Производные фенил-гетероциклильных эфиров в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина

008936 Данное изобретение относится к новым соединениям, которые ингибируют обратный захват моноаминов, и к фармацевтическим препаратам, содержащим такие соединения. В частности, соединения по настоящему изобретению проявляют активность в качестве селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (selective serotonin re-uptake inhibitors, SSRIs) и, следовательно, находят применение в ряде областей терапевтического лечения. Соединения по настоящему изобретению особенно пригодны для лечения или предотвращения ряда расстройств, включая те, в которые вовлечена регуляция функции переносчиков моноаминов, таких как депрессия, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, расстройства злоупотребления веществами, и половая дисфункция, включая преждевременную эякуляцию. В патенте US 5190956 раскрыт класс феноксифенильных соединений, которые представляют собой класс допаминовых антагонистов. В соответствии с настоящим изобретением предложено соединение общей формулы (I), его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфы где L и U, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой -N- или -С(Н)-;Q представляет собой -N- или -C(R4)-; кольцо А содержит 1 или 2 атома азота, в том случае, когда M представляет собой -N+(-O-)-, кольцо А не содержит других атомов азота;R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой водород или C1-6 алкил или R1 и R2 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют азетидиновое кольцо;W, Y и Z, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой водород, галоген,C1-6 алкил, CF3, OCF3, C1-4 алкилтио или C1-4 алкокси или Y и Z соединены таким образом, что вместе с соединяющими их атомами образуют конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, в том случае, когда Y и Z образуют гетероциклическое кольцо, в дополнение к атомам углерода оно содержит один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и W, Y и Z не все являются водородом; каждый R4 представляет собой независимо А-Х, где А=-(СН 2)p-; р равно 0 или 1; X представляет собой водород, CONR6R7 или CO2R10; R6 и R7 представляют собой водород; R10 представляет собойM и Q оба представляют собой CR4, в этом случае эти группы R4 соединены так, что вместе с соединяющими их атомами образуют конденсированное 6-членное ароматическое карбоциклическое кольцо. Предпочтительными являются соединения по изобретению, где L представляет собой -С(Н)-. Еще более предпочтительными являются соединения по изобретению, где R1 является метилом,2a R - водородом или метилом, или R1 и R2 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют азетидиновое кольцо, наиболее предпочтительными являются соединения, где R1 является метилом, aR2 - водородом или метилом. Предпочтительно, когда W является водородом или C1-6 алкилом. Предпочтительными являются соединения, где W представляет собой водород или метил; Y и Z,которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой водород, метил, этил, CF3, OCF3,метилтио, этилтио, метокси, хлоро или фторо или Y и Z соединены так, что вместе с соединяющими их атомами образуют конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо,которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, и в том случае, когда Y и Z образуют гетероциклическое кольцо, в дополнение к атомам углерода оно содержит один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, и где W, Y и Z не все являются водородом. Еще более предпочтительными являются соединения по изобретению, где W представляет собой водород; Y и Z, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой водород, фторо,хлоро, метил, этил, метилтио, этилтио или метокси или Y и Z соединены так, что вместе с соединяющими их атомами эти Y и Z образуют конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, а связи, образующие это конденсированное кольцо, выбраны из -(СН 2)3-, -S(CH2)2-,-CH2S-CH2-, -N=CH-CH=CH- и -S(CH2)2O-, и где Y и Z не являются оба водородом.-1 008936 Предпочтительными также являются соединения по изобретению, где Y и Z соединены так, что вместе с соединяющими их атомами эти Y и Z образуют конденсированное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, а связи, образующие это кольцо, выбраны из -S(CH2)2-, -CH2S-CH2- и -S(CH2)2O-, где любой конец указанных связей соответствует группе Y или Z. Наиболее предпочтительными являются соединения по изобретению, выбранные из следующего перечня:N-метил-N-(4-[4-(метилсульфанил)фенокси]-3-пиридинилметил)амин,N-[4-(2,3-дигидро-1-бензотиен-5-илокси)-3-пиридинил]метил-N-метиламин,N-(4-[3-хлор-4-(метилсульфанил)фенокси]-3-пиридинилметил)-N-метиламин,N-метил-N-(3-[4-(метилсульфанил)фенокси]-4-пиридинилметил)амин,N-метил-N-(3-[3-метил-4-(метилсульфанил)фенокси]-4-пиридинилметил)амин,N-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензоксатиин-7-илокси)-6-метил-3-пиридинил]метил-N-метиламин,N-метил-N-(6-метил-4-[3-метил-4-(метилсульфанил)фенокси]-3-пиридинилметил)амин,N-(4-[3-хлор-4-(метилсульфанил)фенокси]-3-пиридинилметил)-N,N-диметиламин,N-(4-[3-фтор-4-(метилсульфанил)фенокси]-3-пиридинилметил)-N,N-диметиламин,N,N-диметил-N-(3-[4-(метилсульфанил)фенокси]-4-пиридинилметил)амин,N-[4-(2,3-дигидро-1-бензотиен-5-илокси)-3-пиридинил]метил-N,N-диметиламин,N-(4-[3-метокси-4-(метилсульфанил)фенокси]-3-пиридинилметил)-N,N-диметиламин,N,N-диметил-N-(4-[4-(трифторметил)фенокси]-3-пиридинилметил)амин,N,N-диметил-N-(4-[4-(метилсульфанил)фенокси]-3-пиридинилметил)амин,N,N-диметил-N-(4-[3-метил-4-(метилсульфанил)фенокси]-3-пиридинилметил)амин. Согласно изобретению предложена также фармацевтическая композиция, обладающая селективной ингибиторной активностью в отношении обратного захвата серотонина, содержащая соединение формулы (I), как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфы и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Далее, согласно изобретению предложено применение соединения формулы (I), как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или полиморфов в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения расстройства, в которое вовлечена регуляция функции переносчиков моноаминов. Если не указано иного, любая алкильная группа может быть прямой или разветвленной и состоит из 1-6 углеродных атомов, предпочтительно 1-4 и, в частности, 1-3 углеродных атомов. Если не указано иного, любая гетероциклильная группа содержит от 5 до 7 кольцевых атомов,вплоть до 4 из которых могут являться гетероатомами, такими как азот, кислород и сера, и могут быть насыщенными, ненасыщенными или ароматическими. Примерами таких гетероциклильных групп являются фурил, тиенил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, диоксоланил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиранил, пиридил, пиперидинил, диоксанил,морфолино, дитианил, тиоморфолино, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, сульфоланил, тетразолил, триазинил, азепинил, оксазепинил, тиазепинил, диазепинил и тиазолинил. Кроме того,термин гетероциклил включает в себя конденсированные гетероциклильные группы, например бензимидазолил, бензоксазолил, имидазопиридинил, бензоксазинил, бензотиазинил, оксазолопиридинил, бензофуранил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, дигидрохиназолинил, бензотиазолил, фталимидо, бензофуранил, бензодиазепинил, индолил и изоиндолил. Термин гетероциклический следует истолковывать аналогично. Если не указано иного, любая карбоциклильная группа содержит от 3 до 8 кольцевых атомов и может быть насыщенной, ненасыщенной или ароматической. Предпочтительными насыщенными карбоциклильными группами являются циклопропил, циклопентил или циклогексил. Предпочтительные ненасыщенные карбоциклильные группы содержат вплоть до 3 двойных связей. Предпочтительной ароматической карбоциклильной группой является фенил. Термин карбоциклический следует истолковывать аналогично. Кроме того, термин карбоциклильный включает в себя любую конденсированную комбинацию карбоциклильных групп, например нафтил, фенантрил, инданил и инденил. Во избежание неопределенности, если не указано иного, термин замещенный означает замещенный одной или более чем одной определенной группой. В случае, когда группы можно выбрать из ряда альтернативных групп, эти выбранные группы могут быть одинаковыми или разными. Во избежание неопределенности термин независимо означает, что если более чем один заместитель выбирают из ряда возможных заместителей, то эти заместители могут быть одинаковыми или разными. Фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли соединений формулы (I) включают в себя подходящие соли присоединения кислот, которые образованы с кислотами, которые образуют нетоксичные соли, и примерами являются соли гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид,сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат, гидрофосфат, ацетат, фумарат, памоат, аспартат, безилат, бикарбонат/карбонат, камсилат, D- и L-лактат, D- и L-тартрат, эдисилат, мезилат, малонат, оротат, глюцептат,метилсульфат, стеарат, глюкуронат, 2-напсилат, тозилат, хибензат, никотинат, изетионат, малат, малеат,-2 008936 цитрат, глюконат, сукцинат, сахарат, бензоат, эзилат и памоат. Подходящие соли оснований образованы с основаниями, которые образуют нетоксичные соли, и примерами являются соли натрия, калия, алюминия, кальция, магния, цинка, холина, диоламина, оламина, аргинина, глицина, трометамина, бензатина, лизина, меглумина и диэтиламина. Обзоры подходящих фармацевтических солей см. в Berge et al., J. Pharm., Sci., 66, 1-19, 1977; Bighley et al., International JournalDebker Inc, New York 1996, vol. 13, pp. 453-497. Фармацевтически приемлемые сольваты соединений по изобретению включают в себя их гидраты. Также входят в объем соединения и различных солей по изобретению их полиморфы. Далее соединения, их фармацевтически приемлемые соли, их сольваты или полиморфы, определенные в любом аспекте изобретения (за исключением промежуточных соединений в химических способах) упоминаются как "соединения по изобретению". Соединения по изобретению имеют то преимущество, что они являются селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (SRIs) (и, возможно, поэтому обладают уменьшенными побочными эффектами), они быстро начинают действовать (что делает их подходящими для введения незадолго до того момента, когда требуется наступление эффекта), они обладают требуемой эффективностью и сопутствующими свойствами. Предпочтительными являются соединения, которые селективно ингибируют обратный захват серотонина, а не норадреналина или допамина. Соединения по изобретению могут иметь один или более чем один хиральный центр и, таким образом, существовать в ряде стереоизомерных форм. Все стереоизомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Рацемические соединения можно либо разделять, используя препаративнуюHPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография) и колонку с хиральной стационарной фазой,либо разделять с получением индивидуальных энантиомеров, применяя методы, известные специалистам в данной области техники. Кроме того, хиральные промежуточные соединения можно разделять и использовать для получения хиральных соединений по изобретению. Соединения по изобретению могут существовать в одной или более чем одной таутомерной форме. Все таутомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Например, пункт формулы, относящийся к 2-гидроксипиридинилу, также охватывает его таутомерную форму, -пиридонил. Данное изобретение включает в себя также меченные радиоактивными изотопами соединения. Специалистам в данной области техники очевидно, что некоторые защищенные производные соединений по изобретению, которые можно получить до заключительной стадии удаления защиты, могут не обладать фармакологической активностью как таковые, но они могут, в определенных случаях, быть введены перорально или парентерально и затем метаболизированы в организме с образованием соединений по изобретению, которые являются фармакологически активными. Такие производные можно, следовательно, определить как "пролекарства". Кроме того, некоторые соединения по изобретению могут действовать как пролекарства других соединений по изобретению. Все защищенные производные и пролекарства соединений по изобретению включены в объем данного изобретения. Примеры подходящих пролекарств соединений по настоящему изобретению описаны в Drugs of Today, vol. 19, Number 9, 1983, pp. 499-538, в Topics in Chemistry, Ch. 31, pp. 306-316 и в "Design of Prodrugs" H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Ch. 1 (описания этих документов включены посредством ссылки). Специалистам в данной области техники также очевидно, что некоторые группировки, известные как "прогруппировки", например такие, как описаны Н. Bundgaard в "Design of Prodrugs" (описание которого включено посредством ссылки), могут быть помещены на соответствующие функциональные группы, когда такие функциональные группы присутствуют в соединениях по изобретению. Предпочтительные пролекарства соединений по изобретению включают в себя сложные эфиры,карбонатные эфиры, геми-эфиры, фосфатные эфиры, нитроэфиры, сульфатные эфиры, сульфоксиды,амиды, карбаматы, азосоединения, фосфамиды, гликозиды, простые эфиры, ацетали и кетали. Соединения по изобретению можно получить известным способом различными путями. На следующих реакционных схемах и ниже в описании, если не указано иного, R1-R13, L, U, M, Q, W, Y и Z такие, как определено в первом аспекте. Эти способы образуют дополнительные аспекты изобретения. В материалах изобретения общие формулы обозначены римскими цифрами I, II, III, IV и т.д. Подмножества этих общих формул обозначены как Ia, Ib, Ic, , IVa, IVb, IVc и т.д. Соединения общей формулы (I) можно получить из соединений общей формулы (II) рядом способов (см. схему 1). 1) Соединения общей формулы (I) можно получить из соединений общей формулы (II), где Т представляет собой -СНО, путем взаимодействия с амином формулы HNR1R2 (или его солью) с последующим восстановлением гидридным восстанавливающим агентом в подходящем растворителе. Когда R1 либо R2 являются водородом, подходящие растворители включают в себя протонные растворители, такие как этанол, а боргидрид натрия является подходящим восстанавливающим агентом, как проиллюстрировано в примерах 18-33 и 56-57. Когда ни R1, ни R2 не являются водородом, подходящей системой растворителей является тетрагидрофуран/дихлорметан, а подходящим восстанавливающим агентом является триацетоксиборгидрид. В таких реакциях использование солевой формы HNR1R2, такой как гидрохлорид или ацетат, является предпочтительным, и наряду с уксусной кислотой возможно добавление вспомогательного основания, такого как триэтиламин, для того, чтобы способствовать растворению этой солиHNR1R2, как проиллюстрировано в примерах 94-99 и 101 данного описания. 2) Соединения общей формулы (I) можно получить из соединений общей формулы (II), где Т представляет собой -CO2R10, R10 - метил или этил, путем взаимодействия с амином общей формулы NHR1R2 с образованием амида с последующим восстановлением для получения амина. 3) Соединения общей формулы (I) можно получить из соединений общей формулы (II), где Т является циано, путем восстановления до соответствующего амина формулы -CH2NH2, используя гидридный восстанавливающий агент, такой как BH3THF или алюмогидрид лития (как проиллюстрировано в примерах 1-16), или путем гидрирования с подходящим металлическим катализатором, например никелем Ренея (см. пример 17). 4) Соединения общей формулы (I) можно получить из соединений общей формулы (II), где Т представляет собой -C(O)NR1R2, путем восстановления с получением амина, например, гидридным восстанавливающим агентом, таким как BH3THF или алюмогидрид лития (см. примеры 38 и 48-54). Альтернативно соединения общей формулы (I), имеющие конкретную группу NR1R2, можно превратить в другие соединения общей формулы (I), имеющие другую группу NR1R2. Например: 1) Соединения формулы (I), где R1 либо R2 являются водородом, можно превратить в соединение формулы (I), где ни R1, ни R2 не являются водородом, путем взаимодействия с альдегидом и гидридным восстанавливающим агентом. Подходящие альдегиды включают в себя формальдегид, подходящие восстанавливающие агенты включают в себя натрия три(ацетокси)боргидрид, и реакцию предпочтительно проводят в растворителе, который не препятствует прохождению реакции, таком как дихлорметан при температуре, равной комнатной температуре или ниже, как проиллюстрировано в примерах 59-93 и в способе, описанном для примера 58. 2) Соединения формулы (I), где R1 или R2 являются водородом, можно превратить в соединение формулы (I), где R1 или R2 являются метилом, путем взаимодействия с формилирующим агентом, например пентафторфенилформиатом, в подходящем растворителе с последующим восстановлением промежуточного N-формильного соединения гидридным восстанавливающим агентом, таким как BH3THF или алюмогидрид лития, в инертном растворителе, предпочтительно при повышенной температуре. Подходящие формилирующие агенты включают в себя пентафторфенилформиат (образованный из муравьиной кислоты, пентафторфенола и дициклогексилкарбодиимида), а подходящие растворители для формилирования включают в себя дихлорметан. Подходящие восстанавливающие агенты включают в себя комплекс боран-тетрагидрофуран, а подходящие инертные растворители для восстановления включают в себя тетрагидрофуран, как проиллюстрировано в примерах 34-47 и 55 ниже. Соединения формулы (I), где M или Q представляет собой -C(R4)-, можно получить из соответствующего галогеносоединения рядом способов: 1) Соединения формулы (I), где M или Q представляет собой -C(CN)-, можно получить путем взаимодействия соответствующего галогеносоединения с цианидной солью в присутствии катализатора Pd(0) или (II), в высококипящем растворителе при повышенных температурах. Подходящие Pd катализаторы включают в себя тетракис(трифенилфосфин)палладий, подходящие цианидные соли включают в себя Zn(CN)2, а подходящие высококипящие растворители, которые не оказывают нежелательного влияния на взаимодействие, включают в себя диметилформамид. 2) Соединения формулы (I), где M или Q представляет собой -C(CO2R)-, можно получить путем взаимодействия соответствующего галогеносоединения с монооксидом углерода при высоком давлении в присутствии Pd(0) или (II) катализатора, в спиртовом растворителе (ROH, где R является С 1-С 4 алкилом), в присутствии основания при повышенных температурах. Например, реакцию можно-4 008936 провести при давлениях в интервале от 100 до 200 фунт/кв. дюйм (689,5-1379 кПа), при этом подходящиеPd катализаторы включают в себя аддукт хлорида дихлор[1-1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) с дихлорметаном, подходящие основания включают в себя триэтиламин, а подходящие спиртовые растворители включают в себя метанол, как проиллюстрировано в примере 107. Альтернативно соединения формулы (I), где M или Q представлят собой -C(R4)-, можно получить из соответствующего соединения формулы (I), где M или Q представляет собой -C(R4)-, рядом способов: 1) Соединения формулы (I), где M или Q представляет собой -C(NH2)-, можно получить из соответствующих соединений формулы (I), где M или Q представляет собой -C(NO2)-, путем обработки восстанавливающим агентом в протонном растворителе при температуре, равной комнатной температуре или выше. Подходящие восстанавливающие агенты включают в себя железный порошок/хлорид кальция,подходящие протонные растворители включают в себя водный этанол или уксусную кислоту. 2) Соединения формулы (I), где M или Q представляет собой -C(NHSO2R9)-, можно получить из соответствующих соединений формулы (I), где M или Q представляет собой -C(NH2)-, путем взаимодействия с сульфонилирующим агентом в присутствии основания в инертном растворителе, который не оказывает нежелательного влияния на реакцию, при температуре, равной комнатной температуре или ниже. Подходящие сульфонилирующие агенты включают в себя метансульфонилхлорид, подходящие основания включают в себя триэтиламин, а подходящие инертные растворители включают в себя дихлорметан. 3) Соединения формулы (I), где M или Q представляет собой -C(NR8SO2R9)-, можно получить из соответствующих соединений формулы (I), где M или Q представляет собой -C(NHSO2R9)-, путем обработки алкилирующим агентом и основанием в подходящем инертном растворителе. Примеры подходящих алкилирующих агентов включают в себя метилйодид, подходящие основания включают в себя карбонат калия, а подходящие инертные растворители включают в себя ацетонитрил. 4) Соединения формулы (I), где M или Q представляет собой -C(C(=O)NH2)-, можно получить из соответствующих соединений формулы (I), где M или Q является -C(CN)-, путем гидролиза в щелочных,окислительных или кислых условиях. Щелочной гидролиз предпочтительно проводят основной солью,такой как гидроксид калия, в протонном растворителе, таком как трет-бутанол, при повышенных температурах. 5) Соединения формулы (I), где M или Q представляет собой -С(СН 2 ОН)-, можно получить из соответствующих соединений формулы (I), где M или Q представляет собой -C(CO2R10)-, путем обработки гидридным восстанавливающим агентом, таким как алюмогидрид лития. 6) Соединения формулы (I), где M или Q представляет собой -С(CO2 Н)-, можно получить из соответствующих соединений формулы (I), где M или Q представляет собой -C(CO2R9)-, путем обработки подходящей основной солью в присутствии воды и подходящего сорастворителя. Подходящие основные соли включают в себя гидроксид лития, а подходящие сорастворители включают в себя метанол, как проиллюстрировано способом из примера 108. 7) Соединения формулы (I), где M или Q представляет собой -C(CONR6R7)-, можно получить из соответствующих соединений формулы (I), где M или Q является -С(СО 2 Н)-, путем обработки агентом сочетания, основанием и амином HNR6R7 в подходящем инертном растворителе, который не оказывает нежелательного влияния на реакцию. Подходящие агенты сочетания включают в себя 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид в присутствии 1-гидроксибензотриазола,подходящие основания включают в себя N,N-диизопропилэтиламин, а подходящие растворители включают в себя дихлорметан, как проиллюстрировано в примере 108. 8) Соединения формулы (I), где M или Q представляет собой -С(CO2 Н)-, можно получить из соответствующих соединений формулы (I), где M или Q является -С(Mе)-, путем обработки подходящим окисляющим агентом в подходящем растворителе, который не оказывает нежелательного влияния на реакцию. Соединения формулы (II) можно, в свою очередь, получить в результате сочетания соединений общей формулы (IV) с соединениями общей формулы (III), где LG представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген (F, Cl, Br или I) или сульфонатный сложный эфир, такой как трифторметансульфонат или метансульфонат (предпочтительно LG является F или Cl), см. схему 2. Такие реакции сочетания можно осуществлять способами, известными в данной области техники, например, путем взаимодействия карбоната калия в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, в подходящих условиях реакции, таких как повышенная температура, и в инертной атмосфере (см. подготовительные примеры 18-63). Этот способ образует еще один аспект изобретения. Альтернативно соединения формулы (II), где Т представляет собой -CONR1R2, можно получить из соответствующих соединений формулы (II), где Т представляет собой -CO2 Н, путем обработки агентом сочетания и амином HNR1R2 в подходящем инертном растворителе, который не оказывает нежелательного влияния на реакцию. Подходящие агенты сочетания включают в себя карбонилдиимидазол, подходящие амины включают в себя метиламин и подходящие растворители включают в себя тетрагидрофуран, как проиллюстрировано в подготовительном примере 64. Соединения формулы (II), где Т представляет собой -СО 2 Н, можно получить из соединений формулы (II), где Т представляет собой -CN, путем обработки подходящей основной солью в присутствии воды и подходящего сорастворителя при подходящей температуре. Подходящие основные соли включают в себя гидроксид натрия, а подходящие сорастворители включают в себя этанол, как проиллюстрировано в подготовительном примере 64. Многие соединения формулы (IV) либо известны и имеются в продаже, либо их можно получить из имеющихся в продаже веществ, используя известные методики (см. примеры в описании ниже). Однако некоторые соединения формулы (IV) являются новыми. Согласно еще одному аспекту в данном изобретении предложены следующие соединения общей формулы (IV): Соединения формулы (III) либо известны и имеются в продаже, либо их можно получить из имеющихся в продаже веществ, используя известные методики (см. примеры в описании ниже). В частности,соединения формулы (III), где M или Q представляют собой -C(R4)-, можно получить из соответствующего галогеносоединения способом, аналогичным способам, описанным выше для получения соединений формулы (I). Альтернативно соединения формулы (III), где M или Q представляют собой -C(R4)-,можно получить из соответствующего соединения формулы (III) способом, аналогичным способам, описанным выше для получения соединений формулы (I). Специалистам в данной области техники очевидно, что в соответствующих случаях введение/обработку R4 можно осуществить перед превращением Т в -CH2NR1R2. Кроме того, специалистам в данной области техники очевидно, что сочетание с образованием простого эфира (см. схему 2) можно осуществить после превращения группы Т в группу -CH2NR1R2. Специалисту-химику очевидно, что диариловые эфиры можно получить, используя ряд методов синтеза. Обзор методов, см. в J. S. Sawyer, Tetrahedron, 56 (2000), 5045-5065, включен посредством ссылки. В частности, соединения общей формулы (II) можно получить из соединений (V) и (VI), где LG является подходящей уходящей группой, такой как галоген (F, Cl, Br или I) или сульфонатный эфир, такой как трифторметансульфонат или метансульфонат (предпочтительно LG является F или Cl), см. схему 3. Подходящие условия реакции аналогичны описанным выше для реакции сочетания, представленной наcхеме 2, возможно в присутствии подходящего металлического катализатора. Схема 3-6 008936 Соединения формул (V) и (VI) либо известны и имеются в продаже, либо их можно получить из имеющихся в продаже веществ, применяя известные методики (см. примеры в описании ниже). Специалистам в данной области техники очевидно, что чувствительные функциональные группы могут нуждаться в защите и удалении защиты в процессе синтеза соединения формулы (I). Этого можно достичь традиционными методами, например такими, как описаны в "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons Inc., 1999. Соединения по изобретению являются полезными, так как они обладают фармакологической активностью у млекопитающих, включая людей. Более конкретно, они полезны для лечения или предупреждения расстройства, в которое вовлечена регуляция функции переносчиков моноаминов. Болезненные состояния, которые можно упомянуть, включают в себя гипертензию, депрессию (например, депрессию у раковых пациентов, депрессию у пациентов с паркинсонизмом, депрессию после инфаркта миокарда, субсиндромальную симптоматическую депрессию, депрессию бесплодных женщин, педиатрическую депрессию (paediatric depression), тяжелую депрессию, единичные депрессивные эпизоды, рекуррентную депрессию, детскую депрессию, индуцированную жестоким обращением, послеродовую депрессию и синдром сварливого старика), генерализированное тревожное расстройство, фобии (например, агорафобию, социальную фобию и простые фобии), посттравматическое стрессовое расстройство,уклоняющееся расстройство личности, преждевременную эякуляцию, расстройства приема пищи (например, нервную анорексию и нервную булимию), ожирение, зависимости от химических веществ (например, пристрастие к алкоголю, кокаину, героину, фенобарбиталу, никотину и бензодиазепинам), "гистаминовую" головную боль, мигрень, боль, болезнь Альцгеймера, обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство, расстройства памяти (например, деменцию, амнезические расстройства и связанное с возрастом снижение познавательных способностей (ARCD, болезнь Паркинсона (например,деменцию при болезни Паркинсона, нейролептически-индуцированный паркинсонизм и поздние дискинезии), эндокринные расстройства (например, гиперпролактинемию), вазоспазм (в частности, в церебральной сосудистой сети), мозжечковую атаксию, расстройства желудочно-кишечного тракта (включая изменения в двигательной активности и секреции), негативные симптомы шизофрении, предменструальный синдром, синдром фибромиалгии, недержание при стрессе, синдром Туретта (Tourette's), трихокриптоманию, клептоманию, мужскую импотенцию, синдром дефицита внимания с гиперактивностью(ADHD), хроническую пароксизмальную гемикранию, головную боль (ассоциированную с васкулярными расстройствами), эмоциональную неустойчивость, патологический плач, расстройства сна (каталепсию) и шок. Расстройства, представляющие особый интерес, включают в себя депрессию, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, расстройства злоупотребления веществами и сексуальную дисфункцию, включая (в частности) преждевременную эякуляцию. Преждевременную эякуляцию можно определить как стойкую или рецидивную эякуляцию до, во время или сразу после проникновения полового члена сексуального партнера. Ее также можно определить как эякуляцию, происходящую раньше желания индивидума (см. "TheMerck Manual", 16th edition, p. 1576, опубликовано Merck Research Laboratories, 1992). Таким образом, согласно дополнительным аспектам в изобретении предложено: 1) Соединение формулы (I), как оно определено выше, его фармацевтически приемлемые соли,сольваты и полиморфы для применения в качестве лекарства. 2) Применение соединения формулы (I), как оно определено выше, его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и полиморфов в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения расстройства, в которое вовлечена регуляция функции переносчиков моноаминов, например гипертензии,депрессии, генерализированного тревожного расстройства, фобий, посттравматического стрессового расстройства, уклоняющегося расстройства личности, преждевременной эякуляция, расстройств приема пищи, ожирения, зависимостей от химических веществ, "гистаминовой" головной боли, мигрени, боли,болезни Альцгеймера, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройств памяти, болезней Паркинсона, эндокринных расстройств, вазоспазма, мозжечковой атаксии, расстройств желудочно-кишечного тракта, негативных симптомов шизофрении, предменструального синдрома, синдрома фибромиалгии, недержания при стрессе, синдрома Туретта, трихокриптомании, клептомании,мужской импотенции, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), хронической пароксизмальной гемикрании, головной боли (ассоциированной с васкулярными расстройствами), эмоциональной неустойчивости, патологического плача, расстройства сна (каталепсии) и шока. 3) Применение соединения формулы (I), как оно определено выше, его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или полиморфов в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения расстройства, в которое вовлечена регуляция функции переносчиков моноаминов, где такое расстройство представляет собой депрессию, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, обсессивнокомпульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, расстройство злоупотребления веществами или сексуальную дисфункцию.-7 008936 4) Применение соединения общей формулы (I), как оно определено выше, его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или полиморфов в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения преждевременной эякуляции, и также предложен способ лечения или предупреждения преждевременной эякуляции,при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении или предупреждении, вводят это соединение. 5) Способ лечения или предупреждения депрессии, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, расстройств злоупотребления веществами или сексуальной дисфункции, включая преждевременную эякуляцию, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении или предупреждении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как оно определено выше, его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или полиморфов. 6) Способ увеличения латентного периода, предшествующего эякуляции, при котором мужчине,желающему увеличить латентный период, предшествующий эякуляции, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как оно определено выше, его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или полиморфов. 7) Соединение формулы (I), как оно определено выше, его фармацевтически приемлемые соли,сольваты или полиморфы для лечения или предупреждения расстройства, в которое вовлечено регулирование функции переносчиков моноаминов, например депрессии, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, расстройств злоупотребления веществами или сексуальной дисфункции, включая преждевременную эякуляцию. Очевидно, что все ссылки в данном описании на лечение, включают в себя излечивающее, паллиативное и профилактическое лечение. Соединения по изобретению можно вводить сами по себе или как часть комбинированного лечения. Если вводят комбинацию активных агентов, то их можно вводить одновременно, раздельно или последовательно. В частности, соединения по изобретению для лечения РЕ (преждевременной эякуляции) можно комбинировать со следующими лекарствами: альфа-блокаторами (например, фентоламином, доксазазимом (doxazasim), тансулозином(tansulosin), теразазином (terazasin), празазином и примером 19 из WO9830560); апоморфином - рекомендации по применению апоморфина в качестве фармацевтического средства можно найти в US-A-5945117;D2 агонистами допамина (например, премиприксалом (Premiprixal), соединением номер PNU95666 от Pharmacia Upjohn); агонистами меланокортиновых рецепторов (например, меланотаном II (Melanotan II; агонистами PGE1 (простагландин Е 1) рецепторов (например, алпростадилом (alprostadil; ингибиторами переносчиков моноаминов, в частности ингибиторами обратного захвата норадреналина (NRIs) (например, ребоксетином (Reboxetine), другими ингибиторами обратного захвата серотонина(SRIs) (например, пароксетином (paroxetine) или ингибиторами обратного захвата допамина (DRIs); антагонистами 5-НТ 1 А (например, робалзотаном (robalzotan; Для применения у людей соединения по изобретению можно вводить сами по себе, но при терапевтическом лечении людей их обычно вводят в смеси с подходящим фармацевтическим эксципиентом,разбавителем или носителем, выбранными с учетом намеченного пути введения и обычной фармацевтической практики. Соответственно, в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая соединение формулы (I), как оно здесь раскрыто, или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или полиморфы и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Например, соединения по изобретению можно вводить перорально, трансбуккально или сублингвально в форме таблеток, капсул (включая мягкие гелевые капсулы), овулей, эликсиров, растворов или суспензий, которые могут содержать ароматизирующие или красящие агенты, для применения с немедленным, отсроченным, модифицированным, продленным, повторным, контролируемым высвобождением или с пульсирующей доставкой. Соединения по изобретению также можно вводить при помощи внутрикавернозной инъекции. Соединения по изобретению также можно вводить посредством быстро-8 008936 диспергирующихся или быстрорастворимых лекарственных форм. Такие таблетки могут содержать эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, глицин и крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный или крахмал тапиоки), разрыхлители, такие как натрия крахмалгликолят,кросскармеллоза натрия и некоторые комплексные силикаты, и связывающие вещества для грануляции,такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРMС), гидроксипропилцеллюлоза(НРС), сахароза, желатин и акация. Кроме того, могут быть включены смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерилбегенат и тальк. Твердые композиции аналогичного типа можно использовать как наполнители в желатиновых капсулах. Предпочтительные эксципиенты в этом случае включают в себя лактозу, крахмал, целлюлозу, молочный сахар или высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Для водных суспензий и/или эликсиров соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли можно объединять с различными подслащивающими или ароматизирующими агентами, подкрашивающими веществами или красителями,с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами и с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль и глицерин, и их комбинациями. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и пульсирующим высвобождением могут содержать такие же эксципиенты, как те, что подробно описаны для лекарственных форм с немедленным высвобождением, вместе с дополнительными эксципиентами, которые действуют как модификаторы скорости высвобождения, будучи нанесенными в виде покрытия и/или включенными в ядро данного средства. Модификаторы скорости высвобождения включают в себя, но не ограничены исключительно ими, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, полиэтиленоксид, ксантановую смолу, карбомер, аммонийнометакрилатный сополимер, гидрированное касторовое масло, карнубский воск, твердый парафин, целлюлозы ацетат-фталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимер метакриловой кислоты и их смеси. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и пульсирующим высвобождением могут содержать один эксципиент, модифицирующий скорость высвобождения, или комбинацию таких эксципиентов. Эксципиенты, модифицирующие скорость высвобождения, могут присутствовать как внутри лекарственной формы, т.е. внутри матрикса, так и/или на лекарственной форме, т.е. на поверхности или оболочке. Быстродиспергирующиеся или быстрорастворимые дозированные препараты (fast dispersing or dissolving dosage formulations, FDDFs) могут содержать следующие ингредиенты: аспартам, ацесульфам калия, лимонную кислоту, кросскармеллозу натрия, кроссповидон, диаскорбиновую кислоту, этилакрилат, этилцеллюлозу, желатин, гидроксипропилметилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, метилметакрилат, мятный ароматизатор, полиэтиленгликоль, тонкодисперсный диоксид кремния, диоксид силикона,натрия крахмалгликолят, стеарилфумарат натрия, сорбит, ксилит. Термины диспергирующийся и растворимый при использовании здесь для описания FDDFs зависят от растворимости использованного лекарственного вещества, т.е. когда лекарственное вещество нерастворимо, можно изготовить быстродиспергирующуюся лекарственную форму, а когда лекарственное вещество растворимо, можно изготовить быстрорастворимую лекарственную форму. Соединения по изобретению также можно вводить парентерально, например внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно, внутриоболочечно, интравентикулярно, интрауретрально, интрастернально, интракраниально, внутримышечно или подкожно, или их можно вводить способом инфузии. Для такого парентерального введения их лучше использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например достаточное количество солей или глюкозы для получения раствора, изотоничного с кровью. Водные растворы, если необходимо, должны быть соответствующим способом забуферены (предпочтительно до рН от 3 до 9). Получение соответствующих парентеральных препаратов в стерильных условиях легко осуществимо при помощи стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области техники. Следующие уровни дозировок и другие уровни дозировок в изобретении приведены для среднего человека, имеющего массу приблизительно от 65 до 70 кг. Специалисты в данной области техники легко могут определить уровни дозировки, требуемые для субъекта, масса которого выходит за пределы этого промежутка, такого как дети и пожилые люди. Суточная доза соединений по изобретению или их солей, или сольватов для перорального и парентерального введениям пациентам-людям обычно составляет от 10 до 500 мг (в однократной или разделенных дозах). Таким образом, например, таблетки или капсулы соединений по изобретению или их солей, или сольватов могут содержать от 5 до 250 мг активного соединения для введения один, или два, или более раз, как целесообразно. Лечащий врач в любом случае определит фактическую дозировку, которая будет наиболее подходящей для какого-либо конкретного пациента и будет меняться в зависимости от возраста, массы и реакции конкретного пациента. Указанные выше дозировки являются примерами усредненного случая. Конечно, могут иметь место отдельные случаи, когда полезны более высокие или более низкие дозировки, и они входят в объем данного изобретения. Специалистам в данной области техники-9 008936 очевидно, что при лечении некоторых состояний (включая РЕ) соединения по изобретению можно принимать в виде одной дозы на основании того "сколько требуется" (т.е. как необходимо или желательно). Пример препарата в виде таблетки. В общем случае препарат в виде таблетки обычно может содержать между приблизительно 0,01 и 500 мг соединения по настоящему изобретению (или его соли), в то время как масса наполнения таблеток может варьировать от 50 до 1000 мг. Показан примерный препарат для таблетки 10 мг: Ингредиент% мас./мас. Свободная кислота,свободное основание или соль соединения 10,000 Лактоза 64,125 Крахмал 21,375 Кросскармеллоза натрия 3,000 Стеарат магния 1,500 Это количество обычно регулируют в соответствии с активностью лекарственного средства. Соединения по изобретению также можно вводить интраназально или путем ингаляции, и их удобно доставлять в форме сухого порошкового ингалятора или в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением насоса, спрея или распылителя с использованием подходящего пропеллента,например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, гидрофторалкана, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134A [товарный знак]) или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропана (HFA 227EA[товарный знак]), двуокиси углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением единицу дозирования можно определить путем обеспечения клапана для высвобождения отмеренного количества. Находящиеся под давлением контейнер, насос, спрей или распылитель могут содержать раствор или суспензию активного соединения, например, с использованием смеси этанола и пропеллента в качестве растворителя, причем она может дополнительно содержать смазывающее вещество, например сорбитантриолеат. Капсулы и картриджи (сделанные, например, из желатина) для применения в ингаляторе или инсуффляторе можно изготовить таким образом, чтобы они содержали порошковую смесь соединения по изобретению и подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал. Аэрозольные или сухие порошковые препараты предпочтительно компоновать так, чтобы каждая отмеренная доза или "впрыск" содержала от 1 до 50 мг соединения по изобретению для доставки пациенту. Общая суточная доза с аэрозолем будет составлять от 1 до 50 мг, которую можно вводить в однократной дозе или чаще в разделенных дозах в течение суток. Соединения по изобретению также можно изготовить в виде препарата для доставки посредством атомайзера. Препараты для атомайзерных устройств могут содержать такие ингредиенты, как солюбилизаторы, эмульгаторы или суспендирующие агенты: воду, этанол, глицерин, пропиленгликоль, низкомолекулярные полиэтиленгликоли, хлорид натрия, фторуглероды, эфиры полиэтиленгликоля, сорбитантриолеат, олеиновую кислоту. Альтернативно соединения по изобретению можно вводить в форме суппозитория либо пессария или их можно наносить местно в форме геля, гидрогеля, лосьона, раствора, крема, мази или опудривающего порошка. Соединения по изобретению также можно вводить накожно или чрескожно, например, путем применения кожного пластыря. Их также можно вводить глазным, легочным или ректальным путями. Для офтальмологического применения соединения можно приготовить в виде микронизированных суспензий в изотоническом стерильном физиологическом растворе с подведенным рН или предпочтительно в виде растворов в изотоническом стерильном физиологическом растворе с подведенным рН,возможно, в комбинации с консервантом, таким как бензилалкония хлорид. Альтернативно, их можно приготовить в виде мази, такой как вазелин. Для местного нанесения на кожу соединения по изобретению можно приготовить в виде подходящей мази, содержащей активное соединение, суспендированное или растворенное в, например, смеси с одним или более чем одним из числа следующих компонентов: минеральное масло, жидкий вазелин,белый вазелин, пропиленгликоль, соединение полиоксиэтилена с полиоксипропиленом, эмульгирующий воск и вода. Альтернативно их можно приготовить в виде соответствующего лосьона или крема,суспендированного или растворенного в, например, смеси одного или более чем одного из следующих компонентов: минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полиэтиленгликоль, вазелиновое масло, полисорбат 60, цетиловые эфиры, воск, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и вода. Соединения по изобретению также можно использовать в комбинации с циклодекстрином. Известно,что циклодекстрины образуют комплексы включения и без включения с молекулами лекарственных средств. Образование комплекса лекарственное средство-циклодекстрин может изменять растворимость, скорость растворения, биодоступность и/или стабильность молекулы лекарственного средства. Комплексы лекарственное средство-циклодекстрин обычно пригодны для большинства лекарственных форм и путей ведения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным средством циклодекстрин можно использовать в качестве вспомогательной добавки, например в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Наиболее широко используемыми являются альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, соответствующие- 10008936 примеры описаны в WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 и WO-A-98/55148. Для перорального или парентерального введения пациентам-людям суточные уровни дозировки соединений по изобретению будут составлять от 0,01 до 30 мг/кг (в однократной или разделенных дозах) и предпочтительно будут находиться в диапазоне от 0,01 до 5 мг/кг. Таким образом, таблетки будут содержать от 1 мг до 0,4 г соединения для введения однократно либо два или более раз, как целесообразно. Лечащий врач в любом случае определит фактическую дозировку, которая будет наиболее подходящей для конкретного пациента и которая будет варьироватья в зависимости от возраста, массы и реакции конкретного пациента. Указанные выше дозировки являются, конечно, только примерами усредненного случая, и могут иметь место случаи, когда полезны более высокие или более низкие дозировки, и они входят в объем данного изобретения. Предпочтительным является пероральное введение. Предпочтительно введение производят непосредственно перед тем, как требуется эффект. Для ветеринарного применения соединение по изобретению или его ветеринарно приемлемую соль,или его ветеринарно приемлемый сольват или пролекарство вводят в виде подходящего приемлемого препарата в соответствии с обычной ветеринарной практикой, и ветеринарный врач определяет режим дозирования и путь введения, который является наиболее подходящим для конкретного животного. Таким образом, в соответствии с еще одним аспектом в изобретении предложен фармацевтический препарат, содержащий соединение формулы (I), как определено в первом аспекте, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель. Данное изобретение проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами, в которых использованы следующие аббревиатуры и определения:N,N-диметилформамид Прим. пример сканирование положительных ионов с электрораспылительной ионизациейMS масс-спектр ЯМР ядерный магнитный резонанс Пред. предшественник Подг. пример подготовительный примерTS+ сканирование положительных ионов с термораспылительной ионизацией(1-[3-диметиламинопропил]-3 этилкарбодиимида гидрохлорид) Спектры 1 Н ядерного магнитного резонанса (ЯМР) во всех случаях согласовывались с предложенными структурами. Характеристические химические сдвигиприведены в миллионных долях вниз от тетраметилсилана с использованием традиционных сокращений для обозначения основных пиков: например, s - синглет; d - дублет; t - триплет; q - квартет; m - мультиплет; br - широкий. Для распространенных растворителей использовали следующие аббревиатуры: CDCl3 - дейтерохлороформ; DMSO - диметилсульфоксид. Сокращение фунт/кв.дюйм означает фунты на квадратный дюйм, a LRMS означает масс-спектрометрию низкого разрешения. Когда использовали тонкослойную хроматографию (TLC), это относится к TLC на силикагеле, с использование пластинок силикагеля 60 F254, Rf представляет собой расстояние, пройденное соединением, разделенное на расстояние, пройденное фронтом растворителей наTLC пластинке. Точки плавления определяли, используя Perkin Elmer DSC7 при скорости нагрева 20 С/мин. Где это указано, соединения характеризовали в виде их солей гидрохлоридов. Обычный способ образования гидрохлоридов приведен в примере 48. Этот способ можно осуществить с другими растворителями, например диэтиловым эфиром или DCM. Продукт из подготовительного примера 57 (1,56 г, 5,73 ммоль) растворяли в THF и обрабатывали комплексом боран-THF (1 М в THF). Полученный в результате желтый раствор нагревали с обратным холодильником в течение 4,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили осторожным добавлением 6 М соляной кислоты (17 мл) и затем смесь нагревали с обратным холодильником в течение еще 4 ч. Реакционную смесь выпаривали для удаления большей части THF и полученный в результате желтый раствор промывали Et2O (210 мл). Водную фракцию подщелачивали до рН 12, используя гранулы NaOH, и экстрагировали ЕtOАС (320 мл), затем DCM (320 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO4) и упаривали до розового масла. После очистки флэшхроматографией [SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (95:5:0,5)] получали указанное в заголовке соединение в виде окрашенного в розовый цвет масла (646 мг, 42%);H (CDCl3, 400 МГц) 2,42 (3 Н, s), 3,87 (3 Н, s), 3,92 (2 Н, s), 6,48 (1 Н, dd), 6,58 (1 Н, d), 7,15 (1 Н, d),7,41 (1 Н, d), 8,22 (1 Н, s), 8,39 (1 Н, d). Примеры 2-16. Следующие соединения формулы (Iс), т.е. соединения общей формулы (I), где R1 и R2 являются водородом, получали способом, аналогичным примеру 1, начиная с указанного нитрильного промежуточного соединения Продукт из подготовительного примера 48 (500 мг, 1,9 ммоль) растворяли в смеси вода/уксусная кислота/пиридин (1:1:2, 15 мл), добавляли гипофосфит натрия (1,0 г, 11,4 ммоль) и смесь доводили до рН приблизительно 4 добавлением ледяной АсОН. Добавляли никель Ренея (50% взвесь в воде; 200 мг) и смесь нагревали при 50 С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры катализатор удаляли фильтрацией и рН фильтрата доводили до рН 10-11 добавлением карбоната натрия и воды. Смесь затем экстрагировали три раза DCM и объединенные органические слои промывали водой, сушили(MgSO4) и выпаривали. Полученное в результате масло очищали дважды флэш-хроматографией, сначала[SiO2; DCM/MeOH, (95:5)] и затем [SiO2; EtOAc/пентан/метанол (80:20:2)] с получением указанного в заголовке соединения в виде кремового твердого вещества (10 мг, 22%);(CDCl3, 400 МГц) 8,26 (1 Н, s),7,96 (1 Н, s), 7,67 (2 Н, d), 7,24 (2 Н, d), 4,19 (2 Н, s); MS m/z (TS+) 270 (MH+). Пример 18. N-Метил-N-4-[4-(метилсульфанил)фенокси]-3-пиридинил)метил)амин Продукт из подготовительного примера 25 (3,73 г, 15 ммоль) растворяли в 8 М MeNH2 в этанольном растворе (19 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. По частям в течение 30 мин добавляли боргидрид натрия (1,7 г, 45 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь затем выпаривали до сухости, разбавляли водой (10 мл) и гасили осторожным добавлением 2 М HCl до тех пор, пока не прекращалось бурное выделение газа. После 5 мин выстаивания смесь подщелачивали добавлением 2 М раствора гидроксида натрия, экстрагировали EtOAc(225 мл) и упаривали до желтого масла. Указанное в заголовке соединение получали в виде масла после очистки флэш-хроматографией [SiO2; DСM/метанол/880 NH3 (93:7:1)], а соль гидрохлорид образовывалась путем растворения в EtOAc (200 мл) и обработки 1 М HCl в диэтиловом эфире (35 мл). Продукт собирали фильтрацией и сушили под вакуумом (3,40 г, 68%); бис-HCl соль: H (CD3OD, 300 МГц) 2,54 (3H, s), 2,90 (3H, s), 4,60 (2 Н, s), 7,26 (1 Н, d), 7,37 (2 Н, d),7,48 (2 Н, d), 8,73 (1 Н, d), 9,03 (1 Н, s); MS m/z (TS+) 261 (MH+). Примеры 19-33. Следующие соединения формулы (Id), т.е. соединения общей формулы (I), где R1 является метилом,2 Пентафторфенол (852 мг, 4,64 ммоль) растворяли в диэтиловом эфире (15 мл) и раствор охлаждали до 0 С. Добавляли муравьиную кислоту (209 мкл, 5,56 моль), затем DCCl (956 мг, 4,64 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Белую суспензию фильтровали и фильтрат охлаждали до 0 С и обрабатывали раствором продукта из примера 1 (640 мг, 2,32 ммоль) в DCM (10 мл) и триэтиламином (323 мкл,2,32 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворители затем удаляли при пониженном давлении и остаток подщелачивали водой(10 мл)/880 NH3 (1 мл) и экстрагировали DCM (415 мл). Объединенные органические экстракты сушили(MgSO4) и упаривали до маслянистого твердого остатка (844 мг, приблизительно 100%);H (CDCl3, 400 МГц) 2,42 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,55 (2 Н, s), 5,98 (1 Н, brs), 6,50 (1 Н, dd) 6,59 (1 Н, d),7,17 (1 Н, d), 7,31 (1 Н, d), 8,21 (1 Н, s), 8,29 (1 Н, s), 8,38 (1 Н, d). Это вещество переносили непосредственно на стадию восстановления без дополнительной очистки. Неочищенный формамид растворяли в THF (10 мл) и обрабатывали комплексом боран-THF (1 M в THF, 7 мл, 7 ммоль). Полученный в результате бледно-желтый раствор нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили осторожным добавлением 6 М HCl (7 мл) и смесь последовательно нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Большую часть THF удаляли выпариванием и полученный в результате водный раствор промывали диэтиловым эфиром(210 мл) и затем подщелачивали добавлением 880 NH3. После экстракции DCM (410 мл), последующей сушки объединенных экстрактов (MgSO4) и выпаривания получали прозрачное масло. После очистки флэш-хроматографией [SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (95:5:0,5)] получали требуемое соединение в виде бесцветного масла. Часть этого вещества (300 мг) растворяли в DCM (5 мл) и обрабатывали 1 М HCl в диэтиловом эфире (5 мл) и полученную в результате смесь упаривали до сухости дважды из DCM. Полу- 17008936 ченное в результате желтое масло растворяли в DCM (5 мл) и обрабатывали по каплям диэтиловым эфиром, чтобы вызвать образование осадка. Растворители удаляли при пониженном давлении и полученное в результате бледно-желтое твердое вещество сушили под вакуумом (345 мг); бис-HCl соль: H (CD3OD, 400 МГц) 2,39 (3H, s), 2,87 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,58 (2 Н, s), 6,87 (1 Н, dd),6,95 (1 Н, d), 7,29 (1 Н, d), 8,06 (1 Н, d), 8,28 (1 Н, s), 8,58 (1 Н, d); MS m/z (TS+) 291 (MH+). Примеры 35-47. Следующие соединения формулы (Iе), т.е. соединения общей формулы (I), где R1 является метилом,2 Альтернативно амин примера 38 можно получить из амида из подготовительного примера 64 следующим образом.BH3THF (1 М раствор в THF, 400 мл, 0,4 моль) добавляли в течение 10 мин к раствору соединения из подготовительного примера 64 (28 3 г, 0,098 моль) в THF (200 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем гасили осторожным добавлением MеОН (500 мл). После перемешивания в течение 30 мин растворитель удаляли в вакууме и остаток переносили в MеОН (100 мл) и осторожно обрабатывали 6 М HCl (700 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 45 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и частично нейтрализовали добавлением 12 М NaOH (300 мл) при охлаждении. Смесь доводили до рН 6 добавлением Na2HPO4 (тв.) и встряхивали с EtOAc (800 мл) с получением 3 слоев. Нижний водный слой подщелачивали до рН 10 с помощью 12 М NaOH и экстрагировали EtOAc (2600 мл). Средний слой разделяли между 2 М NaOH (200 мл) и EtOAc (500 мл) и объединенные органические экстракты нижнего и среднего слоев сушили (MgSO4) и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (18 г, 67%) в виде желтого масла. Его переносили в изопропиловый спирт (400 мл) и по каплям при перемешивании добавляли раствор L-винной кислоты (9,5 г, 63 ммоль) в изопропиловом спирте (30 мл). Полученную в результате суспензию быстро нагревали до кипения с обратным холодильником, пока все твердое вещество не растворялось, и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Полученный в результате осадок отфильтровывали, сушили под вакуумом и перекристаллизовывали из ЕtOН (дважды из 200 мл) с получением соли монотартрата соединения из примера 38 (20,24 г) в виде кристаллического твердого вещества;N-[4-(2,3-Дигидро-1,4-бензоксатиин-7-илокси)-6-метил-3-пиридинил]метил-N Продукт из подготовительного примера 40 (1,23 г, 3,89 ммоль) обрабатывали комплексом боранTHF (1 M в THF) (10 мл, 10 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили добавлением метанола (10 мл). Полученный в результате раствор выпаривали до желтого масла, которое обрабатывали 6 М HCl (10 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор осторожно выливали на избыток твердого K2CO3 и полученную в результате смесь экстрагировалиDCM (230 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO4) и выпаривали до прозрачного масла. После очистки этого масла флэш-хроматографией [SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (93:7:1)] получали продукт в виде прозрачного масла. Его перерастворяли в EtOAc (30 мл) и обрабатывали 1 М HCl в диэтиловом эфире (10 мл, 10 ммоль) с образованием соли бис-гидрохлорид, которую собирали фильтрацией и промывали избытком диэтилового эфира (1,026 г, 67%); бис-HCl соль: Н (CD3OD, 400 МГц) 2,61 (3H, s), 2,81 (3H, s), 3,17 (2 Н, m), 4,41 (2 Н, m), 4,46 (2 Н, s),6,81 (2 Н, brs), 7,12 (1 Н, s), 7,20 (1 Н, d), 8,79 (1 Н, s); MS m/z (ES+) 303 (MН+). Примеры 49-52. Следующие соединения формулы (If), т.е. соединения общей формулы (I), где R1 является метилом,2R является водородом, Q является -С(Mе)-, M является -N-, и L и U представляют собой -С(Н)-, получали способами, аналогичными примеру 48, из указанного предшествующего амида Указанное в заголовке соединение получали из амида из подготовительного примера 45 способом примера 48; Указанное в заголовке соединение получали из амида из подготовительного примера 46 способом примера 48; Указанное в заголовке соединение получали из первичного амина из примера 54 способом примера 34;H (CD3OD, 400 МГц) 2,47 (3H, s), 2,63 (3H, s), 2,86 (3H, s), 4,50 (2 Н, s), 7,10 (2 Н, br), 7,34 (1 Н, br),7,54 (1 Н, br), 8,82 (1 Н, s); MS m/z (ES+) 309 (MH+). Примеры 56-57. Следующие соединения формулы (Ig), т.е. соединения общей формулы (I), где R1 является метилом,2R является водородом, U является -N-, и L, M и Q представляют собой -С(Н)-, получали способами, аналогичными примеру 18, из указанных предшествующих альдегидов Соль бис-гидрохлорид соединения из примера 25 (354 мг, 1,02 ммоль) растворяли в DCM (10 мл) и обрабатывали формальдегидом (37% водный, 83 мкл, 1,02 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (435 мг, 2,05 ммоль) и перемешивание поддерживали в течение 30 мин. Реакцию гасили добавлением 2 М HCl и затем подщелачивали 10% вод- 23008936 ным раствором K2 СО 3. Полученную в результате смесь экстрагировали EtOAc (350 мл) и объединенные органические фракции сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до объема 50 мл. При перемешивании добавляли эфирную HCl для образования соли бис-гидрохлорид и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь затем выпаривали до сухости и вязкий остаток перемешивали в диэтиловом эфире в течение 30 мин. Полученное в результате грязно-белое твердое вещество собирали фильтрацией (220 мг, 60%); бис-HCl соль: H (CD3OD, 400 МГц) 3,06 (6 Н, s), 3,35 (2 Н, m), 3,47 (2 Н, m), 4,72 (2 Н, s), 7,00 (1 Н, d),7,23 (1 Н, s), 7,31 (1 Н, d), 7,40 (1 Н, d), 8,65 (1 Н, d), 9,11 (1 Н, s); MS m/z (TS+) 287 (MН+). Примеры 59-93. Следующие соединения формулы (Ih), т.е. соединения общей формулы (I), где R1 и R2 являются метилом, получали из указанных подходящих вторичных или первичных аминов, используя способы, аналогичные примеру 58. Когда в качестве исходных веществ использовали первичные амины, использовали три эквивалента формальдегида и четыре эквивалента триацетоксиборгидрида натрия