Производные пролина, обладающие сродством к альфа-2-дельта субъединице кальциевого канала

009767 Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к производным пролина, которые могут использоваться в качестве фармацевтических средств, к способам их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению для лечения состояний, указанных далее. Уровень техники Габапентин (Neurontin) является противосудорожным средством, которое может использоваться в терапии эпилепсии и, как было недавно показано, является потенциальным средством для терапии нейрогенной боли. Он представляет собой 1-(аминометил) циклогексилуксусную кислоту структурной формулы: Габапентин является одним из ряда соединений формулы в которой R представляет собой водород или низший алкильный радикал и n равно 4, 5 или 6. Данные соединения описаны в патенте США US-A-4024175 и в выделенном из него патенте US-A-4087544. Габапентин может использоваться в терапии ряда заболеваний, включающих боль и эпилепсию. Габапентин и родственные соединения, такие как прегабалин, могут быть отнесены к альфа-2 дельта лигандам. Лиганд альфа-2-дельта рецептора представляет собой молекулу, которая связывается с любым подтипом альфа-2-дельта субъединицы человеческого кальциевого канала. Альфа-2-дельта субъединица кальциевого канала включает ряд подтипов, описанных в литературе: например, N.S. Gee, J.P.Momplaisir, E.E. Codd, и M.R. D'Andrea. Mol.Pharmacol. 62(3): 485-496, 2002, (тип 4). Они могут быть также известны как аналоги GABA. В международных заявках на патент WO 0230871 и WO 0222568 описаны соединения I и II типа,соответственно, которые также имеют сродство к участку связывания габапентина и обладают физиологическими активностями, подобными таковым габапентина, в частности, по отношению к анальгезии. В международной заявке на патент WO 0119817 описаны производные простого 3-пирролидинилокси-3'-пиридилового эфира, которые могут использоваться для регулирования высвобождения нейротрансмиттера. В международной заявке на патент WO 0222575 описаны производные бензамидина, являющиеся ингибиторами серинпротеазы. Некоторые из соединений, охваченных наиболее широкой формулой по настоящему изобретению,были описаны для применений, не связанных с настоящим изобретением, в частности, соединения, представленные в табл. 1. Сущность изобретения В настоящем изобретении предлагаются производные пролина и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, полиморфы и пролекарства, которые могут использоваться для лечения боли. Соответственно, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I):R представляет собой 3-12-членный циклоалкил, 2,3-дигидробензофуранил, арил или гетероарил,-6 009767 где любое кольцо может быть необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, гидроксикарбонила, C1-С 6 алкила, C1-С 6 алкенила, C1-С 6 алкинила, С 1-С 6 алкокси, гидроксиС 1-С 6 алкила, С 1-С 6 алкоксиС 1-С 6 алкила, перфторС 1-С 6 алкила, перфторС 1-С 6 алкокси, С 1-С 6 алкиламино, ди-С 1-С 6 алкиламино, аминоС 1-С 6 алкила, С 1-С 6 алкиламиноС 1-С 6 алкила, ди-С 1-С 6 алкиламиноС 1-С 6 алкила и C1-С 6 алкилтио; причем гетероарил относится к одиночной или конденсированной бициклической ароматической системе, содержащей по меньшей мере один циклический гетероатом, независимо выбранный из О, S иN; 3-12-членный циклоалкил относится к моноциклической или конденсированной карбоциклической структуре, содержащей по меньшей мере одно насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, где другое кольцо в конденсированной структуре может представлять собой фенил; арил относится к фенилу или нафтилу; или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата в производстве лекарственного средства для лечения боли. В одном из предпочтительных вариантов изробретение относится к применению соединения формулы (I), где R представляет собой необязательно замещенную циклогексильную, 2,3-дигидробензофуранильную, изохинолильную или фенильную группу. В еще одном из предпочтительных вариантов изробретение относится к применению соединения формулы (I), где R представляет собой необязательно замещенную фенильную группу. Другое воплощение изобретения относится к применению соединения формулы (I), где R необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из галогена, гидрокси и (C1-С 6)алкокси. Еще одно воплощение изобретения относится к применению соединения формулы (I), где R замещен одной или двумя группами, выбранными из метокси, фтора, хлора или брома. Одно из частных воплощений также относится к применению соединения формулы (I), где -Y-Xпредставляет собой окси-, тио-, амино-, метиленовую, метилентио-, метиленокси- или оксиметиленовую связь. Предпочтительно изобретение относится к применению соединения формулы (I), где -Y-X- представляет собой окси-, метиленовую или оксиметиленовую связь. В другом аспекте настоящее изобретение также относится к способу лечения боли у млекопитающего, включая человека, включающий эффективное введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата. В еще одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (Ia)Rb выбран из водорода, галогена, гидрокси, (C1-С 6)алкокси, циано, нитро, амино, гидроксикарбонила, С 1-С 6 алкила, С 1-С 6 алкенила, С 1-С 6 алкинила, С 1-С 6 алкокси, гидроксиС 1-С 6 алкила, С 1-С 6 алкоксиС 1 С 6 алкила, перфторС 1-С 6 алкила, перфторС 1-С 6 алкокси, С 1-С 6 алкиламино, ди-С 1-С 6 алкиламино, аминоС 1 С 6 алкила, С 1-С 6 алкиламиноС 1-С 6 алкила, ди-С 1-С 6 алкиламиноС 1-С 6 алкила и С 1-С 6 алкилтио; или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата. Предпочтительно изобретение относится к соединению формулы (Ib) где Ra выбран из галогена, гидрокси, циано, нитро, амино, гидроксикарбонила, C1-С 6 алкила, C1-С 6 алкенила, С 1-С 6 алкинила, гидроксиС 1-С 6 алкила, С 1-С 6 алкоксиС 1-С 6 алкила, перфторС 1-С 6 алкокси, C1-С 6 алкиламино, ди-С 1-С 6 алкиламино, аминоС 1-С 6 алкила, С 1-С 6 алкиламиноС 1-С 6 алкила, ди-С 1-С 6 алкиламиноС 1-С 6 алкила; и C1-С 6 алкилтио,-7 009767 и Rb выбран из водорода, галогена, гидрокси, (C1-С 6)алкокси, циано, нитро, амино, гидроксикарбонила, C1-С 6 алкила, C1-С 6 алкенила, C1-С 6 алкинила, C1-С 6 алкокси, гидроксиС 1-С 6 алкила, С 1-С 6 алкоксиС 1 С 6 алкила, перфторС 1-С 6 алкила, перфторС 1-С 6 алкокси, C1-С 6 алкиламино, ди-С 1-С 6 алкиламино, аминоС 1 С 6 алкила, С 1-С 6 алкиламиноС 1-С 6 алкила, ди-С 1-С 6 алкиламиноС 1-С 6 алкила и С 1-С 6 алкилтио или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата. Еще более предпочтительно изобретение относится к соединению формулы (Ic) где Ra и Rb независимо выбраны из водорода, галогена, гидрокси, (C1-С 6)алкокси, циано, нитро,амино, гидроксикарбонила, C1-С 6 алкила, C1-С 6 алкенила, C1-С 6 алкинила, C1-С 6 алкокси, гидроксиС 1-С 6 алкила, С 1-С 6 алкоксиС 1-С 6 алкила, перфтор C1-С 6 алкила, перфтор C1-С 6 алкокси, C1-С 6 алкиламино, ди-С 1 С 6 алкиламино, аминоС 1-С 6 алкила, С 1-С 6 алкиламиноС 1-С 6 алкила, ди-С 1-С 6 алкиламиноС 1-С 6 алкила, и C1 С 6 алкилтио или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата. В наиболее предпочтительном воплощении изобретение относится к соединению, формулы (Ia) которое выбрано из (2S,4S)-4-(3-хлорфенокси)пирролидин-2-карбоновой кислоты; или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата. В другом наиболее предпочтительном воплощении изобретение относится к соединению, формулы(2S,4S)-4-(2,5-дифторбензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты; или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата. В наиболее предпочтительном воплощении изобретение относится к соединению, формулы (Iс) которое выбрано из(2S, 4S)-4-(3-метоксифеноксиметил)пирролидин-2-карбоновой кислоты; или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата. В еще одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, для лечения боли содержащая соединение формул (Ia), (Ib) или (Ic) или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, разбавителей или носителей. В особенности предпочтительные соединения по изобретению включают такие, у которых каждая переменная в формуле (I) выбрана из подходящих групп для каждой переменной. Еще более предпочтительные соединения по изобретению включают такие, где каждая переменная в формуле (I) выбрана из предпочтительных или более предпочтительных групп для каждой переменной. Понятно, что некоторые соединения, описанные формулой (I), включающие такие, которые специально указаны в данном описании, являются новыми и поэтому в отдельности и вместе составляют дополнительный аспект настоящего изобретения. Предпочтительные соединения формулы (I) выбраны из(2S,4S)-4-(3-метоксифеноксиметил)пирролидин-2-карбоновой кислоты. Еще более предпочтительные соединения формулы (I) выбраны из(2S,4S)-4-(3-метоксифеноксиметил)пирролидин-2-карбоновой кислоты. В данном изобретении описаны некоторые соединения, охватываемые формулой (I), предназначенные для нетерапевтического применения. Таким образом, в качестве дополнительного аспекта предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, полиморф или пролекартство, исключающие любое ранее описанное в данной области соединение, предназначенное для нетерапевтического применения, в частности, такие соединения, которые указаны выше в табл. 1, то есть включающие(2S,4S)-4-(4-фторбензил)пирролидин-2-карбоновую кислоту. В вышеуказанных определениях галоген означает фтор, хлор, бром или иод. Алкильные и алкоксильные группы, содержащие требуемое число атомов углерода за исключением, где не указано иначе,могут иметь неразветвленную или разветвленную цепь. Примеры алкила включают группы с прямой и разветвленной цепью, такие как метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная, втор-бутильная и трет-бутильная. Примеры алкоксильных групп включают группы с прямой и разветвленной цепью, такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, вторбутокси и трет-бутокси. Указанные в данном описании алкенильные и алкинильные группы включают циклические алифатические группы с прямой и разветвленной цепью, имеющие соответственно одну двойную или тройную связь. Примеры алкенильных и алкинильных групп включают соответственно этенил, проп-1-енил, проп-2-енил и этинил, проп-1-инил и проп-2-инил. Использованный в данном описании термин 4-8-членный гетероциклоалкил относится к насыщенной или частично ненасыщенной циклической структуре, содержащей по меньшей мере один цикли-9 009767 ческий гетероатом, независимо выбранный из О, S и N. Использованный в данном описании термин 412-членный гетероциклоалкил относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической структуре или конденсированной циклической структуре, содержащей по меньшей мере один циклический гетероатом, независимо выбранный из О, S и N. Таким образом, полициклическая конденсированная структура, содержащая одно или несколько карбоциклических конденсированных насыщенных, частично ненасыщенных или ароматических колец, входит в пределы определения 4-12-членного гетероциклоалкила до тех пор, пока структура содержит по меньшей мере одно конденсированное кольцо, которое содержит по меньшей мере один из вышеуказанных гетероатомов. Подходящие гетероциклоалкильные группы включают пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидропиранил,пиранил, тиопиранил, азиридинил, оксиранил, метилендиоксил, хроменил, изоксазолидинил, 1,3 оксазолидин-3-ил, изотиазолидинил, 1,3-тиазолидин-3-ил, 1,2-пиразолидин-2-ил, 1,3-пиразолидин-1-ил,пиперидинил, тиоморфолинил, 1,2-тетрагидротиазин-2-ил, 1,3-тетрагидротиазин-3-ил, тетрагидротиадиазинил, морфолинил, 1,2-тетрагидродиазин-2-ил, 1,3-тетрагидродиазин-1-ил, тетрагидроазепинил, пиперазинил, хроманил, 2,3-дигидробензофуранил и т.д. Использованный в данном описании термин гетероарил относится к одиночному или конденсированному ароматическому кольцу, в особенности к бициклической ароматической структуре, содержащей по меньшей мере один циклический гетероатом, независимо выбранный из О, S и N. Таким образом,полициклическая конденсированная структура, содержащая одно или несколько карбоциклических конденсированных насыщенных, частично ненасыщенных или ароматических колец, входит в пределы определения гетероарила до тех пор, пока структура содержит также по меньшей мере одно конденсированное ароматическое кольцо, которое содержит по меньшей мере один из вышеуказанных гетероатомов. Подходящие гетероарильные группы включают фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил,оксазолил, изоксазолил, пирролил, триазолил, тетразолил, имидазолил, 1,3,5-оксадиазолил, 1,2,4 оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,3,5-тиадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5-триазинил, пиразол [3,4-b] пиридинил, хинолинил, птеридинил, пуринил, 6,7-дигидро-5 Н-[1]пиридинил, бензо[b]тиофенил, 5,6,7,8 тетрагидрохинолин-3-ил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, тианафтенил, изотианафтенил, бензофуранил, изобензофуранил, изоиндолил, индолил, индолизинил, индазолил, изохинолил, хинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензоксазинил и т.д. Использованный в данном описании термин С 3-C8 циклоалкил относится к насыщенной или частично ненасыщенной карбоциклической структуре. Использованный в данном описании термин С 3-С 12 циклоалкил относится к моноциклической или конденсированной карбоциклической структуре, содержащей по меньшей мере одно насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, где другое кольцо в конденсированной структуре может представлять собой фенил. Подходящие циклоалкильные группы включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную, индановую и 1,2,3,4-тетрагидронафтиленовую группы. Использованный в данном описании термин арил относится к фенилу или нафтилу. Использованный в данном описании термин ацил относится к алифатическим или циклическим углеводородам, присоединенным к карбонильной группе, через которую связан заместитель. Подробное описание изобретения Соединения по изобретению могут быть как в несольватированном, так и в сольватированном виде. Использованный в данном описании термин сольват определяет молекулярный комплекс, содержащий соединение по изобретению и одну или несколько молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Когда растворителем является вода, используется термин гидрат. В область изобретения включены комплексы, такие как клатраты, комплексы включения лекарственное средство-хозяин, в которых, по сравнению с вышеуказанными сольватами, лекарственное средство и хозяин присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Включены также комплексы лекарственного средства, содержащие два или несколько органических и/или неорганических компонентов, которые могут быть в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Для обзора таких комплексов см.: J.Pharm. Sci, 64(8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975). Хотя стехиометрия пирролидинового кольца формулы (I) фиксирована, некоторые соединения формулы (I), содержащие один или несколько асимметрических атомов углерода, могут существовать в виде двух или нескольких стереоизомеров. Когда соединение формулы (I) содержит алкенильную или алкиленовую группу, возможны геометрические цис/транс- (или Z/E) изомеры. Когда соединение содержит, например, кето- или оксимовую группу или ароматический фрагмент, может встречаться таутомерная изомерия (таутомерия). Отсюда следует, что простое соединение может показывать более одного вида изомерии. В область настоящего изобретения включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений формулы (I), включающие соединения, показывающие более одного вида изомерии, и смеси одного или нескольких указанных соединений. Включены также аддитивные соли кислоты или основания, у которых является оптически активным противоион, например D-лактат или L- 10009767 лизин, или рацемическое соединение, например DL-тартрат или DL-аргинин. Цис-/транс-изомеры могут быть разделены традиционными методиками, хорошо известными специалистам в данной области, например хроматографией и фракционированной кристаллизацией. Обычные методики получения/выделения отдельных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или растворение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии(ВЭЖХ). Альтернативно или в случае, когда соединение формулы (I) содержит кислотный или основной фрагмент, кислоту или основание, такие как винная кислота или 1-фенилэтиламин, рацемат (или предшественник рацемического соединения) может взаимодействовать с подходящим оптически активным соединением, например спиртом. Полученная диастереоизомерная смесь может быть разделена хроматографией и/или фракционированной кристаллизацией и один или оба из диастереоизомеров могут быть превращены в соответствующий(е) чистый(е) энантиомер(ы) хорошо известными в данной области средствами. Хиральные соединения по изобретению (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно обогащенной форме с использованием хроматографии, обычно ВЭЖХ, на асимметрической смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащей от 0 до 50% изопропанола, обычно от 2 до 20% и от 0 до 5% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата дает обогащенную смесь. Стереоизомерные конгломераты могут быть разделены традиционными методиками, хорошо известными специалистам в данной области, смотри, например, Stereochemistry of Organic Compounds byE. L. Eliel (Wiley, New York, 1994). Настоящее изобретение включает также все подходящие изотопные разновидности соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Изотопная разновидность соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли определена как разновидность, в которой по меньшей мере один атом замещен атомом, имеющим такой же атомный номер, но атомная масса которого отличается от атомной массы, обычно имеющейся в природе. Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2 Н, 3 Н, 13 С, 14 С, 15N, 17 О, 18 О, 31 Р, 32 Р, 35S, 18F и 36Cl соответственно. Некоторые меченные изотопами соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли,например такие, в которые включен радиоактивный изотоп, такой как 3 Н или 14 С, применимы в исследованиях распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Радиоактивные изотопы трития,то есть Н, и углерода-14, то есть 14 С, являются в особенности предпочтительными с точки зрения простоты их получения, и готовыми средствами обнаружения. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2 Н, может дать определенные терапевтические выгоды за счет большей метаболической устойчивости, например увеличенный полупериод существования лекарственного вещества in vivo или уменьшенную потребность в дозе лекарственного средства и, следовательно, оно может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Замещение изотопами, излучающими позитрон, такими как 11 С, 18F, 15O и 13N, может быть применено в исследованиях позитронной эмиссионной томографией (PET) проверки занятости субстрата рецептора. Меченные изотопами соединения формулы (I) могут быть обычно получены традиционными методиками, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными тем, которые раскрыты в сопроводительных примерах и подготовительных примерах данного описания, с использованием соответствующего меченного изотопом реагента вместо прежде использованного немеченного реагента. Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают такие, в которых используемый при кристаллизации растворитель может быть изотопозамещенным, например D2O, d6 ацетон, d6-ДМСО. Соединения по настоящему изобретению представляют собой аминокислоты. Поскольку аминокислоты являются амфотерными, фармакологически совместимые соли могут представлять собой соли подходящих нетоксичных неорганических или органических кислот или оснований. Подходящие аддитивные соли кислот представляют собой гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидроиодид/иодид,сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, фумарат, аспартат, безилат, бикарбонат/карбонат, камзилат, D- и L-лактат, D- и L-тартрат, эдизилат, мезилат, малонат, оротат, глуцептат,метилсульфат, стеарат, глюкуронат, 2-напсилат, тозилат, гибензат, никотинат, изетионат, малат, малеат,цитрат, глюконат, сукцинат, сахарат, бензоат, эзилат, трифторацетат и памоат. Подходящие основные соли образованы из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли натрия, калия, алюминия, кальция, магния, цинка, холина, диоламина, оламина,аргинина, глицина, трометамина, бензатина, лизина, меглумина и диэтиламина. Соединения по изобретению могут быть также образованы в виде цвиттерионных.- 11009767 Подходящая соль аминокислотных соединений по настоящему изобретению представляет собой гидрохлоридную соль. Обзор подходящих солей представлен в: Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley -VCH, Weinheim, Germany (2002). Соли с ионами четвертичного аммония могут быть также получены, например, в виде солей с ионом тетраметиламмония. Исследования показали, что пероральное всасывание некоторых лекарственных средств может быть увеличено за счет получения мягких четвертичных солей. Четвертичную соль называют мягкой четвертичной солью, так как, в отличие от обычных четвертичных солей, например RN+(СН 3)3, она может высвобождать во время гидролиза активное лекарственное вещество. Мягкие четвертичные соли имеют полезные физические свойства по сравнению с основным лекарственным веществом или его солями. Растворимость в воде по сравнению с другими солями, такими как гидрохлорид,может быть повышенной, но более важным является то, что может быть достигнуто повышенное всасывание лекарственного вещества из кишечника. Повышенное всасывание обусловлено, вероятно, тем фактом, что мягкая четвертичная соль имеет поверхностно-активные свойства и способна образовывать с желчными кислотами и т.д. мицеллы и неионизированные ионные пары, которые способны более эффективно проникать в кишечный эпителий. После всасывания пролекарство быстро гидролизуется с высвобождением активного исходного лекарственного вещества. Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) может быть легко получена соответствующим смешиванием вместе растворов соединения формулы (I) и желательной кислоты или основания. Соль может быть осаждена из раствора и собрана фильтрацией или может быть извлечена выпариванием растворителя. Степень ионизации соли может изменяться от полностью ионизированной до почти неионизированной. Далее в описании все ссылки на соединения формулы (I) включают ссылки на их соли, сольваты и комплексы и на сольваты и комплексы их солей. Соединения по изобретению включают соединения формулы (I), определенные выше, их полиморфы, пролекарства и изомеры (включающие оптические, геометрические и таутомерные изомеры), определенные выше, и меченные изотопами соединения формулы (I). Как уже указывалось, изобретение включает все вышеопределенные полиморфы соединений формулы (I). В область изобретения включены также так называемые пролекарства соединений формулы (I). Таким образом, некоторые производные соединений формулы (I), которые сами могут иметь незначительную фармакологическую активность или не имеют такой активности, при введении в организм или на поверхность тела могут быть превращены в соединения формулы (I), имеющие желательную активность, например за счет гидролитического расщепления или окислительного обмена. Такие производные отнесены к пролекарствам. Дополнительная информация относительно применения пролекарств может быть найдена в: Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi andW Stella) и Bioreversible Carries in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. В. Roche, American Pharmaceutical Association). Пролекарства в соответствии с изобретением могут быть получены, например, замещением присутствующих в соединениях формулы (I) соответствующих функциональных групп определенными фрагментами, известными специалистам в данной области как профграменты, которые описаны в: DesignDrug Metabolism, 2003 и Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier), 1985. Кроме того, некоторые соединения по изобретению могут действовать в качестве пролекарств других соединений по изобретению. Все защищенные производные и пролекарства соединений по изобретению включены в область изобретения. Некоторые примеры пролекарств в соответствии с изобретением включают:(i) сложный эфир соединения формулы (I) с карбоновокислотной функциональной группой(-COOH), где водород замещен, например, (C1-С 6)алкилом, или его карбоксамид, где гидроксил замещен,например, функциональной аминогруппой (-NH2, -NHR или NRR', где каждый из R и R' независимо представляет (C1-С 6) алкил);(ii) амид соединения формулы (I) с вторичной функциональной аминогруппой (NHR, где RH), где водород замещен (C1-С 6)алканоилом. Дополнительные примеры замещающих групп в соответствии с вышеуказанными примерами и примеры других видов пролекарств могут быть найдены в вышеуказанных ссылках, включенных в данное описание в качестве ссылок. В качестве пролекарств аминокислот известны сложные эфиры аминоацилгликолевой и молочной кислоты (Wermuth С. G, Chemistry and Industry, 1980: 433-435). Карбонильная группа аминокислот может быть эстерифицирована известными методами. Пролекарства и мягкие лекарственные средства известны в данной области (Palomino E., Drugs of the Future, 1990; 15(4): 361-368). Изобретение относится также к терапевтическому применению настоящих соединений в качестве средств для терапии или ослабления симптомов нейродегенеративных расстройств. Такие нейродегенеративные расстройства включают, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Пар- 12009767 кинсона и боковой амиотрофический склероз. Настоящее изобретение включает также терапию нейродегенеративных расстройств, названных острая черепно-мозговая травма. Они включают, но без ограничения, удар, травму головы и асфиксию. Удар относится к церебрально-сосудистому заболеванию и может быть также отнесен к инсульту (CVA) и включает острый тромбоэмболический удар. Удар включает как локальную, так и глобальную ишемию. Включены также преходящие нарушения мозгового кровообращения и другие церебрально-сосудистые нарушения, сопровождающиеся церебральной ишемией. Указанные сосудистые расстройства могут в особенности встречаться у больного, подвергающегося каротидной эндартерэктомии или другим церебрально-сосудистым или сосудистым хирургическим процедурам или диагностическим сосудистым процедурам, включающим церебральную артериографию и подобные. Другие случаи включают травму головы, травму спинного мозга или травму, обусловленную общей гипоксией, кислородным голоданием, гипогликемией, артериальной гипотензией, а также подобные повреждения, встречающиеся во время процедур, предназначенных для избавления от эмболии, гиперфузии и гипоксии. Настоящее изобретение будет применимо в ряде случаев, например во время обводной операции на сердце, в случаях внутричерепного кровотечения или кровоизлияния, при перинатальной асфиксии, при остановке сердца и эпилептическом статусе. Опытный врач в состоянии определить соответствующую ситуацию, в которой субъекты, например, восприимчивы к удару или имеют повышенный риск к удару, а также страдают от удара, и при этом необходимо введение лекарственного средства способами настоящего изобретения. Соединения по настоящему изобретению применимы для общей терапии боли, в особенности невропатической боли. Физиологическая боль является важным защитным механизмом, предназначенным для предупреждения опасности от потенциальных вредных раздражителей из внешней окружающей среды. Система работает через посредство специфического ряда сенсорных нейронов и активируется исключительно вредным раздражителем посредством механизмов трансдукции по направлению к периферии (Millan,1999, Prog. Neurobio. 57: 1-164 для полного обзора). Указанные сенсорные волокна известны как болевые рецепторы и характеризуются аксонами малого диаметра с медленными скоростями проводимости. Болевые рецепторы кодируют интенсивность, продолжительность и свойства вредного раздражителя и, в силу их топографически организованной проекции на спинной мозг, локализацию раздражителя. Болевые рецепторы найдены на ноцицептивных нервных волокнах, двумя основными видами которых являются А-дельта-волокна (миелиновые) и С-волокна (без миелиновые). Генерированная болевым рецептором активность после комплексной обработки в заднем роге спинного мозга передается или непосредственно или через переключающее ядро ствола мозга в вентробазальный таламус и затем далее в кору головного мозга, где создается ощущение боли. Интенсивная острая боль и хроническая боль могут включать такие же проводящие пути, управляемые патофизиологическими процессами, и по существу прерывают действие защитного механизма и вместо этого содействуют ослабляющим организм симптомам, связанным с широким диапазоном болезненных состояний. Боль является отличительной особенностью многих травм и болезненных состояний. Когда происходит значительное повреждение тканей организма вследствие заболевания или травмы, характеристики активации болевого рецептора изменяются. Повышается чувствительность организма на периферии: локально вокруг повреждения и центрально, где заканчиваются болевые рецепторы. Это приводит к повышенной чувствительности на участке повреждения и вблизи нормальной ткани. При острой боли могут быть применимы указанные механизмы, обеспечивающие возможность протекания процессов заживления, и сразу же после заживления раны повышенная чувствительность возвращается к нормальной. Однако при многих хронических болезненных состояниях повышенная чувствительность намного продлевает процесс заживления, что обычно обусловлено нарушениями нервной системы. Такое нарушение часто приводит к социальной адаптации афферентных волокон (WoolfSalter 2000 Science 288: 1765-1768). Клиническая боль присутствует в тех случаях, когда среди симптомов больного имеется дискомфорт и аномальная чувствительность. Больные склонны быть полностью гетерогенными и могут иметь различные болевые симптомы. Существует ряд подтипов типичной боли: 1) спонтанная боль, которая может быть ноющей, резкой или внезапной острой болью; 2) усиление болевых ответных реакций на вредный раздражитель (гипералгезия); 3) боль вызвана обычно безвредным раздражителем (аллодиния) (Meyer et al., 1994, Textbook of Pain 13-44). Хотя больные со спинной болью, артритной болью, нарушениями ЦНС или невропатической болью могут иметь подобные симптомы, скрытые механизмы являются различными и поэтому могут потребоваться различные стратегии терапии. Следовательно, изза отличающейся патофизиологии боль может быть разделена и присутствует на ряде различных участков, которые включают ноцицептивную, воспалительную, невропатическую боль и т.д. Следует отметить, что некоторые виды боли имеют многочисленные этиологии и поэтому могут быть распределены более, чем на одном участке, например спинная боль. Раковая боль имеет как ноцицептивный, так и невропатический компоненты. Ноцицептивная боль вызвана повреждением тканей или сильным раздражителем, обладающим возможностью вызвать повреждение. Чувствительные к боли нервы активируются трансдукцией раздражителя болевыми рецепторами на участке повреждения и повышают чувствительность спинного мозга- 13009767 на уровне их окончания. Затем происходит переключение указанного процесса из спинальных путей в головной мозг, в котором воспринимается боль (Meyer et al., 1994, Textbook of Pain 13-44). Активация болевых рецепторов активирует два типа чувствительных нервных волокон. Миелиновые нервные Адельта-волокна быстро передают и ответственны за восприятия острой и внезапной боли, тогда как безмиелиновые нервные С-волокна передают и проводят с более медленной скоростью ноющую или продолжительную тупую боль. Острая ноцицептивная боль от умеренной до сильной является, но без ограничения, характерной отличительной особенностью боли в результате нагрузок/растяжений, послеоперационной боли (боль после любого вида хирургического вмешательства), посттравматической боли,боли от ожогов, боли, обусловленной инфарктом миокарда, острым панкреатитом и почечными коликами. Синдромы острой боли, связанной с раком, обычно обусловлены терапевтическими взаимодействиями, такими как токсический эффект химиотерапии, иммунотерапия, гормональная терапия и лучевая терапия. Острая ноцицептивная боль от умеренной до сильной является, но без ограничения, характерной отличительной особенностью раковой боли, которая может быть болью, связанной с опухолью (например, костная боль, головная и лицевая боль, висцеральная боль), или связанной с терапией рака (например, синдромы постхимиотерапии, синдромы хронической постхирургической боли, синдромы постлучевой терапии), спинной боли, которая может быть обусловлена грыжей межпозвоночных дисков или их разрывом или изменениями суставов поясничной поверхности, крестцово-подвздошных суставов, параспинальных мышц или задней продольной связки. Невропатическая боль определена как боль, инициированная или вызванная первичным поражением или дисфункцией нервной системы (определение IASP). Нервное повреждение может быть вызвано травмой и заболеванием и поэтому термин невропатическая боль охватывает многие расстройства с различными этиологиями. Они включают, но без ограничения диабетическую невропатию, невралгию при опоясывающем лишае, спинную боль, раковую невропатию, невропатию, обусловленную HIV, фантомную боль, синдром канала запястья, хронический алкоголизм, гипотиреоз, невралгию тройничного нерва, уремию или витаминную недостаточность. Невропатическая боль является патологической, так как она не имеет защитной роли. Она часто присутствует также после устранения первоначальной причины, обычно продолжающейся годами, что значительно снижает качество жизни больных (Woolf andMannion, 1999, Lancet 353: 1959-1964). Симптомы невропатической болезни трудноизлечимы, так как они часто являются гетерогенными, даже у больных с одинаковым заболеванием (WoolfDecosterd 1999 Pain Supp. 6: S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet 353: 1959-1964). Они включают спонтанную боль, которая может быть непрерывной, или пароксизмальную боль и аномальную индуцированную боль, такую как гипералгезия (повышенная чувствительность к вредному раздражителю) и аллодиния(чувствительность к обычно нетоксичному раздражителю). Воспалительный процесс представляет собой комплексный ряд биохимических и клеточных событий, активированных в ответ на повреждение тканей или присутствие посторонних веществ, которые приводят к опухоли и боли (Levine and Taiwo 1994:Textbook of Pain 45-56). Артритная боль составляет значительную часть воспалительной боли населения. Ревматическая болезнь является одним из наиболее частых хронических воспалительных состояний в развитых странах и ревматоидный артрит является наиболее частой причиной потери трудоспособности. Точная этиология РА неизвестна, но общераспространенные гипотезы предполагают, что могут быть важными как генетический, так и микробиологический факторы (GrennanJayson, 1994, Textbook ofPain 397-407). Установлено, что почти 16 миллионов американцев, большинство из которых старше 60- и лет, имеют симптоматический остеоартрит (ОА) или дегенеративное поражение суставов, и ожидается,что по мере старения населения указанное число увеличится до 40 миллионов, что приведет к громадным проблемам со здоровьем у многих людей (HougeMersfelder, 2002, Ann. Pharmacother. 36: 679-686; MeсCarthy et al., 1994, Textbook of Pain 387-395). Большинство больных ОА обращаются из-за боли за медицинской помощью. Артрит оказывает значительное влияние на психосоциальную и физическую деятельность и известен как основная причина потери трудоспособности в старческом возрасте. Другие виды воспалительной боли включают, но без ограничения, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК)(IBD). Другие виды боли включают, но без ограничения: мышечно-скелетные заболевания, включающие, но без ограничения, миалгию, фибромиалгию,спондилит, серонегативные (неревматоидные) артропатии, фиброзит, дистрофинопатию, гликогенолиз,полимиозит, пиомиозит; центральную боль или таламическую боль, которая определяется болью, вызванной поражением или дисфункцией нервной системы, включающую, но без ограничения, центральную боль после удара,рассеянный склероз, повреждение спинного мозга, болезнь Паркинсона и эпилепсию; сердечную и сосудистую боль, включающую, но без ограничения, стенокардию, инфаркт миокарда,стеноз левого атриовентрикулярного отверстия, перикардит, болезнь Рейно, склеродермию, скелетномышечную ишемию; висцеральную боль и желудочно-кишечные расстройства. Внутренние органы включают органы брюшной полости. Данные органы включают половые органы, селезенку и часть пищеварительной системы. Боль, связанная с внутренними органами, может быть разделена на висцеральную боль пищевари- 14009767 тельного тракта и висцеральную боль непищеварительного тракта. Наиболее часто встречающиеся желудочно-кишечные (ЖК) (GI) расстройства включают функциональные расстройства кишечника (FBD) и воспалительные заболевания кишечника (IBD). Указанные ЖК расстройства включают широкий диапазон болезненных состояний, которые на практике лишь посредственно поддаются лечению, включающих из FBD: гастроэзофагеальный рефлюкс, диспепсию, синдром раздраженной толстой кишки (IBS) и синдром функциональной абдоминальной боли (FAPS), и из IBD: болезнь Крона, илеит и язвенный колит, все из которых регулярно вызывают висцеральную боль. Другие типы висцеральной боли включают боль, связанную с дисменореей, тазовую боль, цистит и панкреатит; головную боль, включающую, но без ограничения, мигрень, мигрень с аурой (предвестником эпилептического припадка), мигрень без гистаминовой головной боли, головную боль, сочетающуюся с психическим напряжением; рото-лицевой дизостоз, включающий, но без ограничения, зубную боль, височно-нижнечелюстную мышечно-фасциальную боль. Ожидается, что соединения по изобретению могут быть использованы также в терапии депрессии. Депрессия может быть результатом органического заболевания, от повторного до стресса, связанного с потерей личности, или неясного происхождения. Имеется значительная тенденция к проявлению некоторых форм депрессии, предполагающая механистическую причину, по меньшей мере, для некоторых форм депрессии. Диагностику депрессии осуществляют, главным образом, количественным определением изменений настроения больного. Указанные оценки настроения обычно осуществляются врачом или количественно определяются нейропсихологом с использованием утвержденной шкалы оценок, такой как шкала оценок депрессии по Гамильтону или шкала краткой оценки психопатологической динамики. Для количественного определения и измерения степени изменений настроения у больных, связанных с депрессией, таких как бессонница, трудности с концентрированием внимания, слабость, чувство никчемности и вины, были созданы другие многочисленные шкалы оценок. Стандарты для диагностики депрессии, а также все психиатрические диагнозы собраны в Диагностическое и статистическое мануальное исследование ментальных расстройств (четвертое издание), сокращенно Мануальное исследованиеDSM-IV-R, опубликованное Американской Психиатрической Ассоциацией, 1994. В качестве еще одного дополнительного аспекта предложен способ лечения заболевания, выбранного из эпилепсии, обмороков, гипокинезии, краниальных расстройств, нейродегенеративных заболеваний, депрессии, тревоги, паники, расстройств сна, остеоартроза, ревматоидного артрита, нейропатологических нарушений, висцеральной боли, функциональных расстройств кишечного тракта, воспалительных заболеваний кишечника, боли, связанной с дисменореей, тазовой боли, цистита и панкреатита, включающий введение, в случае необходимости указанной терапии, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). Биологическая активность альфа-2-дельта-лигандов изобретения может быть измерена в анализе связывания радиолиганда с использованием [3 Н] габапентина и 2 субъединицы, извлеченной из ткани головного мозга свиньи. (Gee N.S., Brown J.P., Dissanayake V.U.K., Offord J. , Thurlow R., Woodruff G.N.,J. Biol. Chem., 1996; 271: 5879-5776). Результаты могут быть выражены в виде сродства к связыванию 2 в мкМ или нМ. Соединения по изобретению могут быть также введены в комбинации с одним или несколькими другими фармакологически активными средствами отдельно, одновременно или последовательно. Подходящие средства, в особенности для терапии боли, включают:iii) нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), например, аспирин,диклофенак, дифлузинал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенизал, флурбипрофен, ибупрофен,индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, набуметон, напроксен, оксапрозин, фенилбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, зомепирак и их фармацевтически приемлемые соли;iv) барбитуратные седативные средства, например, амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, бутабитал, мефобарбитал, метарбитал, метогекситал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал, талбутал,теамилал, тиопентал и их фармацевтически приемлемые соли;v) бензодиазепины, оказывающие успокаивающее действие, например, хлордиазепоксид, клоразепат, диазепам, флуразепам, лоразепам, оксазепам, темазепам, триазолам и их фармацевтически приемлемые соли;vi) антагонисты H1, оказывающие успокаивающее действие, например, дифенилгидрамин, пириламин, прометазин, хлорфенирамин, хлорциклизин и их фармацевтически приемлемые соли;vii) смешанные седативные средства, такие как глутетимид, мепробамат, метаквалон, дихлоралфе- 15009767 назон и их фармацевтически приемлемые соли;viii) скелетно-мышечные миорелаксанты, например, баклофен, каризопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, метокарбамол, орфренадин и их фармацевтически приемлемые соли;ix) антагонисты NMDA рецептора, например, декстрометорфан +)-3-гидрокси-N-метилморфинан) и его метаболит декстрорфан +)-3-гидрокси-N-метилморфинан), кетамин, мемантин, пирролхинолинхинон и цис-4-(фосфонометил)-2-пиперидинкарбоновую кислоту и их фармацевтически приемлемые соли; х) альфа-адренергические активные соединения, например доксазосин, тамсулозин, клонидин и 4 амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин;xiii) ингибиторы повторного захвата серотонина, например, флуоксетин, пароксетин, циталопрам и сертралин;xiv) смешанные ингибиторы повторного захвата серотонина-норадреналина, например, милнаципран, венлафаксин и дулоксетин;xv) ингибиторы повторного захвата норадреналина, например ребоксетин;xix) неселективные ингибиторы СОХ (предпочтительно с защитой GI), например, нитрофлубипрофен (НСТ-1026); хх) ингибиторы PDEV, например, силденафил, варденафил (Байер) (Bayer), тадалафил (Icos Lilly),1-6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2 Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-5-ил]-3 пиридилсульфонил-4-этилпиперазин, 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7 Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-он и 5-[2-этокси-5-(4-зтилпиперазин-1-илсульфонил) пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7 Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-он;xxi) аналгетики на основе каменноугольного дегтя, в особенности парацетамол;xxix) смешанные средства, такие как Tramadol. Таким образом, изобретение дополнительно относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство и соединение или группу соединений, выбранных из вышеуказанной группы (i)-(xxix). Предложена также фармацевтическая композиция, содержащая такую комбинацию вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем, в особенности для терапии заболевания, в которое вовлечен альфа-2 дельта лиганд. В качестве дополнительного аспекта в изобретении предлагается комбинированный продукт, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор PDEV. Ингибитор PDEV предпочтительно выбран из силденафила, варденафила, тадалафила, 1-6-этокси-5-[3 этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2 Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил-4 этилпиперазина,5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7 Нпиразол [4,3-d]пиримидин-7-она и 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил 2-[2-метокси-этил]-2,6-дигидро-7 Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-7-она. Комбинации соединений по настоящему изобретению и другие терапевтические средства могут быть введены по отдельности, последовательно или одновременно. Ввиду того, что может быть желательно введение комбинации активных соединений, например с целью терапии определенного заболевания или состояния, в область настоящего изобретения включен вариант, в котором две или более фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых со- 16009767 держит соединение в соответствии с изобретением, могут быть подходящим образом объединены в виде набора, подходящего для совместного введения композиций. Таким образом, набор по изобретению содержит две или более отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (I) в соответствии с изобретением, и средства для отдельного удержания указанных композиций, такие как контейнер, разделенный сосуд или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является знакомая блистерная упаковка, применяемая для упаковывания таблеток, капсул и подобных форм лекарственных средств. Набор по изобретению является, в частности, подходящим для введения различных лекарственных форм, например, для перорального и парентерального введения, введения отдельных композиций с различными интервалами между их введением, или для титрования отдельных композиций. Для способствования правильному использованию набора он обычно содержит инструкции по введению и может быть снабжен так называемым средством для запоминания. Предназначенные для фармацевтического использования соединения по изобретению могут быть введены в виде кристаллических или аморфных продуктов. Они могут быть получены, например, в виде твердой спрессованной массы, порошков или пленок такими способами, как осаждение, кристаллизация,сушка вымораживанием, распылительная сушка или сушка выпариванием. Для указанной цели может быть использована микроволновая или радиочастотная сушка. Подходящие препараты соединений по изобретению могут быть на гидрофильной или гидрофобной матрице, комплексообразующей ионообменной смоле, в форме, имеющей покрытие, или форме без покрытия или в виде других желательных типов форм, описанных в патенте США 6106864. Соединения по изобретению могут быть введены по отдельности или в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами (или в виде их комбинации). Обычно их вводят в виде препарата в сочетании с одним или несколькими подходящим(и) фармацевтически приемлемым(и) инертным(и) наполнителем(ями). Использованный в данном описании термин эксципиент описывает любой ингредиент, являющийся иным, чем соединение по изобретению. Выбор инертного наполнителя в значительной степени будет зависеть от конкретного пути введения лекарственного средства, действия,оказываемого инертным наполнителем на растворимость и устойчивость, и от природы лекарственной формы. В случае необходимости, могут быть добавлены вспомогательные добавки. Добавки представляют собой консерванты, антиоксиданты, корригенты или красители. Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений настоящего изобретения, и способы их получения легко доступны для специалистов данной области. Такие композиции и способы их получения могут быть найдены, например в Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (MackPublishing Company, 1995). Соединения по настоящему изобретению могут быть введены перорально. Пероральное введение может включать глотание с тем, чтобы соединение поступало в желудочно-кишечный тракт, или может быть использовано трансбуккальное или подъязычное введение, посредством которых соединение поступает в кровоток непосредственно изо рта. Подходящие для перорального введения препараты включают твердые препараты, такие как таблетки, капсулы, содержащие частицы, жидкости или порошки, макро- или нано-частицы, гели, пленки(включающие слизеподобные клеи), порошок, пилюли, эликсиры, лепешки (включающие заполненные жидкостью), жевательные резинки, твердый раствор, липосомы, суспензии, аэрозоли и жидкие препараты. Жидкие препараты включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие препараты могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах и обычно содержат носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло и один или несколько эмульгаторов и/или суспендирующих средств. Жидкие препараты могут быть также получены разбавлением твердого вещества, например из саше. Соединения по изобретению могут быть также введены в виде осмотической лекарственной формы или в форме высокоэнергетической дисперсии или в виде частиц с покрытием или в виде быстрорастворяющейся, быстрораспадающейся лекарственной формы, которые описаны в Expert Opinion in Therapeutic Patents 11(6), 981-986 by Liang and Chen (2001). Что касается таблетированных лекарственных форм, то в зависимости от дозы, лекарственное вещество может составлять от 1 до 80 мас.% относительно массы лекарственной формы, более часто от 5 до 60 мас.% относительно массы лекарственной формы. Кроме лекарственного вещества таблетки обычно содержат средство, способствующее распадаемости лекарственной формы. Примеры таких средств включают натрий гликолят крахмал, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу,натрийкроскармеллозу, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, низшую алкилзамещенную гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, предварительно желатинированный крахмал и альгинат натрия. Обычно средство, способствующее распадаемости лекарственной формы, будет составлять от 1 до 25 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% относительно массы лекарственной формы. Для придания таблетированному препарату когезионных свойств обычно используют связующие- 17009767 вещества. Подходящие связующие вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, предварительно желатинированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Таблетки могут также содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводный и подобные), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрат диосновного фосфата кальция. Таблетки могут также необязательно содержать поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и скользящие вещества, такие как диоксид кремния и тальк. В случае присутствия, поверхностно-активные вещества могут составлять от 0,2 до 5 мас.% относительно массы таблетки и скользящие вещества могут составлять от 0,2 до 1 мас.% относительно массы таблетки. Таблетки обычно также содержат смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Смазывающие вещества обычно составляют от 0,25 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 3 мас.% относительно массы таблетки. Другие возможные ингредиенты включают антиоксиданты, красители, корригенты, консерванты и средства для маскировки вкуса. Типичные таблетки содержат до около 80% лекарственного вещества, от около 10 мас.% до около 90 мас.% связующего вещества, от около 0 мас.% до около 85 мас.% разбавителя, от около 2 мас.% до около 10 мас.% средства, способствующего распадаемости лекарственной формы, и от около 0,25 мас.% до около 10 мас.% смазывающего вещества. Смеси для таблеток могут быть прессованы непосредственно или с помощью валика с образованием таблеток. Смеси для таблеток или порции смеси перед таблетированием могут быть альтернативно подвергнуты мокрой грануляции, сухой грануляции или грануляции из расплава, застыванию или они могут быть экструдированы. Конечный препарат может включать один или несколько слоев и может иметь или не иметь покрытие; он может быть даже заключен в капсулу. Таблетированный препарат обсужден в: Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol.1, by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X). Твердые композиции для перорального введения могут быть приготовлены с обеспечением немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции для модифицированного высвобождения включают замедленное, пролонгированное, пульсирующее, регулируемое, целевое и запрограммированное высвобождение. Подходящие для целей изобретения композиции с модифицированным высвобождением раскрыты в патенте США 6106864. Подробное обсуждение других подходящих технологий высвобождения, таких как высвобождение высокоэнергетических дисперсий и осмотических и имеюших покрытие частиц можно найти в Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14 (2001). Твердые композиции подобного типа могут быть также использованы в качестве наполнителей в капсулах, таких как желатиновые, крахмальные или НРМС капсулы. Предпочтительные в этом отношении эксципиенты включают лактозу, крахмал, целлюлозу, молочный сахар или полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой. В качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах, таких как желатиновые капсулы, могут быть использованы жидкие композиции. Для получения водных и масляных суспензий, растворов, сиропов и/или эликсиров соединения по изобретению могут быть объединены с различными подсластителями или корригентами, красящими веществами или красителями, с эмульгаторами и/или суспендирующими веществами и с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, метилцеллюлоза, альгиновая кислота или альгинат натрия, глицерин, масла, гидроколлоидные средства и их комбинации. Кроме того, препараты, содержащие указанные соединения и эксципиенты,могут присутствовать в виде сухого продукта, предназначенного для объединения перед использованием с водой или другими подходящими наполнителями (растворителями). Соединения по настоящему изобретению могут быть также введены путем инъекции, то есть внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, интрадуоденально или внутрибрюшинно, внутриартериально,внутриоболочно, интравентрикулярно, внутриматочно, внутригрудинно, интракраниально, интраспинально или подкожно или они могут быть введены инфузией, игольными инъекторами (включающими микроигольные), безыгольными инъекторами или методиками введения имплантата. Для такого парентерального введения их обычно используют в виде стерильного водного раствора, суспензии или эмульсии (или системы с тем, чтобы можно было включить мицеллы), которые могут содержать другие вещества, известные в данной области, например, достаточное количество солей или карбогидратов, таких как глюкоза, чтобы приготовить изотонический с кровью раствор. Водные растворы, если необходимо,должны быть соответствующим образом буферированы (предпочтительно до рН от 3 до 9). Для некоторых форм парентерального введения они могут быть использованы в виде стерильной неводной системы,такой как нелетучие масла, включающие моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включающие олеиновую кислоту. Получение подходящих препаратов для парентерального введения в стерильных условиях, например лиофилизацией, легко осуществимо стандартными фармацевтическими методиками,хорошо известными специалистам в данной области. Активный ингредиент альтернативно может быть в порошковой форме, предназначенной для объединения перед использованием с подходящим наполните- 18009767 лем (растворителем) (например, дистиллированной апирогенной водой). Растворимость соединения формулы (I), используемого при приготовлении парентеральных растворов, может быть повышена за счет использования соответствующих технологий приготовления лекарственного средства, таких как включение веществ, повышающих растворимость. Композиции для парентерального введения могут быть приготовлены с обеспечением немедленного и/или модифицированного высвобождения. Таким образом, соединения по изобретению могут быть приготовлены для введения в более твердой форме, такой как имплантированное депо, обеспечивающее пролонгированное высвобождение активного соединения. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены также внутриназально или ингаляцией. Их обычно доставляют в форме сухого порошка (или в отдельности или в виде смеси, например, сухой смеси с лактозой, или в виде частиц компонента, смешанных, например, с фосфолипидами) из ингалятора с сухим порошком или в форме аэрозоля, подаваемого из находящегося под давлением контейнера, насоса, аэрозольного ингалятора, распылителя (преимущественно распылителя, с использованием электрогидродинамики, обеспечивающей получение тонкодисперсного тумана), или из пульверизатора с использованием или без использования подходящего диспергатора, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, гидрофторалкана, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134A)[фабричная марка] или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA 227EA) [фабричная марка], диоксида углерода, дополнительного перфторированного углеводорода, такого как Perflubron (торговая марка), или другого подходящего газа. Порошок для внутриназального применения может включать биологический клей, например, хитозан или циклодекстрин. В случае находящегося под давлением аэрозоля стандартная доза может быть определена с помощью клапана, обеспечивающего доставку дозированного количества. Находящийся под давлением контейнер, насос, аэрозольный ингалятор, распылитель или пульверизатор содержит раствор или суспензию соединений по изобретению, содержащие, например, этанол (водный раствор этилового спирта) или средство, подходящее для высвобождения диспергированием, солюбилизацией или распространением, и диспергатор(ы) в качестве растворителя, которые могут дополнительно содержать смазывающее вещество, например, сорбитантриолеат или олигомер молочной кислоты. Соединения по изобретению перед использованием в препарате сухого порошка или в препарате суспензии для ингаляции измельчают микронизацией до размера, подходящего для доставки ингаляцией(который, как считается, обычно составляет менее 5 микрон). Микронизация может быть достигнута рядом методов, например измельчением на струйной спиральной мельнице, измельчением на струйной мельнице в псевдоожиженном слое, с использованием обработки в сверхкритической текучей среде для образования наночастиц, гомогенизацией под высоким давлением или распылительной сушкой. Могут быть получены капсулы (изготовленные, например, из желатина или НРМС), пузыри и кассеты, предназначенные для использования в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошковую смесь из соединения по изобретению, подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал, и эффективного модификатора, такого как I-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, последняя из указанных форм предпочтительна. Другие подходящие эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трехалозу. Подходящий жидкий препарат, предназначенный для применения в распылителе, в котором используется электрогидродинамика, обеспечивающая получение тонкодисперсного тумана, может содержать от 1 мкг до 20 мг соединения по изобретению на одно действие, и объем действия может изменяться от 1 до 100 мкл. Типичный препарат может содержать соединение по изобретению, пропиленгликоль,дистиллированную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые могут быть использованы вместо пропиленгликоля, включают глицерин или полиэтиленгликоль. К указанным препаратам по изобретению, предназначенным для ингаляции/внутриназального введения, могут быть добавлены подходящие корригенты, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или натрийсахарин. Композиции для ингаляции/внутриназального введения могут быть приготовлены с обеспечением немедленного и/или модифицированного высвобождения с использованием, например сополимера (DL)молочной и гликолевой кислоты (PGLA). Композиции для модифицированного высвобождения включают замедленное, пролонгированное, пульсирующее, регулируемое, целевое и программированное высвобождение. Соединения по изобретению альтернативно могут быть введены местно на кожу или слизистую оболочку, то есть дермально или чрескожно. Типичные препараты для данной цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пены, пятна на коже в виде пленок, облатки, имплантаты, губки, волокна, бандажи и микроэмульсии. Могут быть также использованы липосомы. Для таких применений соединения по изобретению могут быть суспендированы или растворены, например, в смеси одного или нескольких из следующих веществ: минеральное масло, вазелиновое масло, вазелин, пропиленгликоль, соединение полиоксиэтилена-полиоксипропилена, эмульгирующий воск, нелетучие масла, включающие синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включающие олеиновую кислоту, вода, сорбитанмоностеарат, полиэтиленгликоль, жидкий парафин, полисорбат 60,- 19009767 цетиловые эфиры воска, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт, спирты, такие как этанол. Могут быть включены усилители проникновения, см., например: J. Pharm. Sci., 138(10), 955-958,by Finnin and Morgan (October 1999). Могут быть также использованы полимеры, карбогидраты, белки и фосфолипиды в форме наночастиц (такие как ниосомы или липосомы). Другие средства для местного введения включают доставку ионофорезом, электропереносом, фонофорезом, сонофорезом и безыгольной или микроигольной инъекцией (например, Powderject,Bioject и т.д.). Композиции для местного введения могут быть приготовлены с обеспечением немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции для модифицированного высвобождения включают замедленное, пролонгированное, пульсирующее, регулируемое, целевое и программированное высвобождение. Соединения по изобретению альтернативно могут быть введены ректально, например, в форме суппозитория, пессария или клизмы. Они могут быть также введены вагинальным путем. Данные композиции могут быть получены, например, смешиванием лекарственного вещества с подходящим(и), не вызывающим(и) раздражение эксципиентом(ами), таким как масло какао, сложные эфиры синтетических глицеридов или полиэтиленгликоли, которые представляют собой твердые вещества при обычных температурах, но разжижаются и/или растворяются в брюшной полости с высвобождением лекарственного вещества. Композиции для ректального/вагинального введения могут быть приготовлены с обеспечением немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции для модифицированного высвобождения включают замедленное, пролонгированное, пульсирующее, регулируемое, целевое или программированное высвобождение. Соединения по изобретению могут быть также введены непосредственно в глаз или ухо, обычно в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом стерильном солевом растворе с установленным значением рН. Другие препараты, подходящие для глазного и ушного введения,включают мази, биоразлагаемые (например, поглощаемый губками гель, коллаген) или небиоразлагаемые (например, силиконовые) имплантаты, облатки, линзы и системы в виде частиц или везикулярные системы, такие как ниосомы или липосомы. Может быть включен полимер, такой как сетчатая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, полимер целлюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза) или гетерополисахаридный полимер (например, гелановая смола) вместе с консервантом, таким как бензалконийхлорид. Такие препараты могут быть также доставлены с использованием ионофореза. Композиции для глазного/ушного введения могут быть приготовлены с обеспечением немедленного и/или модифицированного высвобождения. Композиции для модифицированного высвобождения включают замедленное, пролонгированное, пульсирующее, регулируемое, целевое и программированное высвобождение. Соединения по изобретению могут быть также объединены с растворимыми макромолекулярными формами, такими как циклодекстрин и его подходящие производные или полиэтиленгликольсодержащие полимеры, для повышения их растворимости, скорости растворения, маскировки вкуса, биодоступности и/или устойчивости с целью использования в любом из вышеуказанных способов введения. Комплексы лекарственное вещество - циклодекстрин обычно применимы, например, для большинства лекарственных форм и путей введения. Могут быть использованы как комплексы включения, так и комплексы без включения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию циклодекстрина с лекарственным веществом может быть использована вспомогательная добавка, то есть в виде носителя,разбавителя или солюбилизатора. Наиболее часто используются альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины и подходящие примеры описаны в: WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 и WO-A-98/55148. Термин вводимый включает доставку вирусными или невирусными методиками. Вирусные механизмы доставки включают, но без ограничения, аденовирусные переносчики, аденосвязанные вирусные (AAV) переносчики, вирусные переносчики герпеса, ретровирусные переносчики, лентивирусные переносчики и палочковидные вирусные переносчики. Невирусные механизмы доставки включают опосредованную липидами трансфекцию, липосомы, иммунолипосомы, липофектин, катионные лицевые амфифилы (CFA) и их комбинации. Пути механизмов такой доставки включают, но без ограничения, введение в слизистую оболочку, назальный, пероральный, парентеральный, желудочно-кишечный, местный или подъязычный пути доставки. Соответственно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, полиморф или пролекарство вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем. Составная элементная часть фармацевтического препарата предпочтительно находится в виде стандартной лекарственной формы. В такой форме препарат разделен на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, упаковку, со- 20009767 держащую дискретные количества препарата, такую как упакованные таблетки, капсулы и порошки в пузырьках или ампулах. Стандартная лекарственная форма может также представлять собой сами капсулы, таблетку, саше или лепешку или она может представлять собой соответствующее число любой из данных форм в упакованном виде. Количество активного компонента в стандартной дозе препарата может изменяться или регулироваться в диапазоне от 0,1 мг до 1 г в соответствии с конкретным применением и действенностью активных компонентов. При использовании в медицине лекарственное средство может быть введено ежедневно от одного до трех раз, например в виде капсул массой 100 или 300 мг. При терапевтическом применении соединения, используемые в фармацевтическом способе данного изобретения, вводят ежедневно с начальной дозой от около 0,01 мг до около 100 мг/кг массы тела. Предпочтителен диапазон суточной дозы от около 0,01 мг до около 100 мг/кг массы тела. Дозы представлены для среднего человека, имеющего массу тела примерно от 65 до 70 кг. Врачу легко определить дозы для субъектов, масса тела которых выходит за пределы данного диапазона, таких как дети младшего возраста и пожилые люди. Однако дозы могут изменяться в зависимости от потребностей больного, тяжести состояния больного, подвергаемого лечению, и от применяемых соединений. Определение подходящей дозы для конкретной ситуации является прерогативой специалиста в данной области. Терапия обычно начинается с уменьшенных доз, которые меньше оптимальной дозы соединений. Затем дозу увеличивают малыми приращениями до достижения оптимального эффекта при данных обстоятельствах. Для удобства общая суточная доза может быть разделена и введена, в случае необходимости, частями в течение дня. Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может, в случае необходимости, содержать также одно или несколько совместимых терапевтических средств. Композиция в особенности может быть объединена с одним или несколькими соединениями, применимыми при терапии боли, например такими, которые перечислены выше. Таким образом, настоящее изобретение представляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), одно или несколько других фармакологически активных средств и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. Для избежания сомнений ссылки на терапию включают ссылки на лечебную терапию, паллиативное и превентивное лечение. Общие методы Соединения формулы (I) могут быть синтезированы с использованием различных указанных ниже способов. В соответствии с первым способом (А) соединение формулы (I) может быть получено удалением защиты у соединения формулы (II), (III) или (IV) где R, X и Y являются такими, как они указаны для формулы (I) , R1 представляет собой подходящую защитную группу для карбоновой кислоты, такую как C1-6 алкил и PG представляет собой подходящую защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонил, традиционными методами, например опосредованным кислотой гидролизом с использованием сильной кислоты, такой как трифторуксусная кислота,в подходящем растворителе, таком как диоксан или дихлорметан. Соединения формулы (I) могут быть получены непосредственно из соединений формулы (III) гидролитическим расщеплением. Соединения формулы (II) могут быть получены гидролизом сложноэфирной функциональной группы соединения (III) где X, Y, R, PG и R1 являются такими, как они определены выше, и гидролиз протекает более легко за счет присутствия гидроксида щелочного метала, такого как гидроксид лития, в подходящем растворителе, таком как водный диоксан. Соединения формулы (III) могут быть получены следующими методиками:i) взаимодействием соединения формулы (VI) где Z представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как мезилат, тозилат, трифлат или галоген, с соединением -RYX-H с использованием при этом подходящего основания, такого как соль щелочного металла, такая как K2CO3, или гидрида щелочного металла, такого как NaH, в подходящем растворителе, таком как ДМФА, при температуре 20-140 С.ii) когда RYX- представляет собой ArO-, где Ar представляет собой необязательно замещенное арильное или гетероарильное кольцо, взаимодействие соединения формулы (VII) с соединением формулы ArOH с использованием при этом подходящего азидодикарбоксилата, такого как DIAD, в условиях реакции Мицунобу и трифенилфосфина или трибутилфосфина в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре 25-60 С.iii) гидрированием соединения формулы (VIII) с подходящим катализатором, таким как палладий на угле. Соединения формулы (VIII) могут быть получены из соединений формулы (XII) добавлением металлоорганического соединения в присутствии подходящего катализатора и добавок, например добавлением бромида бензилцинка в присутствии NBu4I, палладиевого катализатора и фосфинового лиганда в подходящем растворителе, таком как смесь ТГФ: 1-метил-2-пирролидинон при соотношении 1:1. Соединения формулы (XII) получают из соединений формулы (X) добавлением подходящего основания и последующим добавлением трифлатного соединения, например добавлением н-бутиллития при температуре -78 - 20 С в подходящем растворителе, таком как ТГФ, и последующим добавлением ангидрида трифторуксусной кислоты.iv) когда X представляет собой СН 2, гидрированием соединения формулы (IX) с подходящим катализатором, таким как палладий на угле. Соединения формулы (IX) могут быть получены из соединений формулы (X) по реакции Виттига, в которой илид образуется из подходящей соли фосфония и основания, такого как 1M трет-BuOK/ТГФ ИЛИ трет-амилат натрия, в толуоле или дихлорметане при комнатной температуре. Соединения формулы (IX) гидролизуют до соединений формулы (XVII) в щелочной среде, такой как водный гидроксид лития в смеси ТГФ/Н 2 О. Соединения формулы (XVIII) получают из соединений формулы (XVII) с использованием стандартных реагентов сочетания, таких как DCC, DMAP и подходящего спирта, такого как ментол (R2) в дихлорметане при комнатной температуре.- 22009767 Соединения формулы (XVIII) гидрируют в атмосфере водорода под давлением 15 фунтов/дюйм 2 при комнатной температуре в течение 1-18 ч с использованием подходящего катализатора, такого какPtO2, в EtOAc и/или толуоле с получением соединений формулы (XIV). Осуществляют полное удаление защиты соединений формулы (XIV) в соответствии с методикой способа А с использованием 6 М соляной кислоты в течение 18 ч при 60-120 С, при этом получают соединение формулы (I), где X представляет собой СН 2. Соединения формулы (XVIII) или (IX) могут быть альтернативно получены дегидратацией соединений формулы (XI), катализируемой кислотой. Соединения формулы (XI) могут быть получены добавлением к соединениям формулы (VIII) металлоорганического соединения, например, добавлением к (VIII) бензилмагнийбромида в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре -78 - -20 С.v) когда Y является О и X является СН 2, взаимодействием соединения формулы (XVI) с соединением формулы R-OH в условиях реакции Мицунобу. Соединения формулы (XVI) могут быть получены гидроборированием соединений формулы (XV) Соединения формулы (XV) могут быть получены из соединений формулы (XIII) гидролизом сложноэфирной функциональной группы с получением соединений формулы (XIV) с последующей переэтерификацией. Соединения формулы (XIII) могут быть получены из соединений формулы (X) с использованием подходящего метиленового реагента Виттига, такого как метилтрифенилфосфонийбромид, и основания,такого как трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, например толуоле. Соединения формулы (XVI) могут быть также получены восстановлением карбоновых кислот формулы (XVII) с использованием гидроборирующего реагента, такого как ВН 3, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре 0-30 С. Соединения формулы (XVII) могут быть получены ароматическим окислением соединений формулы (XVIII) с использованием подходящих реагентов, таких как хлорид рутения и периодат натрия, в смеси растворителей, таких как Н 2 О, EtOAc и CH3CN, при комнатной температуре. Исходя из вышеуказанных общих методов, специалисты в данной области легко поймут, что, когда присутствуют защитные группы, они будут обычно взаимозаменяемы с другими защитными группами подобной природы, например, когда описывается амин, защищенный трет-бутоксикарбонильной группой, она может быть легко заменена любой подходящей аминозащитной группой. Настоящее изобретение иллюстрировано следующими неограничивающими примерами и промежуточными продуктами, в которых использованы следующие сокращения: ТГФ (THF) - тетрагидрофуран,ДМФА (DMF) - диметилформамид,ДИАД (DIAD) - диизопропилазодикарбоксилат,ЕА (EtOAc) - этилацетат,ДХМ (DCM) - дихлорметан,к.т. (r.t.) - комнатная температура,МеОН - метанол,EtOH - этанол,ТФУ (TFA) - трифторуксусная кислота,BOK - трет-бутоксикарбонил. Пример 1. (2S,4S)-4-(Бензилсульфанил)пирролидин-2-карбоновая кислота. К раствору сложного ди-трет-бутилового эфира (2S,4S)-4-бензилсульфанилпирролидин-1,2 дикарбоновой кислоты (подготовительный пример 2, 130 мг, 3,3 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2,5 мл) и смесь перемешивалась при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 36 ч. Удаляли растворитель при пониженном давлении и остаток очищали ионообменной хроматографией с использованием смолы Dowex 50WX8-200, элюируя сначала водой и затем 10% водным раствором аммиака, с получением указанного в заголовке соединения (66 мг, 75%) в виде белого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (400 МГц, D2O)= 1,88-1,98 (1 Н, м); 2,45-2,56 (1 Н, м); 3,07-3,13 (1 Н, м); 3,22-3,38 (2 Н, м); 3,66-3,74 (2 Н, с); 3,93-4,01 (1 Н, м); 7,11-7,29 (5 Н, м). ЖХ-МС (Электрораспыление): м/z [МН+] 238; [MNa+] 260; [МН-] 236. Микроанализ: Найдено С 59,36; Н 6,33; N 5,77. C12H15NO2C0,3 Н 2 О необходимо С 59,38; Н 6,48; N 5,77. Пример 2. (2S,4S)-4-[(4-Хлорбензил)окси]пирролидин-2-карбоновая кислота(2S,4S)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-[(4-хлорбензил)окси]-2-пирролидинкарбоновую кислоту (подготовительный пример 4,96 мг, 0,38 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) и смесь оставляли на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном (25 мл) и водой (25 мл). Водный слой отделяли, промывали дополнительным количеством дихлорметана (25 мл) и выпаривали досуха. Продукт очищали с использованием смолы Dowex 50WX8-200, элюируя сначала водой, затем смесью вода:аммиак 9:1, с получением указанного в заголовке соединения (5 мг, выход 5%) в виде белого твердого вещества. 1(подготовительный пример 7, 54 мг, 0,14 ммоль) растворяли в 4 М HCl в диоксане и перемешивали в течение 2-х часов при к.т. Удаляли растворитель в вакууме с получением твердого вещества кремового цвета (32 мг, 76%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) =2,20 (1 Н, м), 2,83 (1 Н, м), 3,32 (1 Н, м), 3,70 (1 Н, м), 4,15 (1 Н, м), 4,50 Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 3, при этом в качестве исходного продукта использовали указанное в заголовке соединение подготовительного примера 8. Выход составлял 60%, и полученное указанное в заголовке соединение представляло собой белое твердое вещество. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) =2,19 (1H, м), 2,80 (1 Н, м), 3,34 (1 Н, м), 3,70 (1 Н, м), 4,10 (1 Н, м), 4,56 Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 3, с использованием в качестве исходного продукта указанного в заголовке соединения подготовительного примера 10, выход полученного продукта составлял 74%. 1 Н-ЯМР (400 МГц, MeOD): =2,60-2,76 (м, 2 Н), 3,57-3,65 (м, 1 Н), 3,75 (д, 2H), 4,56-4,64 (м, 1 Н), 4,85 ВОС-защищенный продукт (250 мг, 0,73 ммоль) из подготовительного примера 12 перемешивали в 4 М HCl в диоксане (5 мл) при 0 С в течение 2-х ч. Добавляли диэтиловый эфир (10 мл) и образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (178 мг, 87%). 1(подготовительный пример 13, 120 мг, 0,29 ммоль) перемешивали в ТФУ (3 мл) в течение 4,5 ч при комнатной температуре. Удаляли в вакууме растворитель и остаток растирали в диэтиловом эфире с получением сильногигроскопического твердого вещества, которое повторно растворяли в 2 н. HCl (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Раствор промывали один раз диэтиловым эфиром (5 мл) и выпаривали водный слой с получением пены. После растирания в диэтиловом эфире получали указанное в заголовке соединение в виде стекла (24 мг, 28%). 1 Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 6, при этом в качестве исходного продукта использовали указанное в заголовке соединение подготовительного примера 15, после промывки продукта диэтиловым эфиром (220 мл) получали белое твердое вещество (52 мг, 93%). 1(2S,4S)-1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(бензилокси)пирролидин-2-карбоновую кислоту (подготовительный пример 17, 150 мг, 0,47 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) и смесь оставляли на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном (25 мл) и водой (25 мл). Водный слой отделяли, промывали дополнительным количеством дихлорметана (25 мл) и выпаривали досуха. Продукт очищали с использованием ионообменной колонки (смола Dowex 50WX8-200), элюируя сначала водой, затем смесью вода:аммиак 9:1, с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, выход 33%) в виде белого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) =2,3-2,5 (м, 1 Н), 3,1-3,18 (м, 1 Н), 3,4-3,5 (д, 1 Н), 3,9-3,95(м, 1H), 4,2 (с,1 Н), 4,4-4,55 (дд, 3 Н), 7,2-7,4 (м, 5 Н).(2 мл). Добавляли 6 н хлористо-водородную кислоту (50 мл) и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (320 мл). Водный слой концентрировали выпариванием при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (417 мг, 81%) в виде белого твердого вещества. Анализ Н ЯМР показал соотношение цис:транс-диастереоизомеров 7:1, поэтому продукт перекристаллизовывали из изопропилового спирта с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 65%) при соотношении цис:транс 14:1, которое было определено ЯМР. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD): (смесь диастереоизомеров 2S,4S:2S,4R (14:1: =1,85 (кв., 1 Н), 2,51 Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого белого вещества, следуя методике примера 10, с использованием в качестве исходного продукта указанного в заголовке соединения подготовительного примера 37 и очищали перекристаллизацией из смеси ацетон/простой эфир с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереоизомеров при соотношении (2S,4S:2S,4R(12:1, определенном 1 Н ЯМР, (500 мг, 60%), в виде белого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) (смесь геометрических цис- и трансизомеров (12:1: =0,80-1,90 (м,0,92 Н), 2,12-2,20 (м, 0,08 Н), 2,28-2,36 (м, 0,08 Н), 2,49-2,58 (кв., 0,92 Н), 2,66-2,81 (м, 1 Н), 2,83-2,95 (м,2 Н), 3,02-3,13 (т, 1 Н), 3,46 (дд, 1 Н), 4,40 (дд, 0,92 Н), 4,48-4,54 (м, 0,08 Н), 7,03-7,20 (м, 3 Н). ЖХ-МС (Электрораспыление): м/z [М+Н]+ 242. Микроанализ: Найдено С 51,42; Н 5,08; N 5,01%, C12H13NO2F2HCl необходимо С 51,90; Н 5,08; N 5,04%. Пример 12. Моногидрохлоридная соль (2S,4S)-4-(2,5-дифторбензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике примера 10, с использованием в качестве исходного продукта указанного в заголовке соединения подготовительного примера 36. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD): (смесь диастереоизомеров 2S,4S:2S,4R (26:1: =1,86 (кв., 1 Н), 2,512,54 (м, 1 Н), 2,75-2,83 (м, 3 Н), 3,09 (т, 1 Н), 3,45 (кв., 1 Н), 4,39 и 4,49 (2 т, 1 Н) 26:1, 7,00-7,14 (м, 3 Н). ЖХ-МС (APCI): м/z [МН]+2242. Микроанализ: Найдено С 50,18; Н 4,94; N 4,83%, C12H13F2NO2HCl необходимо С 51,90; Н 5,08; N 5,04%. 1-трет-Бутиловый эфир-2-(2-изопропил-5-метилциклогексиловый эфир 4-циклогексилметилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (подготовительный пример 38, 316 мг, 0,70 ммоль) растворяли в толуоле (2 мл). Добавляли 6 н. хлористо-водородную кислоту (50 мл) и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (320 мл). Водный слой концентрировали выпариванием при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (80 мг,48%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD): (смесь диастереоизомеров 2S,4S:2S,4R (6:1: =0,83-1,00 (м, 2 Н), 1,131,40 (м, 6 Н), 1,62-1,81 (м, 6 Н), 2,48 (м, 2 Н), 2,90 (т, 1 Н), 3,48 (т, 1 Н), 4,32 и 4,42 (2 т, 1 Н). ЖХ-МС (APCI): Указанный в заголовке продукт получали, следуя методике примера 10, с использованием в качестве исходного продукта указанного в заголовке соединения подготовительного примера 39. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD): (смесь диастереоизомеров 2S,4S:2S,4R (15:1: =51,79-1,89 (м, 1 Н),2,47-2,52 (м, 1 Н), 2,68-2,77 (м, 3 Н), 3,06 (т, 1 Н), 3,36 (т, 1 Н), 3,39 (с, 3 Н), 4,37 и 4,47 (т, 1 Н), 6,81 (д, 3 Н),7,22 (т, 1 Н). ЖХ-МС (APCI): m/z [МН]+236. Микроанализ: Найдено С 56,77; Н 6,62; N 5,06%, C13H17NO3HCl необходимо С 57,46; Н 6,68; N 5,15%.[]D25-6,90 (с=3,1, МеОН). Пример 14 А. Моногидрохлоридная соль (2S,4S)-4-(3-метоксибензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты может быть также получена способом J. Ezquerra, С. Pedegrel, В. Yrurtagoyena и А. Rubio в: J. Org. ци-трет-Бутиловый эфир 4-(3-фторфеноксиметил)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (подготовительный пример 44, 475 мг, 1,2 ммоль) растворяли в растворе безводного хлористого водорода в диоксане (4 М, 15 мл) и перемешивали при 50 С в атмосфере азота в течение 1 ч. Удаляли растворитель при пониженном давлении и образовавшееся полутвердое вещество растирали в этилацетате с получением белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат/изопропиловый спирт с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереоизомеров (2S,4S:2S,4R: 5:1) в виде белой твердой гидрохлоридной соли (90 мг, 35%). 1(м, 1 Н); 3,33-3,40 (м, 1 Н); 3,52-3,60 (м, 0,8 Н); 3,60-3,68 (0,2 Н); 53,96-4,04 (м, 1 Н); 4,04-4,12 (м, 1 Н); 4,424,51 (м, 0,8 Н); 4,40-4,56 (м, 0,2 Н); 6,65-6,80 (м, 3 Н), 7,21-7,30 (м, 1 Н). ЖХ-МС (электрораспыление): [М+1] 240; [М+23] 262; [М-1] 238. Следующие соединения могут быть получены методикой, аналогичной методике примера 15. Пример 16. (2S,4S)-4-(2,5-Дифторфеноксиметил)пирролидин-2-карбоновая кислота(подготовительный пример 46, 67 мг, 0,16 ммоль) растворяли в растворе безводного хлористого водорода в диоксане (4 М, 5 мл) и перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Удаляли растворитель при пониженном давлении и остаток растирали в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения в виде белой твердой гидрохлоридной соли (13 мг, 27%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD): =2,07-2,18 (м, 1 Н); 2,63-2,74 (м, 1 Н); 2,88-3,00 (м, 1 Н); 3,32-3,40 (м,1 Н); 3,52-3,61 (м, 1 Н); 3,96-4,04 (м, 1 Н); 4,04-4,10 (м, 1 Н); 4,42-4,51 (т, 1 Н); 6,82-6,89 (д, 1 Н); 6,80-7,00 (м,2 Н); 7,20-7,28 (т, 1 Н). ЖХ-МС (Электрораспыление): [М+1] 256; [М+23] 278; [М-1] 254. Пример 20. (2S,4S)-4-(2,3-Дигидробензофуран-6-илокси)пирролидин-2-карбоновая кислота Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого твердого вещества, следуя методике примера 3, выход составил 100%. 1 Н-ЯМР (400 МГц, D2O): =2,35-2,56 (м, 2 Н); 2,86-3,04 (м, 2 Н); 3,35-3,65 (м, 2 Н); 4,10-4,26 (м, 3 Н); 4,97-5,05 (м, 1 Н); 6,20-6,36 (м, 2 Н); 7,02 (д, 1 Н). ЖХ-МС (Электрораспыление): [МН+] 250. Микроанализ: Найдено: С 54,16; Н, 5,78; N 4,72%. C13H15NO4HCl0,15 Н 2 О необходимо С 54,14; Н 5,70; N 4,86. Пример 21. (2S,4S)-4-(3-Хлорфениламино)пирролидин-2-карбоновая кислота 1-трет-Бутиловый эфир 4-(3-хлорфениламино)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (подготовительный пример 41, 155 мг, 0,456 ммоль) перемешивали в 4 М HCl в диоксане (4 мл) при 0 С в течение 2 х ч. Добавляли простой эфир (4 мл) и образовавшееся белое гигроскопическое твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме при 40 С с получением указанного в заголовке соединения (90 мг,60,3%). 1 Н-ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 2,20-2,29 (м, 1 Н); 2,95-3,05 (м, 1 Н); 3,28-3,39 (м, 2 Н); 4,22-4,31 (м, 1 Н); 4,45-4,55 (м, 1 Н); 4,90 (с, 5 Н); 6,62 (д, 1 Н); 6,70-6,75 (м, 2 Н); 7,13 (т, 1 Н). ЖХ-МС (Электрораспыление): [М-1] 239. Микроанализ: Найдено: С 40,37; Н 5,07; N 8,46%, C11H13ClN2O22HCl0,75 Н 2 О необходимо С 40,39; Н 5,08; N 8,56. Подготовительный пример 1. Сложный ди-трет-бутиловый эфир (2S,4R)-4-(толуол-4-сульфонилокси)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты К раствору сложного ди-трет-бутилового эфира (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (CAS per. 170850-75-6) (1 г, 3,48 ммоль) в 20 мл CH2Cl2 добавляли пиридин (3,9 мл) и ртолуолсульфонилхлорид (0,7 г, 3,67 ммоль) и смесь перемешивалась при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 72 ч. Удаляли растворитель при пониженном давлении и остаток растворяли вEtOAc (100 мл) и промывали насыщенным раствором лимонной кислоты (50 мл), затем водой (50 мл). Органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью этилацетат:гептан (3:10), с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 98%) в виде бесцветной смолы. 1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) =1,39-1,49 (18 Н, м), 2,01-2,16 (1 Н, м), 2,33-2,6 (4 Н, м), 3,50-3,64 (2 Н, м),4,20-4,29 (1 Н, м), 4,96-5,06 (1 Н, м); 7,31-7,40 (2 Н, м), 7,65-7,80 (2 Н, м). ЖХ-МС (Электрораспьшение): м/z [МН+] 464, [MH-] 440. Подготовительный пример 2. Сложный ди-трет-бутиловый эфир (2S,4S)-4-бензилсульфанилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты К раствору соединения подготовительного примера 1 (200 мг, 4,53 ммоль) в этаноле (10 мл) в атмосфере азота добавляли бензилмеркаптан (0,107 мл, 8,86 ммоль) и трет-бутоксид калия (101 мг, 8,86 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Удаляли растворитель при пониженном давлении и остаток растворяли в EtOAc (25 мл) и промывали водой (10 мл). Органическую фазу сушили (сульфат магния), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью гептан:эталацетат (9:1), с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 73%) в виде бесцветного масла. 1 1-трет-Бутиловый эфир-2-метиловый эфир (2S,4S)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (CAS рег. 227935-38-8) (300 мг, 1,0 ммоль) и 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле(61 мг, 1,1 ммоль) растворяли в безводном диметилформамиде (9 мл) при 0 С в отмосфере азота. После перемешивания в течение 10 мин добавляли по каплям 4-хлорбензилбромид (265 мг, 1,2 ммоль) в CH2Cl2(1 мл) и реакционную смесь перемешивали до комнатной температуры в течение 1 ч. Удаляли растворитель при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате (25 мл), промывали водой (225 мл),сушили (сульфат магния), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией с использованием градиентного элюирования растворителем гептан:этилацетат 4:1, при этом получали указанное в заголовке соединение (170 мг, выход 4 0%) в виде масла. 1 Указанное в заголовке соединение из подготовительного примера 3 (157 мг, 0,42 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). LiOHН 2 О (54 мг, 1,3 ммоль) растворяли в воде (5 мл). Оба раствора смешивали и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение двух дней, после чего досуха выпаривали при пониженном давлении. Оставшийся остаток растворяли в этилацетате (25 мл) и промы- 30