гидрокси, галогена, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, арила, гетероарила,COOR, CONH2 CONHR, CONR2, галогеналкила, алкоксиалкила, моно- или полигидроксиалкила, -CH2OR, -СН 2-ОН, OCOR, О-фосфата, SO2-NH2, SO2-NHR, SO2-NR2. В предпочтительном варианте своего осуществления настоящее изобретение включает соединения формулы (II), где Ra, Rb, Rc и Rd независимо представляют водород или прямой, разветвленный или циклический C1-10 алкил; Z выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, углеводной группы, -(CH2)-Re, -C(O)-Rg и -С(О)-(СН 2)n-Rh, и их фармацевтически приемлемые соли. В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение включает соединения формулы (II),где Ra, Rb, Rc и Rd независимо представляют водород или прямой, разветвленный или циклический С 1-5 алкил; Z выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, углеводной группы, -(CH2)-Re, -C(O)-Rg и -С(О)(СН 2)n-Rh, и их фармацевтически приемлемые соли. В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение включает соединения формулы (II),где Ra, Rb, Re и Rd независимо представляют водород или прямой, разветвленный или циклический С 1-5- 13009987 алкил; Z выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, -СН 2-арилзамещенного алкинила, углеводной группы, -CH2-NR2, -СН 2-алкокси,-СН 2-СНОН, -СН 2-замещенного арила, -СН 2-алкила, -СН 2-замещенного алкила, -СН 2-OCO-алкила, -СН 2 ОСО-замещенного алкила, -CH2-COOR, -СН 2-СН(ОН)CH2NHCH2COOR, -СН 2-СН(ОН)-замещенного оксиранила (где заместитель выбирают из группы, состоящей из водорода, СН 2 ОН, СН 2 ОСНОНоксиранила), -СО-арила, -СО-замещенного арила, -СО-гетероарила, -CO-замещенного гетероарила, -CO(СН 2)n-COOR, -CO-(CH2)n-OH, -СО-(СН 2)n-O-фосфата, -СО- (СН 2)n-CO-NR2, -СО- (СН 2)n-арила, -СО(СН 2)n-замещенного арила, -СО-(СН 2)n-гетероарила, -СО-(СН 2)n-замещенного гетероарила, -CO-(СН 2)nCONH(CH2)COOR, -СО-(СН 2)n-CON(CH2)COOR)2, моносахаридов и циклических моносахаридов, и их фармацевтически приемлемые соли. В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение включает соединения формулы (II),где Ra, Rb, Re и Rd независимо представляют водород или прямой, разветвленный или циклический С 1-5 алкил; Z выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, гидроксиалкила, полигидроксиалкила,алкенила, гидроксиалкенила, ацилзамещенного алкенила, алкоксиалкила, нитрофенилалкила, аминофенилалкила, алкиламинофенилалкила, диалкиламинофенилалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, карбоксиалкила, ацилоксиалкила, оксиранилзамещенного гидроксиалкила, гидроксиалкилзамещенного оксиранилметилена, оксиранилзамещенного гидроксиалкоксиалкилоксиранилэтилена, оксиранилметилена, карбоксиалкиламиногидроксиалкила, алкоксигидроксиалкила, глюкопиранозила,галактопиранозила, N,N-диацилалкиламиногидроксиалкила, карбоксиалкиламинополигидроксиалкила,(амино)(карбокси)алкиламиногидроксиалкила, ацилоксигидроксиалкила, полигидроксиалкиламиногидроксиалкила, СО-карбоксиалкила, СО-нитрофуранила, СО-гидроксиалкила, CO-полигидроксиалкила,СО-амидоалкила, СО-аминоалкила, CO-алкиламиноалкила, СО-диалкиламиноалкила, СО-ацилалкила,CO-алкоксикарбонилалкила, CO-татразолилалкила, CO-(ацил)(амино)алкиламино, диалкоксикарбонилалкиламидоалкила, CO-гидроксифенилоксифосфоноксиалкила, или его фармацевтически приемлемые соли. Примерами соединений настоящего изобретения являются соединения формулы (II), гдеRa=трет-бутил, Rb=трет-бутил, Rc=трет-бутил и Rd=трет-бутил; Z=CH2CH(OH)CH2NH (2, 3, 4, 5, 6 пентагидроксигексан). Соединения формулы (I) могут быть получены с использованием известной методики и техники или их рутинных модификаций. Общая схема для получения соединений формулы (I) представлена в схеме А, где все заместители, если это не указано особо, являются такими, как они были определены ранее. Схема А Синтез исходного тиола, 4-меркапто-2,6-ди-трет-бутилфенола, описан в литературе (в патенте США 3129262, Laufer, который вводится в настоящее описание посредством ссылки). Исходные алкилгалогениды являются коммерчески доступными, либо они могут быть получены из коммерчески доступных исходных соединений методами, известными каждому среднему специалисту. Определенное количество 4-меркапто-2,6-ди-трет-бутилфенола растворяют в этаноле с получением 0,5 М раствора и обрабатывают 1,2 эквивалентами гидроксида натрия (5 н. водного раствора). Через 5 мин добавляют 1,2 эквивалентов алкилгалогенида и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Эту реакцию гасят путем добавления 1 н. HCl до рН 7, разбавляют водой, экстрагируют эфиром и сушат сульфатом магния. Продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Исходные материалы для использования в общем методе, описанном в схеме А, могут быть легко получены средним специалистом. Так, например, некоторые исходные феноловые соединения для получения различных соединений формулы (I), такие как 2,6-ди-трет-бутил-4-меркаптофенол, описаны в патентах США 3576883, 3952064, 3479407 и в Японской патентной заявке 73-28425. В общих чертах, фенол структуры (I) может быть получен путем растворения соответствующего 2,6-диалкил-4-тиофенола (или его соответствующим образом защищенных производных) в спирте, предпочтительно в этаноле, с последующим добавлением галогенированного арилового соединения. Исходное соединение, 2,6-диалкил-замещенный тиофенол, может быть защищено любыми из множества защитных групп, известных каждому среднему специалисту. Примерами подходящих фенолзащитных групп являются эфирные группы, такие как метоксиметил, 2-метоксиэтоксиметил, тетрагидропиранил, трет-бутил и бензил; силилэфирные группы, такие как, триметилсилил и 1-бутилдиметилсилил; сложноэфирные группы, такие как ацетат и бензоат; карбонатные группы, такие как метилкарбонат и бензилкарбонат; а также сульфонатные группы, такие как метансульфонат и толуолсульфонат.- 15009987 Нижеследующие примеры иллюстрируют типичный синтез, описанный в схеме А. При этом следует отметить, что эти примеры приводятся лишь в иллюстративных целях и никоим образом не ограничивают объема настоящего изобретения. Используемые нижеследующие термины имеют следующие значения: "г" означает граммы, "ммоль" означает миллимоль, "мл" означает миллилитры, "т. кип." означает точку кипения, "С" означает градусы Цельсия, "мм рт.ст." означает миллиметры ртутного столба, "т.пл." означает температуру плавления, "мг" означает миллиграммы, "мкМ" означает микромоль, "мкг" означает микрограммы. Пример 1. 2,6-ди-трет-Бутил-4-(4-карбоксиметилфенилметилтио)фенол. Описание реакции. 2,6-ди-трет-Бутил-4-тиофенол (238 мг, 1 ммоль) растворяли в этаноле (0,7 мл) и охлаждали до 0 С. Затем добавляли 5 н. NaOH (0,6 мл, 3 ммоль) с последующим добавлением 4-(бромметил)фенилуксусной кислоты (229 мг, 1 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и через 0,5 ч реакция завершалась. Эту реакцию гасили путем добавления 1 н. HCl (3,5 мл) и разбавляли эфиром (25 мл). Эфирные слои отделяли и промывали водой (15 мл) и солевым раствором (15 мл), сушили MgSO4,фильтровали и концентрировали. После хроматографии на силикагеле и элюирования смесью простого эфира/гексана (50:50) получали 170 мг 2,6-ди-трет-бутил-4-(4-карбоксиметилфенилметилтио) фенола. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)7,24 (с, 2 Н), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 2 Н), 7,11 (д, J=8,4 Гц, 2 Н), 5,20 (с, 1 Н), 3,91 (с,2 Н), 3,59 (с,2 Н), 1,33 (с, 18 Н). Пример 2. 2,6-ди-трет-Бутил-4-(4-нитрофенилметилтио)фенол. Описание реакции. Раствор 0,28 ммоль (68 мг) 2,6-ди-трет-бутил-4-тиофенола в 0,5 мл EtOH (денатурированного) перемешивали и обрабатывали 0,3 ммоль (0,06 мл) NaOH (5 н, в деионизованной воде) при 0 С. После перемешивания в течение 5 мин добавляли 0,29 ммоль (62 мг) 4-нитробензилбромида и получали оранжевый раствор. За ходом реакции следили с помощью ТСХ (1:1, гексан-гексан-СH2Cl2; визуализировали с использованием УФ и ПМА/угля). Бромид расходовался в течение 2 ч. Затем смесь гасили нас. NaClEtOAc. Водный слой подвергали обратной экстракции 22 мл EtOAc; объединенные органические слои сушили безводным MgSO4. Осушитель удаляли путем фильтрации; растворитель удаляли путем выпаривания на роторном испарителе и получали неочищенное масло. Это масло очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (пТСХ) с использованием 2500 мкм-пластин и смеси (1:1) гексана-CH2Cl2 в качестве элюента. Желаемый продукт (2,6-ди-трет-Бутил-4-(4-нитрофенилметилтио)фенол) получали с выходом 86% (90 мг). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3)8,10 (д, J=8,8 Гц, 2 Н), 7,25 (д, J=8,8 Гц,2 Н), 7,04 (с, 2 Н), 5,28 (с, 1 Н), 3,98 (с, 2 Н), 1,34 (Н). Пример 3. 2,6-ди-трет-Бутил-4-(4-нитрофенилэтилтио)фенол. Описание реакции. 0,48 ммоль (115 мг) 2,6-ди-трет-бутил-4-тиофенола растворяли и перемешивали в 2 мл сухого ТГФ. Смесь обрабатывали 0,67 ммоль (27 мг) гидрида натрия (60% суспензия в минеральном масле) с получением прозрачного темно-желтого раствора. Затем добавляли 4-нитрофенэтилиодид (0,49 ммоль; 135 мг) с получением темно-коричневой смеси, которую перемешивали в течение ночи. Ход реакции прослеживали с помощью ТСХ (3 х смеси 10:1 гексана-CH2Cl2; визуализировали с помощью УФ и ПМА/угля), и реакцию гасили (нас. NaCl-EtOAc), когда оставались только следовые количества исходного иодида. Водный слой подвергали обратной экстракции 25 мл EtOAc; объединенные органические слои сушили безводным MgSO4. После фильтрации для удаления осушителя и последующего удаления растворителя на роторном испарителе получали темно-коричневое масло. В результате очистки неочищенного материала с помощью радиальной хроматографии (смеси 10:1 гексана-CH2Cl2; 4 мм-пластина) получали 93 мг (выход 50%) 2,6-ди-трет-бутил-4-(4-нитрофенилэтилтио)фенола. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3)8,15 (д, J=8,8 Гц, 2 Н), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2 Н), 7,24 (с, 2 Н), 5,26 (с, 1 Н), 3,11 (т, J=7,2 Гц, 2 Н), 3,09 (т, J=7,6 Гц, 2 Н), 1,43(с, 18 Н). Пример 4. 2,6-ди-трет-Бутил-4-(3-нитрофенилметилтио)фенол. Описание реакции. 3-Нитробензилхлорид (0,42 ммоль; 72 мг) и 2,6-ди-трет-бутилтиофенол (0,42 ммоль; 100 мг) растворяли в 0,7 мл EtOH и обрабатывали 92 мкл NaOH (5 н. раствор). Реакционную смесь перемешивали в течение 19,5 ч, а затем гасили насыщенным NaCl и экстрагировали EtOAc. Водный слой подвергали обратному экстрагированию EtOAc (2 10 мл). Органические фракции собирали, сушили Na2SO4 и концентрировали с получением желтого масла. Неочищенный продукт помещали в вакуум на 2 ч. Счистку проводили с помощью радиальной хроматографии с использованием 2 мм пластин (SiO2) и смеси (4:1) гексана-EtOAc. 2,6-ди-трет-бутил-4-(3-нитрофенилметилтио)фенол получали в виде желтого масла (108 мг; выход 69%). 8,07 (прибл.д, J=7,6 Гц, 1 Н), 7,87 (с, 1 Н), 7,48 (АВ д, J= 7,6 Гц, 1 Н), 7,42 (АВ м, 4= 7,6, 8,0 Гц, 1 Н), 7,05 (с, 2 Н), 5,27 (с, 1 Н), 3,99 (с, 2 Н), 1,34 (с, 18 Н). Пример 5. 2,6-ди-трет-Бутил-4-(2,4-динитрофенилметилтио)фенол. Описание реакции. 2,4-Динитробензилхлорид (0,42 ммоль; 91 мг) и 2,6-ди-трет-бутилтиофенол (0,42 ммоль; 100 мг)- 16009987 растворяли в 0,7 мл EtOH и обрабатывали 92 мкл NaOH (5 н. раствор). Реакционную смесь перемешивали в течение 19,5 ч, а затем гасили насыщенным NaCl и экстрагировали EtOAc (25 мл). Водный слой подвергали обратной экстракции EtOAc (210 мл). Органические слои собирали, сушили Na2SO4 и концентрировали с получением коричневого масла. После очистки масла с помощью радиальной хроматографии с использованием 2 мм (SiO2) пластины и смеси (4:1) гексана-EtOAc в качестве элюента получали 2,6-ди-трет-бутил-4-(2,4-динитрофенилметилтио)фенол в виде желтого масла (37 мг; выход 21%). 1HЯМР(400 МГц, CDCl3)8,74 (приб.д, J=2,4 Гц, 1 Н), 8,24 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1 Н), 7,29 (д, J=8,8 Гц, 1 Н),6,98 (с, 2 Н), 5,35 (с, 1 Н), 4,36 (с, 2 Н), 1,34 (с, 18 Н). Пример 6. 2,6-ди-трет-Бутил-4-(4-(трифторметил)фенилметилтио)фенол. Описание реакции. 4-(Трифторметил)бензилбромид (0,42 ммоль; 100 мг) и 2,6-ди-трет-бутилтиофенол (0,42 ммоль; 100 мг) растворяли в 0,7 мл EtOH и обрабатывали 92 мкл NaOH (5 н. раствор). Через 30 мин реакционная смесь становилась коричневой и наблюдалось выпадение осадка. Смесь перемешивали в течение 22 ч, а затем гасили насыщенным NaCl и EtOAc. Водные слои подвергали обратной экстракции 210 мл EtOAc. Объединенные органические слои сушили Na2SO4, а затем концентрировали получением коричневатооранжевого твердого вещества. Твердое вещество очищали с помощью радиальной хроматографии с использованием 4 мм-пластины (SiO2) и смеси (4:1) гексана-EtOAc в качестве элюента, в результате чего получали (2,6-ди-трет-бутил-4-(4'-(трифторметил)фенилметилтио)фенол) в виде желтого твердого вещества (140 мг; выход 84%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) :7,48 (АВ д, J=8,0 Гц, 2 Н), 7,20 (АВ д, J=8,0 Гц,2 Н), 7,01 (с, 2 Н), 5,24 (с, 1 Н), 3,93 (с, 2 Н), 1,33 (с, 18 Н). Пример 7. 2,6-ди-трет-Бутил-4-(5-(2-карбоксифуран)метилтио)фенол. Описание реакции. 2,6-ди-трет-бутил-4-тиофенол (0,49 ммоль; 116 мг) растворяли в сухом ТГФ (2 мл), перемешивали и обрабатывали гидридом натрия (0,58 ммоль; 23 мг; 60% дисперсия в минеральном масле). Полученный желтый раствор обрабатывали метил-5-(хлорметил)-2-фуроатом (0,54 ммоль; 95 мг). Коричневую смесь перемешивали в течение 22 ч, а затем гасили солевым раствором. После экстракции EtOAc (33 мл),объединения органических слоев и сушки MgSO4, а затем выпаривания растворителя на роторном испарителе, получали неочищенное масло. Неочищенный продукт элюировали на 2500 мкл препаративных тонкослойных хроматографических пластинах (SiO2; смесь (1:1) гексана-CH2Cl2 в качестве элюента) с получением ожидаемого промежуточного соединения (132 мг; выход 72%). Это промежуточное соединение (0,35 ммоль; 132 мг) растворяли в смеси (4:1:1) МеОН-ТГФ-Н 2 О (3 мл), перемешивали и обрабатывали моногидратом LiOH (1,2 ммоль; 50 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем растворитель удаляли с получением 2,6-ди-трет-бутил-4-(5-(2-карбоксифуран)метилтио) фенола (94 мг; выход 74%) в виде коричневатого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):7,21(д, J=3,2 Гц, 1 Н), 7,19 (с, 2 Н), 6,17 (д, J=3,2 Гц, 1 Н), 5,30 (шир.с, 1 Н), 4,00 (с, 2 Н), 1,40 (с, 18 Н). Пример 8. 2,6-ди-трет-Бутил-4-(4-(4-N,N-диметилбензолсульфонамид)метилтио)фенол. Описание реакции. 2,6-ди-трет-Бутил-4-тиофенол (180 мг, 0,755 ммоль) растворяли в этаноле (1,5 мл), а затем обрабатывали 5 н. NaOH (0,15 мл, 0,75 ммоль). Через 5 мин к реакционной смеси добавляли 4-(N,N-диметилсульфонамид)бензилбромид (210 мг, 0,755) в этаноле (1,5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов Реакционную смесь гасили 1 н. HCl до рН 7, разбавляли водой(3 мл), экстрагировали эфиром (10 мл), отделяли и сушили MgSO4. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью эфира/гексана(30:70), а затем, смесью эфира/гексана (40:60). Соответствующие фракции собирали с получением 160 мг желаемого продукта. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):7,67 (д, J=8,4 Гц, 2 Н), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 2 Н), 7,08 (с,2 Н), 5,27 (с, 1 Н), 2,69 (с, 6 Н), 1,36 (с, 18 Н). Пример 9. 2,6-ди-трет-Бутил-4-сульфинил(4'-нитробензил)фенол. Описание реакции. 2,6-ди-трет-бутил-4-тио(3'-нитробензил)фенол (157 мг, 0,42 ммоль) растворяли в метиленхлориде(4,2 мл) и добавляли mCPBA. Через 15 мин, реакционную смесь разбавляли эфиром (15 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл), а затем водой (15 мл) и солевым раствором (15 мл). Эфирный слой сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученное масло хроматографировали с помощью радиальной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом концентраций смеси (30:70) эфира/гексанаэфира/гексана (80:20). Соответствующие фракции собирали (Rf=0,2,смесь эфира/гексана, 80:20) и концентрировали с получением 50 мг 2,6-ди-трет-бутил-4-тио(3'нитробензил)фенолсульфоксида. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):8,11 (д, J=8,8 Гц, 2 Н), 7,07 (шир.с, 4 Н),5,57 (шир.с, 1 Н), 4,13 (д, J=12,4 Гц, 2 Н), 4,01 (д, J=12,4 Гц, 2 Н) , 1,36 (с, 18 Н). Пример 10. 2,6-ди-трет-Бутил-4-(сульфонил-(4'-нитробензилфенол. Описание реакции. 2,6-ди-трет-Бутил-4-тио(3'-нитробензил)фенол (157 мг, 0,42 ммоль) растворяли в метиленхлориде(4,2 мл) и добавляли mCPBA. Через 15 мин реакционную смесь разбавляли эфиром (15 мл) и промывали- 17009987 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл), а затем водой (15 мл) и солевым раствором (15 мл). Эфирный слой сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученное масло подвергали радиальной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом концентраций смеси эфира/гексана (30:70)смеси эфира/гексана (80:20). Соответствующие фракции собирали (Rf 0,5, смесь эфира/гексана = 80:20) и концентрировали с получением 72 мг продукта. 8,16 (д, J=8,4 Гц, 2 Н), 7,38 (с,2 Н), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 2 Н), 5,84 (с, 1 Н), 4,35 (с, 18 Н). Пример 11. 2,6-ди-трет-Бутил-4-(4-ацетоксифенилметилтио)фенол. Описание реакции. Раствор 2,6-ди-трет-бутилтиофенола (0,46 ммоль; 110 мг) в сухом ДМФ (4,2 мл) обрабатывали гидридом натрия (0,63 ммоль; 25 мг; 60% дисперсия в минеральном масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Оранжевую смесь обрабатывали 4-(хлорметил)фенилацетатом (0,42 ммоль; 77 мг), в результате чего появлялась ржаво-коричневая окраска. Эту смесь перемешивали в течение 6,5 ч, а затем разбавляли EtOAc (20 мл) и промывали деионизированной Н 2 О (25 мл). Органический слой промывали насыщенным NaCl, а затем концентрировали с получением неочищенного масла. После очистки с помощью колоночной хроматографии (SiO2) с использованием смеси гексана-EtOAc (4:1) получали 2,6-ди-трет-бутил-4-(4-ацетоксифенилметилтио)фенол в виде масла (38 мг; выход 21%). 1H-ЯМР(400 МГц, CDCl3):7,17 (АВ д, J=8,8 Гц, 2 Н), 7,10 (с, 2 Н), 6,97 (АВ д, J=8,8 Гц, 2 Н), 5,23 (с, 1 Н), 3,94 (с,2 Н), 2,29 (с, 3 Н), 1,37 (с, 18 Н). Пример 12. 2,6-ди-трет-Бутил-4-(4-метилфенилметилтио)фенол. Описание реакции. Раствор 0,64 ммоль (153 мг) 2,6-ди-трет-бутилтиофенола в 1,6 мл сухого ТГФ перемешивали и обрабатывали 0,85 ммоль (34 мг) гидрида натрия (60% суспензия в минеральном масле) с получением темной оранжево-коричневой смеси. Затем добавляли 4-метилбензилбромид (0,66 ммоль; 122 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Ход реакции прослеживали с помощью ТСХ (гексан; визуализировали с помощью УФ и ПМА/угля). Приблизительно через 24 ч появление продукта обнаруживали с помощью ТСХ (окрашивание ПМА давало черно-синее пятно). Реакцию гасили насыщенным NaCl-EtOAc. Водный слой подвергали обратной экстракции 25 мл EtOAc; объединенные органические слои сушили безводным MgSO4, а затем фильтровали для удаления осушителя. После удаления растворителя на роторном испарителе получали неочищенное масло, которое дважды элюировали на 2500 мкл-препаративных ТСХ-пластинах (SiO2) с использованием гексана. Продукт (2,6-ди-трет-бутил-4-(4-метилфенилметилтио) фенол) был выделен в виде желтого твердого вещества с выходом 32% (70 мг). 1H-ЯМР (400 МГц,CDCl3):7,10 (с, 2H), 7,07 (с, 4H), 5,22 (с, 1 Н), 3,94 (с, 2 Н), 2,33 (с, 3 Н), 1,38 (с, 18 Н). Пример 13. 2,6-ди-трет-Бутил-4-(4-фторфенилметилтио)фенол. Описание реакции. Раствор 2,6-ди-трет-бутилтиофенола (0,46 ммоль; 110 мг) в 0,7 ил EtOH обрабатывали 92 мкл NaOH(5 н раствор). Затем коричневую смесь обрабатывали 4-фторбензилбромидом (0,42 ммоль; 52 мкл), после чего ее перемешивали в течение 24 ч. Эту смесь гасили насыщенным NaCl и экстрагировали EtOAc (20 мл) . Водный слой подвергали обратной экстракции 210 мл EtOAc. Объединенные органические слои сушили Na2SO4, а затем концентрировали с получением неочищенного продукта. После очистки с помощью ЖХСД (SiO2) с использованием градиента растворителя 100% гексанагексана/EtOAc (19:1) получали 119 мг продукта, который содержал в качестве примеси исходный тиол. После очистки посредством препаративной тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием 2x500 мк SiO2-пластин и смеси гексана-EtOAc (19:1) в качестве элюента получали 2,6-ди-трет-бутил-4-(4-фторфенилметилтио)фенол(34 мг; выход 34%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):7,09 (АВ т, J=8,8 Гц, 2 Н), 7,07 (с, 2 Н), 6,92 (АВ т, J=8,8 Гц, 2 Н), 5,23 (с, 1 Н), 3,91 (с, 2 Н), 1,36 (с, 18H). Пример 14. 2,6-ди-трет-бутил-4-(4-(3-сульфоновая кислота)пропилтио)фенол. Описание реакции. 2,6-ди-трет-бутилтиофенол (0,84 ммоль; 200 мг) и 3-бромпропансульфоновую кислоту (0,92 ммоль; 207 мг) растворяли в EtOH и обрабатывали 0,18 мл NaOH (5 н. раствором). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 ч, а затем гасили 1 мл 0,3 н. HCl и экстрагировали 10 мл EtOAc. Органический слой сушили MgSO4, концентрировали на SiO2 (на роторном испарителе) и очищали с помощью ЖХВД с использованием следующего градиента растворителей: 100% CH2Cl2, затем смеси CH2Cl2-MeOH (4:1) (100 мл), а затем смеси CH2Cl2-MeOH (4:1), содержащей 0,4 мл АсОН. 2,6-ди-трет-бутил-4-(4-(3-сульфоновая кислота)пропилтио)фенол получали в виде беловатого твердого вещества (12 6 мг; выход 42%). 1 Н-ЯМР(пент, J=7,2, 7,6 Гц, 2 Н), 1,35 (с, 18 Н). LRMS: отр.ион. ES; 359 (М-Н). Пример 15. 2,6-ди-трет-Бутил-4-(5-(2-(диметиламино)фуран)метилтио)фенол. Описание реакции. Раствор дисульфида 2,6-ди-трет-бутил-4-тиофенола (0,24 ммоль; 112 мг) и 2-диметиламино)метил)-5-(гидроксиметил)фурана (0,13 ммоль; 25 мг) в 2,4 мл сухого ТГФ обрабатывали 0,13 ммоль (32 мг) трибутилфосфина. Реакционную смесь перемешивали в течение 60 ч, а затем растворитель удаляли на- 18009987 роторном испарителе с получением светло-желтого масла. Неочищенное масло очищали с помощью радиальной хроматографии (2 мм SiO2-пластина; смесь CH2Cl2-MeOH (95:5) в качестве элюента) с получением 7,3 мг (выход 7,5%) целевого соединения в виде светло-желтого аморфного твердого вещества. 1 НЯМР (400 МГц, CDCl3):7,17 (с, 2 Н), 6,22 (д, J=3,2 Гц, 1 Н), 5,97 (д, J=3,2 Гц, 1 Н), 5,22 (шир.с, Н), 3,95(с, 2 Н), 3,72 (с, 2 Н), 2,37 (с, 6 Н), 1,40 (с, 18 Н). Пример 16. 2,6-ди-трет-Бутил-4-(4-(3-(диметиламино)пропилтио)фенол. Описание реакции. Раствор 0,5 ммоль (119 мг) 2,6-ди-трет-бутилтиофенола в 1,5 мл сухого ДМФ перемешивали и обрабатывали 0,55 ммоль (22 мг) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле). Затем добавляли гидрохлорид 3-(диметиламино)пропилхлорида (0,5 ммоль, 79 мг) и коричневую смесь перемешивали в течение 2 дней. ТСХ (смесь гексана-CH2Cl2 (1:1); визуализация с помощью УФ и ПМА/угля) обнаруживала присутствие, главным образом, исходных продуктов. Смесь обрабатывали 0,5 ммоль NaOH (5 н. раствор), а затем перемешивали в течение ночи. ТСХ-анализ обнаруживал присутствие нового УФактивного продукта (низкое Rf; полосы). Реакцию гасили нас. NaCl-EtOAc. Водный слой подвергали обратной экстракции EtOAc и объединенные органические слои сушили безводным MgSO4. Осушитель удаляли путем фильтрации. После удаления растворителя на роторном испарителе получали коричневое масло. В результате очистки с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (пТСХ) с использованием 2 х 500 мк-пластин (SiO2) и EtOH в качестве элюента получали 2,6-ди-трет-бутил-4-(4-(3(диметиламино)пропилтио)фенол в виде бледно-желтого твердого вещества (61 мг; выход 37%) . 1 Н-ЯМР(400 МГц, CDCl3):7,24 (с, 2 Н), 5,20 (с, 1 Н), 2,85 (т, J=7,6, 7,2 Гц, 2 Н), 2,37 (т, J=7,6, 7,2 Гц, 2 Н), 2,20 (с,6 Н), 1,77 (кв, J=7,6, 7,0 Гц, 2 Н), 1,42 (с, 18 Н). Пример 17. 2, 6-ди-трет-Бутил-4-(4-(1'-(ацетоксипентил)тио)фенол. Описание реакции. 2,6-ди-трет-бутил-4-тиофенол (0,84 ммоль; 200 мг) растворяли в 7,6 мл ДМФ и обрабатывали 1,1 ммоль (46 мг) NaH (60% дисперсия в минеральном масле) с получением оранжевой смеси. Через 15 мин было добавлено 0,76 ммоль (0,12 мл) 5-хлорпентилацетата. Смесь перемешивали в течение 25 ч, разбавляли 20 мл EtOAc и промывали Н 2 О (25 мл). Органический слой промывали солевым раствором, а затем концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью радиальной хроматографии (2 мм SiO2-пластина; смесь гексана-EtOAc 85:15 в качестве элюента) с получением 2,6-дитрет-бутил-4-(4-(1'-(ацетоксипентил)тио)фенола (93 мг; выход 30%) в виде светло-желтого аморфного твердого вещества. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):7,23 (с, 2 Н), 5,20 (с, 1 Н), 4,05 (приб.т, J=6,4, 7,2 Гц, 2 Н),2,83 (приб.т, J=6,8, 7,2 Гц, 2 Н), 2,04 (с, 3 Н), 1,66-1,58 (шир.м, 4 Н), 1,50-1,42 (шир.м, 2 Н), 1,43 (с, 18 Н). Пример 18. 2,6-ди-трет-Бутил-1-метокси-4-(4-трифторметил)фенилметилтио)бензол. Описание реакции. 2,6-ди-трет-Бутил-4-(4-(трифторметил)фенилметилтио)фенол (60 мг, 0,15 ммоль) растворяли в диметилформамиде (0,75 мл), а затем добавляли 60% гидрид натрия в минеральном масле (9 мг; 0,225 ммоль), после чего добавляли метилиодид (0,014 мл, 0,225 ммоль). Через полчаса реакцию гасили 1 н.HCl (1 мл) и разбавляли эфиром (10 мл). Эфирный слой промывали водой (1x3 мл) и солевым раствором(13 мл), сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали с помощью радиальной хроматографии на силикагеле, элюируя сначала гексаном, а затем смесью (1:99) эфира/гексана,в результате чего было получено 20 мг продукта. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3):7,48 (д, J=8,0 Гц, 2 Н), 7,20(д, J=8,0 Гц, 2 Н), 7,01 (с, 2 Н), 3,93 (с, 2 Н), 3,60 (с, 3 Н), 1,33 (с, 18 Н). Пример 19. 2,6-ди-трет-Бутил-4- (4- метил)фенилэтиловый спирт)тио)фенол. Описание реакции. Соединение примера 1 (300 мг, 0,86 ммоль) растворяли в ТГФ (17,2 мл) и охлаждали до -78 С. Затем добавляли боран-диметилсульфид (2 М в ТГФ, 1,72 мл, 1,72 ммоль) и перемешивали в течение ночи в атмосфере азота с нагреванием охлаждающей бани до комнатной температуры. Реакционную смесь охлаждали до 0 С, добавляли концентрированную HCl (0,5 мл) и перемешивали в течение ночи. Растворители в реакционной смеси удаляли в вакууме, а остаток растворяли в этилацетате (25 мл) и промывали солевым раствором (15 мл), 1 н. NaOH (1x5 мл) и солевым раствором (15 мл). Этилацетатный слой сушили MgSO4, фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью,эфира/гексана (40:60) с получением 198 мг продукта. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3):7,12 (с, 4 Н), 7,09 (с,2 Н), 5,21 (с, 1 Н), 3,94 (с, 2 Н), 3,84 (шир.с, 2 Н), 2,84 (т, J=6,8 Гц, 2 Н), 1,36 (с, 18 Н). Соединения формулы (II), где Z образует эфирную группу, могут быть получены в соответствии с известными схемами и способами или их рутинными модификациями. Общий метод синтеза для получения соединении формулы (II), где Z образует эфирную группу, представлен на схеме В, где все заместители, если это не оговорено особо, являются такими как они были определены ранее. Схема В. Определенное количество пробукола (поставляемого фирмой Sigma Chemicals) в 0,1 M растворе тетрагидрофурана обрабатывали 2 эквивалентами гидрида натрия и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К этой реакционной смеси добавляли 3 эквивалента первичного алкилброми- 19009987 да или иодида и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию гасили 1 н. водным раствором HCl и разбавляли этилацетатом. Водный слой удаляли, а этилацетатный слой промывали водой, а затем водным насыщенным раствором хлорида натрия. Этилацетатный раствор сушили сульфатом магния, фильтровали под давлением или в вакууме, а затем концентрировали. Полученный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле. Альтернативный способ получения соединений формулы (II), где Z образует эфирную группу, заключается в обработке пробукола первичным спиртом в соответствии с методом, описанным Mitsunobu(Synthesis, 1981, 1). Второй альтернативный способ получения соединений формулы (II), где Z образует эфирную группу, заключается в обработке пробукола первичным алкилбромидом или иодидом в ацетонитриле в присутствии фторида калия, абсорбированного на окиси алюминия, методом, описанным Ando et al. (Bull.Chem. Soc. Jpn., 55, 1982, 2504-2507). Соединения формулы (II), где Z образует сложноэфирную группу, могут быть получены в соответствии со схемами и способами, хорошо известными каждому среднему специалисту в данной области. Общая схема синтеза для получения соединений формулы (II), где Z образует сложноэфирную группу,представлена на схеме С, где все заместители, если это не оговорено особо, являются такими как они были определены ранее. Схема С. Определенное количество пробукола в 0,1 М растворе тетрагидрофурана обрабатывали 2 эквивалентами гидрида натрия и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 3 эквивалента хлорангидрида или ангидрида кислоты и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакцию гасили 1 н. водной HCl и разбавляли этилацетатом. Водный слой удаляли и этилацетатный слой промывали водой, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Этилацетатный раствор сушили сульфатом магния, фильтровали под давлением или в вакууме, а затем концентрировали. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле. Исходные соединения для использования в общих методах синтеза, представленных в вышеуказанных реакционных схемах, являются легко доступными или могут быть легко получены стандартными методами. Пробукол является легко доступным соединением, поставляемым фирмой Sigma Chemicals. В нижеследующих примерах проиллюстрирован стандартный синтез, описанный в схемах В и С. Следует отметить, что эти примеры представлены лишь в иллюстративных целях и не должны рассматриваться как ограничение объема настоящего изобретения. Пример 20. Пентандионовой кислоты 4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенилметиловый эфир. Описание реакции. Пробукол (2,8 г, 5,5 ммоль) растворяли в ТГФ (25 мл), добавляли 60% гидрид натрия в минеральном масле (528 мг, 13,2 ммоль), а затем добавляли метил 4-(хлорформил)бутират (0,751 мл, 6,6 ммоль). Через 2 ч, реакцию гасили метанолом (3 мл), а затем водой (10 мл). Реакционную смесь экстрагировали эфиром (50 мл), концентрировали и хроматографировали на силикагеле, элюируя градиентом концентраций смеси эфира/гексана (0:100)эфира/гексана (20:80). В результате реакции было получено 500 мг продукта. 7,63 (с, 2 Н), 7,45 (с, 2 Н), 5,82 (с, 1 Н), 3,71 (с, 3 Н), 2,73 (т, J=7,6 Гц, 2 Н), 2,50 (т, J=7,2 Гц, 2 Н),2,07 (пент, J=7,6 Гц, 2 Н), 1,47 (с, 6 Н), 1,44 (с, 18 Н), 1,34 (с, 18 Н). Пример 21. 4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-[(4-нитрофенил)метокси]фенил]тио]-1-метилэтил] тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенол. Описание реакции. Раствор пробукола (0,19 ммоль; 100 мг) в сухом ДМФ (1 мл) перемешивали и обрабатывали гидридом натрия (0,28 ммоль; 11 мг, 60% дисперсия в минеральном масле), а затем 4-нитробензилиодидом(0,24 ммоль; 63 мг). Смесь перемешивали в течение 18 ч, за которые она приобретала желто-зеленую окраску. Эту смесь гасили солевым раствором и экстрагировали 32 мл Et2O. Объединенные органические слои сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением коричневого масла. После очистки с помощью радиальной хроматографии (2 мм-пластина; элюент: смесь гексана-CH2Cl2 (1:11 получали продукт в виде желтого твердого вещества (53 мг, выход 43%). 1H-ЯМР(400 МГц, CDCl3):8,06 (д, J=7,6 Гц, 2 Н), 7,35 (с, 2 Н), 7,14 (д, J=7,2 Гц, 2 Н), 6,79 (с, 2 Н), 5,41 (с, 1 Н),3,13 (с, 2 Н), 1,45-1,43 (перекрывающийся с, 21 Н), 1,14 (с, 21 Н). Пример 22. Бутандионовой кислоты моно-[4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фениловый эфир]. Описание реакции. В 50-миллилитровую колбу-сборник добавляли пробукол (1,0 г, 1,93 ммоль) и тетрагидрофуран (16 мл). К раствору добавляли 60% гидрид натрия в минеральном масле (0,23 г, 5,75 ммоль). К мутной белой смеси добавляли ангидрид янтарной кислоты (0,58 г, 5,8 ммоль) в ТГФ (12 мл). Реакционная смесь при- 20009987 обретала темно-пурпурную окраску и была перемешана в течение 3 ч при комнатной температуре. Эту темно-пурпурную реакционную смесь подкисляли 1 н. HCl (25 мл) и дважды экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органические экстракты сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением оранжевого твердого вещества. Это оранжевое твердое вещество растворяли в эфире и хроматографировали на силикагеле с градиентом концентрация смеси гексана/эфира (70:30)гексана/эфира (0:100). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением белого твердого вещества (170 мгм, 0,276 ммоль, 14%). ТСХ (силикагель, смесь эфира/гексана (60:40) + 10 капель HOAc, Rf=0,35); 1HЯМР (400 МГц, CDCl3):7,61 (с, 2 Н), 7,43 (с, 2 Н), 5,38 (с, 1 Н), 2,97 (т, J=6,8 Гц, 2 Н), 2,76 (т, J=6,8 Гц,2 Н), 1,45 (с, 8 Н), 1,42 (с, 16 Н), 1,32 (с, 18 Н). Пример 23. 2-Фуранкарбоновой кислоты 5-нитро-4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фениловый эфир. Описание реакции. Раствор 0,39 ммоль (200 мг) пробукола в сухом ТГФ (3,9 мл) обрабатывали гидридом натрия (0,58 ммоль; 23 мг; 60% дисперсия 8 минеральном масле) и перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. После добавления 4-нитрофуроилхлорида (0,77 ммоль; 136 мг), прозрачная смесь становилась пурпурной. Смесь перемешивали в течение 47 ч, после чего она становилась коричневой, и наблюдалось выпадение осадка. Эту реакционную смесь разбавляли Et2O (40 мл), промывали Н 2 О (15 мл), а затем сушили Na2SO4 и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного оранжево-желтого твердого вещества. После очистки с помощью радиальной хроматографии (2 мм SiO2 пластина, элюент; смесь гексана-CH2Cl2 (1:1 получали 4,4'-(изопропилидендитио)[O-(5"-нитро-2"фуроил)-2',6'-ди-трет-бутилфенол]-[2,6-ди-трет-бутилфенол] (83 мг, выход 33%). 1 Н-ЯМР (400 МГц,CDCl3):7,70 (с, 2 Н), 7,50 (д, J=4,0 Гц, 1 Н), 7,45 (д, J=3,6 Гц, 1 Н), 7,45 (с, 2 Н), 5,39 (с, 1 Н), 1,50 (с, 6 Н),1,45 (с, 14 Н), 1,35 (с, 22 Н). Пример 24. 4-[4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-диметилфенокси]бутановая кислота. Описание реакции. 4,4'-(Изопропилидендитио) [2',6'-ди-метилфенол] [2,6-ди-трет-бутилфенол] (0,55 ммоль; 0,24 г) растворяли в сухом ДМФ (5,5 мл). К смеси добавляли гидрид натрия (1,38 ммоль; 33 мг), а затем метил-4 иодбутират (0,83 ммоль; 188 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч, за которые она приобретала зеленую окраску. Реакцию гасили 0,3 н. HCl (прибл. 6 мл), после чего смесь становилась желтой. Затем ее разбавляли Et2O (25 мл), после чего промывали Н 2 О (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Раствор сушили MgSO4, a затем концентрировали на роторном испарителе. После очистки с помощью ЖХСД (SiO2; градиент растворителя: 100% гексан, затем смесь гексанаEt2O=95:5, затем смесь гексана-Et2O=90:10, затем смесь гексана-Et2O=80:20) получали желаемое промежуточное соединение в виде желтого масла (197 мг; выход 67%). Это масло (0,35 ммоль; 187 мг) растворяли в смеси МеОН-ТГФ-Н 2 О (4:1:1) (3,5 мл). Затем добавляли моногидрат LiOH (1,05 ммоль; 44 мг) и смесь перемешивали в течение 1,75 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь подкисляли путем добавления 0,1 н. HCl до рН 4. После экстракции 315 мл EtOAc, сушки объединенных экстрактов MgSO4 и концентрирования на роторном испарителе получали неочищенный продукт. В результате очистки с помощью ЖХСД (SiO2; градиент растворителя: 100% гексансмесь 60:40 Et2O-гексана(подкисление следовым количеством уксусной кислоты) получали 4,4'-(изопропилидендитио) [О-(масляная кислота)-2',6'-ди-метилфенол][2,6-ди-трет-бутилфенол] в виде желтой пены (100 мг; выход 55%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):7,44 (с, 2 Н), 7,25 (с, 2 Н), 5,38 (с, 1 Н), 3,83 (приб.т, J=6,0 Гц, 2 Н), 2,68(приб.т, J=8,0 Гц, 2 Н), 2,25 (с, 6 Н), 2,14 (м, 2 Н), 1,47 (с, 6 Н), 1,45 (с, 18 Н). Пример 25. 4-1-4-(4-Аминобутокси)-3,5-бис(1,1-диметилэтил)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6 бис(1,1-диметилэтил)фенол. Описание реакции. 4,4'-(Изопропилидендитио)[2',6'-ди-метилфенол][2,6-ди-трет-бутилфенол] (1,44 ммоль, 622 мг) растворяли в сухом ДМФ (14,4 мл) и обрабатывали гидридом натрия (3,6 ммоль; 144 мг). После этого добавляли иодид тетрабутиламмония (0,72 ммоль; 266 мг), а затем (N-бромбутил) фталимид (2,2 ммоль; 608 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, за которые она приобретала темно-зеленую окраску. Эту смесь гасили 0,3 н. HCl (6 мл), а затем разбавляли Et2O (100 мл). Затем ее промывали H2O (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Водный слой обрабатывали NaCl, а затем подвергали обратной экстракции Et2O. Объединенные органические слои сушили MgSO4, после чего концентрировали на роторном испарителе. После очистки с помощью ЖХСД (SiO2; градиент растворителя: 100% гексансмесь гексана-Et2O (75:25) получали желаемое промежуточное соединение в виде желтокоричневого масла (750 мг; выход 82%). Это промежуточное соединение (0,89 ммоль; 563 мг) растворяли в сухом ДМФ (8,9 мл) и обрабатывали гидратом гидразина (27 ммоль; 0,83 мл). Смесь перемешивали в течение 42 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали 1 н. HCl (8,9 мл) и перемешивали в течение 1,5 ч; после чего добавляли NaHCO3 для доведения рН до 7, а затем экстрагировалиEtOAc (215 мл) и сушили MgSO4. После удаления растворителя на роторном испарителе с последую- 21009987 щей очисткой посредством ЖХСД (SiO2; градиент растворителей: смесь MeOH-CH2Cl2 (50:50)MeOHCH2C12-NH4OH (49,5:49,5:1 получали 4,4'-(изопропилидендитио)[О-(аминобутил)-2',6'-ди-метилфенол][2,6-ди-трет-бутилфенол] (93 мг; выход 21%) . 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3):7,42 (с, 2 Н), 7,22 (с, 2 Н),5,55 (с, 1 Н), 3,76 (приб.т, J=6,8 Гц, 2 Н), 2,78 (приб. т, J=6,8 Гц, 2 Н), 2,24 (с, 6 Н) , 1,83 (м, 2 Н), 1,66 (м,2 Н), 1,45 (с, 6 Н), 1,42 (с, 18 Н). Пример 26. 4-1-4-(4-Аминобутокси)-3,5-бис(1,1-диметилэтил)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6 бис(1,1-диметилэтил)фенол. Описание реакции. Пробукол (9,7 ммоль; 5 г) растворяли в сухом ДМФ (14,5 мл) и обрабатывали (N-бромбутил)фталимидом (13,6 ммоль; 3,82 г) и KF на окиси алюминия (48,4 ммоль; 7,03 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, а затем в течение 4 ч при 80 С. Смесь фильтровали через воронку из спеченного стекла и остаток промывали Н 2 О (10 мл) и Et2O (10 мл). Фильтрат разбавляли Et2O (200 мл), после чего промывали Н 2 О (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Объединенные органические слом сушили MgSO4 и концентрировали на роторном испарителе. В результате очистки посредством ЖХСД (SiO2; градиент растворителя: 100% гексансмесь гексана-Et2O, 80:20) получали желаемое промежуточное соединение в виде коричневой пены (346 мг; выход 5%). Это промежуточное соединение (0,44 ммоль; 314 мг) растворяли в ДМФ (4,4 мл) и обрабатывали гидратом гидразина (13 ммоль; 0,41 мл), в результате чего появлялась зеленая окраска. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, обрабатывали 1 н. HCl (4,7 мл) и перемешивали еще 1,5 ч. Затем добавляли NaHCO3 для доведения смеси до рН=7. После экстракции 230 мл EtOAc, промывки органических экстрактов солевым раствором (20 мл), сушки MgSO4 и удаления растворителя на роторном испарителе получали зеленую жидкость. После очистки посредством ЖХСД (SiO2; градиент растворителя: 100% CH2Cl2 смесь CH2Cl2-МеОН, 90:10) получали 4,4'-(изопропилидендитио)[O-(аминобутил)-2',6'ди-трет-бутилфенол][2,6-ди-трет-бутилфенол] в виде желтого твердого вещества (182 мг; выход 71%) . 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) :7,52 (с, 2 Н), 7,44 (с, 2 Н), 5,28 (с, 1H), 5,25 (шир.с, 2 Н), 3,72-3,69 (м, 2 Н),2,92-2,88 (м, 2 Н), 1,94-1,90 (м, 2 Н), 1,73-1,69 (м, 2 Н), 1,43 (с, 22 Н), 1,40 (с, 20 Н). Пример 27. Бутановой кислоты 4-гидрокси-, 4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фениловый эфир. Описание реакции. К раствору соединения примера 22 (6,17 г, 10 ммоль) в ТГФ (200 мл), охлажденному до -78 С, медленно добавляли боранметилсульфид (10 мл, 2 М раствор в ТГФ). Полученную смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере азота с нагреванием охлаждающей бани до комнатной температуры. Затем смесь охлаждали до 0 С, добавляли хлористый водород (37%, 4 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выпаривали с получением остатка и распределяли между этилацетатом (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органическую фазу промывали 1 н. раствором гидроксида натрия (100 мл), а затем солевым раствором (100 мл), после чего сушили сульфатом магния и упаривали. После проведения хроматографии на силикагеле (дихлорметан) получали целевое соединение в виде вязкого остатка. После кристаллизации из гексана/дихлорметана были получены белые кристаллы (5,5 г). Т.пл. 138-139 С. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):7,63 (с, 2 Н), 7,45 (с, 2 Н), 5,38 (с, 1 Н), 3,76 (т, 2 Н), 2,79 (т,2 Н), 2,01 (м, 2 Н), 1,47 (с, 6 Н), 1,44 (с, 18 Н), 1,34 (с, 18 Н). Пример 28. Пропановой кислоты 2,2-диметил-[4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]метиловый эфир. К суспензии пробукола (5,17 г, 10 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляли хлорметилпивалат (6,0 г, 40 ммоль) и фторид калия (8,0 г, 40% на окиси алюминия). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры, ее фильтровали и промывали дихлорметаном (100 мл). Фильтрат промывали солевым раствором (100 мл), сушили сульфатом магния и упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь гексана/дихлорметана = 4:1) получали целевое соединение в виде желтого масла (0,39 г). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3):7,59 (с, 2 Н), 7,45 (с, 2 Н), 5,49 (с, 2 Н), 5,38 (с, 1 Н), 1,464 (с, 6 Н), 1,457 (с, 18 Н), 1,445 (с,18 Н), 1,28 (с, 9 Н). Пример 29. 4-1-4-(4-аминобутокси)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1-диметилэтил)фенол. Описание реакции. Раствор 4,4'-(изопропилидендитио)[фенол][2,6-ди-трет-бутилфенола] (0,18 ммоль; 75 мг) в 2 мл сухого ДМФ перемешивали и обрабатывали 0,23 ммоль (9 мг) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) с получением желтой смеси. После этого добавляли N-(4-бромбутил)фталимид (0,22 ммоль; 63 мг), а затем 0,22 ммоль (33 мг) Nal. Смесь нагревали до 120 С, в результате чего появлялась темнозеленая окраска. Через 24 ч с помощью ТСХ (SiO2; элюент: СН 2 С 12; визуализация: УФ, ПМА/уголь) обнаруживали лишь следовые количества исходного продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем гасили 3 мл (каждого) Et2O и насыщенного NaCl. Водный слой подвергали обратной экстракции 3 мл Et2O; объединенные органические слои сушили MgSO4, фильтровали и концен- 22009987 трировали на роторном испарителе с получением темно-коричневого масла. В результате очистки с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 20 х 170 мм-колонки; элюент: CH2Cl2) получали желаемое промежуточное соединение с выходом 69% (69 мг). Это промежуточное соединение (0,11 ммоль; 69 мг) растворяли в 1 мл ДМФ и перемешивали. Затем добавляли гидрат гидразина (0,16 ммоль; 8 мкл), в результате чего цвет менялся с желтого на глубокий сине-зеленый. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 недели, за которые эта смесь становилась прозрачно-желтой. С помощью ТСХ обнаруживали присутствие исходного продукта. Затем добавляли дополнительное количество гидрата гидразина (10,3 ммоль; 0,5 мл); смесь перемешивали еще 24 ч, после чего исходный продукт был полностью израсходован. Смесь гасили путем добавления 12 н. HCl для доведения рН до 3. После перемешивания в течение 5 мин добавляли NaHCO3 для нейтрализации кислоты (конечное значение рН=7). После добавления EtOAc водный слой подвергали обратной экстракции 22 мл EtOAc. Объединенные органические слои сушили MgSCU, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2; колонка 15110 мм; элюент: EtOH) с получением 4,4'-(изопропилидендитио)[О-(аминобутил)фенол][2,6-ди-трет-бутилфенола](25 мг; выход 48%) в виде желтого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3):7,50 (д, J=8,4 Гц,2 Н), 7,42 (с, 2 Н), 6,83 (д, J=8,4 Гц, 2 Н), 5,36 (шир.с, 1 Н), 3,97 (шир.м., 2 Н), 3,10 (шир.м., 2 Н), 2,01-1,86(перекрывающийся м, 4 Н), 1,43 (с, 24 Н). Пример 30. 4-[4-1-3,5-бис(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]фенокси]бутановая кислота. Описание реакции. Раствор 4-[1-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенилтио]-1-метилэтилтио]фенол] (0,6 ммоль; 242 мг) в 6 мл сухого ДМФ перемешивали и обрабатывали 1,3 ммоль (53 мг) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) с получением коричневого раствора. Реакционную смесь обрабатывали 0,9 ммоль (131 мкл) метил-4-иодбутирата. Ход реакции прослеживали с помощью ТСХ с использованиемCH2Cl2 в качестве элюента (визуализация с помощью УФ, ПМА/уголь). Через 24 ч ТСХ-анализ темнозеленой смеси обнаруживал присутствие преобладающего продукта. Смесь гасили насыщенным NaCl иEt2O. Водный слой подвергали обратной экстракции 26 мл Et2O; объединенные органические слои сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе с получением неочищенного масла. В результате проведения колоночной хроматографии (SiO2; колонка 20185 мм) с использованиемCH2Cl2 получали 232 мг (выход 77%) желаемого промежуточного соединения, которое растворяли и перемешивали в 3 мл смеси МеОН-ТГФ-Н 2 О, 4:1:1. Бледно-желтый раствор обрабатывали 0,92 ммоль (39 мг) моногидрата LiOH с получением зеленовато-желтого раствора. Смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока весь исходный продукт не был израсходован (приб. 18 ч), а затем обрабатывали 12 н. HCl до рН 2 (желтая смесь). После этого добавляли Et2O (5 мл); водный слой подвергали обратной экстракции 2x5 мл Et2O. Объединенные органические слои сушили MgSO4, фильтровали, а затем концентрировали на роторном испарителе с образованием неочищенного твердого вещества. После очистки с помощью колоночной хроматографии (SiO2; колонка 15x180 мм; элюент: смесь гексана-EtOH,3:1) получали 4,4'-(изопропилидендитио)[О-(-масляная кислота)фенол][2,6-ди-трет-бутилфенол] в виде масла (62 мг; выход 40%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):7,47 (д, J=8,0 Гц, 2 Н), 7,40 (с, 2 Н), 6,80 (д, J=7,6 Гц, 2 Н), 5,35 (с, 1 Н), 3,93 (шир.м, 2 Н), 2,51 (шир.м., 2 Н), 2,07 (шир.м, 2 Н), 1,42 (с, 18H), 1,25 (с, 6 Н). Пример 31. [4-1-3,5-бис(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]2,6-бис(1,1 диметилэтил)фенокси]уксусная кислота. Описание реакции. К диметилформамиду (1,5 мл) добавляли пробукол (0,5 г, 0,967 ммоль) и этил-2-иодацетат (0,31 г,1,45 ммоль) и 40% фторид калия на окиси алюминия (0,7 г) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли эфиром (25 мл), фильтровали и промывали водой (25 мл). Эфирный слой сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали с помощью радиальной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью эфира/гексана (5:95) с получением 160 мг сложного этилового эфира данного продукта. Этот сложный этиловый эфир растворяли в смеси ТГФ:Н 2 О:МеОН (4:1:1) (4 мл) и добавляли смесь LiOH-H2O (50 мг), а затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1 н. HCl, экстрагировали эфиром (210 мл),сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали. После хроматографии на силикагеле и элюировании смесью эфира/гексана (50:50) получали 90 мг продукта. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3):7,55 (с, 2 Н), 7,40 (с,2 Н), 5,35 (с, 1 Н), 4,40 (с, 2 Н), 1,43 (с, 6 Н), 1,41 (с, 9 Н), 1,39 (с, 9 Н). Пример 32. 4-1-3,5-бис(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1 диметилэтил)фениловый эфир глицина. Описание реакции. К раствору пробукола (3,0 г, 5,8 ммоль) в ТГФ (58 мл) добавляли 60% гидрид натрия (1,16 г, 29,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Затем добавляли хлорангидрид фталоилглицина и реакционную смесь перемешивали еще 0,5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), гасили водой (5 мл), а затем промывали водой (250 мл) и солевым- 23009987 раствором (150 мл). Органический слой сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученное масло хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью 10% этилацетата/гексана, а затем 20% этилацетата/гексана, с получением 610 мг сложного эфира фталоилглицина. Сложный эфир фталоилглицина растворяли в ДМФ (8,6 мл) и добавляли гидрат гидразина (0,136 мл, 2,34 ммоль), после чего реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем добавляли 1 н. HCl (5 мл) и реакционную смесь перемешивали еще 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл) и промывали NaHCO3 (вод.) (1 10 мл). Этилацетатный слой сушили MgSO4, фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью 1% метанола/метиленхлорида, а затем смесью 1,5% метанола/метиленхлорида с получением 334 мг продукта. 7,64 (с, 2 Н), 7,45 (с, 2 Н), 5,39 (шир.с, 1 Н), 3,76 (с, 2 Н), 1,48 (с, 6 Н), 1,44 (с,18 Н), 1,33 (с, 18 Н). Пример 33. Пентандионовой кислоты моно-[4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенил]эфир. Описание реакции. В 50-миллилитровую колбу-сборник добавляли пробукол (1,0 г, 1,93 ммоль) и тетрагидрофуран (20 мл). К этому раствору добавляли 60% гидрид натрия в минеральном масле (0,16 г, 4 ммоль). К мутной белой смеси добавляли ангидрид глутаровой кислоты (0,170 г, 3 ммоль) в ТГФ (12 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь подкисляли 1 н. HCl(25 мл) и дважды экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органические экстракты сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла. Желтое масло растворяли в эфире и хроматографировали на силикагеле с градиентом концентрации смеси гексана/эфира=70:30 гексана/эфира = 0:100. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением белого твердого вещества. 7,62 (с, 2 Н), 7,45 (с, 2 Н), 5,37 (с, 1 Н), 2,75 (т, J=7,2 Гц, 2 Н), 2,55 (т, J=7,2 Гц, 2 Н), 2,09 (м, 2 Н), 1,47 (с,6 Н), 1,44 (с, 18 Н), 1,43 (Н). Пример 34. 4-[4-1-3,5-бис(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6 бис(1,1-диметилэтил)фенокси]бутановая кислота. Описание реакции. Пробукол (5 г, 9,7 ммоль) перемешивали вместе с метил-4-иодбутиратом (3,1 г, 13,6 ммоль) в ДМФ(15 мл). К реакционной смеси добавляли 40% фторид калия на окиси алюминия (7 г, 4 8 моль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Зеленую реакционную смесь фильтровали в делительной воронке, разбавляли этилацетатом (50 мл), а затем промывали водой (220 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (120 мл). Этилацетатный слой сушили MgSO4, фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле при элюировании градиентом концентрации смеси метиленхлорида/гексана=10 : 90 метиленхлорида/гексана=60 : 40. Соответствующие фракции собирали и концентрировали с получением 442 мг белого твердого вещества. Сложный метиловый эфир растворяли в смеси ТГФ:МеОН:Н 2 О (4:1:1) (5 мл) и добавляли гидроксид лития (63 мг, 1,5 ммоль). Через 2,5 ч реакция была полностью завершена, после чего ее гасили 1 н. HCl (3 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл). Этилацетатный раствор промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (3 мл), сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали. Затем проводили хроматографию на силикагеле с использованием в качестве элюента градиент смеси растворителей: эфира/гексана=10:90 эфира/гексана=50:50, в результате чего получали 308 мг продукта. 7,53 (с, 2 Н), 7,45 (с, 2 Н), 5,37 (с, 1 Н), 3,77(1,6 мл, 20 ммоль) и фторид калия (2,9 г, 2 0 ммоль, 40% на окиси алюминия). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры ее выливали в дихлорметан (150 мл), промывали водой (2100 мл), сушили магнием и упаривали. После хроматографии на силикагеле (гексан/дихлорметан, 2:1, 1:1, 1:2, а затем дихлорметан) получали(0,66 мл, 10 ммоль), трифенилфосфин (2,62 г, 10 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (1,57 мл, 10 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение 48 ч, а затем упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь гексана/дихлорметана = 4:1, 2:1) получали целевое соединение в виде вязкого остатка (1,01 г). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,56 (с, 2 Н),7,44 (с, 2 Н), 5,39 (с, 1 Н), 4,40 (м, 1 Н), 3,75 (м, 1 Н), 3,39 (м, 1 Н), 2,91 (м, 1 Н), 2,77 (м, 1 Н), 1,40-1,49 (м,42 Н). Пример 37. N-[3-[4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]2-гидроксипропил]глицин. К суспензии 4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-(оксиранилметокси)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]2,6-бис(1,1-диметилэтил)-фенола (0,17 г, 0,28 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли глицин (43 мг, 0,57 ммоль) и триэтиламин (1 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. После нагревания смесь превращалась в раствор. Затем эту смесь упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь дихлорметана/метанола, 10:11:1) получали целевое соединение (99 мг). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,52 (с, 2 Н), 7,43 (с, 2 Н), 5,37 (с, 1 Н), 4,58 (шир.с,1 Н), 3,79 (шир.м., 2 Н), 3,67 (м, 1 Н), 3,30 (м, 1 Н), 3,21 (м, 1H), 3,13 (м, 1 Н), 1,43 (с, 18H), 1,41 (с, 6 Н), 1,38(1,1-диметилэтил)фенокси]метил]оксиранметанола (0,15 г) в ацетонитриле (5 мл) добавляли воду (1 мл) и концентрированную серную кислоту (10 капель). Полученную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре, после чего выливали в солевой раствор (50 мл), экстрагировали дихлорметаном(350 мл), сушили сульфатом магния и упаривали. После хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этилацетат 3:1) получали целевое соединение в виде бесцветного вязкого остатка (26 мг). 1 Н-ЯМР(м, 42 Н). Пример 39. 4-1-3,5-бис(1,1-Диметилэтил)-4-(3-этокси-2-гидроксипропокси)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенол; 3-[4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1 диметилэтил)фенокси]-1,2-пропандиол. К суспензии -3-4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6 бис(1,1-диметилэтил)фенокси]метил]оксиранил]метокси]метил]оксиранметанола (0,32 г) в этаноле (10 мл) добавляли 1 н. раствор гидроксида натрия (1,5 мл). Полученную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение трех дней, а затем упаривали. Остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), сушили сульфатом магния и упаривали. После хроматографии на силикагеле (гексан/дихлорметан 1:1, дихлорметан, а затем дихлорметан/этилацетат 4:1) получали 3-[4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]-1,2-пропандиол (58 мг) и смесь, которая содержала 4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-(3-этокси-2-гидроксипропокси)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]2,6-бис (1,1-диметилэтил)фенол, и которую снова пропускали через колонку (гексан/этилацетат 5:1), и получали 4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-(3-этокси-2-гидроксипропокси)фенил]тио]-1-метилэтил] тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенол в чистой форме (52 мг). 4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-(3-этокси-2-гидроксипропокси)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6 бис(1,1-диметилэтил)фенол 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,55 (с, 2 Н), 7,45 (с, 2 Н), 5,38 (с, 1 Н), 4,35 (м, 1 Н), 4,11 (м, 1 Н), 3,83 (м,2 Н), 3,62 (м, 1 Н), 3,57 (м, 2 Н), 1,43-1,46 (м, 42 Н), 1,22 (т, 3 Н). 3-[4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]-1,2,-пропандиол; 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,56 (с, 2 Н), 7,45 (с, 2 Н), 5,38 (С, 1 Н), 4,32 (м,1 Н), 3,94 (дд, 1 Н), 3,85 (м, 1 Н), 3,77 (м, 1 Н), 3,66 (м, 1 Н), 1,40-1,44 (м, 42 Н).- 25009987 Пример 40. 4-1-3,5-бис(1,1-Диметилэтил)-4-этоксифенил]тио]-1-метоксиэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил) фенол; 3-[4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]-2-пропеновой кислоты этиловый эфир, [Е]-; 3-[4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-этоксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил) фенокси]-2-пропеновой кислоты этиловый эфир, (Е)-. К раствору пробукола (5,16 г, 10 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли этилпропиолат (1,2 мл, 12 ммоль) и триэтиламин (7 мл, 50 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение выходных дней. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в солевой раствор (100 мл), экстрагировали дихлорметаном (2100 мл); сушили сульфатом магния и упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь гексана:дихлорметана (9:1)дихлорметан) получали 4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-этоксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1 диметилэтил)-фенол; (0,51 г), 2-пропеновой кислоты 3-[4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-этоксифенил] тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]этиловый эфир, (Е)-; (0,37 г) и 2-пропеновой кислоты 3-[4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]-этиловый эфир, (Е)- (0,54 г). 4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-этоксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил) фенол 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,52 (с, 2 Н), 7,45 (с, 2 Н), 5,37 (с, 1 Н), 3,76 (квад., 2 Н), 1,39-1,45 (м,45 Н). 3-[4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]-2-пропеновой кислоты этиловый эфир, (Е)-: 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,62 (с, 2 Н), 7,44 (с,2 Н), 6,40 (д, 1 Н), 5,38 (с, 1 Н), 5,02 (д, 1 Н), 4,23 (квад., 2 Н), 1,47 (с, 6 Н) , 1,44 (с, 18 Н), 1,42 (с, 18 Н), 1,30(т, 3 Н). 3-[4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-этоксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил) фенокси]-2-пропеновой кислоты этиловый эфир, (Е)-: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,62 (с, 2 Н), 7,51 (с,2 Н), 6,40 (д, 1 Н), 5,03 (д, 1 Н), 4,23 (квад., 2 Н), 3,76 (квад., 2 Н), 1,25-1,48 (м, 48 Н). Пример 41. Бутандионовой кислоты моно [4-1-3,5-бис (1,1-диметилэтил)-4-метоксифенил]тио]1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенил]эфир. Описание реакции. Соединение примера 22 (1,13 г, 1,83 ммоль) растворяли в ДМФ (3,6 мл) и добавляли 60% гидрид натрия (183 мг, 4,6 ммоль), а затем через 0,25 ч добавляли метилиодид (0,342 мл, 5,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (2 мл) и разбавляли эфиром(50 мл). Эфирный слой промывали водой (210 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия(110 мл), а затем сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали. После колоночной хроматографии на силикагеле и элюирования градиентом концентрации смеси 0:100 эфира/гексана 40:60 эфира/гексана получали 556 мг диметилированного продукта. Этот продукт растворяли в смеси ТГФ:MeOH:H2O (4:1:1) (5 мл) и добавляли гидроксид лития (63 мг, 1,5 ммоль). Через 2,5 ч реакцию завершали и гасили 1 н. HCl (3 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл). Этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (3 мл), сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали. После хроматографии на силикагеле и элюировании градиентом растворителя эфира/гексана=10:90 эфира/гексана=50:50 получали 400 мг продукта. 1H-ЯМР (40,0 МГц, CDCl3)7,62 (с, 2 Н), 7,45 (с, 2 Н),5,37 (с, 1 Н), 3,71 (с, 3 Н), 2,75 (т, J=7,2 Гц, 2 Н), 2,55 (т, J=7,2 Гц, 2 Н), 2,09 (м, 2 Н), 1,46 (с, 6 Н), 1,44 (с,18H), 1,42 (с, 18 Н). Пример 42. 4-1-4-[2-[4-(Диметиламино)фенил]этокси]-3,5-бис(1,1-диметилэтил)фенил]тио]-1 метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенол. Описание реакции. Пробукол (1,16 ммоль; 600 мг) растворяли в ТГФ (11,6 мл) и обрабатывали трифенилфосфином (2,3 ммоль; 608 мг), диэтилазодикарбоксилатом (2,3 ммоль; 0,37 мл) и 4-(диметиламино)фенэтиловым спиртом (2,3 ммоль; 383 мг). Коричневую смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 41,5 ч. Растворитель удаляли на роторном испарителе с получением коричневого масла. В результате хроматографической очистки получали 4,4'-(изопропилидендитио)[O-(4"-(диметиламино)фенэтил)-2',6'-ди-третбутилфенол][2,6-ди-трет-бутилфенол] в виде масла (256 мг; выход 33%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3):7,52 (с, 2 Н), 7,45 (с, 2 Н), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 2 Н), 6,74 (шир.д., J=8,0 Гц, 2 Н), 5,38 (с, 1 Н), 3,84 (приб.т, J=8,0,8,8 Гц, 2 Н) , 3,09 (приб. т, J=7,6, 8,8 Гц, 2 Н), 2,93 (с, 6 Н), 1,45-1,44 (перекрывающийся с, 42 Н). Пример 43. 4,4-[(1-Метилэтилиден)бис[тио[2,6-бис(1,1-диметилэтил)-4,1-фенилен]окси-2,1-этандиилбис[N,N-диметил-бензоламин. Описание реакции. Пробукол (1,16 ммоль; 600 мг) растворяли в ТГФ (11,6 мл) и обрабатывали трифенилфосфином (2,3 ммоль; 608 мг), диэтилазодикарбоксилатом (2,3 ммоль, 0,37 мл) и 4-(диметиламино)фенэтиловым спир- 26009987 том (2,3 ммоль, 383 мг). Коричневую смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 41,5 ч. Растворитель удаляли на роторном испарителе с получением коричневого масла. После хроматографической очистки получали 4,4'-(изопропилидендитио)бис[(4"-(диметиламино)фенэтил)-2,6 ди-трет-бутилфенол] в виде светло-розового твердого вещества (155 мг, выход 16%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3):7,50 (с, 4 Н), 7,12 (д, J=8,8 Гц, 4 Н), 6,74 (шир.д, J=8,0 Гц, 4 Н), 3,84(приб.т, J=7,6, 8,8 Гц, 4 Н), 3,09 (приб.т, J=8,0, 8,8 Гц, 4 Н), 2,93 (с, 12 Н), 1,43-1,42 (перекрывающийся с,42 Н). Пример 44. моно-[4-1-3,5-бис(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6 бис(1,1-диметилэтил)фенилбутандиоат] L-аргинина. Описание реакции. К раствору соединения примера 22 (1,67 г, 2,7 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли L-аргинин (0,47 г, 2,7 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем фильтровали. Фильтрат упаривали и остаток растворяли в минимальном количестве эфира. Затем добавляли гексан, в результате чего осаждалось целевое соединение. Это соединение фильтровали и сушили в вакууме с получением беловатого твердого вещества. (1,75 г). Т.пл. 185-190 С. 1H-ЯМР (400 МГц,CDCl3): 7,60 (с, 2 Н), 7,42 (с, 2 Н), 5,37 (с, 1 Н), 3,64 (шир.с, 1 Н), 3,11 (шир.с, 2 Н), 2,96 (шир.с, 2H), 2,58(шир.с, 2 Н), 1,41-1,44 (м, 26 Н), 1,23-1,31 (м, 20 Н). Пример 45. 3-[4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1 диметилэтил)фенокси]-2-пропеновая кислота, (Е)-. К раствору 3-[4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1 диметилэтил)фенокси]-2-пропеновой кислоты этилового эфира, (Е)-, (0,16 г, 0,26 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли воду (2 мл) и моногидрат гидроксида лития (42 мг, 1 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при нагревании с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры эту смесь выливали в дихлорметан (50 мл), промывали солевым раствором, сушили сульфатом магния и упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь гексана/этилацетата = 4:1) получали целевое соединение в виде вязкого остатка (22 мг). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,63 (с, 2 Н), 7,44 (с, 2 Н),6,52 (д, 1 Н), 5,39 (с, 1 Н), 5,08 (д, 1 Н), 1,47 (с, 6 Н), 1,44 (с, 18 Н), 1,42 (с, 18 Н). Пример 46. 6-O-[4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенил]-1,2:3,4-бис-O-(1-метилэтилиден)D-галактопираноза. К раствору пробукола (2,58 г, 5 ммоль) и 1,2,3,4-ди-О-изопропилиден-D-галактопиранозы (1,8 мл,10 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли трифенилфосфин (2,62 г, 10 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (1,57 мл, 10 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение 72 ч. Затем эту смесь упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь циклогексана/этилацетата, 30:1) получали целевое соединение (0,16 г). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,53 (с, 2 Н),7,45 (с, 2 Н), 5,60 (с, 1 Н), 4,65 (м, 2 Н), 4,35 (м, 4 Н), 1,59 (с, 6 Н), 1,44 (с, 18 Н), 1,43 (с, 18 Н), 1,37 (с, 6 Н),1,33 (с, 6 Н). Пример 47. 4-1-4-[3-(Диметиламино)пропокси]-3,5-бис(1,1-диметилэтил)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенол. Описание реакции. Пробукол (0,5 г, 0,97 ммоль) растворяли в ТГФ, охлаждали до 0 С и добавляли 3-гидроксипропилдиэтиламин (0,287 мл, 1,94 ммоль), а затем добавляли трифенилфосфин (0,508 г, 1,94 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,31 мл, 1,94 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры перегонки и это нагревание продолжали в течение 30 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании смесью метанола/эфира (20:80) с получением продукта.1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3):7,52 (с, 2 Н), 7,27 (с, 2 Н), 3,74 (т, J=l,6 Гц, 2 Н), 2,56 (кв., J=7,2 Гц,2 Н), 2,03 (пент., J=7,6 Гц, 2 Н), 1,44 (кв., J=3,2 Гц, 4 Н), 1,42 (с, 24 Н), 1,25 (т, J=3,3 Гц, 6 Н). Пример 48. N-[4-1-3,5-бис(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]ацетил]глицин. Описание реакции. К 4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтилфенокси)уксусной кислоте (50 мг, 0,087 ммоль) в метиленхлориде (0,87 мл) добавляли гидрохлорид этилового эфира глицина (15,8 мг, 0,11 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил-3-этилкарбодиимида (22 мг, 0,11 ммоль) и диметиламинопиридин (28 мг, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а метиленхлорид выпаривали. Реакционную смесь разбавляли эфиром (10 мл), промывали водой (23 мл), сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле и элюировали смесью эфира/гексана (50:50) с получением 50 мг сложного этилового эфира желаемого продукта. Этот сложный этиловый эфир растворяли в смеси ТГФ:Н 2 О:МеОН (2:1:1) (1 мл) и добавляли LiOH-H2O (15 мг), после чего реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Эту реакционную смесь нейтрализовали 1 н. HCl, экстрагировали эфиром[4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис-(1,1-диметилэтилфенокси)-уксусной кислоте (100 мг, 0,174 ммоль) в метиленхлориде (1,8 мл) добавляли гидрохлорид диэтилового эфира глутаминовой кислоты (54 мг, 0,22 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил 3-этилкарбодиимида (44 мг, 0,22 ммоль) и диметиламинопиридин (55 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а метиленхлорид выпаривали. Реакционную смесь разбавляли эфиром (10 мл), промывали водой (23 мл), сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле и элюировали смесью эфира/гексана (50:50) с получением 130 мг диэтилового эфира желаемого продукта. Этот диэтиловый сложный эфир растворяли в смеси ТГФ:Н 2 О:МеОН (2:1:1) (3 мл), добавляли LiOH-H2O (100 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1 н. HCl, экстрагировали эфиром (210 мл), сушили(с, 2 Н), 7,42 (с, 2 Н), 5,37 (с, 1 Н), 4,83 (м, 1 Н), 4,28 (с, 2 Н), 2,56 (м, 2 Н) , 1,44 (с, 6 Н), 1,43 (с, 9 Н), 1,41 (с,9 Н). Пример 50. N-[3-[4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6 бис(1,1-диметилэтил)фенокси]-2-гидроксипропил]-ди-L-глутаминовой кислоты диэтиловый эфир. Описание реакции. К суспензии 4-[ [1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-(оксиранилметокси)фенил]тио]-1-метилэтил]тио]2,6-бис(1,1-диметилэтил)-фенола (0,12 г, 0,20 ммоль) и гидрохлорида диэтилового эфира L-глутаминовой кислоты (0,24 г, 1 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли триэтиламин (2 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем ее упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь дихлорметана/метанола, 5:1) получали желтое масло, которое снова подвергали колоночной хроматографии (смесь дихлорметана/метанола, 10:1) с получением целевого соединения в виде белого вязкого остатка (16 мг). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,53 (с, 2 Н), 7,42(с, 2 Н), 5,36 (с, 1 Н), 4,90 (м, 1 Н), 3,85 (м, 2 Н), 3,55-3,75 (м, 7 Н), 2,01 (м, 2 Н), 1,39-1,42 (м, 48 Н), 1,23 (м,2 Н). Пример 51. 2-Пропеновой кислоты 4-[4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1 метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]бутиловый эфир. К раствору пробукола (2,58 г, 5 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли 4-гидроксибутилакрилат (1,0 мл,10 ммоль), трифенилфосфин (2,62 г, 10 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (1,57 мл, 10 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение выходных дней. Затем ее упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь гексана/дихлорметана = 4:1) получали целевое соединение в виде коричневого масла (0,92 г). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,54 (с,2 Н), 7,46 (с, 2 Н), 6,42 (дд, 1 Н), 6,14 (дд, 1 Н), 5,84 (дд, 1 Н), 5,38 (с, 1 Н), 4,23 (т, 2 Н), 3,75 (т, 2 Н), 1,97 (м,2 Н), 1,82 (м, 2 Н), 1,46 (с, 6 Н), 1,45 (с, 18 Н), 1,42 (с, 18 Н). Пример 52. 4-1-3,5-бис(1,1-Диметилэтил)-4-(4-гидроксибутокси)фенил]-тио]-1-метилэтил]тио]2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенол. К суспензии 4-[4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]бутилового эфира 2-пропеновой кислоты (0,82 г) в метаноле (20 мл) добавляли карбонат калия (0,5 г). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Затем эту смесь выливали в воду (50 мл), экстрагировали дихлорметаном (250 мл), сушили сульфатом магния и упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь гексана/этипацетата = 4:1) получали целевое соединение в виде бесцветного масла (0,52 г). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,54 (с, 2 Н), 7,46 (с,2 Н), 3,71-3,77 (м, 4 Н), 1,96 (м, 2 Н), 1,72 (м, 2 Н), 1,46 (с, 6 Н), 1,45 (с, 18 Н), 1,43 (с, 18 Н). Пример 53. 6-O-[4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенил]D-глюкопираноза. К раствору пробукола (1,8 г, 3,5 ммоль) в ТГФ (2 0 мл) добавляли 1,2,3,4-тетра-O-ацетилDглюкопиранозу (1,0 г, 2,9 ммоль), трифенилфосфин (0,92 г, 3,5 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,55 мл, 3,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем ее упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь гексана/этилацетата, 4:1) получали целевое соединение в виде беловатого твердого вещества (0,92 г). 1H-ЯМР(400 МГц, CDCl3): 7,53 (с, 2 Н), 7,45 (с, 2 Н), 5,80 (д, 1 Н), 5,38 (с, 1 Н), 5,33 (дд, 1 Н), 5,16 (дд, 1 Н), 4,90 (дд,1 Н), 4,19 (м, 1 Н), 3,88 (м, 1 Н), 3,74 (м, 1H), 2,14 (с, 3 Н), 2,06 (с, 3 Н), 2,03 (с, 3 Н), 2,02 (с, 3 Н), 1,45 (с, 18 + 6 Н), 1,38 (с, 18 Н). Пример 54. 1-(4-[4-[1-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенилтио]-1-метилэтилтио]-2,6-бис(1,1 диметилэтил)фенокси]бутаноил)тетразол. К раствору 4-гидрокси-4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]- 28009987 2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенилового эфира бутановой кислоты (60 мг, 0,1 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 1 Н-тетразол (14 мг, 0,2 ммоль), трифенилфосфин (52 мг, 0,2 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,03 мл, 0,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем ее упаривали после хроматографии на силикагеле (смесь гексана/этилацетата, 4:1), получали целевое соединение в виде масла (57 мг). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 8,56(1,1-диметилэтил)фенокси]-2-пропеновой кислоты, этилового эфира, (Е) - (65 мг, 0,1 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли алюмогидрид лития (1 мл, 1 М раствор в ТГФ). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (20 м.п.) и смесь перемешивали в течение 0,5 ч. После экстракции дихлорметаном (350 мл) органическую фазу сушили сульфатом магния и выпаривали. После проведения хроматографии на силикагеле (смесь гексана/этилацетата, 4:1) получали целевое соединение в виде масла (46 мг). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,61 (с, 2 Н), 7,45 (с, 2 Н), 5,99 (д, 1 Н), 5,39 (с, 1 Н), 4,84 (м, 1 Н), 4,46 (м, 2 Н), 1,47 (с, 6 Н),1,45 (с, 18 Н), 1,42. Пример 56. N6-4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис[4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенокси]уксусной кислоте (150 мг, 0,2 6 ммоль) в метиленхлориде (1,8 мл) добавляли гидрохлорид метилового эфира лизина (79 мг, 0,34 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил-3-этилкарбодиимида (130 мг, 0,67 ммоль) и диметиламинопиридин (82 мг, 0,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а метиленхлорид выпаривали. Реакционную смесь разбавляли эфиром (10 мл), промывали водой (23 мл), сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле и элюировали смесью эфира/гексана=50:50, а затем смесью эфира/гексана = 70:30 с получением сложного метилового эфира желаемого продукта. Этот сложный метиловый эфир растворяли в смеси ТГФ:Н 2 О:МеОН (2:1:1) (3 мл), добавляли LiOH-Н 2 О (50 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали на силикагеле, элюируя смесью метанола/гексана (20:80) с получением 67 мг продукта. 7,58 (с, 2 Н), 7,44 (с, 2 Н),6,86 (м, 1 Н), 5,39 (с, 1 Н), 4,75 (м, 1 Н), 4,29 (д, J=7,2 Гц, 2 Н), 3,44 (м, 2 Н), 2,10 (м, 2 Н), 1,95 (м, 2 Н), 1,82(1,1-диметилэтил)фенил]D-глюкопиранозы, (0,68 г) в метаноле (50 мл) добавляли карбонат калия (1 г) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение ночи при комнатной температуре. Затем эту смесь выливали в воду (200 мл), экстрагировали этилацетатом (3150 мл), промывали солевым раствором (100 мл), сушили магнием и упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь дихлорметана/метанола,10:15:1) получали целевое соединение в виде беловатого твердого вещества (0,26 г). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,52 (с, 2 Н), 7,44 (с, 2 Н), 5,36 (с, 1 Н), 5,31 (с) и 4,78 (шир.с, 1 Н), 3,30-4,38 (шир.м, 6 Н), 1,381,43 (м, 42 Н). Пример 58. 6-О-[4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенил]-D-глюколиранозы (70 мг) в ТГФ (5 мл) добавляли борогидрид натрия и смесь перевешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли насыщенный хлорид аммония (2 мл) и смесь перемешивали еще 1 ч. Затем смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (350 мл). Органическую фазу сушили сульфатом магния и упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь дихлорметана/метанола = 100:12) получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (19 мг). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,54 (с, 2 Н), 7,44 (с, 2 Н), 5,36 (с, 1 Н),4,35 (м, 1 Н), 3,30-4,10 (м, 7 Н), 1,40-1,44 (м, 42 Н). Пример 59. 2-(4-[4-[1-[3,5-бис(1,1-Диметилэтил)-4-гидроксифенилтио]-1-метилэтилтио]-2,6-бис(1,1 диметилэтил)фенокси]бутаноил)-1,3,2-бензодиоксафосфол 2-оксид. К раствору 4-гидрокси-4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенилового эфира бутановой кислоты (60 мг, 0,1 ммоль) в пиридине (1 мл) добавляли 1,2-фениленфосфохлоридат (21 мг, 0,11 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем смесь упаривали и остаток растворяли в дихлорметане (10 мл). После этого добавляли воду (1 мл) и уксусную кислоту (0,5 мл) и смесь перемешивали в течение 0,5 ч.- 29009987 Смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (250 мл). Органическую фазу сушили сульфатом магния и упаривали. После хроматографии на силикагеле (смесь дихлорметана/метанола = 5:1) получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (21 мг). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,58 (с, 2 Н), 7,44 (с, 2 Н), 7,15 (шир.с, 1 Н), 6,87 (шир.с, 2 Н), 6,71 (шир.с, 1 Н), 5,37 (с, 1 Н), 3,97 (шир.с, 2 Н),2,48 (шир.с, 2 Н), 1,83 (шир.с, 2 Н), 1,45 (с, 6 Н), 1,43 (с,18 Н), 1,24 (с, 18 Н). Пример 60. 1-Гидрокси-2,2'-диметил-4-[4-[1-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенилтио]-1-метилэтилтио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фениловый эфир]бутан. Описание реакции. В колбу добавляли пробукол (2,3 г, 4,46 ммоль) и тетрагидрофуран (23 мл). К раствору добавляли 60% гидрид натрия в минеральном масле (0,23 г, 5,75 ммоль). К непрозрачной белой смеси добавляли ангидрид 2,2-диметилянтарной кислоты (1 г, 7,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Темно-пурпурную реакционную смесь подкисляли 1 н. HCl (25 мл) и два раза экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органические экстракты сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную продуктовую смесь растворяли в простом эфире и хроматографировали на силикагеле с градиентом концентраций смеси гексана/эфира 70:300:100 гексана/эфира. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали, в результате чего получали 700 мг белого твердого продукта. Этот белый твердый продукт (214 мг, 0,332 ммоль) растворяли в ТГФ (6 мл), а затем добавляли борандиметилсульфид (2 М в ТГФ, 0,665 ммоль, 0,664 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч. Реакцию гасили путем добавления концентрированной HCl (0,100 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром (25 мл), промывали водой (15 мл), NaHCO3 (15 мл) и солевым раствором (15 мл). Эфирный слой сушили MgSO4, фильтровали и концентрировали. После радиальной хроматографии на силикагеле и элюирования градиентом концентраций от 100:0 смеси гексана/эфира до 50:50 смеси гексана/эфира получали 85 мг продукта. 1 НЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,64 (с, 2 Н), 7,46 (с, 2 Н), 5,39 (с,1 Н), 3,48 (д, J=6,8 Гц, 2 Н), 2,73 (с, 2 Н), 1,47 (с,6 Н), 1,45 (с, 9 Н), 1,35 (с, 9 Н), 1,11 (с, 6 Н). Пример 61. Бутановой кислоты 4-(сульфокси)-, 1-[4-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис (1,1-диметилэтил)фенил]эфира натриевая соль. Реакция. Бутановой кислоты 4-гидрокси-4-1-3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]тио]-1-метилэтил]тио]-2,6-бис(1,1-диметилэтил)фениловый эфир (12,5 г, 20,75 ммоль) растворяли в ДМФ (150 мл) и добавляли комплекс "триоксид серы триметиламин" (12,5 г, 87,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь упаривали и остаток растворяли в дихлорметане (100 мл),промывали водой (250 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (75 мл). Объединенную органическую фазу сушили сульфатом магния и упаривали. После хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол 10:1, 5:1) получали остаток, который использовали в следующей стадии реакции. Вышеуказанный продукт растворяли в ТГФ (200 мл). Затем добавляли NaOH (0,8 г, 20 ммоль) в воде (5 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем упаривали. После фильтрации собирали желтоватое твердое вещество, которое сушили до постоянной массы (9,23 г). Настоящее изобретение также относится к использованию соединений формул (I) и (II) для ингибирования перекисного окисления липида ЛПНП и ингибирования прогрессирования атеросклероза у пациентов, нуждающихся в этом. Используемый в настоящем описании термин "пациент" относится к теплокровным животным или млекопитающим, а в частности к человеку, которые нуждаются в терапии, описанной в настоящей заявке. Нижеследующие примеры иллюстрируют использование соединений формулы (I) настоящего изобретения, эти примеры приводятся лишь в целях иллюстрации и не должны рассматриваться как некое ограничение объема изобретения. Пример 62. Протокол скрининга липидов и определения IC50. Получение HEPG2. Клетки HEPG2 засевали в 10 мл MEM, 10% FBS, 1 мМ пирувата натрия. Затем клетки инкубировали в инкубаторе для тканевой культуры. Эти клетки распределяли по 496-луночному планшету с MEM,10% FBS, 1 мМ пирувата натрия и оставляли для роста приблизительно до 50%-ной конфлюэнтности, а затем собирали. 1-й день. Обработка. Клетки обрабатывали желаемой концентрацией соединений в 100 мкл DMEM, 1% RSA в течение 24 ч. Эти соединения растворяли в ДМСО. Для IC50, диапазон концентраций составлял 10 мкМ-40 мкМ,причем каждую концентрацию дублировали три раза. В тот же самый день 496-луночный планшет NuncImmunoSorb покрывали 100 мкл мышиных моноклональных антител 1D1 против АроВ человека (разведение 1:1000 в 1PBS, рН 7,4). Покрытые планшеты оставляли на ночь. 2-ой день: ApoB-ELISA. Покрытый планшет 3 раза промывали 1PBS, рН 7,4, 0,05% Твином 20. В выбранные лунки до- 30