Комбинация ингибитора обратного захвата серотонина и антагониста, обратного агониста или неполного агониста 5-нт2с-рецептора

006391 Настоящее изобретение относится к применению некоторых соединений и к композициям соединений, обладающих избирательной ингибирующей обратный захват серотонина активностью и антагонистической, неполной агонистической или обратной агонистической активностью в отношении к 5-НТ 2 С,для лечения депрессии и других аффективных расстройств. Комбинированным ингибирующим обратный захват серотонина действием и антагонистическим, неполным агонистическим и обратным агонистическим действием в отношении 5-НТ 2 С может обладать одно химическое соединение или два различных химических соединения. Избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина (далее обозначенного аббревиатуройSSRI) стали первыми лекарственными препаратами, выбранными для лечения депрессии, некоторых форм тревоги и социальной фобии, поскольку они эффективны, хорошо переносятся и обладают благоприятным профилем безопасности по сравнению с классическими трициклическими антидепрессантами. Однако клинические исследования депрессии показали, что имеет место значительное число случаев с отсутствием ответной реакции на SSRI, до 30%. Другим фактором при лечении антидепрессантами,которым часто пренебрегают, является согласие пациента лечиться, которое имеет достаточно сильное влияние на мотивацию пациента продолжать фармакотерапию. Прежде всего, имеет место задержка лечебного действия SSRI. Иногда симптомы заболевания даже ухудшаются во время первых недель лечения. Во-вторых, половая дисфункция является побочным эффектом, общим для всех SSRI. Без достаточного внимания к этим проблемам маловероятен реальный прогресс в фармакотерапии депрессии и тревоги. Для того чтобы справиться с отсутствием ответной реакции на лечение, в некоторых случаях психиатры применяют стратегии усиления. Усиление терапии антидепрессантами может проводиться посредством совместного введения стабилизаторов настроения, таких как карбонат лития или трийодтиронин, или применением электрошока. Действие комбинированного введения соединения, которое ингибирует обратный захват серотонина, и антагониста 5-HT1A-peцептора оценивалось в нескольких исследованиях (Innis R.B. et al., Eur. J.Trends in Pharmacol. Science 1994, 15, 220). В данных исследованиях было установлено, что антагонисты 5-НТ 1 А-рецептора будут снимать первоначальное торможение нейропередачи с участием 5-НТ, индуцированное ингибиторами обратного захвата серотонина, и таким образом приводить к немедленному подъему нейропередачи с участием 5-НТ и быстрому началу лечебного действия. Было подано несколько заявок на выдачу патента, относящихся к применению комбинации антагониста 5-HT1A и ингибитора обратного захвата серотонина для лечения депрессии (см., например, ЕР-А 2687472 и ЕР-А 2-714663). Другим подходом повышения 5-НТ в терминалях является блокада 5-НТ 1 В-ауторецептора. В опытах с микродиализом на крысах действительно было показано, что повышение уровня 5-НТ в гиппокампе под действием циталопрама усиливается GMC 2-29, представляющим опытный антагонист 5-НТ 1 Врецептора. Было подано несколько заявок на выдачу патента, включающих комбинацию SSRI и антагониста или неполного агониста 5-HT1B (WO 97/28141, WO 96/03400, ЕР-А-701819 и WO 99/13877). Было показано, что 5-НТ 2 С-лиганды могут оказывать влияние на высвобождение допамина (DA) и норадреналина (NE) в лобной коре головного мозга крыс. Так, агонист 5-НТ 2 С, Ro 60-0175 и избирательный антагонист 5-НТ 2 С SB-242084, соответственно подавляли и повышали уровни как DA, так и NE без изменения уровней серотонина (5-НТ) (Millan M.J. et al. Neuropharmacology 1998, 37, p. 953-955). Аналогичное наблюдение было сделано с избирательным антагонистом 5-НТ 2 В/2 С, SB-206553 (Gobert A. et al.Neuropharmacology 1999, 38, p. 315-317). Активация 5-HT2C-рецепторов избирательным агонистом МК 212 ингибировала индуцированное морфином высвобождение DA в крысиных ядрах (Willins D.L. et al.Brain Res. 1998, 781, p. 291-299). В предшествующей работе было показано, что индуцированное хипазином снижение высвобождения NE в гиппокампе крыс снималось ритансерином (Done C.J. et al. Br. J.Pharmacol. 1992, 107, p. 240-245). Таким образом, вероятно, 5-НТ 2 С-рецепторы оказывают влияние на высвобождение NE и DA, но не 5-НТ. Milan et al. (1998, 1999) вводили одни 5-НТ 2 С-лиганды, и не было установлено их воздействия на высвобождение 5-НТ. Известно, что циталопрам и флуоксетин обладают межопосредуемым сродством к связыванию 5 НТ 2 С-рецепторов (Palvimaki E.P. Psychopharmacology (Berl.) 1996, 126, p. 234-240). Кроме того, сообщалось, что длительное введение циталопрама, флуоксетина и пароксетина приводит к функциональной десенситизации 5-НТ 2 С-рецепторов (Kennett G.A. et al. Neuropharmacology 1994, 33, p. 1581-1588; Maj J. etal. Psychopharmacology (Berl.) 1996, 127, p. 73-82 and Quested D.J. Psychopharmacology (Berl.) 1997, 133,305-308). Было высказано предположение, что данное изменение может внести вклад в терапевтическую эффективность при депрессии, тревоге и ОКР (обсессивно-компульсивном расстройстве). В недавно проведенном клиническом исследовании было показано, что пиндолол и миансерин повышают эффективность флуоксетина при лечении устойчивых к терапии пациентов и что миансерин может сокращать латентный период начала антидепрессантного действия в комбинации с флуоксетином. Действие миансерина в данном исследовании можно объяснить по меньшей мере четырьмя различными-1 006391 механизмами, относящимися к действию миансерина на обмен норадреналина, блокаде 2-рецепторов и его агонистическому действию на 5-НТ 2 А/2 С-рецепторы (Maes et al. J. Clin. Psychopharmacol. 1999, 19, 2, p. 177-182). Однако сообщалось, что в тесте с принудительным плаванием на мышах, предварительное введение избирательных антагонистов 5-НТ 2 А/2 С, ритансерина (4 мг/кг, в/б) или кетансерина (8 мг/кг, в/б) усиливало действие имипрамина (мг/кг, в/б) и дезипрамина (16 мг/кг, в/б), но не флуоксетина (16 мг/кг, в/б), циталопрама (16 мг/кг, в/б) или флавоксамина (8 мг/кг, в/б) (Redrobe J.P. et al. Eur. J. Pharmacol. 1997, 325,129-135). В настоящее время было установлено, что комбинация ингибитора обратного захвата серотонина с соединением, обладающим антагонистическим и обратным агонистическим действием (соединения, обладающие отрицательной эффективностью в отношении 5-НТ 2 С-рецептора) в отношении 5-НТ 2 С, обеспечивает значительное увеличение уровня 5-НТ в терминалях, что было определено в опытах с микродиализом. В частности, было установлено, что кетансерин, ритансерин, RS 102221 +)-транс-1-(5-хлор-3-(4 фторфенил)-1-инданил)-4-(2-(3-изопропил-2-имидазолидинон-1-ил)этил)пиперазин и 2,5-диметил-3-(4 фторфенил)-1-[1-[2-(имидазолидин-2-он-1-ил)этил]пиперидии-4-ил]-1H-индол в комбинации с SSRI синергитически действуют с повышением уровня внеклеточного серотонина. Применительно к людям, это будет означать более быстрое начало антидепрессантного действия в клинике и повышение или усиление терапевтического действия ингибитора обратного захвата серотонина (SRI). Описание изобретения Таким образом, настоящее изобретение относится к применению антагониста, обратного агониста или неполного агониста 5-НТ 2 С-рецептора для получения фармацевтической композиции, используемой в комбинации с ингибитором обратного захвата серотонина. В частности, настоящее изобретение относится к применению антагониста, обратного агониста или неполного агониста 5-НТ 2 С-рецептора для получения фармацевтической композиции, пригодной для усиления и/или обеспечения более быстрого начала терапевтического действия ингибитора обратного захвата серотонина. В предпочтительном воплощении изобретение относится к вышеуказанному применению, где ингибитор обратного захвата серотонина используется для лечении депрессии, тревоги и других аффективных расстройств, включая общую тревогу, паническую тревогу, обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессовое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство или социальную тревогу, расстройства питания, такие как булимия, анорексия и ожирение, фобии, дистимию, предменструальный синдром, нарушения познавательной способности, расстройства импульсивного контроля, дефицит внимания, характеризующийся гиперактивностью, привыкание к лекарствам или любое другое расстройство, поддающееся лечению SRI. В другом воплощении изобретение относится к применениюa) соединения, которое является ингибитором обратного захвата серотонина и антагонистом, обратным агонистом или неполным агонистом 5-НТ 2 С-рецептора, илиb) комбинации соединения, которое является ингибитором обратного захвата серотонина, и соединения, которое является антагонистом, обратным агонистом или неполным агонистом 5-НТ 2 С-рецептора,для получения фармацевтической композиции или набора, пригодных для лечения депрессии, тревоги и других аффективных расстройств, таких как общая тревога, паническая тревога, обсессивнокомпульсивное расстройство, острое стрессовое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство или социальная тревога, расстройства питания, такие как булимия, анорексия и ожирение, фобии,дистимия, предменструальный синдром, нарушения познавательной способности, расстройства импульсивного контроля, дефицит внимания, характеризующийся гиперактивностью, привыкание к лекарствам или любое другое расстройство, поддающееся лечению ингибиторами обратного захвата серотонина. В дополнительном воплощении изобретение относится к фармацевтической композиции или набору, включающим а) соединение, которое является ингибитором обратного захвата серотонина, и антагонистом, обратным агонистом или неполным агонистом 5-НТ 2 С-рецептора, илиb) комбинацию соединения, которое является ингибитором обратного захвата серотонина, и другого соединения, которое является антагонистом, обратным агонистом или неполным агонистом 5-НТ 2 Срецептора,и необязательно фармацевтически приемлемые носители или разбавители. В еще одном воплощении изобретение относится к способу лечения депрессии, тревоги и других аффективных расстройств, таких как общая тревога, паническая тревога, обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессовое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство или социальная тревога, расстройства питания, такие как булимия, анорексия и ожирение, фобии, дистимия, предменструальный синдром, нарушения познавательной способности, расстройства импульсивного контроля, дефицит внимания, характеризующийся гиперактивностью, привыкание к лекарствам или любое другое-2 006391 расстройство, поддающееся лечению ингибиторами обратного захвата серотонина, включающий введение человеку при его необходимости терапевтически эффективного количестваa) соединения, которое является ингибитором обратного захвата серотонина и антагонистом, обратным агонистом или неполным агонистом 5-НТ 2c-рецептора; илиb) комбинации соединения, которое является ингибитором обратного захвата серотонина, и соединения, которое является антагонистом, обратным агонистом или неполным агонистом 5-НТ 2C-рецептора. В определенном воплощении используется избирательный ингибитор обратного захвата серотонина. В другом определенном воплощении используется соединение, которое является избирательным для 5-НТ 2 С-рецептора. В дополнительном воплощении используется соединение, которое является антагонистом, обратным агонистом для 5-НТ 2 С-рецептора. Фармацевтическая композиция или набор по изобретению могут быть адаптированы для одновременного введения активных ингредиентов, или могут быть адаптированы для последовательного введения активных ингредиентов. Когда фармацевтическая композиция адаптирована для одновременного введения, активные ингредиенты могут находиться в одной и той же единичной дозированной форме. Когда фармацевтическая композиция или набор адаптированы для последовательного введения, активные ингредиенты могут находиться в отдельных дозированных формах, необязательно находящихся в одном и том же контейнере или упаковке. В частности, настоящее изобретение относится к применению и фармацевтическим композициям или наборам, включающим следующие комбинации: кетансерин и SRI, выбранный из циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, сертралина, пароксетина, флавоксамина, венлафаксина, дапоксетина, нефазодона, имипрамина, фемоксетина и кломипрамина,SB 242084 и SRI, выбранный из циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, сертралина, пароксетина, флавоксамина, венлафаксина, дапоксетина, нефазодона, имипрамина, фемоксетина и кломипрамина,SB 206553 и SRI, выбранный из циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, сертралина, пароксетина, флавоксамина, венлафаксина, дапоксетина, нефазодона, имипрамина, фемоксетина и кломипрамина,SB 243213 и SRI, выбранный из циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, сертралина, пароксетина, флавоксамина, венлафаксина, дапоксетина, нефазодона, имипрамина, фемоксетина и кломипрамина,SB 228356 и SRI, выбранный из циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, сертралина, пароксетина, флавоксамина, венлафаксина, дапоксетина, нефазодона, имипрамина, фемоксетина и кломипрамина,ритансерин и SRI, выбранный из циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, сертралина, пароксетина, флавоксамина, венлафаксина, дапоксетина, нефазодона, имипрамина, фемоксетина и кломипрамина,дерамциклан и SRI, выбранный из циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, сертралина, пароксетина, флавоксамина, венлафаксина, дапоксэтина, нефазодона, имипрамина, фемоксетина и кломипрамина,мертазепин и SRI, выбранный из циталопрама, эсциталопрама, флавоксамина, дапоксетина, нефазодона, имипрамина, фемоксетина и кломипрамина,миансерин и SRI, выбранный из циталопрама, эсциталопрама, сертралина, пароксетина, флавоксамина, венлафаксина, дапоксетина, нефазодона, фемоксетина и кломипрамина,сертиндол и SRI, выбранный из циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, сертралина, пароксетина, флавоксамина, венлафаксина, дапоксетина, нефазодона, имипрамина, фемоксетина и кломипрамина,YM 35992 и SRI, выбранный из циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, сертралина, пароксетина, флавоксамина, венлафаксина, дапоксетина, нефазодона, имипрамина, фемоксетина и кломипрамина,Ro 60-0795 и SRI, выбранный из циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, сертралина, пароксетина, флавоксамина, венлафаксина, дапоксетина, нефазодона, имипрамина, фемоксетина и кломипрамина,Org 38457 и SRI, выбранный из циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, сертралина, пароксетина, флавоксамина, венлафаксина, дапоксетина, нефазодона, имипрамина, фемоксетина и кломипрамина,Org 12962 и SRI, выбранный из циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, сертралина, пароксетина, флавоксамина, венлафаксина, дапоксетина, нефазодона, имипрамина, фемоксетина и кломипрамина,EGIS 8465 и SRI, выбранный из циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, сертралина, пароксетина, флавоксамина, венлафаксина, дапоксетина, нефазодона, имипрамина, фемоксетина и кломипрамина,иSRI, выбранный из циталопрама, эсциталопрама, флуоксатина, сертралина, пароксетина, флавоксамина,венлафаксина, дапоксетина, нефазодона, имипрамина, фемоксетина и кломипрамина. В конечном воплощении настоящее изобретение относится к способу идентификации соединений,пригодных для лечения депрессии, беспокойства и других аффективных расстройств, таких как общая тревога, паническая тревога, обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессовое расстройство,посттравматическое стрессовое расстройство или социальная тревога, расстройства питания, такие как булимия, анорексия и ожирение, фобии, дистимия, предменструальный синдром, нарушения познавательной способности, расстройства импульсивного контроля, дефицит внимания, характеризующийся гиперактивностью, привыкание к лекарствам или любое другое расстройство, поддающееся лечению ингибиторами обратного захвата серотонина, включающему в любом порядкеa) определение способности тестируемых соединений ингибировать обратный захват серотонина и отбор соединений, имеющих значение IС 50 ниже 20 нМ;b) определение сродства к связыванию тестируемых соединений 5-НТ 2 С-рецептора и отбор соединений, имеющих значения Ki ниже 30 нМ; и после этого определение эффективности отобранных соединений в отношении 5-НТ 2 С-рецептора и отбор соединений, которые являются антагонистами, обратными агонистами рецептора. Изобретение также включает соединения, идентифицированные данным способом. По изобретению было установлено, что совместное введение антагониста или обратного агониста 5-НТ 2 С-рецептора и ингибитора обратного захвата серотонина приводит к значительному повышению уровня серотонина в терминалях, что определили в опытах с микродиализом, по сравнению с введением одного ингибитора обратного захвата серотонина. Введение одних RS 102221, (+)-транс-1-(5-хлор-3-(4-фторфенил)-1-инданил)-4-(2-(3-изопропил-2 имидазолидинон-1-ил)этил)пиперазина, 2,5-диметил-3-(4-фторфенил)-1-[1-[2-(имидазолидин-2-он-1-ил) этил]пиперидин-4-ил]-1 Н-индола и кетансерина как таковых не вызывает повышения уровней серотонина, что определяли в опытах с микродиализом. По изобретению в исследованиях на животных было показано, что антагонист или обратный агонист 5-НТ 2 С-рецептора может обеспечить быстрое начало терапевтического действия ингибиторов обратного захвата серотонина и усиливать анксиолитическое действие ингибиторов обратного захвата серотонина. Применение комбинации антагониста, обратного агониста или неполного агониста 5-НТ 2 Срецептора и ингибитора обратного захвата серотонина может значительно снизить количество ингибитора обратного захвата серотонина, необходимого для лечения депрессии и других аффективных расстройств, и может таким образом уменьшать проявление побочных эффектов, вызванных ингибитором обратного захвата серотонина. В частности, комбинация уменьшенного количества SRI и антагониста,обратного агониста или неполного агониста 5-НТ 2 С-рецептора может снизить риск появления индуцированных SSRI половой дисфункции и нарушений сна. Совместное введение антагониста, обратного агониста или неполного агониста 5-НТ 2 С-рецептора и ингибитора обратного захвата серотонина может быть также пригодным для лечения рефракторной депрессии, т.е. депрессии, которую нельзя лечить соответствующим образом введением одного ингибитора обратного захвата серотонина. Обычно антагонист, обратный агонист или неполный агонист 5-НТ 2 Срецептора можно использовать в качестве дополнительной терапии для усиления ответной реакции наSRI у пациентов, когда не достигается по меньшей мере 40-60% уменьшения симптомов во время первых 6 недель лечения SRI. Соединения, которые являются как ингибиторами обратного захвата серотонина, так и антагонистами, обратными агонистами или неполными агонистами 5-НТ 2 С-рецептора могут иметь такие же фармакологические преимущества, как и комбинация ингибитора обратного захвата серотонина и антагонистов, обратных агонистов или неполных агонистов 5-НТ 2 С-рецептора в отношении снижения побочных эффектов, быстрого начала действия и при лечении устойчивых к терапии пациентов. В литературе были описаны многие антидепрессанты с ингибирующим обратный захват серотонина действием. Любое фармакологически активное соединение, которое в основном или частично проявляет его терапевтическое действие посредством ингибирования обратного захвата серотонина в ЦНС,может выиграть от усиления антагонистом, обратным агонистом или неполным агонистом 5-НТ 2 С. Последующий перечень включает ряд ингибиторов обратного захвата серотонина, которые могут выиграть от усиления антагонистом, обратным агонистом или неполным агонистом 5-НТ 2 С-рецептора: циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, R-флуоксетин, сертралин, пароксетин, флавоксамин, венлафаксин, дулоксетин, дапоксетин, нефазодон, имипрамин, имипрамин-N-оксид, дезипрамин, пирандамин,дазепинил, нефопам, бефуралин, фезоламин, фемоксетин, кломипрамин, цианоимипрамин, литоксетин,церикламин, сепроксетин, WY 27587, WY 27866, имелдин, ифоксетин, тифлукарбин, виквалин, милнаципран, базинаприн, YM 922, S 33005, F 98214-ТА, ОРС 14523, алапроклат, цианодотепин, тримипрамин,хинупрамин, дотиепин, амоксапин, нитроксазепин, McN 5652, McN 5707, VN 2222, L 792339, роксиндол,YM 35992, О 177, Org 6582, Org 6997, Org 6906, амитриптилин, амитриптилин-N-оксид, нортриптилин,-4 006391CL 255.663, перлиндол, индатралин, LY 113.821, LY 214.281, CGP 6085 A, RU 25.591, напамезол, диклофензин, тразодон, EMD 68.843, BMY 42.569, NS 2389, серклоремин, нитрохипазин, адеметионин, сибутрамин, кловоксамин. Указанные выше соединения можно использовать в виде основания или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Другие терапевтические соединения, которые могут выиграть от усиления антагонистами, обратными агонистами или неполными агонистами 5-НТ 2 С-рецептора, включают соединения, которые приводят к повышению внеклеточного уровня 5-НТ в синаптической щели, хотя они и не являются ингибиторами обратного захвата серотонина. Одним из таких соединений является тианептин. Следовательно, соединения, отличные от SRI, которые приводят к повышению внеклеточного уровня серотонина, можно использовать вместо SRI в каждом аспекте изобретения, как здесь описано. Вышеуказанный перечень ингибиторов обратного захвата серотонина и других соединений, которые приводят к увеличению внеклеточного уровня серотонина, нельзя рассматривать в качестве ограничивающего.SRI, которые являются особенно предпочтительными по настоящему изобретению, включают циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, сертралин, пароксетин, флавоксамин, венлафаксин, дапоксетин, нефазодон, имипрамин, фемоксетин и кломипрамин. Термин избирательный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI) означает ингибитор транспортеров моноамина, который обладает более сильным ингибирующим действием на транспортер серотонина, чем на транспортеры допамина и норадреналина. Особенно предпочтительными SSRI по изобретению являются циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, сертралин и пароксетин. Последующий перечень включает ряд антагонистов, неполных агонистов и обратных агонистов 5 НТ 2 С, которые можно использовать по изобретению: кетансерин, ритансерин, RS 102221, SB 242084, SB 206553, SB 200646A, SB 221284, SB 204741, SB 228357, SB 243213, SB 200646, азамиансерин, (+)-транс 1-(5-хлор-3-(4-фторфенил)-1-инданил)-4-(2-(3-изопропил-2-имидазолидинон-1-ил)этил)пиперазин и 2,5 диметил-3-(4-фторфенил)-1-[1-[2-(имидазолидин-2-он-1-ил)этил]пиперидин-4-ил]-1H-индол,флуоксетин, дерамциклан, мертазепин, миансерин, нефазодон, тразодон, YM 35992, Ro 60-0759, Org 38457, Org 12962, EGIS 8465, EGIS 9933, антипсихотические средства, обладающие воздействием на 5-НТ 2 Срецепторы, например, сертиндол, оланзапин и рисперидон, LY 53857, метерголин, пиреперон, спироперон, клозапин, дапоксетин, метисергид, серазапин, Ro 600491, S16924, циамемазин, SDZ NVI-085. В предпочтительном воплощении используется лиганд 5-НТ 2 С-рецептора, выбранный из кетансерина, SB 242084, SB 206553, SB 243213, SB 228356, ритансерина, дерамциклана, мертазепина, миансерина,сертиндола, YM 35992, Ro 60-0795, Org 38457, Org 12962, EGIS 8465 и RS 102221. Значения Ki для 5-НТ 2 С-рецептора некоторых соединений, упомянутых в перечне выше, представлены в таблице ниже Значения Ki, представленные в таблице, определяли с использованием теста связывания 5-НТ 2 С,описанного в экспериментальном разделе. Следует отметить, что другие тесты, модифицированные тесты и тесты, проведенные другими группами, могут дать цифры, которые несколько отличаются от цифр,представленных в таблице выше. Используемый здесь термин избирательный для 5-НТ 2 С-рецептора означает, что соединение обладает более высоким сродством к связыванию 5-НТ 2 С-рецептора, чем для других рецепторов серотонина. Дополнительные антагонисты или обратные агонисты 5-НТ 2 С-рецептора описаны, например, в WO 97/39001, WO 97/37989, WO 97/08167, WO 96/39382, WO 96/23769, WO 96/11930, WO 95/01976, WO 94/14801, WO 94/04533, Bromidge et al., J. Med, Chem., 2000, 43, 1123-113 and Bogeso et al. Schizophrenia 1995, Alfred Benzon Symposium 38, pp. 361-374. Вышеуказанный перечень антагонистов, обратных агонистов или неполных агонистов 5-НТ 2 Срецептора нельзя рассматривать в качестве ограничивающего. В определенном воплощении изобретения соединение или соединения, используемые по изобретению, обладают значением Ki для 5-НТ 2 С-рецептора, которое ниже 30 нМ, и значением IC50 для транспортера серотонина, которое ниже 20 нМ.-5 006391 Когда комбинированный ингибитор обратного захвата серотонина и антагонист, обратный агонист или неполный агонист 5-НТ 2 С используются по изобретению, предпочтительно соединение, теряющее сродство к связыванию допаминового рецептора, т.е. оно обладает значением IC50 выше 100 нМ для данного рецептора. Активные ингредиенты по изобретению можно использовать в виде свободного основания или в виде его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, которую получают взаимодействием основания с соответствующей кислотой. Примерами аддитивных солей органической кислоты по изобретению являются соли малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бисметиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислот, а также с 8-галогентеофиллинами, например, 8 бромтеофиллином. Примерами аддитивных солей неорганической кислоты по изобретению являются соли соляной, бромисто-водородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислот. Термин аддитивная соль, используемый здесь, включает сольваты, которые активные ингредиенты способны образовывать. Указанные сольваты включены в объем настоящего изобретения. Примерами таких сольватов являются, например, гидраты, алкоголяты и подобные. Циталопрам предпочтительно используют в виде гидробромида или в виде основания, эсциталопрам в виде оксалата, флуоксетин, сертралин и пароксетин в виде гидрохлорида и флавоксамин в виде малеата. Количество антагониста, обратного агониста или неполного агониста 5-НТ 2 С при комбинированной терапии может находиться в интервале примерно от 0,1 до примерно 150 мг/день, конкретно примерно от 0,1 до примерно 100 мг/день и конкретнее примерно от 0,5 до примерно 50 мг/день и еще конкретнее примерно от 1 до примерно 5 мг/день. Ингибиторы обратного захвата серотонина, особенно включая упомянутые здесь выше SSRI, различаются как по молекулярной массе, так и по активности. В результате количество ингибитора обратного захвата серотонина, используемое при комбинированной терапии, зависит от природы указанного ингибитора обратного захвата серотонина. Обычная доза промышленно доступных SRI хорошо известна. В одном воплощении изобретения ингибитор обратного захвата серотонина или соединение, вызывающее повышение уровня внеклеточного 5-НТ, вводят в более низких дозах, чем необходимые, когда используют одно соединение. В другом воплощении ингибитор обратного захвата серотонина или соединение,вызывающее повышение уровня внеклеточного 5-НТ, вводят в обычных дозах. Для получения фармацевтических композиций по данному изобретению эффективное количество активных ингредиентов в виде кислотно- или основно-аддитивной соли или в виде основания объединяют в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, которая может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, желаемой для введения. Желательно, чтобы данные фармацевтические композиции находились в единичной дозированной форме, пригодной для введения перорально, интраназально, ректально, накожно или парентеральной инъекцией. Например, при получении композиций в виде дозированной формы для перорального введения можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и подобные в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие агенты, связывающие агенты, разрыхляющие агенты и подобные в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие простоты их введения таблетки и капсулы представляют наиболее преимущественные единичные дозированные формы для перорального введения, в данном случае очевидно, что используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно будет включать стерильную воду, по меньшей мере, большей частью, хотя можно включать другие ингредиенты, например, способствующие растворимости. Особенно преимущественно составлять вышеуказанные фармацевтические композиции в виде единичной дозированной формы для простоты введения и единообразия дозировки. Термин единичная дозированная форма, используемый в описании и в формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве разовых доз, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанного для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких разовых единичных дозированных форм являются таблетки (включая с метками для разделения или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, инъекционные растворы или суспензии, небольшие дозированные количества объемом с чайную ложку, небольшие дозированные количества объемом со столовую ложку и подобные, и объединенные их множества. Антагонист, неполный агонист или обратный агонист 5-НТ 2 С можно вводить до, во время или после введения ингибитора обратного захвата серотонина при условии, что время между введением антагони-6 006391 ста, обратного агониста или неполного агониста 5-НТ 2 С и введением ингибитора обратного захвата серотонина является таким, что ингредиентам дают возможность действовать синергитически в ЦНС. Когда предусматривается одновременное введение антагониста, неполного агониста или обратного агониста 5-НТ 2 С и ингибитора обратного захвата серотонина, может быть особенно удобной композиция,содержащая как ингибитор обратного захвата серотонина, так и антагонист, неполный агонист или обратный агонист 5-НТ 2 С. Композиции можно приготовить, как описано выше. Одновременное введение можно также проводить при введении активных ингредиентов в двух различных единичных дозированных формах. Когда предусматривается последовательное введение антагонистов, обратных агонистов или неполных агонистов 5-НТ 2 С, фармацевтическая композиция может включать, например, набор, включающий дискретные единичные дозированные формы, содержащие антагонист, неполный агонист или обратный агонист 5-НТ 2C и дискретные единичные дозированные формы, содержащие ингибитор обратного захвата серотонина, все находящиеся в одном и том же контейнере или упаковке, например блистерной упаковке. Экспериментальная часть Связывание 5-НТ 2 С Значение Ki для 5-НТ 2 С определяли тестированием соединений по изобретению по методике, описанной ниже: клетки SR-3T3 (АТСС CRL 9651) выращивали до слияния и затем соскребали в TBS (50 мМ Трис, рН 7,7, 125 мМ NaCl). Суспензию клеток центрифугировали и осадок после центрифугирования ресуспендировали в 50 мМ Трис, НСl, рН 7,7 и хранили при -80 С. Для использования в опытах замороженный клеточный осадок размораживали и гомогенизировали с Ultra Turrax в течение 10-15 с. 1,5 мг клеточного препарата инкубировали с 0,5 нМ 3 Н-мезулергином в течение 60 мин при 37 С. Инкубирование заканчивали быстрым фильтрованием через фильтры Filtermat В и определяли связанную радиоактивность на сцинтилляционном счетчике Tricarb. Ингибирование 5-НТ Значения IC50 ингибирования обратного захвата серотонина определяют, как описано в тесте ниже. Крыс-самцов (125-225 г) декапитируют, извлекают головной мозг и переносят в 0,9% NaCl при 0 С. Мозг взвешивают и гомогенизируют при 0 С в стеклянном/тефлоновом гомогенизаторе в 40 объемах 0,32 сахарозы, содержащей 1 нМ ниаламида. Гомогенат центрифугируют при 600 g в течение 10 мин при 4 С. Супернатант/S1 центрифугируют при 20000 g в течение 55 мин при 4 С. Супернатант/S2 отбрасывают и осадок после центрифугирования ресуспендируют в 360 объемах модифицированного фосфатного буфера Кребса-Рингера, рН 7,4 (насыщенного кислородом в течение 10 мин). Суспензию хранят на льду. Ткань инкубируют с 3 Н-5-НТ в течение 15 мин при 37 С в буфере Кребса-Рингера. Пробы фильтруют через фильтры Filtermat С, пропитанные 0,1% PEI, для отмывания 3 Н-5-НТ, находящегося в растворе. Фильтры промывают 10 мкМ 5-НТ перед и после фильтрования проб. Определяют радиоактивность, связанную с синаптосомами, на сцинтилляционном счетчике Tricarb. Тестирование PI-анализом человеческого 5-НТ 2 С-рецептора Метод: клетки высевают в 96-луночный планшет с получением плотности 7104 клеток на лунку(200 мкл среды) в день опыта. Клетки нагружали 4 мкКи мио-[2-3 Н]инозита со стабилизатором РТ 6-271(Amersham Pharmacia Biotech) на лунку за 24 ч до проведения опыта. Подготовка колонки: миниколонки Amiprep с четвертичным амином RPN.1908 SAX активируют 1 мл 1,0 М KНСО 3. Избыток KНСО 3 удаляют промыванием 1 мл воды через колонку дважды. Добавляют 0,9 мл воды на каждую колонку, готовую для внесения пробы объемом 200 мкл. Методика обработки клеток на планшетах: клетки промывают три раза 200 мкл KRH-буфера (КСl(1,25 мМ), СаСl2 (1,45 мМ) ). Клетки инкубируют в 200 мкл KRH-LiCl-буфера (KRH-буфер, 10 мМ LiCl) в течение 30 мин при 37 С. 1. Для тестирования агонистов заменяют буфер агонистами (200 мкл разбавленных в KRH-LiClбуфере) и инкубируют при 37 С в течение 10 мин. Предшествует стадии 6. 2. Для тестирования обратных агонистов заменяют буфер обратными агонистами (200 мкл разбавленных в KRH-LiCl-буфере) и инкубируют при 37 С в течение 30 мин. Предшествует стадии 6. 3. Для тестирования антагонистов заменяют буфер антагонистами (200 мкл разбавленных в KRHLiCl-буфере) и инкубируют при 37 С в течение 10 мин. Затем добавляют агонист в каждую лунку, за исключением тех, которые будут использоваться для определения фоновой активности и инкубируют при 37 С в течение 10 мин. 4. Удаляют аспирацией раствор из каждой лунки и добавляют 200 мкл охлажденной РСА (4% НСlО 4). 5. Инкубируют при 4 С в течение 15-30 мин для того, чтобы дать возможность инозитфосфату выделиться из клеток. 6. Добавляют 46 мкл KOH-HEPES-буфера (1,5 мМ KОН - 60 мМ HEPES-буфер, рН -7,5) и инкубируют при 4 С в течение еще 10 мин.-7 006391 7. Вводят 200 мкл нейтрализованного раствора инозитфосфата из каждой лунки в приготовленные колонки и промывают их. 8. Промывают колонки 1 мл воды. 9. Добавляют 1 мл 0,05 М KНСО 3 и собирают в сцинтилляционные пробирки. Добавляют 4 мл жидкости для сцинтилляционного счетчика (жидкость для сцинтилляционного счетчика Ultima Gold от Packard). 10. И определяют радиоактивность в течение 5 мин на жидкостном сцинтилляционном анализатореPackard Tri-carb 2100TR (программа 4). Общая - определенная для 10 нМ 5-НТ. Фоновая активность определенная для буфера. Три вышеуказанных метода можно использовать в способе по изобретению для идентификации соединений для лечения заболеваний или расстройств, поддающихся лечению ингибиторами обратного захвата серотонина. Однако также можно использовать другие методы и варианты этих методов. Опыты с микродиализом В опытах использовали крыс самцов альбиносов линии Вистар (285-320 г, Harlan, Zeist, Нидерланды). Крыс помещали в пластиковые клетки (353540 см), и они имели свободный доступ к корму и воде. Опыты проводили в соответствии с Хельсинской декларацией и были одобрены Комитетом по уходу за животными при факультете математики и естественных наук Университета Гронингена. Использовали следующие лекарственные препараты: циталопрама гидробромид и внутренний стандарт (любезно предоставленный Lundbeck (Копенгаген, Дания) Dr. Sanchez), ритансерин и кетансерина тартрат (RBI, Natick, США). Циталопрам и кетансерин растворяли в физиологическом растворе,ритансерин растворяли в смеси 30% солюбилизатор/физиологический раствор. Кетансерин и циталопрам вводили подкожно (в разные места при совместном введении), ритансерин вводили внутрибрюшинно. Все препараты вводили в объеме 1 мл на кг массы тела. Опыты с микродиализом проводили с использованием отечественных I-образных зондов, изготовленных из волокна для диализа из сополимера полиакрилонитрила/метилсульфоната натрия (наружный диаметр 220 мкм, внутренний диаметр 0,31 мкм, AN 69, Hospal, Италия). Рабочая длина мембран составляла 4 мм. Перед операцией крыс анестезировали внутрибрюшинным введением хлораль гидрата в дозе 40 мг/кг (опыты с ритансерином) или внутрибрюшинным введением кетамина/ксилазина с мидазоламом в качестве премедикации (опыты с кетансерином). Для местной анестезии использовали лидокаин- НСl 10% (мас./об.). Крыс помещали в стереотаксический станок (Kopf, США) и зонды вводили в вентральную часть гиппокампа (координаты: IА:+3,7 мм, латерально:+4,8 мм, вентрально:-8,0 мм от твердой мозговой оболочки, Paxinos and Watson, 1982) и закрепляли зубным цементом. В опытах по фармакокинетике забор крови проводили с помощью канюли, изготовленной из силиконовой трубки, которую вводили в правую яремную вену на 3,8 см. Трубку перемещали подкожно к черепу крысы и входное отверстие из нержавеющей стали соединяли с трубкой. Входное отверстие закрепляли на черепе зубным цементом и хирургическими винтами. После установки канюлю заполняли раствором PVP (55% поливинилпирролидон в 500 МЕ/мл гепарина) в физиологическом растворе для предупреждения свертывания крови. Опыты по фармакокинетике: крысам давали возможность восстановиться в течение по меньшей мере 24 ч. Пробы крови (0,30 мл) отбирали через 0, 15, 30, 60, 120, 240 и 360 мин после введения инъекцией либо циталопрама, либо кетансерина. Пробы помещали в пробирки Эппендорфа емкостью 1,5 мл,содержащие 5 мкл гепарина (500 МЕ/мл физиологического раствора), перемешивали и сразу же переносили в центрифугу с охлаждением (MSE, Англия) и центрифугировали в течение 15 мин при 3000 об./мин. Опыты с микродиализом: крысам давали возможность восстановиться по меньшей мере в течение 24 ч. Зонды перфузировали искусственной СМЖ, содержащей 147 мМ NaCl, 3,0 мМ KСl, 1,2 мМ СаСl2 и 1,2 мМ MgCl2 со скоростью потока 1,5 мкл/мин (система Harvard, South Natick, Ma., США). Пробы собирали в ряд в 20 мкл петлю и автоматически вводили на колонку каждые 15 мин. Анализ серотонина: 5-НТ анализировали ВЖЭХ с электрохимическим детектированием. Насос для ВЭЖХ (жидкостной хроматограф Shimadzu LC-10 AD) соединяли с обращеннофазовой колонкой (Phenomenex Hypersil 3:3 мкм, 1002,00 мм, С 18, Bester, Amstelveen, Нидерланды), за которой следовал электрохимический детектор (Antec Leyden, Leiden, Нидерланды), работая при потенциальном напряжении 500 мВ против стандарта Ag/AgCl. Подвижная фаза состояла из 5 г/л сульфата диаммония, 500 мг/л этилендиаминотетрауксусной кислоты (ЭДТА), 50 мг/л гептансульфоновой кислоты и 30 мкл/л триэтиламина при рН 4,65 и смеси 4,5% (маc./маc.) метанол-вода. Скорость подвижной фазы составляла 0,4 мл/мин. Предел определения был равен 0,5 фмоль 5-НТ на 20 мкл пробу (соотношение сигнал/шум 3). Анализ циталопрама: циталопрам определяли по yehaug et al. (1982) с небольшими модификациями. Кратко, к пробам плазмы объемом 150 мкл добавляли 75 мкл внутреннего стандарта LU 10-202 (2 мкМ) и 30 мкл 0,1 н. NaOH. Пробы дважды экстрагировали при механическом встряхивании в течение 3 мин 3 мл диэтилового эфира. Затем эфирные слои переносили в пробирки для выпаривания емкостью 10 мл и добавляли 150 мкл 0,1 н. НСl. Эфир упаривали на водяной бане при 40 С в токе азота. Слой НСl-8 006391 промывали один раз 0,5 мл эфира. Пробы объемом 50 мкл вводили на колонку. В опытах, в которых получали 5 мл плазмы с помощью вакутейнера, использовали аналогичную методику, но пробу плазмы в данном случае экстрагировали три раза 10 мл эфира. Использовали ВЭЖХ/автоинжектор (жидкостной хроматограф 1084 В Hewlett-Packard) в сочетании с флуоресцентным детектором (сканирующий флуоресцентный детектор 470 Waters, Англия), работающий при длине волны поглощения 240 нм, длине волны эмиссии 296 нм и ширине щели 12 нм. Разделение проводили с использованием колонки для ВЭЖХSupelcosil (5 мкм, С 18, 25046 мм, Supelco, Нидерланды) при комнатной температуре. Подвижная фаза состояла из 46% (об./об.) ацетонитрила, 54% (об./об.) буфера первичного кислого фосфата калия (4,3 г/л) и 30 мкл/л триэтиламина при значении рН 3,0. Скорость потока в данной системе составляет 0,75 мл/мин. Предел определения анализа составляет 8 нМ (сигнал/шум = 2). Экстракция проб с внесенными известными количествами циталопрама показала, что степень извлечения при экстракции составляла 99%. Анализ кетансерина: кетансерин определяли с использованием экстракции жидкость-жидкость с последующей обращеннофазовой хроматографией в сочетании с флуоресцентным детектированием. Кратко, к пробам плазмы объемом 150 мкл добавляли 30 мкл 0,1 н. NaOH. Пробы дважды экстрагировали при механическом встряхивании в течение 3 мин 3 мл диэтилового эфира. Затем эфирные слои переносили в пробирки для выпаривания емкостью 10 мл и добавляли 150 мкл 0,1 н. НСl. Эфир упаривали на водяной бане при 40 С в токе азота. Слой НСl промывали один раз 0,5 мл эфира. Пробы объемом 50 мкл вводили на колонку. Использовали ВЭЖХ/автоинжектор (жидкостной хроматограф 1084 В HewlettPackard) в сочетании с флуоресцентным детектором (сканирующий флуоресцентный детектор 470Waters, Англия) , работающий при длине волны поглощения 240 нм, длине волны эмиссии 370 нм и ширине щели 12 нм. Разделение проводили с использованием колонки для ВЭЖХ Supelcosil (5 мкм, С 18,25046 мм, Supelco, Нидерланды) при комнатной температуре. Подвижная фаза состояла из 35% (об./об.) ацетонитрила, 65% (об./об.) буфера первичного кислого фосфата калия (4,3 г/л) и 30 мкл/л триэтиламина при значении рН 3,0. Скорость потока в данной системе составляла 1,0 мл/мин. Предел определения анализа составлял 6 нМ (сигнал/шум = 2). Экстракция проб с внесенными известными количествами циталопрама показала, что степень извлечения при экстракции составляла 93%. Представление и статистическая обработка данных: четыре параллельные пробы при микродиализе с расхождением менее 20% брались в качестве контроля и принимались за 100%. Данные представлены в виде процентов от контрольного уровня (среднее значениестандартная ошибка средней). Статистический анализ проводили с использованием Sigmastat for windows (Jandel Corporation). Лечащий эффект сравнивали двусторонним методом ANOVA для повторных определений, затем тестом Даннетта. Уровень значимости был равен р 0,05. Фармакокинетические данные определяли с использованием программы Multifit (авторское право Dr. J.H.Proost, Кафедра фармакокинетики и доставки лекарственных препаратов, Университет Гронингена, Нидерланды). Результаты Совместное введение с ритансерином. Внутрибрюшинное введение ритансерина в дозе 10 мкмоль/кг не оказывало какого-либо эффекта на уровень 5-НТ в вентральной части гиппокампа у крыс. Подкожное введение циталопрама в дозе 10 мкмоль/кг достоверно повышало уровень 5-НТ по сравнению с введением физиологического раствора(F(1,131) = 18,8, р 0,05). Пост-хок-анализ выявил статистическую значимость от t = 45 до 150 мин. Ритансерин в дозе 10 мкмоль/кг, введенный за 60 мин до подкожной инъекции циталопрама в дозе 10 мкмоль/кг, достоверно усиливал действие циталопрама (F(1,105) = 8,90, р 0,05). Пост-хок-анализ выявил статистическую значимость от t = 60 до t = 150 мин. Совместное введение с кетансерином. Вентральная часть гиппокампа: подкожное введение кетансерина в дозе 100 нмоль/кг не оказывало эффекта на уровень 5-НТ в вентральной части гиппокампа. Подкожное введение циталопрама в дозе 10 мкмоль/кг достоверно повышало уровень 5-НТ по сравнению с введением физиологического раствора(F(1,143) = 13,5, р 0,05). Пост-хок-анализ выявил статистическую значимость от t = 30 до 150 мин. Одновременное введение циталопрама в дозе 10 мкмоль/кг с кетансерином в различных дозах показало дозозависимое повышение под действием кетансерина индуцированного SSRI увеличения уровня 5-НТ. Совместное введение кетансерина в дозе 1 нмоль/кг не усиливало действия циталопрама (F(1,118) = 0,574), в то время как совместное введение кетансерина в дозе 10 и 100 нмоль/кг достоверно повышало эффект циталопрама (F(1,117) = 6,95, р 0,05, F(1,120) = 5,66, р 0,05 соответственно). Пост-хок-анализ выявил статистическую значимость от t = 45 до 150 мин при совместном введении с кетансерином в дозе 10 нмоль/кг и от t = 45 до 150 мин (за исключением 90 и 105) при совместном введении с кетансерином в дозе 100 нмоль/кг. Предлобная кора головного мозга: введение кетансерина не показывало какого-либо воздействия на уровень 5-НТ в предлобной коре. Подкожное введение циталопрама в дозе 10 мкмоль/кг достоверно повышало уровень 5-НТ по сравнению с введением физиологического раствора (F(1,159) = 9,77, р 0,05). Пост-хок-анализ выявил статистическую значимость от t = 45 до 150 мин. Совместное введение с кетан-9 006391 серином в дозе 1 нмоль/кг не усиливало индуцированное циталопрамом повышение уровня 5-НТ в коре(F(1,117) = 0,2781, р 0,05). Совместное введение с кетансерином в дозе 10 нмоль/кг временно усиливало действие циталопрама. Однако данный эффект не достигал статистической значимости (F(1,127) = 1,047,р 0,05). Одновременное введение циталопрама с кетансерином в дозе 100 нмоль/кг показывало достоверное повышение действия циталопрама (F(1,127) = 2,90, р 0,05). Пост-хок-анализ, однако, не выявил достоверных различий между различными временными точками. Опыты по фармакокинетике Введение циталопрама. При подкожном введении циталопрама в дозе 10 мкмоль/кг в плазме крови устанавливалась начальная концентрация на уровне примерно 0,7 мкМ, после чего концентрация снижалась с периодом полувыведения, равным примерно 2 ч. Введение кетансерина. При подкожном введении кетансерина в дозе 100 нмоль/кг первоначальная концентрация в плазме крови через 30 мин была на уровне примерно 0,2 мкМ. Концентрация падала с периодом полувыведения,равным примерно 1,5 ч. Также были тестированы следующие комбинации соединений, как описано выше: циталопрам и RS 102221, циталопрам и (+)-транс-1-(5-хлор-3-(4-фторфенил)-1-инданил)-4-(2-(3 изопропил-2-имидазолидинон-1-ил)этил)пиперазин, циталопрам и 2,5-диметил-3-(4-фторфенил)-1-[1-[2(имидазолидин-2-он-1-ил)этил]пиперидин-4-ил]-1 Н-индол и флуоксетин и кетансерин. Результаты Подкожное введение RS 102221 в дозе 1 мкмоль/кг не оказывало эффекта на уровень 5-НТ в вентральной части гиппокампа у крыс. Подкожное введение циталопрама в дозе 10 мкмоль/кг достоверно повышало уровень 5-НТ по сравнению с контролем. Одновременное введение циталопрама в дозе 10 мкмоль/кг и RS 102221 в дозе 1 мкмоль/кг показывало достоверное усиление действия циталопрамаF(l,119) = 3,34. Подкожное введение (+)-транс-1-(5-хлор-3-(4-фторфенил)-1-инданил)-4-(2-(3-изопропил-2-имидазолидинон-1-ил)этил)пиперазина в дозе 1 мкмоль/кг не оказывало эффекта на уровень 5-НТ в вентральной части гиппокампа у крыс. Подкожное введение циталопрама в дозе 10 мкмоль/кг достоверно повышало уровень 5-НТ по сравнению с контролем. Одновременное введение циталопрама в дозе 10 мкмоль/кг и Lu 27121 в дозе 1 мкмоль/кг показывало достоверное усиление действия циталопрамаF(1,120) = 4,25. Подкожное введение 2,5-диметил-3-(4-фторфенил)-1-[1-[2-(имидазолидин-2-он-1-ил)этил]пиперидин-4-ил]-1 Н-индола в дозе 1 мкмоль/кг не оказывало эффекта на уровень 5-НТ в вентральной части гиппокампа у крыс. Подкожное введение циталопрама в дозе 10 мкмоль/кг достоверно повышало уровень 5-НТ по сравнению с контролем. Одновременное введение циталопрама в дозе 10 мкмоль/кг и Lu 29066 в дозе 1 мкмоль/кг показывало достоверное усиление действия циталопрама F(l,120) = 7,29. Подкожное введение кетансерина в дозе 100 нмоль/кг не оказывало эффекта на уровень 5-НТ в вентральной части гиппокампа у крыс. Одновременное введение флуоксетина в дозе 5 мг/кг и кетансерина в дозе 100 нмоль/кг показывало достоверное усиление действия флуоксетина F(l,69) = 2,28. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение антагониста, обратного агониста или неполного агониста 5-НТ 2 С-рецептора для получения фармацевтической композиции, используемой в комбинации с ингибитором обратного захвата серотонина, при условии что антагонист, обратный агонист или неполный агонист 5-НТ 2 С-рецептора не является миртазепином или миансерином. 2. Применение антагониста, обратного агониста или неполного агониста 5-НТ 2 С-рецептора для получения фармацевтической композиции для усиления и/или обеспечения более быстрого начала терапевтического действия ингибитора обратного захвата серотонина, при условии что антагонист, обратный агонист или неполный агонист 5-НТ 2 С-рецептора не является миртазепином или миансерином. 3. Применение по п.1 или 2, где ингибитор обратного захвата серотонина используется для лечения депрессии, тревоги и других аффективных расстройств, включая общую тревогу, паническую тревогу,обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессовое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство или социальную тревогу, расстройства питания, такие как булимия, анорексия и ожирение, фобии, дистимию, предменструальный синдром, нарушения познавательной способности, расстройства импульсивного контроля, дефицит внимания, характеризующийся гиперактивностью, привыкание к лекарствам или любое другое расстройство, поддающееся лечению ингибиторами обратного захвата серотонина. 4. Применениеa) соединения, которое является ингибитором обратного захвата серотонина и антагонистом, обратным агонистом или неполным агонистом 5-НТ 2 С-рецептора, илиb) комбинации соединения, которое является ингибитором обратного захвата серотонина, и соединения, которое является антагонистом, обратным агонистом или неполным агонистом 5-НТ 2 С-рецептора,при условии что антагонист, обратный агонист или неполный агонист 5-НТ 2 С-рецептора не является миртазепином или миансерином,для получения фармацевтической композиции, пригодной для лечения депрессии, тревоги и других аффективных расстройств, таких как общая тревога, паническая тревога, обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессовое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство и социальная тревога, расстройства питания, такие как булимия, анорексия и ожирение, фобии, дистимия, предменструальный синдром, нарушения познавательной способности, расстройства импульсивного контроля, дефицит внимания, характеризующийся гиперактивностью, привыкание к лекарствам или любое другое расстройство, поддающееся лечению ингибиторами обратного захвата серотонина. 5. Применение по п.4, где соединение, которое является ингибитором обратного захвата серотонина и антагонистом, обратным агонистом или неполным агонистом 5-НТ 2 С-рецептора, используется для получения фармацевтической композиции. 6. Применение по п.4, где используется комбинация соединения, которое является ингибитором обратного захвата серотонина, и другого соединения, которое является лигандом 5-НТ 2 С-рецептора. 7. Применение по пп.1-6, где используется избирательный ингибитор обратного захвата серотонина. 8. Применение по пп.1-6, где используется соединение, которое является избирательным для 5 НТ 2 С-рецептора. 9. Применение по пп.1-6, где используется антагонист или обратный агонист для 5-НТ 2 С-рецептора. 10. Применение по пп.1-4 и 6-9, где ингибитор обратного захвата серотонина выбран из циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, сертралина, пароксетина, флавоксамина, венлафаксина, дапоксетина,нефазодона, имипрамина, фемоксетина и кломипрамина. 11. Применение по пп.1-4 и 6-9, где лиганд 5-НТ 2 С-рецептора выбран из кетансерина, SB 242084, SB 206553, SB 243213, SB 228356, ритансерина, дерамциклана, сертиндола, YM 35992, Ro 60-0795, Org 38457, Org 12962, EGIS 8465 и RS 102221. 12. Фармацевтическая композиция, включающаяa) соединение, которое является ингибитором обратного захвата серотонина и антагонистом, обратным агонистом или неполным агонистом 5-НТ 2 С-рецептора; илиb) комбинацию соединения, которое является ингибитором обратного захвата серотонина, и другого соединения, которое является антагонистом, обратным агонистом или неполным агонистом 5-НТ 2 Срецептора, при условии, что антагонист, обратный агонист или неполный агонист 5-НТ 2 С-рецептора не является миртазепином или миансерином,и необязательно фармацевтически приемлемые носители или разбавители. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, включающая соединение, которое является ингибитором обратного захвата серотонина и антагонистом, обратным агонистом или неполным агонистом 5 НТ 2 С-рецептора. 14. Фармацевтическая композиция по п.12, включающая комбинацию соединения, которое является ингибитором обратного захвата серотонина, и другого соединения, которое является антагонистом, обратным агонистом или неполным агонистом 5-НТ 2 С-рецептора. 15. Фармацевтическая композиция по пп.12-14, где используемый ингибитор обратного захвата серотонина является избирательным ингибитором обратного захвата серотонина. 16. Фармацевтическая композиция по пп.12-14, где антагонист, обратный агонист или неполный агонист 5-НТ 2 С является избирательным для 5-НТ 2 С-рецептора. 17. Фармацевтическая композиция по пп.12-14, где 5-НТ 2 С-лиганд является соединением, которое является антагонистом или обратным агонистом 5-НТ 2 С-рецептора. 18. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что ингибитор обратного захвата серотонина выбран из циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, сертралина, пароксетина, флавоксамина,венлафаксина, дапоксетина, нефазодона, имипрамина, фемоксетина и кломипрамина. 19. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что 5-НТ 2 С-лиганд выбран из кетансерина, SB 242084, SB 206553, SB 243213, SB 228356, ритансерина, дерамциклана, сертиндола, YM 35992, Ro 60-0795, Org 38457, Org 12962, EGIS 8465 и RS 102221. 20. Фармацевтическая композиция по п.12, где фармацевтическая композиция адаптирована для одновременного введения активных ингредиентов. 21. Фармацевтическая композиция по п.20, где активные ингредиенты содержатся в одной и той же стандартной дозированной форме. 22. Фармацевтическая композиция по п.12, где фармацевтическая композиция адаптирована для последовательного введения активных ингредиентов. 23. Фармацевтическая композиция по п.20 или 22, где активные ингредиенты находятся в отдельных дозированных формах.- 11006391 24. Способ идентификации соединений, пригодных для лечения депрессии, тревоги и других аффективных расстройств, таких как общая тревога, паническая тревога, обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессовое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство и социальная тревога, расстройства питания, такие как булимия, анорексия и ожирение, фобии, дистимия, предменструальный синдром, нарушения познавательной способности, расстройства импульсивного контроля, дефицит внимания, характеризующийся гиперактивностью, привыкание к лекарствам или любое другое расстройство, поддающееся лечению ингибиторами обратного захвата серотонина, включающий в любом порядкеa) определение способности тестируемых соединений ингибировать обратный захват серотонина и отбор соединений, которые имеют значение IС 50 ниже 20 нМ;b) определение сродства к связыванию тестируемых соединений 5-НТ 2 С-рецептора и отбор соединений, имеющих значения Ki ниже 30 нМ; и после этого определение эффективности отобранных соединений в отношении 5-НТ 2 С-рецептора и отбор соединений, которые являются антагонистами, обратными агонистами или неполными агонистами рецептора. 25. Соединение, идентифицированное способом по п.24.