Ацилированные аминопропандиолы и аналоги и их применения в терапии

009724 Настоящее изобретение относится к новым ацилированным аминопропандиолам и их азот- или серосодержащим аналогам, содержащим их фармацевтическим композициям, их применениям в терапии, в частности, для лечения ишемии мозга. Также, в заявке описываются способы получения этих производных. Соединения по изобретению обладают выгодными фармакологическими, антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Согласно изобретению также описываются способы терапевтического лечения, в которых используют эти соединения, и содержащие их фармацевтические композиции. Соединения по изобретению могут быть использованы, в частности, для профилактики или лечения нарушений мозгового кровообращения. Во Франции патология сосудов головного мозга (150000 новых случаев в год) занимают третье место среди причин смертности и первое - среди причин инвалидности у взрослых. Ишемические и геморрагические нарушения составляют, соответственно, 80 и 20% случаев этой патологии. Важной целью в терапии в отношении ишемических нарушений головного мозга является снижение частоты и летальности этих нарушений. Подвижки были сделаны не только в лечении острой стадии ишемии, но также и в ее профилактике. Также необходимо отметить принципиальную важность идентификации и учета факторов риска для лечения этой патологии. Медикаментозное лечение ишемических нарушений мозга базируется на разных стратегиях. Первая стратегия состоит в предупреждении случаев ишемических нарушений мозга путем предупреждения факторов риска (артериальная гипертония, гиперхолистеринемия, диабет, фибрилляция предсердий и т.д.) или путем предупреждения тромбоза, в частности, с помощью веществ, препятствующих агрегации тромбоцитов, или с помощью антикоагулянтов (Gorelick 2002) и (Adams 2002). Вторая стратегия заключается в лечении острой стадии ишемии для долговременного уменьшения тяжести последствий (Lutsep и Clark 2001). Физиопатология ишемии мозга может быть описана следующим образом: сумеречная область, область, находящаяся в промежутке между сердцем ишемии, где происходит некроз нейронов, и интактной нервной тканью, представляет собой место, где происходит физиопатологический каскад, который, в отсутствие реперфузии или при недостаточной эффективности нейропротекции, в течение нескольких дней приводящий к гибели нейронов. Первым событием, наступающим в течение первых часов, является массовое высвобождение глутамата, что приводит к деполяризации нейронов, а также отек клеток. Поступление кальция внутрь клетки приводит к повреждениям митохондрий, что способствует высвобождению свободных радикалов, а также к индукции ферментов, провоцирующих разрушение мембран нейронов. Поступление кальция и продукция свободных радикалов, в свою очередь, активизируют некоторые транскрипционные факторы, такие как NF-В. Эта активация индуцирует воспалительные процессы,такие как индукция адгезионных белков на эндотелиальном уровне, инфильтрация нейтрофильных гранулоцитов в очаг ишемии, активация микроглии, индукция ферментов, таких как оксид азота (NO)синтазы типа II или циклооксигеназы типа II. Эти воспалительные процессы приводят к высвобождениюNO или простаноидов, которые являются токсичными для клетки. Вместе все эти процессы приводят к явлению апоптоза, провоцирующему необратимые изменения (Dirnagl, Ladecola et al. 1999). Концепция нейропротективной профилактики основывается на экспериментальной базе, выявившей устойчивость к ишемии на моделях животных. Действительно, различные процедуры, проведенные до реализации экспериментальной ишемии мозга, позволяют смягчить ее протекание. Различные стимуляции позволяют индуцировать устойчивость к ишемии мозга: предварительная адаптация (краткая ишемия, предшествующая длительной ишемии); термический стресс; введение малой дозы бактериального липополисахарида (Bordet, Deplanque et al. 2000). Эти стимуляции индуцируют механизмы устойчивости, которые активируют сигналы, запускающие защитные механизмы. Были выявлены различные механизмы запуска: цитокины, пути воспаления,свободные радикалы, NO, АТФ-зависимые калиевые каналы, аденозин. Временной промежуток, наблюдаемый между запуском ранних событий и развитием устойчивости к ишемии, вызван необходимостью синтеза белка. Различные типы белков были описаны как индуцирующие устойчивость к ишемии: белки термического шока, антиокислительные ферменты и антиапоптотические белки (Nandagopal, Dawson etal. 2001). Таким образом, существует реальная потребность в соединениях, способных предупреждать появление факторов риска развития нарушений мозгового кровообращения, таких как атеросклероз, диабет,ожирение и т.д., способных осуществлять профилактическую активность в нейропротективном отношении, а также обеспечивать активную нейропротекцию острой стадии ишемических нарушений мозга.PPAR (, , ) относятся к семейству ядерных рецепторов, активируемых гормонами. При активации путем связывания с их лигандом, они гетеродимеризуются с Ретиноид-Х-Рецептором (RXR) и фиксируются на "Peroxisome Proliferator Response Elements" (PPRE), которые локализованы в последовательностях промоторов генов-мишеней. Фиксация PPAR на PPRE, таким образом, индуцирует экспрессию генов-мишеней (Fruchart, Staels et al. 2001).PPAR распределены по большому числу органов, но с определенной тканевой специфичностью в-1 009724 отношении каждого из них, за исключением PPAR, экспрессия которого представляется убиквитарной. Экспрессия PPAR особенно интенсивно происходит на уровне печени и на протяжении стенки кишечника, тогда как PPAR экспрессируется главным образом в адипозных тканях и в селезенке. На уровне центральной нервной системы экспрессируются все три типа (, , ). Такие клетки, как олигодендроциты, а также астроциты экспрессируют в особенности подтип PPAR (Kainu, Wikstrom и al. 1994). Гены-мишени PPAR контролируют метаболизм липидов и углеводов. Однако недавние открытия позволяют предположить, что PPAR участвуют в других биологических процессах. Активация PPAR их лигандами индуцирует изменение транскрипционной активности генов, модулирующих воспалительный процесс, антиокислительные ферменты, ангиогенез, пролиферацию и дифференцировку клеток, апоптоз,активность iNOS, ММРаз, и TIMP (Smith, Dipreta et al. 2001) и (Clark 2002). Свободные радикалы принимают участие в очень широком спектре патологий, таких как аллергии,инициация и развитие рака, сердечно-сосудистые патологии (атеросклероз, ишемия), генетические и метаболические (диабет) нарушения, инфекционные и дегенеративные (прионные и т.д.) заболевания, а также офтальмологические проблемы (Mates, Perez-Gomez et al. 1999). Реакционоспособные формы кислорода (ROS) продуцируются в ходе нормального функционирования клетки. ROS включают гидроксильные радикалы (ОН), супероксидный анион (O2-), пероксид водорода (Н 2 О 2) и оксид азота (NO). Эти виды очень лабильны и, в силу своей высокой химической реакционноспособности, они представляют опасность для биологических функций клеток. Они провоцируют реакции пероксидирования липидов, окисления некоторых ферментов и очень сильное окисление белков,ведущее к их распаду. Защита от пероксидирования липидов является основным процессом в аэробных организмах, поскольку продукты перокисдирования могут вызвать повреждение ДНК. Таким образом,нарушения регуляции или изменение равновесия между продукцией, дезактивацией и выведением этих видов радикалов с помощью естественных механизмов антиоксидантной защиты приводит к возникновению процессов, пагубных для клетки или организма. Дезактивация ROS происходит в рамках антиоксидантной системы, которая включает ферментную и неферментную составляющие. Ферментная система состоит из нескольких ферментов, имеющих следующие характеристики. Супероксиддисмутаза (SOD) разрушает супероксидный радикал, превращая его в пероксид. Последний, в свою очередь, дезактивируется другой ферментной системой. Низкий уровень SOD постоянно генерируется в результате аэробного дыхания. У человека были идентифицированы три класса SOD, каждый их них содержит Cu, Zn, Fe, Mn или Ni в качестве кофактора. Все три формы SOD человека распределены следующим образом: Cu-Zn SOD на цитозольном уровне, Mn-SOD - на митохондриальном и внеклеточная SOD. Каталаза очень эффективно разлагает пероксид водорода (Н 2 О 2) на воду и О 2. Пероксид водорода ферментативно катаболизируется в аэробных организмах. Каталаза также катализирует восстановление разнообразных гидропероксидов (ROOH). Глутатион-пероксидаза содержит селен в качестве кофактора и катализирует восстановление гидропероксидов (ROOH и Н 2 О 2) с использованием глутатиона, защищая, таким образом, клетки от окислительного повреждения. Неферментные клеточные механизмы антиокислительной защиты состоят из молекул, которые синтезируются или поступают с пищей. Существуют антиоксидантные молекулы, присутствующие в различных клеточных компартментах. Например, детоксикационные ферменты выводят свободные радикалы и необходимы для жизни клетки. Три наиболее важных типа антиоксидантных соединений представлены каротиноидами, витамином С и витамином Е (Gilgun-Sherki, Melaraed et al. 2001). Для того, чтобы избежать явления апоптоза, индуцируемого ишемией мозга и ее вторичными последствиями, авторы разработали новые соединения, способные предотвратить появление вышеописанных факторов риска и способные оказывать профилактическое действие в плане нейропротекции, а также оказывать активное нейропротективное действие в острой стадии ишемических нарушений мозга. Авторы также обнаружили, что соединения по изобретению имеют одновременно свойства активаторов PPAR, антиоксидантов и противовоспалительных средств, и в этом качестве указанные соединения имеют высокий терапевтический или профилактический потенциал в отношении ишемических нарушений мозга. Таким образом, в настоящем изобретении предлагается новое семейство соединений, имеющих выгодные фармакологическиесвойства, и которые могут быть использованы для лечения или профилактики ишемии мозга. Соединения согласно изобретению отвечают общей формуле (I):G2 и G3 независимо обозначают атом кислорода, атом серы или группу N-R4, при этом G2 и G3 не могут одновременно обозначать группу N-R4;R и R4 независимо обозначают атом водорода;R1, R2 и R3, одинаковые или разные, обозначают атом водорода, группу CO-R5 или группу формулы СО-(СН 2)2n+1-X-R6, причем по меньшей мере одна из групп R1, R2 или R3 является группой формулы СО-(СН 2)2n+1-X-R6;R5 обозначает прямой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный алкил, главная цепь которого содержит от 1 до 25 атомов углерода;R6 обозначает прямой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный алкил, главная цепь которого содержит от 3 до 23 атомов углерода, предпочтительно от 10 до 23 атомов углерода,за исключением соединений формулы (I), в которой G2R2 и G3R3 одновременно обозначают гидроксильные группы,а также их соли и их смеси. Кроме того в описании упоминаются следующие соединения формулы (I):G2 и G3 независимо обозначают атом кислорода, атом серы или группу N-R4, при этом G2 и G3 не могут одновременно обозначать группу N-R4;R и R4 независимо обозначают атом водорода или прямой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный, возможно замещенный, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода;Rl, R2 и R3, одинаковые или разные, обозначают атом водорода, группу CO-R5 или группу формулы СО-(СН 2)2n+1-X-R6,причем по меньшей мере одна из групп R1, R2 или R3 является группой формулы СО-(СН 2)2n+1-XR6;R5 обозначает прямой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный, возможно замещенный, алкил, в случае необходимости включающий циклическую группу, главная цепь которого содержит от 1 до 25 атомов углерода;n обозначает целое число от 0 до 11;R6 обозначает прямой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный, возможно замещенный, алкил, в случае необходимости включающий циклическую группу, главная цепь которого содержит от 3 до 23 атомов углерода, предпочтительно от 10 до 23 атомов углерода и, в случае необходимости,одну или несколько гетерогрупп, выбранных из атома кислорода, атома серы, атома селена, группы SO и группы SO2,за исключением соединений формулы (I), в которой G2R2 и G3R3 одновременно обозначают гидроксильные группы. В соединениях общей формулы (I) по изобретению одна или несколько групп R5, одинаковых или разных, предпочтительно обозначают прямой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный замещенный или незамещенный алкил, главная цепь которого содержит от 1 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 7 до 17 атомов углерода, еще более предпочтительно от 14 до 17. В соединениях общей формулы (I) по изобретению одна или несколько групп R5, одинаковых или разных, могут также обозначать низший алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как, в частности, метил, этил,пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил или гексил. В соединениях общей формулы (I) по изобретению одна или несколько групп R6, одинаковых или разных, предпочтительно обозначают прямой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный замещенный или незамещенный алкил, главная цепь которого содержит от 3 до 23 атомов углерода, предпочтительно от 13 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 14 до 17 атомов углерода и еще бо-3 009724 лее предпочтительно 14 атомов углерода. Частными примерами алкилов с длинными насыщенными цепями для R5 или R6 являются, в частности, группы С 7 Н 15, C10H21, C11H23, С 13 Н 27, C14H29, C15H31, С 16 Н 33, C17H35. Частными примерами алкилов с длинными ненасыщенными цепями для R5 или R6 являются, в частности, группы C14H27, С 14 Н 25, С 15 Н 29,С 17 Н 29, С 17 Н 31, C17H33, С 19 Н 29, С 19 Н 31, С 21 Н 31, С 21 Н 35, С 21 Н 37, С 21 Н 39, С 23 Н 45 или алкильные цепи эйкозапентаеновых кислот (ЕРА) С 20:5 (5, 8, 11, 14, 17) и докозагексаеновых кислот (DHA) С 22:6 (4, 7, 10, 13, 16, 19). Примерами алкилов с длинной разветвленной цепью являются, в частности, группы (СН 2)n'СН(СН 3)С 2 Н 5, (СН=С(СН 3)-(СН 2)2)n-СН=С(СН 3)2 или (СН 2)2x+1-C(СН 3)2-(СН 2)n-СН 3 (при этом х обозначает целое число от 1 до 11, n' обозначает целое число от 1 до 22, n обозначает целое число от 1 до 5, n обозначает целое число от 0 до 22 и (2 х+n) меньше или равно 22, предпочтительно меньше или равно 20). Как указано выше, алкильные группы R5 или R6 могут включать в себя циклические группы. Примерами циклических групп являются, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Как указано выше, алкильные группы R5 или R6 могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями. Заместители предпочтительно выбирают из атома галогена (иода, хлора,фтора, брома) или групп -ОН, =O, -NO2, -NH2, -CN, -О-СН 3, -СН 2-ОН, -СН 2 ОСН 3, -CF3 и -COOZ (Z при этом обозначает атом водорода или алкил, предпочтительно содержащий от 1 до 5 атомов углерода). Настоящее изобретение также относится к оптическим и геометрическим изомерам этих соединений, их рацематам, их солям, их гидратам и их смесям. Соединения формулы (Ia) представляют собой соединения формулы (I) по изобретению, в которой только одна из групп R1, R2 или R3 обозначает атом водорода. Соединения формулы (Ib) представляют собой соединения формулы (I) по изобретению, в которой две из групп R1, R2 или R3 обозначает атом водорода. В настоящем изобретении также описаны пролекарства соединений формулы (I), которые после введения пациенту превращаются в соединения формулы (I) и/или метаболиты соединений формулы (I),которые демонстрируют терапевтическую активность, в частности, в отношении лечения ишемии мозга,сопоставимую с соединениями формулы (I). Кроме того, в группе CO-(СН 2)2n+1-X-R6 X предпочтительно обозначает атом серы или селена и более предпочтительно атом серы. Кроме того, в группе CO-(СН 2)2n+1-X-R6 n предпочтительно составляет от 0 до 3, более предпочтительно от 0 до 2 и, в частности, равно 0. В соединениях общей формулы (I) по изобретению, R6 может содержать одну или несколько гетерогрупп, предпочтительно 0, 1 или 2, более предпочтительно 0 или 1, выбранных из атома кислорода,атома серы, атома селена, группы SO и группы SO2. Особым примером группы CO-(СН 2)2n+1-X-R6 по изобретению является группа CO-CH2-S-C14H29. Предпочтительными соединениями в рамках изобретения являются, таким образом, соединения общей формулы (I), определенной выше, в которой по меньшей мере одна из групп R1, R2 и R3 обозначает группу СО-(СН 2)2n+1-X-R6 в которой X обозначает атом серы или селена и предпочтительно атом серы и/или R6 является прямой насыщенной алкильной группой, содержащей от 3 до 23 атомов углерода, предпочтительно, от 13 до 20 атомов углерода, более предпочтительно, от 14 до 17, еще более предпочтительно, от 14 до 16 и еще более предпочтительно 14 атомов углерода. Другими частными случаями соединений по изобретению являются такие, в которых по меньшей мере две из групп R1, R2 и R3 являются группами CO-(СН 2)2n+1-X-R6, одинаковыми или разными, в которых X обозначает атом серы или селена и предпочтительно атом серы. Частными случаями соединений по изобретению являются такие, в которых G2 обозначает атом кислорода или серы, и предпочтительно атом кислорода. В этих соединениях R2 обозначает предпочтительно группу формулы CO-(СН 2)2n+1-X-R6, определенную выше. Особенно предпочтительными соединениями являются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которойG3 представляет собой группу N-R4, в которой R4 обозначает атом водорода или метил, a G2 обозначает атом кислорода; и/илиR2 обозначает группу CO-(СН 2)2n+1-X-R6, определенную выше. Другими предпочтительными соединениями являются соединения приведенной выше общей формулы (I), в которой R1, R2 и R3, одинаковые или разные, предпочтительно одинаковые, обозначают группу СО-(СН 2)2n+1-X-R6, определенную выше, в которой X обозначает атом серы или селена и предпочтительно атом серы и/или R6 обозначает прямую насыщенную алкильную группу, содержащую от 13 до 17 атомов углерода, предпочтительно от 14 до 17, еще более предпочтительно 14 атомов углерода, в которых n составляет предпочтительно от 0 до 3, и в частности равно 0. В частности, предпочтительными соединениями являются соединения общей формулы (I), в которой R1, R2 и R3 обозначают группы CO-CH2-S-C14H29. Примеры предпочтительных соединений согласно изобретению представлены на фиг. 1.-4 009724 Так объектом настоящего изобретения, в частности, являются соединения, выбранные из 1-тетрадецилтиоацетиламино-2,3-(дипальмитоилокси)пропана; 3-тетрадецилтиоацетиламино-1,2-дитетрадецилтиоацетилокси)пропана; 3-пальмитоиламино-1,2-(дитетрадецилтиоацетилокси)пропана; 1,3-ди(тетрадецилтиоацетиламино)пропан-2-ола; 1,3-диамино-2-(тетрадецилтиоацетилокси)пропана; 1,3-дитетрадецилтиоацетиламино-2-(тетрадецилтиоацетилокси)пропана; 1,3-диолеоиламино-2-(тетрадецилтиоацетилокси)пропана; 1,3-дитетрадецилтиоацетиламино-2-(тетрадецилтиоацетилтио)пропана и 1-тетрадецилтиоацетиламино-2,3-ди(тетрадецилтиоацетилтио)пропана. Объектом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, содержащая в носителе, приемлемом в фармацевтическом плане, по меньшей мере одно соединение общей формулы(I), описанной выше, включая соединения формулы (I), в случае необходимости, в комбинации с другим терапевтически активным агентом. Эта композиция, в частности, предназначена для лечения патологии сосудов мозга, таких как ишемия мозга или геморрагический инсульт головного мозга. Таким образом, другой объект изобретения относится к любой фармацевтической композиции, содержащей в носителе, приемлемом в фармацевтическом плане, по меньшей мере одно соединение общей формулы (I), описанной выше. Предпочтительно такая композиция представляет собой фармацевтическую композицию для лечения или профилактики патологий сосудов головного мозга, в частности, ишемии мозга или нарушений мозгового кровообращения. Действительно, неожиданно было обнаружено, что соединения формулы (I) обладают одновременно свойствами активаторов PPAR, антиоксидантов и противовоспалительными свойствами, а также проявляют профилактическую и терапевтическую нейропротективную активность в отношении ишемии мозга. Изобретение также относится к применению соединения, определенного выше, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для осуществления способа лечения или профилактики в отношении человека или животного. Описаны также способы лечения патологий сосудов головного мозга, в частности, ишемии мозга,включающему введение пациенту, в частности, человеку, эффективной дозы соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, как они определены выше. Предпочтительно, используемыми соединениями формулы (I) являются соединения, определенные выше. Фармацевтические композиции согласно изобретению предпочтительно содержат один или несколько эксципиентов или носителей, приемлемых в фармацевтическом плане. Можно назвать, например, солевые, физиологические, изотонические, буферные и т.д растворы, пригодные для фармацевтического использования и известные специалисту. Композиции могут содержать один или несколько агентов или носителей, выбранных из диспергаторов, солюбилизаторов, стабилизаторов, поверхностноактивных веществ, консервантов и т.п. Агентами или носителями, используемыми в составах (жидких и/или инъецируемых и/или твердых) являются, в частности, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза,карбоксиметилцеллюлоза, полисорбат 80, маннит, желатин, лактоза, растительные масла, гуммиарабик и т.д. Композиции могут быть составлены в форме инъецируемых суспензий, гелей, масел, таблеток, суппозиториев, порошков, желатиновых и прочих капсул и т.д., в случае необходимости, с использованием галеновых форм или устройств, обеспечивающих пролонгированное и/или отсроченное высвобождение. Для этого типа составов используют предпочтительно такой агент как целлюлоза, карбонаты или крахмалы. Соединения или композиции по изобретению могут быть введены различными способами и в различных формах. Так, они могут быть, например, введены системно, перорально, парентерально, путем ингаляции или инъекции, например, внутривенно, внутримышечно, подкожно, чрезкожно, внутриартериально и т.д. Для инъекций соединения обычно подготавливают в форме жидких суспензий, которые могут быть введены, например, с помощью шприца или перфузии. Для этого соединения обычно растворяют в солевых, физиологических, изотонических, буферных и т.д. растворах, пригодных для фармацевтического применения и известных специалисту. Так, композиции могут содержать один или несколько агентов или носителей, выбранных из диспергаторов, солюбилизаторов, эмульгаторов, стабилизаторов,поверхностно-активных веществ, консервантов, буферов и т.п. Агентами или носителями, используемыми в жидких и/или инъецируемых составах являются, в частности, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, полисорбат 80, маннит, желатин, лактоза, растительные масла, гуммиарабик, липосомы и т.д. Соединения могут быть введены в форме гелей, масел, таблеток, суппозиториев, порошков, желатиновых и прочих капсул, аэрозолей и т.п., в случае необходимости, с использованием галеновых форм или устройств, обеспечивающих пролонгированное и/или отсроченное высвобождение. Для этого типа составов используют предпочтительно такой агент как целлюлоза, карбонаты или крахмалы. Соединения могут быть введены перорально, и в этом случае используемые агенты или носители-5 009724 предпочтительно выбирают из воды, желатина, камедей, лактозы, крахмала, стеарата магния, талька,масла, полиалкиленгликоля и т.д. В случае парентерального введения соединения предпочтительно вводят в форме растворов, суспензий или эмульсий, в частности, с водой, маслом или полиалкиленгликолями, к которым можно добавить, помимо консервантов, стабилизаторов, эмульгаторов и т.д., соли, позволяющие установить осмотическое давление, буферы и т.д. Разумеется, специалист может адаптировать расход и/или инъецируемую дозу в зависимости от индивидуального пациента, от конкретной патологии, способа введения и т.д. В типичном случае, соединения вводят в дозе, которая может варьировать от 1 мкг до 2 г за одно введение, предпочтительно от 0,1 мг до 1 г за одно введение. Введения могут осуществляться ежедневно или несколько раз в день, в случае необходимости. С другой стороны, композиции по изобретению могут содержать дополнительно другие агенты или действующие начала. Описаны также способы получения соединений, определенных выше. Соединения согласно изобретению могут быть получены исходя из товарных продуктов с использованием комбинации химических реакций, известных специалисту. Согласно способу по изобретению, соединения формулы (I), в которых (i) G2 и G3 обозначают атомы кислорода, серы или группу N-R4, (ii) R и, в случае необходимости, R4, обозначают, идентичным образом, прямой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный возможно замещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода и (iii) R1, R2 и R3, одинаковые или разные, обозначают группу COR5 или группу СО-(СН 2)2n+1-X-R6, получают, исходя из соединения формулы (I), в которой (i) G2 или G3 обозначают атомы кислорода, серы или группу NH, (ii) R обозначает атом водорода и (iii) R1, R2 и R3,одинаковые или разные, обозначают группу CO-R5 или СО-(СН 2)2n+1-X-R6, и соединения формулы A1LG , в которой А 1 обозначает группу R или, в случае необходимости, R4 и LG - реакционноспособную группу, выбранную, например, из Cl, Br, мезила, тозила и т.д., в присутствии, в случае необходимости,известных специалисту агентов сочетания или активаторов. Согласно первому способу, соединения формулы (I), в которых (i) G2 и G3 обозначают атомы кислорода, серы или группу NH, (ii) R обозначает атом водорода и (iii) R1, R2 и R3 являются одинаковыми и обозначают группу CO-(СН 2)2n+1-X-R6, получают, исходя из соединений формулы (I), в которой (i) G2 или G3 обозначают атомы кислорода, серы или группу NH, (ii) обозначает атом водорода и (iii) R1, R2 иR3 обозначают атомы водорода, и соединения формулы А-СО-А, в которой А обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН, Cl, О-СО-А и O-R7, причем R7 обозначает алкильную группу и А обозначает группу (СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов. Соединения формулы (I) по изобретению, в которых (i) G2 и G3 обозначают атомы кислорода или группу NH, (ii) R обозначает атом водорода и (iii) R1, R2 и R3 являются атомами водорода или обозначают группу CO-R5 или CO-(СН 2)2n+1-X-R6, могут быть получены различными способами, обеспечивающими синтез соединений, в которых группы, находящиеся на одном и том же гетероатоме (азота или кислорода) имеют одинаковые значения. Согласно первому способу, молекулу 1-аминоглицерина, 1,3-диаминоглицерина или 1,2 диаминоглицерина (полученную способом, являющимся адаптацией прописи, описанной (Morris, Atassi и al.1997) вводят в реакцию с соединением формулы А-СО-А 1 в которой А 1 обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН, Cl и OR7, причем R7 обозначает алкил, и А обозначает группу R5 или группу (СН 2)2n+1-X-R6 в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов. Эта реакция позволяет получить, соответственно, особых форм соединений формулы (I), называемых соединениями (IIa-с), и может быть осуществлена путем адаптации прописей, описанных (Urakami and Kakeda 1953), (Shealy, Frye et al. 1984), (Marx, Piantadosi et al. 1988) и(Rahman, Ziering et al. 1988) или (Nazih, Cordier et al. 1999). В соединениях (IIb-c), группы, находящиеся на одном и том же гетероатоме, соответственно, (R1 и R3) и (R1 и R2) имеют одни и те же значения. Соединения формулы (I) согласно изобретению, в которой (i) G2 и G3 обозначают атомы кислорода или группу NH, (ii) R обозначает атом водорода и (iii) R1, R2 и R3, одинаковые или разные, обозначают группу CO-R5 или СО-(СН 2)2n+1-X-R6, могут быть получены, исходя из соединения формулы (IIa-с) и соединения формулы А-СО-А 2 в которой А 2 обозначает реакционноспособную группу, выбранную,например, из ОН и Cl, и А обозначает группу R5 или группу (СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов. Эта реакция позволяет осуществить синтез соединений, в которых группу, находящиеся на одном и том же гетероатоме (азота или кислорода), соответственно, (R1 и R2),-6 009724(R1 и R3) или (R2 и R3) имеют одни и те же значения. Эту реакцию предпочтительно осуществляют согласно прописи, описанной, например, в (Urakami and Kakeda 1953) и (Nazih, Cordier et al. 1999). Согласно другому особому способу по изобретению (схема 1), соединения формулы (I), в которой(i) G2 и G3 обозначают атомы кислорода или группу NH, (ii) R обозначает атом водорода и (iii) R1, R2 иR3, одинаковые или разные, обозначают группу CO-R5 или СО-(СН 2)2n+1-X-R5, могут быть получены путем осуществления следующих стадий: а) реакции 1-аминоглицерина, 1,3-диаминоглицерина или 1,2-диаминоглицерина с соединением(PG)2O, в котором PG обозначает защитную, с получением соединения общей формулы (IIIa-с). Эту реакцию можно предпочтительно осуществить путем адаптации прописей, описанных (Nazih, Cordier и al. 2000) или (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) в которых (PG)2O обозначает ди-трет-бутилдикарбонат;b) реакции соединения формулы (IIIa-с) с соединением формулы А-СО-А 2 в которой А 2 обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН и Cl, и А обозначает группу R5 или группу (СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов, с получением соединения общей формулы (IVa-c), в которой R2 и R3 обозначают группу CO-R5 или CO-(СН 2)2n+1-X-R6 и PG обозначает защитную группу;c) снятия защиты с соединения (IVa-c), согласно обычным известным специалисту условиям, с получением соединения общей формулы (I), в которой (i) G2 и G3 обозначает атомы кислорода или группуNH, (ii) R и R1 обозначают атомы водорода и (iii) R2 и R3 обозначают группу CO-R5 или CO-(СН 2)2n+1X-R6;d) реакции соединения общей формулы (I), в которой (i) G2 и G3 обозначают атом кислорода или группу NH, (ii) R и R1 обозначают атомы водорода и (iii) R2 и R3 обозначают группу СО-R5 или СО(СН 2)2n+1-X-R6, с соединением формулы А-СО-А 2, в которой А 2 обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, ОН и Cl, и А обозначает группу R5 или группу (СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов. Схема 1 Соединения формулы (I) по изобретению, в которой (i) G2 и G3 обозначают атомы кислорода, (ii) R обозначает атом водорода и (iii) R1, R2 и R3, одинаковые или разные, обозначают группу CO-R5 или СО(СН 2)2n+1-X-R6, могут быть получены различными способами. Согласно первому способу, соединение формулы (I) по изобретению, в которой (i) G2 и G3 обозначают атомы кислорода, (ii) R и R2 обозначают атомы водорода и (iii) R1, R3, одинаковые или разные,обозначают группу CO-R5 или СО-(СН 2)2n+1-X-R6, вводят в реакцию с соединением формулы А-CO-А 2,в которой А 2 обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН и Cl, и А обозначает группу R5 или группу (СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов. Согласно этому способу получения, соединения формулы (I), в которой (i) G2 и G3 обозначают атомы кислорода, (ii) R и R2 обозначают атомы водорода и (iii) R1 и R3, одинаковые или разные, обозначают группу CO-R5 или СО-(СН 2)2n+1-X-R6, могут быть получены исходя из соединения формулы (IIa),определенного выше, и соединения формулы А-СО-А 2, в которой А 2 обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН и Cl, и А обозначает группу R5 или группу (СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов. Согласно другому особому способу по изобретению, соединения формулы (I), в которой (i) G2 и G3 обозначают атомы кислорода, (ii) R обозначает атом водорода и (iii) Rl, R2 и R3, одинаковые или разные,обозначают группу CO-R5 или СО-(СН 2)2n+1-X-R6, могут быть получены исходя из соединения формулы(I) по изобретению, в которой (i) G2 и G3 обозначают атомы кислорода, (ii) R, R2 и R3 обозначают атом водорода и (iii) R1 обозначает группу CO-R5 или СО-(СН 2)2n+1-X-R6 (соединение формулы(IIa путем осуществления следующих стадий (схема 2):a) реакции соединения формулы (IIa) с соединением PG-E, в котором PG обозначает защитную группу и Е обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН или галогена, с получением соединения общей формулы (V), в которой R1 обозначает группу CO-R5 или CO-(CH2)2n+1-XR6. Реакция может быть предпочтительно осуществлена путем адаптации прописей, описанных (Marx,Piantadosi et al. 1988) и (Gaffney and Reese 1997), в которых PG-E может обозначать трифенилметилхлорид или 9-фенилксантен-9-ол или 9-хлор-9-фенилксантен;b) реакции соединения формулы (V) с соединением формулы А-CO-А 2, в которой А 2 обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН и Cl, и А обозначает группу R5 или группу(СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов, с получением соединения общей формулы (VI), в которой R1 и R2, одинаковые или разные,обозначают группу CO-R5 или СО-(СН 2)2n+1-X-R6 и PG обозначает защитную группу;c) снятие защиты соединения (VI) в известных специалисту условиях с получением соединения общей формулы (I), в которой(i) G2 и G3 обозначают атомы кислорода, (ii) R и R3 обозначают атомы водорода и (iii) R1 и R2,одинаковые или разные, обозначают группу CO-R5 или CO-(СН 2)2n+1-X-R6;d) реакции соединения общей формулы (I), в которой (i) G2 и G3 обозначают атомы кислорода, (ii) R и R3 обозначают атомы водорода и (iii) R1 и R2, одинаковые или разные, обозначают группу CO-R5 илиCO-(СН 2)2n+1-X-R6, с соединением формулы А-СО-А 2, в которой А 2 обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН и Cl, и А обозначает группу R5 или группу (СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов. Схема 2 Приведенные выше стадии могут быть осуществлены, предпочтительно, согласно прописям, описанным (Marx, Piantadosi et al. 1988). Согласно другому способу по изобретению, соединения формулы (I) в которых (i) G2 или G3 обозначают атом кислорода или группу N-R4, (ii) по меньшей мере одна из групп G2 или G3 обозначает группу N-R4, (iii) R и R4 обозначают независимо прямой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный возможно замещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода и (iv) R1, R2 и R3, одинаковые или разные, обозначают группу CO-R5 или группу СО-(СН 2)2n+1-X-R6, получают реакцией соединения формулы (I), в которой (i) одна из групп G2R2 или G3R3 обозначает гидроксильную группу, а другая группа G2R2 или G3R3 обозначает, соответственно, группу NR4R2 или NR4R3, где R2 или R3 обозначает группу CO-R5 или группу CO-(СН 2)2n+1-X-R6, (ii) R и R4 независимо обозначают прямой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный возможно замещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода и (iii) R1 обозначает группу CO-R5 или группу СО-(СН 2)2n+1-X-R6, с соединением формулы А-CO-А 2, в которой А 2 обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН иCl, и А обозначает группу R5 или группу (СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов. Соединения формулы (I) по изобретению в которой (i) одна из групп G2R2 или G3R3 обозначает гидроксильную группу, а другая группа G2R2 или G3R3 обозначает группу NR4R2 или NR4R3, где, соответственно, R2 или R3 обозначают группу CO-R5 или группу CO-(CH2)2n+1-X-R6, (ii) R и R4 независимо обозначают прямой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный возможно замещенный алкил,содержащий от 1 до 5 атомов углерода и (iii) R1 обозначает группу CO-R5 или группу CO-(СН 2)2n+1-XR6, получают, исходя из соединения формулы (I) по изобретению, в которой одна из групп G2R2 илиR4 независимо обозначают группу, определенную выше, и (iii) Rl обозначает атом водорода, и соединения формулы A-CO-А 2 в которой А 2 обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например,из ОН и Cl, и А обозначает группу R5 или группу (СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов. В первом варианте, соединения формулы (I) по изобретению, в которой (i) G2 обозначает атом кислорода, (ii) G3 обозначает группу N-R4, (iii) R и R4 независимо обозначают разные прямые или разветвленные насыщенные или ненасыщенные возможно замещенные алкильные группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, (iv) R1 и R2 обозначают атомы водорода и (v) R3 обозначает группу CO-R5 или группу CO-(СН 2)2n+1-X-R6, получают следующим образом (схема 3):a) реакция 1-аминоглицерина с соединением формулы R-CHO, в которой R обозначает прямой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный возможно замещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, и СНО обозначает альдегидную функциональную группу, в присутствии известных специалисту восстановителей, с получением соединения формулы (VII), в которой R обозначает группу,определенную выше. Эта реакция предпочтительно может быть осуществлена путем адаптации прописей, описанных (Antoniadou-Vyzas, Foscolos et al. 1986);b) реакция соединения формулы (VII) с соединением (PG)2O, в котором PG обозначает защитную-9 009724 группу, с получением соединения общей формулы (VIII). Эта реакция может быть предпочтительно осуществлена путем адаптации прописей, описанных (Nazih, Cordier и al. 2000) и (Kotsovolou, Chiou и al. 2001), в которых (PG)2O обозначает ди-трет-бутилдикарбонат;c) реакция соединения формулы (VIII) с соединением формулы LG-E, в которой Е обозначает галоген и LG обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из мезила, тозила и т.д., с получением соединения общей формулы (IX), путем адаптации процедуры, описанной [Kitchin, Bethell иd) реакция соединения формулы (IX) с соединением формулы R4-NH2, в которой R4 обозначает прямой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный возможно замещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, и NH2 обозначает функциональную аминогруппу, согласно способу, описанному (Raraalingan, Raju и al. 1995), с получением соединения формулы (X), в которой R и R4, которые могут быть разными, имеют приведенные выше значения;e) реакция соединения формулы (X) с соединением формулы А-СО-А 2, в которой А 2 обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН и Cl, и А обозначает группу R5 или группу(СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов, с получением соединения формулы (XI), в которой R и R4 обозначают различные прямые или разветвленные насыщенные или ненасыщенные возможно замещенные алкильные группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, R3 обозначает группу R5 или группу (CH2)2n+1-X-R6 и PG обозначает защитную группу;f) снятие защиты соединения (XI) в известных специалисту условиях. Схема 3 Согласно второму варианту соединения формулы (I) по изобретению, в которой (i) G3 обозначает атом кислорода, (ii) G2 обозначает группу N-R4, (iii) R и R4 обозначают различные прямые или разветвленные насыщенные или ненасыщенные возможно замещенные алкильные группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, (iv) R1 и R3 обозначают атомы водорода и (v) R2 обозначает группу CO-R5 или группу СО-(СН 2)2n+1-X-R6, получают следующим образом (схема 4): а) реакция соединения формулы (VIII) с соединением PG'-E, в котором PG' обозначает защитную группу и Е обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН или галогена, с получением соединения общей формулы (XII), в которой R обозначает прямой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный возможно замещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода и PG обозначает другую защитную группу, такую как определено выше. Реакция предпочтительно может быть осуществлена путем адаптации прописей, описанных (Marx, Piantadosi et al. 1988) и (Gaffney andReese 1997), в которых PG'-E может обозначать трифенилметилхлорид или 9-фенилксантен-9-ол или 9 хлор-9-фенилксантен;b) реакция соединения формулы (XII), определенного выше, с соединением формулы LG-E, в которой Е обозначает галоген, a LG обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из мезила, тозила и т.д., с получением соединения общей формулы (XIII), в которой R обозначает прямой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный возможно замещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, a PG и PG' обозначают защитные группы, путем адаптации процедуры, описаннойc) реакция определенного выше соединения формулы (XIII) с соединением формулы R4-NH2, в ко- 10009724 торой R4 обозначает прямой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный возможно замещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, и NH2 обозначает функциональную аминогруппу, согласно способу, описанному (Ramalingan, Raju и al. 1995), с получением соединения формулы (XIV), в которой R и R4 независимо имеют приведенные выше значения;d) реакция соединения формулы (XIV) с соединением формулы А-CO-А 2, в которой А 2 обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН и Cl, и А обозначает группу R5 или группу(СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов, с получением соединения формулы (XV), в которой R и R4 независимо обозначают прямые или разветвленные насыщенные или ненасыщенные возможно замещенные алкильные группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, R2 обозначает группу CO-R5 или группу CO-(СН 2)2n+1-X-R6, PG и PG' обозначают защитные группы;e) снятие защиты соединения формулы (XV) в обычных известных специалисту условиях с получением соединения общей формулы (I) по изобретению, в которой (i) R и R4 независимо обозначают прямой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный возможно замещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, (ii) R1 и R3 обозначают атомы водорода и (iii) R2 обозначает группу CO-R5 или группу CO-(СН 2)2n+1-X-R6. Схема 4 Соединения формулы (I) по изобретению, в которой (i) G2 и G3 обозначают атомы серы или группуNH, (ii) R обозначает атом водорода и (iii) R1, R2 и R3 обозначают атомы водорода или обозначают группу CO-R5 или СО-(СН 2)2n+1-X-R6 могут быть получены различными способами. Согласно первому варианту, соединения формулы (I) по изобретению, в которой (i) G2 и G3 обозначают атомы серы или группу NH, (ii) R обозначает атом водорода и (iii) R1, R2 и R3 обозначают атомы водорода или обозначают группу CO-R5 или CO-(СН 2) 2n+1-X-R6, причем Rl, R2 и/или R3 в случае, если они находятся на одном и том же гетероатоме (серы или азота), имеют одно и то же значение, могут быть получены следующим образом (схема 5 А):a) реакция соединения формулы (IIa-с) с соединением формулы LG-E, в которой Е обозначает галоген и LG обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из мезила, тозила и т.д., с получением соединения общей формулы (XVIa-c);b) реакция соединения формулы (XVIa-c) с соединением формулы Ac-S-B+, в которой Ас обозначает короткую ацильную группу, предпочтительно ацетильную группу, и В обозначает противоион, выбранный, например, из натрия или калия, предпочтительно калия, с получением соединения общей формулы (XVIIa-c). Эта реакция предпочтительно может быть осуществлена путем адаптации прописей,описанных (Gronowitz, Herslof et al. 1978);c) снятие защиты соединения формулы (XVIIa-c), в обычных известных специалисту условиях, и,например, в основной среде, с получением соединения общей формулы (I), в которой (i) G2 и G3 обозначают атом серы или группу NH и (ii) R1, R2 и R3, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или группу CO-R5 или СО- (CH2)2n+1-X-R6;d) реакция соединения общей формулы (I), в которой (i) G2 и G3 обозначают атом серы или группуNH и (ii) R1, R2 и R3, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или группу CO-R5 или CO(СН 2)2n+1-X-R6, с соединением формулы А-СО-А 2 в которой А 2 обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН и Cl, и А обозначает группу R5 или группу (СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов. Согласно сходному способу синтеза, соединения формулы (I) по изобретению, в которой (i) G2 и G3 обозначают атомы серы или группу NH, (ii) R обозначает атом водорода и (iii) R1, R2 и R3 обозначают атомы водорода или обозначают группу CO-R5 или CO-(СН 2)2n+1-X-R6, причем R1, R2 и/или R3 в случае,если они находятся на одном и том же гетероатоме (серы или азота), имеют одно и то же значение, могут быть получены следующим образом (схема 5 В):a) реакция соединения формулы (На-с) с соединением формулы (LG)2, в которой LG обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из иода, брома и т.д., в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту активаторов, с получением соединения общей формулы (XVId-f);b) реакция соединения формулы (XVId-f) с соединением формулы H-S-B+, в которой В обозначает противоион, выбранный, например, натрия или калия, предпочтительно, натрия, с получением соединения общей формулы (I) в которой (i) G2 и G3 обозначают атом серы или группу NH и (ii) R1, R2 и R3,одинаковые или разные, обозначают атом водорода или группу СO-R5 или СО-(CH2)2n+1-X-R6; с) реакция соединения общей формулы (I), в которой (i) G2 и G3 обозначают атом серы или группуNH и (ii) R1, R2 и R3, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или группу СO-R5 или CO(СН 2)2n+1-X-R6, с соединением формулы А-CO-А 2, в которой А 2 обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН и Cl, и А обозначает группу R5 или группу (СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов. Эта реакционная схема позволяет осуществить синтез соединений общей формулы (I), в которой группы, находящиеся на одном и том же гетероатоме (азота или серы), соответственно, (R2 и R3), (R1 иR3) и (R1 и R2) имеют одно и то же значение. Вышеописанные стадии могут быть предпочтительно осуществлены согласно прописям, описанным (Adams, Doyle и al. 1960) и (Gronowitz, Herslof et al. 1978). Согласно другому способу по изобретению (схема 6), соединения формулы (I) по изобретению, в которой (i) G2 и G3 обозначают атомы серы или группу NH, (ii) R обозначает атом водорода и (iii) R1, R2 и R3 обозначают атомы водорода или обозначают группу CO-R5 или CO-(СН 2)2n+1-X-R6, могут быть получены, исходя из соединений формулы (IIIa-с) с помощью способа, включающего:a) реакцию соединения формулы (IIIa-с) с соединением формулы LG-E, в которой Е обозначает галоген и LG обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из мезила, тозила и т.д., с получением соединения общей формулы (XVIIIa-с), в которой PG обозначает защитную группу;b) реакцию соединения формулы (VIIIa-с) с соединением формулы Ac-S-B+, в которой Ас обозначает короткую ацильную группу, предпочтительно, ацетильную группу, и В обозначает противоион, выбранный, например, из натрия или калия, предпочтительно, калия, с получением соединения общей формулы (XIXa-с). Эта реакция может быть предпочтительно осуществлена путем адаптации прописи, описанной (Gronowitz, Herslof et al. 1978);c) снятие защиты атома серы соединения (XIXa-с) в известных специалисту условиях, с получением соединения общей формулы (ХХа-с);d) реакцию соединения общей формулы (ХХа-с) с соединением формулы А-СО-А 2, в которой А 2 обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН и Cl, и А обозначает группу R5 или группу (СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов, с получением соединения общей формулы (XXIa-с), в которой R2 и R3 обозначают группу CO-R5 или CO-(СН 2)2n+1-X-R6;e) снятие защиты соединения формулы (XXIa-с) в обычных известных специалисту условиях, с получением соединения формулы (I) по изобретению, в которой (i) G2 и G3 обозначают атомы серы или группу NH, (ii) R и R1 обозначают атомы водорода и (iii) R2 и R3 обозначают атом водорода, группу CO- 13009724f) Реакцию соединения формулы (I) по изобретению, в которой (i) G2 и G3 обозначают атомы серы или группу NH, (ii) R и R1 обозначают атомы водорода и (iii) R2 и R3 обозначают атом водорода, группу(СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов. Эта реакционная схема позволяет осуществить синтез соединений общей формулы (I), в которой группы, находящиеся на одном и том же гетероатоме (азота или серы), соответственно, (R2 и R3), (R1 иR3) и (R1 и R2) имеют одно и то же значение. Вышеописанные стадии могут быть предпочтительно осуществлены согласно прописям, описанным (Adams, Doyle et al. 1960), (Gronowitz, Herslof et al. 1978)(Bhatia и Hajdu 1987) и (Murata, Ikoma et al. 1991). Схема 6 Соединения общей формулы (I), в которых (i) G2 и G3 обозначают атомы серы или группу N-R4, (ii)R и R4 обозначают независимо прямой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный возможно замещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, (iii) R1, R2 и R3, одинаковые или разные,обозначают группу CO-R5 или группу CO-(СН 2)2n+1-X-R6, получают путем реакции соединения общей формулы (I), в которой (i) группа G2 или G3 обозначает атом серы или группу N-R4, (ii) R и R4 обозначают независимо группы, определенные выше, (iii) R1 обозначает атом водорода и (iv) R2 и R3, одинаковые или разные, обозначают группу CO-R5 или группу CO-(СН 2)2n+1-X-R6, с соединением формулы АCO-А 2, в которой А 2 обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН и Cl, и А обозначает группу R5 или группу (СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов. Соединения общей формулы (I), в которой (i) группа G2 и G3 обозначают атомы серы или группу NR4, (ii) R и R4 обозначают независимо группы, определенные выше, (iii) R1 обозначает атом водорода и(iv) R2 и R3, одинаковые или разные, обозначают группу CO-R5 или группу CO-(СН 2)2n+1-X-R6, могут быть получены следующими способами: В первом варианте соединения формулы (I) по изобретению, в которой (i) группа G2 обозначает атом серы, (ii) G3 обозначает группу N-R4, (iii) R и R4 обозначают независимо разные прямые или разветвленные насыщенные или ненасыщенные возможно замещенные алкильные группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, (iv) R1 обозначает атом водорода и (v) R2 и R3, одинаковые или разные, обозначают группу CO-R5 или группу С 0-(СН 2)2n+1-X-R6, получают следующим образом (схема 7):a) реакция соединения формулы (XI) с соединением формулы LG-E, в которой Е обозначает галоген и LG - реакционноспособную группу, выбранную, например, из мезила, тозила и т.д., с получением соединения общей формулы (XXII), в которой PG обозначает защитную группу;b) реакция соединения формулы (XXII) с соединением формулы Ac-S-B+, в которой Ас обозначает короткую ацильную группу, предпочтительно ацетильную группу, и В обозначает противоион, выбранный, например, из натрия или калия, предпочтительно калий, с получением соединения общей формулы(XXIII). Эта реакция предпочтительно может быть осуществлена путем адаптации прописи, описаннойc) снятие защиты атома серы соединения (XXIII) в известных специалисту условиях, с получением соединения общей формулы (XXIV);d) реакцию соединения общей формулы (XXIV) с соединением формулы А-СО-А 2, в которой А 2 обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН и Cl, и А обозначает группу R5 или группу (СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов, с получением соединения общей формулы (XXV), в которой R2 и R3, одинаковые или разные, обозначают группу CO-R5 или СО-(СН 2)2n+1-X-R6; е) снятие защиты соединения формулы (XXV) в обычных известных специалисту условиях. Схема 7 Согласно другому способу (схема 8), соединения формулы (I) по изобретению, в которой (i) G2 обозначает группу N-R4, (ii) G3 обозначает атом серы, (iii) R и R4 обозначают независимо различные прямые или разветвленные насыщенные или ненасыщенные возможно замещенные алкильные группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, (iv) R1 обозначает атом водорода и (v) R2 и R3, одинаковые или разные, обозначают группу CO-R5 или группу СО-(СН 2)2n+1-X-R6, получают следующим образом:a) реакция соединения формулы (IX) с соединением формулы Ac-S-B+, в которой Ас обозначает короткую ацильную группу, предпочтительно ацетильную группу, и В обозначает противоион, выбранный,например, из натрия или калия, предпочтительно калий, с получением соединения общей формулы(XXVI). Эта реакция предпочтительно может быть осуществлена путем адаптации прописи, описаннойb) реакция соединения формулы (XXVI) с соединением формулы LG-E, в которой Е обозначает галоген и LG обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из мезила, тозила и т.д., с получением соединения общей формулы (XXVII), в которой PG обозначает защитную группу;c) реакция соединения (XXVII) с соединением формулы R4-NH2, в которой R4 обозначает прямой или разветвленный насыщенный или ненасыщенный возможно замещенный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода и NH2 обозначает функциональную аминогруппу, согласно способу, описанному (Ramalingan, Raju et al. 1995), с получением соединения формулы (XXVIII), в которой R и R4, обозначают независимо различные прямые или разветвленные насыщенные или ненасыщенные возможно замещенные алкильные группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода;d) реакция соединения общей формулы (XXVIII) с соединением формулы А-CO-А 2 в которой А 2 обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН и Cl, и А обозначает группу R5 или группу (СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов с получением соединения общей формулы (XXIX);e) снятие защиты атома серы соединения формулы (XXIX) в обычных известных специалисту условиях, с получением соединения общей формулы (XXX);f) реакция соединения общей формулы (XXX) с соединением формулы А-CO-А 2, в которой А 2 обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН и Cl, и А обозначает группу R5 или группу (СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов, с получением соединения общей формулы (XXXI), в которой R2 и R3, одинаковые или разные, обозначают группу CO-R5 или СО-(СН 2)2n+1-X-R6;g) снятие защиты соединения формулы (XXXI) в обычных известных специалисту условиях. Схема 8 Соединения формулы (I) по изобретению, в которой (i) G2 обозначает атом серы, (ii) G3 обозначает атом кислорода, (iii) R обозначает атом водорода, (iv) R1 и R2 обозначают группу CO-R5 или CO(СН 2)2n+1-X-R6 и (v) R3 обозначает атом водорода или обозначает группу CO-R5 или CO-(СН 2)2n+1-X-R6,могут быть получены, исходя из соединений формулы (V) согласно следующему способу (схема 9 А):a) реакция соединения (V) с соединением формулы LG-E, в которой Е обозначает галоген и LG обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из мезила, тозила и т.д., с получением соединения общей формулы (XXXII), в которой PG обозначает защитную группу;b) реакция соединения формулы (XXXII) с соединением формулы Ac-S-B+, в которой Ас обозначает короткую ацильную группу, предпочтительно ацетильную группу, и В обозначает противоион, выбранный, например, из натрия или калия, предпочтительно калий, с получением соединения общей формулы(XXXIII). Эта реакция предпочтительно может быть осуществлена путем адаптации прописи, описаннойc) снятие защиты атома серы соединения (XXXIII), в обычных известных специалисту условиях, с получением соединения общей формулы (XXXIV);d) реакция соединения общей формулы (XXXIV) с соединением формулы А-CO-А 2, в которой А 2 обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН и Cl, и А обозначает группу R5 или группу (СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов, с получением соединения общей формулы (XXXV), в которой R1 и R2, одинаковые или разные, обозначают группу CO-R5 или СО-(CH2)2n+1-X-R6;e) снятие защиты соединения формулы (XXXV) в обычных известных специалисту условиях, с получением соединения формулы (I), в которой G2 обозначает атом серы, G3 обозначает атом кислорода, R и R3 обозначают атомы водорода и R1 и R2, одинаковые или разные, обозначают группу CO-R5 или СО(СН 2)2n+1-X-R6;f) реакция соединения общей формулы (I), в которой (i) G2 обозначает атом серы, (ii) G3 обозначает атом кислорода, (iii) R и R3 обозначают атомы водорода и (iv) R1 и R2, одинаковые или разные, обозначают группу CO-R5 или CO-(СН 2)2n+1-X-R6, с соединением формулы А-CO-А 2, в которой А 2 обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН и Cl, и А обозначает группу R5 или группу(СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов Согласно сходному способу синтеза, соединения формулы (I) по изобретению, в которой (i) G2 обозначает атом серы, (ii) G3 обозначает атом кислорода, (iii) R обозначает атом водорода, (iv) R1 и R2 обозначают группу CO-R5 или CO-(СН 2)2n+1-X-R6 и (v) R3 обозначает атом водорода или обозначает группуCO-R5 или CO-(СН 2)2n+1-X-R6, могут быть получены, исходя из соединений формулы (V) согласно следующему способу (схема 9 В):a) реакция соединения (V) с соединением формулы (LG)2, в которой LG обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из иода, брома и т.д., с получением соединения общей формулыb) реакция соединения формулы (XXXIIa) с соединением формулы HS-B+, в которой В обозначает противоион, выбранный, например, из натрия или калия, предпочтительно натрий, с получением соединения общей формулы (XXXIV);c) реакция соединения общей формулы (XXXIV) с соединением формулы А-СO-А 2, в которой А 2 обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН и Cl, и А обозначает группу R5 или группу (СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов, с получением соединения общей формулы (XXXV), в которой R1 и R2, одинаковые или разные, обозначают группу CO-R5 или СО-(СН 2)2n+1-X-R6 ;d) снятие защиты соединения (XXXV) в обычных известных специалисту условиях, с получением соединения общей формулы (I), в которой G2 обозначает атом серы, G3 обозначает атом кислорода, R иR3 обозначают атомы водорода и R1 и R2, одинаковые или разные, обозначают группу CO-R5 или CO(СН 2)2n+1-X-R6;e) реакция соединения общей формулы (I), в которой (i) G2 обозначает атом серы, (ii) G3 обозначает атом кислорода, (iii) R и R3 обозначают атомы водорода и (iv) R1 и R2, одинаковые или разные, обозначают группу CO-R5 или СО-(СН 2)2n+1-X-R6, с соединением формулы А-CO-А 2, в которой А 2 обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН и Cl, и А обозначает группу R5 или группу(СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов. Схема 9 В- 18009724 атом кислорода, (iii) R обозначает атом водорода, (iv) R1 и R3 обозначают атом водорода или группуGO-R5 или CO-(СН 2)2n+1-X-R6, одинаковые или разные, и (v) R2 обозначает группу CO-R5 или CO(СН 2)2n+1-X-R6, могут быть получены, исходя из соединений формулы (IIIa) согласно следующему способу (схема 10):a) реакция соединения формулы (IIIa) с соединением PG'-E, в котором PG' обозначает защитную группу и Е обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН или галогена, с получением соединения общей формулы (XXXVI), в которой PG обозначает другую защитную группу, такую, как определено выше. Эта реакция предпочтительно может быть осуществлена путем адаптации прописей, описанных (Marx, Piantadosi et al. 1988) и (Gaffney and Reese 1997), в которых PG-E может обозначать трифенилметилхлорид или 9-фенилксантен-9-ол или 9-хлор-9-фенилксантен;LG обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из мезила, тозила и т.д., с получением соединения общей формулы (XXXVII), в которой PG и PG' обозначают тщательно подобранные защитные группы, такие как определено выше;c) реакция соединения формулы (XXXVII) с соединением формулы Ac-S-B+, в которой Ас обозначает короткую ацильную группу, предпочтительно ацетильную группу, и В обозначает противоион, выбранный, например, из натрия или калия, предпочтительно калий, с получением соединение общей формулы (XXXVIII). Эта реакция предпочтительно может быть осуществлена путем адаптации прописи,описанной (Gronowitz, Herslof et al. 1978);d) снятие защиты атома серы соединения (XXXVIII), в обычных известных специалисту условиях, с получением соединения общей формулы (XXXIX);e) реакция соединения общей формулы (XXXIX) с соединением формулы А-CO-А 2, в которой А 2 обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН и Cl, и А обозначает группу R5 или группу (СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов, с получением соединения общей формулы (XL), в которой R2 обозначает группу CO-R5 или CO-(СН 2)2n+1-X-R6;f) снятие защиты соединения (XL) в обычных известных специалисту условиях, с получением соединения общей формулы (I), в которой G2 обозначает атом серы, G3 обозначает атом кислорода, R, R1 иR3 обозначают атомы водорода и R2 обозначает группу CO-R5 или СО-(СН 2)2n+1-X-R6 (соединение XLI);g) реакция соединения формулы (XLI) с соединением (PG)2O, в котором PG обозначает защитную группу, с получением соединения общей формулы (XLII). Эта реакция предпочтительно может быть осуществлена путем адаптации прописей, описанных (Nazih, Cordier et al. 2000) и (Kotsovolou, Chiou eth) реакция соединения общей формулы (XLII) с соединением формулы А-СО-А 2, в которой А 2 обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН и Cl, и А обозначает группу R5 или группу (СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов, с получением соединения формулы (XLIII);i) снятие защиты соединения (XLIII) в обычных известных специалисту условиях, с получением соединения общей формулы (I), в которой G2 обозначает атом серы, G3 обозначает атом кислорода, R и R1 обозначают атомы водорода и R2 и R3, одинаковые или разные, обозначают группу CO-R5 или CO(СН 2)2n+1-X-R6;j) реакция соединения общей формулы (I), в которой G2 обозначает атом серы, G3 обозначает атом кислорода, R и R1 обозначают атомы водорода и R2 и R3, одинаковые или разные, обозначают группу(СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов. Соединения формулы (I) по изобретению, в которой (i) G2 обозначает атом кислорода, (ii) G3 обозначает атом серы,(iii) R обозначает атом водорода, (iv) R1 и R3 обозначают атомы водорода или обозначают группуCO-R5 или CO-(СН 2)2n+1-X-R6 и (v) R2 обозначает атом водорода или группу CO-R5 или CO-(СН 2)2n+1-XR6, могут быть получены, исходя из соединений формулы (IIa) согласно следующему способу (схема 11):a) реакция определенного выше соединения формулы (IIa) с соединением формулы LG-E (в стехиометрическом количестве), в которой Е обозначает галоген и LG обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из мезила, тозила и т.д., с получением соединения общей формулыb) реакция соединения формулы (XLIV) с соединением формулы Ac-S-B+, в которой Ас обозначает короткую ацильную группу, предпочтительно, ацетильную группу, и В обозначает противоион, выбранный, например, из натрия или калия, предпочтительно калий, с получением соединения общей формулы(XLV). Эта реакция предпочтительно может быть осуществлена путем адаптации прописи, описаннойc) реакция соединения формулы (XLV) с соединением PG-E, в котором PG обозначает защитную группу и Е обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН или галогена, с получением соединения общей формулы (XLVI). Эта реакция предпочтительно может быть осуществлена путем адаптации прописей, описанных (Marx, Piantadosi et al. 1988) и (Gaffney and Reese 1997), в которыхPG-E может обозначать трифенилметилхлорид или 9-фенилксантен-9-ол или 9-хлор-9-фенилксантен;d) снятие защиты атома серы соединения (XLVI), в известных специалисту условиях, с получением соединения общей формулы (XLVII);e) реакция соединения общей формулы (XLVII) с соединением формулы А-СO-А 2, в которой А 2 обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН и Cl, и А обозначает группу R5 или группу (СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов, с получением соединения общей формулы (XLVIII), в которой R1 и R3, одинаковые или разные, обозначают группу CO-R5 или CO-(СН 2)2n+1-X-R6;f) реакция соединения формулы (XLVIII), в обычных известных специалисту условиях, с получением соединения общей формулы (I), в которой G2 обозначает атом кислорода, G3 обозначает атом серы, R и R2 обозначают атомы водорода и R1 и R3, одинаковые или разные, обозначают группу CO-R5 или CO(CH2)2n+1-X-R6;g) реакция соединения общей формулы (I), в которой G2 обозначает атом кислорода, G3 обозначает атом серы, R и R2 обозначают атомы водорода и R1 и R3, одинаковые или разные, обозначают группу CO-R5 или СО-(СН 2)2n+1-X-R6, с соединением формулы А-СO-А 2, в которой А 2 обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН и Cl, и А обозначает группу R5 или группу (СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов. Соединения формулы (I) по изобретению, в которой (i) G2 обозначает атом кислорода, (ii) G3 обозначает атом серы, (iii) R обозначает атом водорода, (iv) R1 и R3 обозначают атомы водорода или обозначают группу CO-R5 или CO-(СН 2)2n+1-X-R6, одинаковые или разные, и (v) R3 обозначает группу COR5 или CO-(СН 2)2n+1-X-R6, могут быть получены, исходя из соединений формулы (IIIa) согласно следующему способу (схема 12):a) реакция определенного выше соединения формулы (IIIa) с соединением формулы LG-E (в стехиометрическом количестве), в которой Е обозначает галоген и LG обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из мезила, тозила и т.д., с получением соединения общей формулыb) реакция соединения формулы (XLIX) с соединением формулы Ac-S-B+, в которой Ас обозначает короткую ацильную группу, предпочтительно ацетильную группу, и В обозначает противоион, выбранный, например, из натрия или калия, предпочтительно калий, с получением соединения общей формулы(L). Эта реакция предпочтительно может быть осуществлена путем адаптации прописи, описаннойc) реакция соединения формулы (L) с соединением PG'-E, в котором PG' обозначает защитную группу и Е обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН или галогена, с получением соединения общей формулы (LI). Эта реакция предпочтительно может быть осуществлена путем адаптации прописей, описанных (Marx, Piantadosi et al.1988) и (Gaffney and Reese 1997), в которыхPG'-E может обозначать трифенилметилхлорид или 9-фенилксантен-9-ол или 9-хлор-9-фенилксантен;d) снятие защиты атома серы соединения (LI) в известных специалисту условиях с получением соединения общей формулы (LII);e) реакция соединения общей формулы (LII) с соединением формулы А-CO-А 2, в которой А 2 обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН и Cl, и А обозначает группу R5 или группу (СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов, с получением соединения общей формулы (LIII), в которой R3 обозначает группу CO-R5 или СО-(СН 2)2n+1-X-R6;f) снятие защиты соединения формулы (LIII), в обычных известных специалисту условиях, с получением соединения общей формулы (I), в которой G2 обозначает атом кислорода, G3 обозначает атом серы, R и R2 обозначают атомы водорода и R3 обозначает группу CO-R5 или CO-(СН 2)2n+1-X-R6 (соединение LIV) ;g) реакция соединения формулы (LIV) с соединением (PG)2O, в котором PG обозначает защитную группу, с получением соединения общей формулы (LV). Эта реакция предпочтительно может быть осуществлена путем адаптации прописей, описанных (Nazih, Cordier et al. 2000) и (Kotsovolou, Chiou et al. 2001), в которых (PG)2O обозначает ди-трет-бутилдикарбонат;h) реакция соединения общей формулы (LV) с соединением формулы А-СО-А 2, в которой А 2 обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН и Cl, и А обозначает группу R5 или группу (СН 2)2n+a-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов, с получением соединение формулы (LVI);i) снятие защиты соединения (LVI) в обычных известных специалисту условиях с получением соединения общей формулы (I), в которой G3 обозначает атом серы, G2 обозначает атом кислорода, R и R1- 21009724 обозначают атомы водорода и R2 и R3, одинаковые или разные, обозначают группу CO-R5 или CO(СН 2)2n+1-X-R6;j) реакция соединения общей формулы (I), в которой G3 обозначает атом серы, G2 обозначает атом кислорода, R и R1 обозначают атомы водорода и R2 и R3, одинаковые или разные, обозначают группу(СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов. Схема 12 Соединения формулы (I) по изобретению, в которой (i) G2 обозначает атом кислорода, (ii) G3 обозначает атом серы, (iii) R обозначает атом водорода, (iv) R2 и R3 являются одинаковыми и обозначают атомы водорода или обозначают группу CO-R5 или CO-(СН 2)2n+1-X-R6 и (v) R1 обозначает группу CO-R5 или СО-(СН 2)2n+1-X-R6, могут быть получены, исходя из соединений формулы (IIIa) согласно следующему способу (схема 13):a) реакция определенного выше соединения формулы (IIIa) с соединением формулы (LG)2 (в стехиометрическом количестве), в которой LG обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из иода, брома и т.д., с получением соединение общей формулы (XLIXa);b) реакция соединения формулы (XLIXa) с соединением формулы Ac-S-B+ в которой Ас обозначает короткую ацильную группу, предпочтительно ацетильную группу, и В обозначает противоион, выбранный, например, из натрия или калия, предпочтительно калий с получением соединения общей формулыc) снятие защиты атома серы соединения (L), в известных специалисту условиях, с получением соединения общей формулы (LVII);d) реакция соединения общей формулы (LVII) с соединением формулы А-СО-А 2, в которой А 2 обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН и Cl, и А обозначает группу R5 или группу (СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов, с получением соединения общей формулы (LVI), в которой R2 и R3 обозначают одну и ту же группу CO-R5 или CO-(CH2)2n+1-X-R6;e) снятие защиты соединения формулы (LVI), в обычных известных специалисту условиях, с получением соединения общей формулы (I), в которой G2 обозначает атом кислорода, G3 обозначает атом серы, R и R2 обозначают атомы водорода и R2 и R3 обозначают одну и ту же группу CO-R5 или СО(СН 2)2n+1-X-R6;f) реакция соединения общей формулы (I), в которой G2 обозначает атом кислорода, G3 обозначает атом серы, R и R2 обозначают атомы водорода и R2 и R3 обозначают одну и ту же группу CO-R5 илиCO-(СН 2)2n+1-X-R6, с соединением формулы А-СО-А 2, в которой А 2 обозначает реакционноспособную группу, выбранную, например, из ОН и Cl, и А обозначает группу R5 или группу (СН 2)2n+1-X-R6, в присутствии, в случае необходимости, известных специалисту агентов сочетания или активаторов. Возможность осуществления, осуществление и другие преимущества изобретения иллюстрируются более детально в следующих примерах, которые следует считать иллюстративными, но не ограничительными. Описание чертежей Фиг. 1 - структура частных случаев соединений по изобретению, получение которых описано в примерах 2, 4, 5, 6, 8, 10-14, 16, 18, 19, 21 и 23, обозначенных на фигуре, соответственно, как 1 А.2, 1 А.4,1 А.5, 1 А.6, 1 А.8, 1 А.10, 1 А.11, 1 А.12, 1 А.13, 1 А.14, 1 А.16, 1 А.18, 1 А.19, 1 А.21 и 1 А.23; фиг. 2 - оценка антиоксидантных свойств соединений по изобретению на основании окисления LDL медью (Cu); фиг. 2 а - образование сопряженных диенов в зависимости от времени или Lag-фазы; фиг. 2b - скорость образования диенов; фиг. 2 с - максимальное количество образованных сопряженных диенов; фиг. 3 - оценка свойств агонистов PPAR соединений по изобретению с помощью системы трансактивации Ga14/PPAR. Примеры Для облегчения чтения текста, соединения по изобретению, используемые в примерах измерения или оценки активности, будут обозначены сокращенно, например, "Ех" 2 для обозначения соединения по изобретению, получение которого описано в примере 2. Тонкослойную хроматографию (ССМ) проводили на пластинах силикагеля 60F254 MERCK толщиной 0,2 мм. Сокращение Rf используется для обозначения удерживающего фактора (retention factor). Хроматографию на колонке проводили на силикагеле 60 с гранулометрией 40-63 мкм (каталожный номер 9385-5000 MERCK). Температуру плавления (Т.пл.) измеряли при помощи аппарата Buchi B540 капиллярным методом. Инфракрасные спектры (IR) получали на спектрометре с фурье-преобразованием BRUKER (Vector 22). Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрировали на спектрометре BRUKER AC 300(300 МГц). Каждый сигнал обозначен через его химическое перемещение, интенсивность, мультиплетность (обозначение с для синглета, ушир.с для уширенного синглета, д для дублета, дд для развязанного дублета, т для триплета, тд для развязанного триплета, кв для квинтета и м для мультиплета) и константу взаимодействия (J). Масс-спектры (MS) получали на спектрометре PERKIN ELMER SCIEX API 1 (ESI-MS обозначаетElectrospray Ionization Mass Spectrometry) или на спектрометре APPLIED BIOSYSTEMS Voyager DE-STR типа MALDI-TOF (Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization-Time Of Flight). Пример 1. Получение тетрадецилтиоуксусной кислоты Гидроксид калия (34,30 г, 0,611 моль), меркаптоуксусную кислоту (20,9 мл, 0,294 моль) и 1 бромтетрадекан (50 мл, 0,184 моль) в указанном порядке добавляют к метанолу (400 мл). Эту смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем к предыдущей реакционной смеси добавляют раствор концентрированной соляной кислоты (60 мл), растворенной в воде (800 мл). Тетрадецилтиоуксусная кислота выпадает в виде осадка. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем осадок фильтруют, промывают пять раз водой, затем высушивают в эксикаторе. Продукт перекристаллизуют в метаноле. Выход: 94%.CH2-S-, J=6,5 Гц); 2,63-2,72 (т, 2 Н, CH2-CH2-S-, J=7,3 Гц); 3,27 (с, 2 Н, S-CH2-СООН). МС (ESI-MS): M-1=287. Пример 2. Получение 3-(тетрадецилтиоацетиламино)пропан-1,2-диола Тетрадецилтиоуксусную кислоту (пример 1) (14,393 г, 50 ммоль) и 3-аминопропан-1,2-диол (5 г, 55 ммоль) загружают в колбу и нагревают при 190 С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем помещают в хлороформ и промывают один раз водой. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха. Остаток перемешивают в эфире. Продукт выделяют фильтрацией. Выход: 22%.Rf (дихлорметан/метанол 9:1): 0,60. Т.пл.: 89-92 С. ИК: NH и ОН 3282 см-1; CO амид 164 0 см-1. ЯМР (1 Н, CDCl3): 0,89 (т, 3 Н, -СН 3, J=6,5 Гц); 1,26 (м, 22 Н, -СН 2-); 1,57 (м, 2 Н, -CH2-CH2-S-); 2,54 (т,2 Н, -CH2-CH2-S-, J=7,6 Гц); 3,27 (с, 2 Н, S-CH2-CONH-); 3,47 (м, 2 Н, -CONH-CH2-СНОН-СН 2 ОН); 3,58 (м,1 Н, -CONH-CH2-CHOH-CH2OH) ; 3,81 (м, 2 Н, -CONH-CH2-CHOH-CH2OH); 7,33 (ушир.с, 1 Н, -CONH-). МС (MALDI-TOF): М+1=362 (М+Н); М+23=385 (M+Na+); М+39=400 (М+K+). Пример 3. 3-(пальмитоиламино)пропан-1,2-диол Это соединение синтезируют согласно описанной выше (пример 2) процедуре, исходя из 3 аминопропан-1,2-диола и пальмитиновой кислоты. Выход: 86%.(м, 2 Н, -СН 2-СН 2-CO-); 3,43 (м, 2 Н, -CONH-CH2-CHOH-CH2OH); 3,55 (м, 2 Н, -CONH-СН 2-СНОНСН 2 ОН); 3,78 (м, 1 Н, -CONH-CH2-CHOH-CH2OH); 5,82 (ушир.с, 1 Н, -CONH-). МС (MALDI-TOF): М+1=330 (М+Н). Пример 4. Получение 1,2-ди(пальмитоилокси)-3-(тетрадецилтиоацетиламино)пропана 3-(тетрадецилтиоацетиламино)пропан-1,2-диол (1 г, 2,77 ммоль) (пример 2) растворяют в дихлорметане (200 мл), затем добавляют дициклогексилкарбодиимид (1,426 г, 6,91 ммоль), диметиламинопиридин (0,845 г, 6,91 ммоль) и пальмитиновую кислоту (1,773 г, 6,91 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Осажденную дициклогексилмочевину фильтруют и промывают дихлорметаном. Фильтрат выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/циклогексан 6:4).Rf (дихлорметан/циклогексан 7:3): 0,28. Т.пл.: 73-75 С. ИК: NH 32 95 см-1; CO сложный эфир 1730 см-1; CO амид 1663 см-1. ЯМР (1 Н, CDCl3) : 0,89 (т, 9 Н, -СН 3, J=6,5 Гц); 1,26 (м, 70 Н, -СН 2-); 1,57 (м, 6 Н, -CH2-CH2-S- и ОСОСН 2-СН 2); 2,33 (т, 4 Н, ОСОСН 2-СН 2-, J=7,3 Гц); 2,51 (т, 2 Н, CH2-CH2-S-, J=7,3 Гц); 3,22 (с, 2H, SCH2-CONH-); 3,47 (м, 1H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-); 3,62 (м, 1 Н, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-); 4,12 (дд,1 Н, -CHaHb-CH-CHcHd-, J=12,1 Гц и J=5,7 Гц); 4,36 (дд, 1 Н, -CHaHb-CH-CHcHd-, J=12,1 Гц и J=4,4 Гц); 5,15 (м, 1 Н,-CHaHb-CH-CHaHb-) ; 7,20 (м, 1 Н, -NHCO-). МС (MALDI-TOF): М+1=838 (М+Н); М+23 = 860 (M+Na+); М+39=876 (М+K+). Пример 5. Получение 1,2-ди(тетрадецилтиоацетилокси)-3-(тетрадецилтиоацетиламино)пропана Это соединение синтезируют согласно описанной выше (пример 4) процедуре, исходя из 3(тетрадецилтиоацетиламино)пропан-1,2-диола (пример 2) и тетрадецилтиоуксусной кислоты (пример 1). Выход: 41%.(т, 2 Н, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J=7,3 Гц); 2,64 (т, 4 Н, CH2-CH2-S-CH2-COO-, J=7,3 Гц); 3,23 (с, 4 Н, SCH2-COO-); 3,24 (с, 2 Н, S-CH2-CONH-); 3,52 (м, 1 Н, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-); 3,67 (м, 1 Н, -CONHCHaHb-CH-CHcHd-); 4,22 (дд, 1 Н, -CHaHb-CH-CHcHd-, J=12,2 Гц и J=5,4 Гц); 4,36 (дд, 1 Н, -CHaHb-CHCHcHd-, J=12,2 Гц и J=3,9 Гц); 5,19 (м, 1 Н, -CHaHb-СН-CHaHb-); 7,18 (м, 1 Н, -NHCO-). МС (MALDI-TOF): М+1=902 (М+Н); М+23=924 (M+Na+); М+39=940 (М+K+). Пример 6. Получение 1,2-ди(тетрадецилтиоацитилокси)-3-(пальмитоиламино)пропана Это соединение синтезируют согласно описанной выше (пример 4) процедуре, исходя из 3(пальмитоиламино)пропан-1,2-диола (пример 3) и тетрадецилтиоуксусной кислоты (пример 1). Выход: 8%.MC (MALDI-TOF): M+l=870 (M+H). Пример 7. Получение 1,3-ди(олеоиламино)пропан-2-ола Олеиновую кислоту (5,698 г, 0,020 моль) и 1,3-диаминопропан-2-ол (1 г, 0,011 моль) помещают в колбу и нагревают при 190 С в течение 2 ч. Реакционную среду охлаждают до комнатной температуры,затем помещают в хлороформ и промывают водой. Водную фазу экстрагируют хлороформом и органические фазы объединяют, высушивают над сульфатом магния затем фильтруют и упаривают досуха, получая маслянистый остаток черного цвета (6,64 г), который очищают хроматографией на силикагеле(элюент: дихлорметан/метанол 99:1). Полученный продукт затем промывают эфиром и фильтруют. Выход: 23%.MC (MALDI-TOF): М+1=619 (М+Н+); М+23 = 641 (M+Na+); М+39=657 (М+K+). Пример 8. Получение 1,3-ди(тетрадецилтиоацетиламино)пропан-2-ола Это соединение синтезируют согласно описанной выше (пример 7) процедуре, исходя из 1,3 диаминопропан-2-ола и тетрадецилтиоуксусной кислоты (пример 1). Выход: 94%.Rf (дихлорметан/метанол 95:5): 0,44. ИК: NH 3275 см-1; CO амид 1660 и 1633 см-1. Т.пл.: 101-104 С. ЯМР (1 Н, CDCl3) : 0,89 (т, 6 Н, -СН 3, J=6,3 Гц); 1,28 (м, 44 Н, -СН 2-); 1,57-1,62 (м, 4 Н, -CH2-CH2-SCH2-CONH-) ; 2,55 (т, 4 Н, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J=7,2 Гц); 3,26 (с, 4 Н, -S-CH2-CONH-), 3,32-3,36 (м,2 Н, -CONH-CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-); 3,43-3,49 (м, 2 Н, -CONH-CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-); 3,82-3,84 (м,1 Н, -CONH-CH2-CH-CH2-NHCO-); 7,44 (ушир.с, 2 Н, -NHCO-). МС (MALDI-TOF): М+23=653 (M+Na+); М+39=669 (М+K+). Пример 9. Получение 1,3-ди(стеароиламино)пропан-2-ола Это соединение синтезируют согласно описанной выше (пример 7) процедуре, исходя из 1,3 диаминопропан-2-ола и стеариновой кислоты. Выход: 73%.Rf (дихлорметан/метанол 95:5): 0,28. ИК: NH 3306 см-1; CO амид 1647 и 1630 см-1. Т.пл.: 123-130 С. МС (MALDI-TOF): M+23 = 645 (M+Na+). Пример 10. Получение дихлоргидрата 1,3-диамино-2-(тетрадецилтиоацетилокси)пропана Получение 1,3-ди(трет-бутилоксикарбониламино)пропан-2-ола (пример 10 а) 1,3-диаминопропан-2-ол (3 г, 0,033 моль) растворяют в метаноле (300 мл), после чего добавляют триэтиламин (33 мл покапельно) и ди-трет-бутилдикарбонат [(ВОС)2 О] (21,793 г, 0,100 моль). Реакционную среду нагревают при 40-50 С в течение 20 мин, затем перемешивают при комнатной температуре в течение часа. После выпаривания растворителя, остаток в виде бесцветного масла очищают хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол 95:5). Продукт получают в виде бесцветного масла,которое медленно кристаллизуется. Выход: количественный.- 25009724 10b) 1,3-(ди-трет-бутоксикарбониламино)пропан-2-ол (пример 10 а) (1 г, 3,45 ммоль), тетрадецилтиоуксусную кислоту (пример 1) (0,991 г, 3,45 ммоль) и диметиламинопиридин (0,042 г, 0,34 ммоль) растворяют в дихлорметане (40 мл) при 0 С, после чего по каплям добавляют дициклогексилкарбодиимид(0,709 г, 3,45 ммоль), разведенный в дихлорметане. Реакционную среду перемешивают при 0 С в течение 30 мин, затем охлаждают до комнатной температуры. По истечении 20 ч реакции фильтруют осажденную дициклогексилмочевину. Фильтрат упаривают досуха. Маслянистый остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/циклогексан 5:5, затем дихлорметан/этилацетат 98:2). Выход: 52%.Rf (дихлорметан/этилацетат 95:5): 0,43. ИК: NH 33369 см-1; CO карбамат 16 90 см-1; CO сложный эфир 1719 см-1. ЯМР (1 Н, CDCl3): 0,89 (т, 3 Н, СН 3, J=6,3 Гц); 1,26 (м, 22 Н, -СН 2-); 1,45 (м, 18 Н, -СН 3- (ВОС; 1,561,66 (м, 2 Н, -СН 2-СН 2-S-CH2-CO); 2,64 (т, 2 Н, -CH2-CH2-S-CH2-CO, J=7,5 Гц); 3,20 (с, 2 Н, CH2-S-CH2CO); 3,35 (м, 4 Н, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC); 4,89 (м, 1 Н, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC); 5,04 (м,2 Н, -NHBOC). МС (MALDI-TOF): M+23=583 (M+Na+); М+39=599 (М+К+). Получение дихлоргидрата 1,3-диамино-2-(тетрадецилтиоацетилокси)пропана (пример 10) 1,3-(ди-трет-бутоксикарбониламино)-2-тетрадецилтиоацетилоксипропан (пример 10b) (0,800 г, 1,43 ммоль) растворяют в простом диэтиловом эфире (50 мл), насыщенном газообразной соляной кислотой. Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем образовавшийся осадок фильтруют и промывают простым эфиром. Выход: 88%.Rf (дихлорметан/метанол 7:3): 0,37. ИК: NH2 304 9 и 3099 см-1; CO сложный эфир 1724 см-1. Т.пл.: 224 С (распад). ЯМР (1 Н, CDCl3): 0,86 (т, 3 Н, СН 3, J=6, 3 Гц); 1,24 (м, 22 Н, -СН 2-); 1,48-1,55 (м, 2 Н, -CH2-CH2-SCH2-CO); 2,57 (т, 2 Н, -СН 2-CH2-S-CH2-CO, J=7,2 Гц); 3,16 (м, 4 Н, BOCNH-CH2-CH-CH2-NH); 3,56 (с, 2 Н,CH2-S-CH2-CO); 5,16 (м, 1 Н, BOCNH-CH2-CH-CH2-NH); 8,43 (м, 6 Н, -NH2-HCl). МС (MALDI-TOF): М+1=361 (М+Н+); М+23 = 383 (M+Na+); М+39=399 (M+K+). Пример 11. Получение 1,3-ди(тетрадецилтиоацетиламино)-2-(тетрадецилтиоацетилокси)пропана Дихлоргидрат 1,3-диамино-2-тетрадецилтиоацетилоксипропана (пример 10) (0,400 г, 0,92 ммоль) и тетрадецилтиоуксусную кислоту (пример 1) (0,532 г, 1,84 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл) при 0 С, после чего добавляют триэтиламин (0,3 мл, 2,1 ммоль), дициклогексилкарбодиимид (0,571 г, 2,77 ммоль) и гидроксибензотриазол (HOBt) (0,24 9 г, 1,84 ммоль). Реакционную среду перемешивают при 0 С в течение 1 ч, затем температуру повышают до комнатной в течение 48 ч. Осадок дициклогексилмочевины фильтруют и промывают дихлорметаном. Фильтрат упаривают в вакууме. Полученный остаток (1,40 г) очищают хроматографией на силикагеле (с дихлорметаном, затем смесью дихлорметан/этилацетат 9:1 в качестве элюента. Выход: 74%.(с, 2 Н, -CH2-S-CH2-COO-); 3,25 (с, 4 Н, -CH2-S-CH2-CONH-); 3,40-3,49 (м, 2 Н, -CONH-CHaHb-CH-CHaHbNHCO-); 3,52-3,61 (м, 2 Н, -CONH-CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-); 4,96 (м, 1 Н, -CONH-CH2-CH-CH2-NHCO-); 7,42 (м, 2 Н, -NHCO-). МС (MALDI-TOF): М+1 = 901 (М+Н+); М+23=923 (M+Na); М+39=939 (М+K+). Пример 12. Получение 1,3-диолеоиламино-2-(тетрадецилтиоацетилокси)пропана Продукт получают согласно процедуре, описанной в примере 11 исходя из дихлоргидрата 1,3 диамино-2-тетрадецилтиоацетилоксипропана (пример 10) и олеиновой кислоты. Выход: 15%.- 26009724 Пример 13. Получение 2,3-ди (тетрадецилтиоацетиламино)пропан-1-ола Получение дигидрохлорида метил-2,3-диаминопропаноата (пример 13 а) Гидрохлорид 2,3-диаминопропионовой кислоты (1 г, 7 ммоль) растворяют в метаноле (40 мл). Среду охлаждают на водяной бане, после чего добавляют по каплям тионилхлорид (2,08 мл, 28 ммоль). Температуру среды повышают до комнатной, затем кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Растворитель выпаривают и остаток измельчают в гептане. Полученный осадок фильтруют, промывают и высушивают, получая твердое вещество бело-желтого цвета. Выход: 94%.Rf (дихлорметан/метанол (9:1): 0,03. ИК: NH2 2811 см-1; CO сложный эфир 1756 см-1. Т.пл.: 170-180 С (распад). ЯМР (1 Н, CDCl3) : 3,78 (с, 3 Н, -СН 3); 4,33 (м, 3 Н, -СН 2- и -СН-); 8,77 (м, 3 Н, -NH2-HCl); 9,12 (м, 3 Н,-NH2-HCl). Получение метил-2,3-дитетрадецилтиоацетиламинопропаноата (пример 13b) Дигидрохлорид метил-2,3-диаминопропаноата (пример 13 а) (0,500 г, 2,62 ммоль) и тетрадецилтиоуксусную кислоту (пример 1) (1,51 г, 5,23 ммоль) растворяют в дихлорметане (80 мл) при 0 С после чего добавляют триэтиламин (0,79 мл), дициклогексилкарбодиимид (1,62 г, 7,85 ммоль) и гидроксибензотриазол (0,707 г, 5,23 ммоль). Реакционную среду перемешивают при 0 С в течение 1 ч, затем температуру повышают до комнатной в течение 48 ч. Осадок дициклогексилмочевины фильтруют и промывают дихлорметаном, и фильтрат упаривают. Полученный остаток (3,68 г) очищают хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/этилацетат 95:5), получая целевое соединение в виде порошка белого цвета. Выход: 96%.Rf (дихлорметан/метанол (98:2): 0,63. ИК: NH амид 327 6 см-1; CO сложный эфир 17 45 см-1; CO амид 164 см-1. Т.пл.: 81,5-825,С. ЯМР (1 Н, CDCl3) : 0,89 (т, 6 Н, СН 3, J=6,6 Гц); 1,26-1,37 (м, 44 Н, -СН 2-); 1,56-1,61 (м, 4 Н, -CH2-CH2S-CH2-CONH); 2,50-2,60 (м, 4 Н, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-); 3,22 (с, 2 Н, -CH2-S-CH2-CONH-); 3,25 (с, 2 Н, CH2-S-CH2-CONH-); 3,74 (м, 2 Н, Н 3 СО(СО)-СН-СН 2-NHCO-); 3,79 (с, 3 Н, -СООСН 3); 4,64-4,70 (м, 1 Н,Н 3 СО(СО)-СН-CH2-NHCO-); 7,79 (д, 2 Н, -NHCO-, J=7,3 Гц). МС (MALDI-TOF): М+1=659 (М+Н+); М+23=681 (M+Na+); M+39=697 (М+K+). Получение 2,3-дитетрадецилтиоацетиламинопропан-1-ола (пример 13) Боргидрид натрия (316 мг, 8,4 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (40 мл). Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане, после чего маленькими порциями добавляют метил-2,3 дитетрадецилтиоацетиламинопропаноат (пример 13b) (500 мг, 0,76 ммоль). Реакционную среду доводят до комнатной температуры и перемешивают. По прошествии 4 дней реакции, добавляют 20 мл воды. Выпадающий в осадок продукт фильтруют, промывают водой, затем высушивают в сушильном шкафу,получая порошок белого цвета. Выход: 7 6%.Rf (дихлорметан/метанол (95:5): 0,53. ИК: OH спирт 34 36 см-1; NH амид 3313 и 3273 см-1; CO амид 1648 и 1622 см-1. Т.пл.: 100,2-102,2 С. ЯМР (1 Н, CDCl3) : 0,89 (т, 6 Н, СН 3, J=6,2 Гц); 1,26 (м, 44 Н, -СН 2-); 1,59 (м, 4 Н, -CH2-CH2-S-CH2CONH); 2,50-2,56 (м, 4 Н, -CH2-CH2-S-CH2-CONH-); 3,23 (с, 2 Н, -CH2-S-CH2-CONH-); 3,27 (с, 2 Н, -CH2-SCH2-CONH-); 3,50-3,91 (м, 5 Н, -OCO-CH2-CH-CH2-NHCO-); 7,38 (д, 2 Н, -NHCO-, J=7,1 Гц). МС (MALDI-TOF): М+1 = 631 (М+Н+); М+23 = 653 (M+Na+); M+39=669 (М+K+). Пример 14. Получение 2,3-дитетрадецилтиоацетиламино-1-тетрадецилтиоацетилоксипропана 2,3-дитетрадецилтиоацетиламинопропан-1-ол (пример 13) (0,200 г, 0,32 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (40 мл), после чего добавляют дициклогексилкарбодиимид (65 мг, 0,32 ммоль), диметиламинопиридин (39 мг, 0,32 ммоль) и тетрадецилтиоуксусную кислоту (пример 1) (91 мг, 0,32 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Осадок дициклогексилмочевины фильтруют, промывают тетрагидрофураном и упаривают фильтрат. Полученный остаток (1 г) очищают флэш-хроматографией (элюент : дихлорметан) и получают целевое соединение в виде порошка белого цвета. Выход: 59%.(2,22 мл, 16 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (100 мл). Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане, после чего добавляют по каплям тозилхлорид (2,272 г, 12 ммоль), растворенный в дихлорметане (30 мл). После добавления реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. По истечении 48 ч добавляют 1 эквивалент хлорида и 1,6 триэтиламина. Для остановки реакции добавляют воду и среду декантируют. Органическую фазу многократно промывают водой. Водные фазы объединяют и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу высушиваюте над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают растворитель. Полученный остаток (6,44 г) очищают хроматографией на силикагеле (элюент : дихлорметан, затем дихлорметан/метанол 99:1) и получают целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета. Выход: 48%.Rf (дихлорметан/метанол 98:2): 0,70. ИК: NH 3400 см-1; CO сложный эфир 1716 см-1; CO карбамат 1689 см-1. Т.пл.: 104-111 С. ЯМР (1 Н, CDCl3) : 1,42 (с, 18 Н, СН 3 (ВОС) ); 2,46 (с, 3 Н, СН 3); 3,22 и 3,41 (м, 4 Н, BOCNH-CH2-CHCH2-NHBOC); 4,56 (м, 1 Н, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC); 5,04-5,11 (м, 2 Н, -NHBOC); 7,36 (д, 2 Н, ароматические, J=8,5 Гц); 7,36 (д, 2 Н, ароматические, J=8,5 Гц). МС (MALDI-TOF) : М+23=467 (M+Na+); М+39=483 (М+K+). Получение 1,3-ди(трет-бутилоксикарбониламино)-2-ацетилтиопропана (пример 15b) 1,3-(дитрет-бутоксикарбониламино)-2-(п-толуолсульфонилокси)пропан (пример 15 а) (0,500 г, 1,12 ммоль) и тиоацетат калия (0,161 г, 1/41 ммоль) растворяют в ацетоне и среду кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Через 24 ч кипячения добавляют один эквивалент тиоацетата калия. Реакционную среду охлаждают до комнатной температуры, затем растворитель выпаривают. Остаток помещают в диэтиловый эфир и фильтруют через Celite. Фильтрат упаривают. Полученный продукт (0,48 г) очищают хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/этилацетат 98:2) и получают целевой продукт в виде твердого вещества охрового цвета. Выход: 84%.Rf (дихлорметан/метанол 98:2): 0,45. ИК: NH 3350 см-1; CO сложный эфир 1719 см-1; CO карбамат 1691 см-1. Т.пл.: 93-96 С. ЯМР (1 Н, CDCl3): 1,45 (с, 18 Н, СН 3 (ВОС; 2,34 (с, 3 Н, СН 3); 3,23-3,32 (м, 2 Н, BOCNH-CHaHb-CHCHaHb-NHBOC); 3,38-3,43 (м, 2 Н, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC); 3,58-3,66 (м, 1 Н, BOCNH-CH2CH-CH2-NHBOC); 5,22 (м, 2 Н, -NHBOC). МС (MALDI-TOF): М+23=371 (M+Na+). Получение 1,3-ди(трет-бутилоксикарбониламино)-2-меркаптопропана (пример 15 с) К раствору гидроксида калия (20%) в метаноле (2,14 мл; 12,4 ммоль), дезоксигенированному током азота, добавляют 1,3-ди(трет-бутоксикарбониламино)-2-(ацетилтио)пропана (пример 15b) (0,380 г, 1,2 ммоль), разбавленного метанолом (10 мл). Реакционную смесь поддерживают в атмосфере азота и при перемешивании при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем среду подкисляют (рН 6) уксусной кислотой, затем растворители выпаривают в вакууме. Остаток помещают в воду и экстрагируют хлороформом. Органические фазы объединяют, высушивают над сульфатом магния, затем фильтруют и упаривают, получая целевой продукт в виде твердого вещества белого цвета, который быстро возвращают в реакцию. Выход: 90%.BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC); 3,46-3,50 (м, 2 Н, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC); 5,27 (м, 2 Н, -NHBOC). Получение 1,3-ди(трет-бутилоксикарбониламино)-2-(тетрадецилтиоацетилтио)пропана (пример 15d) 1,3-[ди(трет-бутоксикарбониламино)]-2-меркаптопропан (пример 15 с) (0,295 г, 0,963 ммоль) растворяют в дихлорметане (40 мл), после чего добавляют дициклогексилкарбодиимид (0,199 г, 0,963 ммоль), диметиламинопиридин (0,118 г, 0,963 ммоль) и тетрадецилтиоуксусную кислоту (пример 1)(0,278 г, 0,963 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и развитие реакции отслеживают при помощи ССМ. После 20 ч реакции, осадок дициклогексилмочевины фильтруют,промывают дихлорметаном и фильтрат упаривают. Полученный остаток (0,73 г) очищают хроматографией на силикагеле (элюент : дихлорметан) и получают целевое соединение в виде порошка белого цве- 28009724 та. Выход: 72%.(м, 2 Н, -CH2-CH2-S-СН 2-СО); 2,59 (т, 2 Н, -CH2-CH2-S-CH2-COS-, J=7,8 Гц); 3,21-3,30 (м, 2 Н, BOCNHCHaHb-CH-CHaHb-NHBOC); 3,40 (с, 2 Н, CH2-S-CH2-COS-); 3,42-3,49 (м, 2 Н, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHbNHBOC); 3,62-3,65 (м, 1 Н), BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC); 5,24 (м, 2 Н, -NHBOC). МС (MALDI-TOF): М+23=599 (M+Na+); М+39 = 615 (М+K+). Получение дигидрохлорида 1,3-диамино-2-(тетрадецилтиоацетилтио)пропана (пример 15) 1,3-[ди(трет-бутоксикарбониламино)]-2-тетрадецилтиоацетилтиопропан (пример 15d) (0,300 г, 0,52 ммоль) растворяют в простом эфире, насыщенном газообразной соляной кислотой (55 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре. По истечении 96 ч реакции, образовавшийся осадок фильтруют,промывают несколько раз диэтиловым эфиром и высушивают, получая целевое соединение в виде порошка белого цвета. Выход: 59%.(м, 1 Н, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC); 3,14 (с, 2 Н, СН 2-S-CH2-COS-); 3,27-3,38 (м, 2 Н, BOCNHCHaHb-CH-CHaHb-NHBOC); 3,86-3,90 (м, 1 Н, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC); 8,21 и 8,52 (2 м, 2 Н+4 Н,NH2-HCl). Пример 16. Получение 1,3-ди(тетрадецилтиоацетиламино)-2-(тетрадецилтиоацетилтио)пропана Дигидрохлорид 1,3-диамино-2-тетрадецилтиоацетилтиопропана (пример 15) (100 мг, 0,225 ммоль) и тетрадецилтиоуксусную кислоту (пример 1) (130 мг, 0,450 ммоль) растворяют в дихлорметане (30 мл) при 0 С, после чего добавляют триэтиламин (68 мкл), дициклогексилкарбодиимид (139 мг, 0,675 ммоль) и гидроксибензотриазол (61 мг, 0,450 ммоль). Реакционную среду перемешивают при 0 С в течение 1 ч,затем доводят до комнатной температуры в течение 48 ч. Осадок дициклогексилмочевины фильтруют и промывают дихлорметаном и фильтрат упаривают. Полученный остаток (430 мг) очищают хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/этилацетат 95:5) и получают целевое соединение в виде порошка белого цвета. Выход: 82%.(с, 4 Н, CH2-S-CH2-CONH-); 3,42 (с, 2 Н, CH2-S-CH2-COS-); 3,44-3,49 (м, 2 Н, -CONH-CHaHb-CH-CHaHbNH-CO); 3,55-3,61 (м, 2 Н, -CONH-CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-); 3,70-3,71 (м, 1 Н, BOCNH-CH2-CH-CH2NHBOC); 7,58-7,62 (м, 2 Н, NHCO). МС (MALDI-TOF): М+1=917 (М+Н+); М+23=939 (M+Na+). Пример 17. Получение гидрохлорида 1-амино-2,3-ди(тетрадецилтиоацетилтио)пропана Получение 1-(трет-бутилоксикарбониламино)пропан-2,3-диола (пример 17 а) 1-аминопропан-2,3-диол (5 г, 55 ммоль) растворяют в метаноле (200 мл), после чего добавляют по каплям триэтиламин (0,5 мл на ммоль амина) и дикарбонат ди-трет-бутила [(ВОС)2 О], где ВОС соответствует трет-бутилоксикарбонилу (17,97 г, 82 ммоль). Реакционную среду нагревают при 40-50 С в течение 20 мин, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После выпаривания растворителя, остаточное бесцветное масло очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол 95:5 и получают целевое соединение в виде медленно кристаллизующегося бесцветного масла. Выход: 99%.- 29009724 Получение 1-(трет-бутилоксикарбониламино)-2,3-ди(п-толуолсульфонилокси)пропана (пример 17b) Это соединение получают согласно вышеописанной процедуре (пример 15 а), исходя из 1-(третбутилоксикарбониламино)пропан-2,3-диола (пример 17 а) и п-толуолсульфонилхлорида. Продукт получают в виде порошка белого цвета. Выход: 45%.Rf (дихлорметан/метанол 98:2): 0,49. ИК: NH 3430 см-1; CO сложный эфир и карбамат 1709 см-1. Т.пл.: 112-116 С. ЯМР (1 Н, CDCl3): 1,40 (с, 9 Н, СН 3 ВОС; 2,46 (с, 6 Н, СН 3); 3,26-3,45 (м, 2 Н, BOCNH-CH2-CH-CH2OTs); 4,04-4,14 (м, 2 Н, BOCNH-CH2-CH-CH2-OTs); 4,68 (м, 1 Н, BOCNH-CH2-CH-CH2-OTs); 4,71 (с, 1 Н, NHBOC); 7,34 (д, 4 Н, ароматические, J=8,5 Гц); 7,69 (д, 2 Н, ароматические, J=8,1 Гц); 7,76 (д, 2 Н, ароматические, J=8,1 Гц). МС (MALDI-TOF): М+23=522 (M+Na+); М+39=538 (М+K+). Получение 1-(трет-бутилоксикарбониламино)-2,3-ди(ацетилтио)пропана (пример 17 с) Это соединение получают согласно вышеописанной процедуре (пример 15b), исходя из 1-(третбутилоксикарбониламино)-2,3-ди(п-толуолсульфонилокси)пропана (пример 17b) и тиоацетата калия. Продукт получают в виде твердого вещества белого цвета. Выход: 59%.Rf (дихлорметан/этилацетат 95:5): 0,55. ИК: NH 3430 см-1; CO сложный тиоэфир 1718 см-1; CO карбамат 1690 см-1. Т.пл.: 62-63 С. ЯМР (1 Н, CDCl3): 1,45 (с, 9 Н, СН 3(ВОС; 2,35 (с, 3 Н, СН 3); 2,37 (с, 3 Н, СН 3); 3,12-3,38 (м, 4 Н,BOCNH-CH2-CH-CH2-SCO-); 3,69-3,78 (м, 1 Н, BOCNH-CH2-CH-CH2-SCO-); 5,02 (с, 1 Н, -NHBOC). МС (MALDI-TOF): М+23=330 (M+Na+). Получение 1-(трет-бутилоксикарбониламино)-2,3-димеркаптопропана (пример 17d) Это соединение получают согласно вышеописанной процедуре (пример 15 с) путем омыления 1(трет-бутилоксикарбониламино)-2,3-ди(ацетилтио)пропана (пример 17 с). Продукт получают в виде твердого вещества белого цвета, которое быстро возвращают в реакцию. Выход: 95%.(с, 1 Н, -NHBOC). Получение 1-(трет-бутилоксикарбониламино)-2,3-ди(тетрадецилтиоацетилтио)пропана (пример 17 е) Это соединение получают согласно вышеописанной процедуре (пример 15d), исходя из 1-(третбутилоксикарбониламино)-2,3-димеркаптопропана (пример 17d) и тетрадецилтиоуксусной кислоты(пример 1). Продукт получают в виде твердого вещества белого цвета. Выход: 50%.(м, 4 Н, -CH2-CH2-S-CH2-COS-); 2,60 (т, 4 Н, -CH2-CH2-S-CH2-COC-, J=6,9 Гц); 3,17-3,29 (м, 2 Н, BOCNHCHaHb-CH-CHaHb-NHBOC); 3,29-3,38 (м, 2 Н, BOCNH-CHaHb-CH-CHaHb-NHBOC); 3,41 (с, 2 Н, CH2-SCH2-COS-); 3,43 (с, 2 Н, CH2-S-CH2-COS-); 3,76-3,80 (м, 1 Н, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC); 5,03 (с, 1 Н, NHBOC). МС (MALDI-TOF): М+23=786 (M+Na+). Получение гидрохлорида 1-амино-2,3-ди(тетрадецилтиоацетилтио)пропана (пример 17) Это соединение получают согласно вышеописанной процедуре (пример 15), исходя из 1-(третбутилоксикарбониламино)-2,3-дитетрадецилтиоацетилтиопропана (пример 17 е). Продукт получают в виде твердого вещества белого цвета. Выход: 43%.