Новые соединения, их применение и получение

008148 Родственные заявки По данной заявке испрашивается приоритет по заявке на патент Швеции 0201881-0, поданной 19 июня 2002 г., заявке на патент Швеции 0202516-1, поданной 26 августа 2002 г., заявке на предварительный патент США 60/406119, поданной 26 августа 2002 г., и заявке на предварительный патент США 60/416701, поданной 7 октября 2002 г., содержания которых включены здесь в качестве ссылки. Область изобретения Настоящее изобретение касается новых соединений, фармацевтических композиций, содержащих эти соединения, способов их получения, а также применения соединений для получения лекарственных средств, оказывающих, в частности, действие на центральную нервную систему. Предпосылки изобретения На многие нарушения и состояния центральной нервной системы оказывают влияния адренергическая, допаминергическая и серотонинергическая нейромедиаторные системы. Например, серотонин вовлечен в ряд нарушений и состояний, возникающих в центральной нервной системе. Ряд фармакологических и генетических экспериментов, касающихся серотониновых рецепторов, убедительно доказывает вовлеченность подтипа рецептора 5-НТ 2C в регуляцию потребления пищи (см., например, Obes. Res. 1995. 3, Suppl. 4, 449S-462S, Diabetes, Obesity and Metabolism 1999, 1, 207-214 и Drugs Future 2001, 26,383-393). Подтип рецептора 5-HN2C воспроизводится и экспрессируется гипоталамическими структурами, связанными с регуляцией аппетита. Показано, что агонист рецептора 5-НТ 2C м-хлорфенилпиперазин(mCPP), отдающий некоторое предпочтение рецептору 5-НТ 2C, снижает потребление пищи у мышей,экспрессирующих нормальный рецептор 5-НТ 2C, тогда как соединение не проявляет активности по отношению к мышам, экспрессирующим мутированную неактивную форму рецептора 5-НТ 2C (Nature 1995,374, 542-546). Согласно недавнему клиническому исследованию слабое, но устойчивое снижение массы тела наблюдается после 2-недельной обработки больных ожирением с помощью mCPP (Psychopharmacology 1997, 133, 309-312). Недавно установлено, что ряд производных пирроло[3,2,1-ij]хинолина является агонистами рецептора 5-НТ 2C, проявляющими большую избирательность в отношении указанного рецептора, чем в отношении рецептора 5-НТ 2A (Isaac M., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 919921). Отмечено, что соединения дают возможность нового подхода к лечению ожирения и эпилепсии. Сообщается также, на основании клинических исследований, о снижении массы тела под действием других "серотонинергических" средств (см., например, IDrugs 1998, 1, 456-470). Например, ингибитор обратного захвата 5-НТ флуоксетин и деблокирующий 5-НТ агент/ингибитор обратного захвата 5-НТ дексфенфлурамин обнаруживают способность к снижению массы в контролируемых исследованиях. Однако доступные в настоящее время лекарственные средства, усиливающие серотонинергическую передачу, видимо, оказывают только сдерживающее и, в некоторых случаях, преходящее действие на массу тела. Предполагается также, что подтип рецептора 5-HT2C вовлечен в нарушения ЦНС, такие как депрессия и состояние тревоги (Ехр. Opin. Invest. Drugs 1998. 7, 1587-1599; IDrugs. 1999,2, 109-120). Кроме того, предполагается, что подтип рецептора 5-HT2C вовлечен в заболевания мочевого пузыря,такие как недержание мочи (IDrugs, 1999, 2, 109-120). Соединения, обладающие избирательным действием в отношении рецептора 5-HT2C, могут также оказаться терапевтически эффективными в лечении нарушений, подобным указанным выше. Конечно,избирательность также снижает потенциальную возможность по отношению к другим серотониновым рецепторам. Описание имеющихся источников информации В US-A-3253989 описано применение mCPP в качестве анорексигенного средства. В ЕР-А 1-863136 описаны производные азетидина и пирролидина, являющиеся избирательными агонистами рецептора 5-НТ 2C, обладающими антидепрессивной активностью, которые могут быть использованы для лечения или предупреждения связанных с серотонином заболеваний, включающих нарушения приема пищи и состояние тревоги. В ЕР-А-657426 описаны трициклические производные пиррола, обладающие активностью по отношению к рецептору 5-HT2C, которые могут быть использованы для лечения нарушений приема пищи. В ЕР-А-655440 описаны 1-аминоэтилиндолы, обладающие активностью по отношению к рецептору 5-HT2C, которые могут быть использованы для лечения нарушений приема пищи. В ЕР-А-572863 описаны пиразиноиндолы, обладающие активностью по отношению к рецептору 5HT2C, которые могут быть использованы для лечения нарушений приема пищи. В J. Med. Chem. 1978, 21, 536-542 и US-A-4081542 описан ряд пиперазинилпиразинов, обладающих центральной серотонин-миметической активностью. В частности, US-A-4081542 описывает такие соединения в качестве анорексигенных средств. В J. Med. Chem. 1981, 24, 93-101 описан ряд пиперазинилхиноксалинов с центральной серотонинмиметической активностью. В WO 00/12475 описаны производные индолина как лиганды рецептора 5-НТ 2B и/или 5-HT2C, главным образом, для лечения ожирения. В WO 00/12510 описаны пирролоиндолы, пиридоиндолы и азепиноиндолы в качестве агонистов ре-1 008148 цептора 5-HT2C, в частности, для лечения ожирения. В WO 00/12482 описаны производные индазола в качестве избирательных лигандов прямого действия для рецептора 5-HT2C, предпочтительно агонистов рецептора 5-HT2C, в частности, для применения в качестве средств против ожирения. В WO 00/12502 описаны пирролохинолины в качестве агонистов рецептора 5-HT2C, в частности, для применения в качестве средств против ожирения. В GB-B-1457005 описаны производные 1-пиперазинил-2-[2-(фенил)этенил]хиноксалина, обладающие противовоспалительной активностью. В Chem. Pharm. Bull. 1993, 41(10) 1832-1841 описаны антагонисты 5-HT3, включая 2-(4-метил-1 пиперазинил)-4-феноксихиноксалин. В GB-B-1440722 описаны соединения 2-(1'-пиперазинил)хиноксалина, обладающие фармацевтической противодепрессивной активностью. В WO 96/11920 описаны ЦНС-активные пиридинилкарбамидные производные. В WO 95/01976 описаны производные индолина, действующие как антагонисты 5-HT2C, которые могут использоваться для лечения расстройств ЦНС. В WO 97/14689 описаны арилпиперазиновые производные циклического амина, являющиеся избирательными антагонистами рецептора 5-HT1D. В WO 98/42692 описаны пиперазины, производные циклических аминов, являющиеся избирательными антагонистами рецепторов человека 5-HT1A, 5-HT1D и 5-HT1B. В GB-B-1465946 описаны замещенные пиридазинил-, пиримидинил-, пиразинил- и пиридил- производные, активные в качестве агентов, блокирующих -рецептор. В ЕР-А-711757 описаны производные [3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропиламино]пиридина, пиримидина и бензола в качестве -адреноблокирующих средств. В WO 99/03833 описаны производные арилпиперазина, являющиеся антагонистами 5-HT2 и агонистами рецептора 5-HT1A, и которые могут использоваться в качестве средств для лечения или предупреждения психоневрозов. В WO 96/02525 описаны полученные из арилпиперазина производные пиперазида, обладающие антагонистической активностью в отношении рецептора 5-НТ. В WO 99/58490 описаны арилгидронафталиналканамины, способные частично или полностью блокировать серотонинергический рецепторы 5-HT2C в организме. В WO 00/35922 описаны 2, 3, 4, 4-тетрагидро-1H-пиразино[1,2-]хиноксалин-5(6H)оны в качестве агонистов 5-НТ 2 С, которые могут быть использованы для лечения ожирения. В WO 00/44737 описаны аминоалкилбензофураны в качестве антагонистов 5-HT2C, которые могут быть использованы для лечения ожирения. Кроме того, описаны соединения, являющиеся агонистами рецептора 5-HT2C, например индазолилпропиламины, такие как описаны в WO 00/12481; индазолы, такие как описаны в WO 00/17170; пиперазинилпиразины, такие как описаны в WO 00/76984, WO 02/40456 и WO 02/40457; гетероциклические конденсированные -карболины, такие как описаны в WO 00/77001, WO 00/77002 и WO 00/77010; бензофурилпиперазины, такие как описаны в WO 01/09111 и WO 01/09123; бензофураны, такие как описаны вWO 01/09122; бензотиофены, такие как описаны в 01/09126; аминоалкилиндазолы, такие как описаны вWO 98/30548; индолы, такие как описаны в WO 01/12603; индолины, такие как описаны в WO 01/12602 иWO 02/44152; пиразино(аза)индолы, такие как описаны в WO 00/44753; диазациклопента[]индены, такие как описаны в ЕР 1132389; производные пиперазина, такие как описаны в WO 02/10169; хиноксалиноны, такие как описаны в США 6372745, и трициклические пирролы или пиразолы, такие как описаны вWO 98/56768. В WO 98/33504 описано новое медицинское применение 1-[6-хлор-5-(трифторметил)-2 пиридинил]пиперазина, в частности, для нового способа лечения недержания мочи. В WO 02/36596 описаны циклоалкил[b][1,4]диазепино[6,7-hi]индолы в качестве агонистов серотонинового рецептора 5-HT2C, которые могут быть применены для лечения ожирения. В WO 03/00666 описаны [1,2']бипиразиниловые лиганды рецептора 5-НТ 2, в частности, лиганды рецептора 5-НТ 2 С, предназначенные для лечения половой дисфункции. В WO 03/00663 описаны пиперазинилпиримидины в качестве лигандов рецептора 5-НТ 2, в частности, лигандов рецептора 5-HT2C, предназначенные для лечения половых расстройств. В WO 02/51844 описаны конденсированные циклоалкильные производные индола и их применение в качестве лигандов рецептора 5-НТ 2b и 5-HT2C. В WO 02/42304 описаны циклопента[b][1,4]диазепино[6,7,1-hi]индолы в качестве избирательных агонистов рецептора 5-HT2C. В WO 02/36596 описаны диазепинокарбазолы и родственные им соединения в качестве агонистов серотонинового рецептора 5-HT2C. В WO 02/48124 описаны производные пиперазина в качестве агонистов рецептора 5-HT2C, которые могут быть применены, например, при ожирении.-2 008148 В WO 01/66548 описаны производные азаиндолила в качестве лигандов рецептора 5-НТ 2b и 5-HT2C,преимущественно агонистов рецептора 5-HT2C, для применения в терапии, в особенности, для применения в качестве средств против ожирения. В WO 02/072584 описаны тетрагидропиразиноиндолы в качестве лигандов рецептора 5-НТ 2b и 5HT2C, преимущественно, агонисты рецептора 5-HT2C, для применения в терапии, в особенности, для применения в качестве средств против ожирения. В WO 00/76984 и WO 02/40457 описаны производные арилпиперазина, связывающие рецептор 5HT2C (агонисты и антагонисты), которые могут использоваться для лечения связанных с серотонином нарушений. Однако избирательность в отношении рецептора 5-HT2C соединений по настоящему изобретению оказалась неожиданно высокой по сравнению с соединениями по WO 00/76984 и WO 02/40457. Отсутствие заметного сродства к некоторым другим подтипам рецепторов 5-НТ лежит в основе улучшенного терапевтического индекса в сравнении с обычной активацией всех различных подтипов рецепторов 5-НТ с помощью ингибиторов обратного захвата 5-НТ и/или деблокирующих 5-НТ средств. Средство против ожирения, дексфенфлурамин, ингибитор обратного захвата 5-НТ и деблокатор 5-НТ,был изъят из продажи в сентябре 1997 г. ввиду некоторых сообщений, предполагающих связь этого лекарства с риском развития первичной легочной гипертензии и нарушениями клапанов сердца (см., например, Kolanowski, J. A risk-benefit assessment of anti-obesity drugs. Drug Safety 1999, 20, 119-131). Ингибитор 5-НТ/норадреналинового обратного захвата, сибутрамин, поступающий в настоящее время в продажу для лечения ожирения, может повышать кровяное давление и сердечный ритм у некоторых пациентов. Применение сибутрамина было временно приостановлено в Италии в марте 2002 г. по причине двух смертельных исходов, вызванных сердечно-сосудистыми нарушениями, и его безопасность изучается в настоящее время в других европейских странах, где только в Великобритании и Франции было всего 103 сообщения о серьезных побочных реакциях у людей, использующих препарат, включая два смертельных исхода в Великобритании. Все вместе свидетельствует о необходимости разработки безопасных средств против ожирения. Важно свести к минимуму возможные побочные реакции, вызванные активацией подтипов рецепторов 5-НТ 2 А и 5-НТ 2B. Введение вещества, имеющего сродство к рецептору 5-НТ 2 А, может иметь отношение к сужению кровеносных сосудов, агрегации тромбоцитов и случаям галлюцинации, а введение вещества, имеющего сродство к рецептору 5-НТ 2B, может играть роль в патофизиологии мигрени. Стимуляция рецепторов 5-НТ 2 А и 5-НТ 2B может также быть связана с фиброзом миокарда. В следующих литературных ссылках показано, что случаи галлюцинации связаны с активацией рецептора 5-НТ 2 А:Brain Res. Rev. 2000, 31, 302-312. В следующих литературных ссылках показано, что эффекты сужения кровеносных сосудов связаны с активацией рецептора 5-HT2A:(i) Galzin, A.-M. et al. Effects of SL 65.0472, a novel 5-HT receptor antagonist, on 5-HT receptor mediated vascular contraction. Eur. J. Pharmacol. 2000, 404, 361-368. В следующих литературных ссылках показано, что введение вещества, имеющего сродство к 5 НТ 2A, связано с агрегацией тромбоцитов и атеросклерозом:(c) de Clerck, F. The role of serotonin in thrombogenesis. Clin. Physiol. Biochem. 1990, 8 (Suppl. 3), 4049. Одним из инициирующих факторов атеросклероза является эндотелиальное повреждение с последующей агрегацией тромбоцитов. При атеросклерозе тромбоциты агрегируют значительно легче и большие количества серотонина высвобождаются тромбоцитами. Сосудистые реакции на высвобождение серотонина активированными тромбоцитами глубоко изменяются в направлении, благоприятствующем вазоконстрикции (артериальному спазму), что, в конечном счете, может приводить к тромбозу и полной закупорке сосудов. Считается, что пролиферация гладкомышечных клеток сосудов играет важную роль в патогенезе атеросклероза. Известно, что серотонин является митогеном для гладкомышечных клеток сосудов, вызывающим стимуляцию рецептора 5-HT2 А [предположительно, через активацию МАРК(митоген-активированная протеинкиназа) и/или РКС- (протеинкиназа С) зависимых проводящих путей],см.:Muscle Cell Proliferation. Atherioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999, 19, 2316-2322. Кроме того, выдвинуто предположение, что повышенная сосудосуживающая реакция на 5-НТ в атеросклеротических сосудах может быть обусловлена рецепторами 5-HT2 А с повышенной чувствительностью, см.: Fujiwara, Т. et al. Augmented responses to 5-HT2-receptor-mediated vasoconstrictions in atherosclerotic rabbit common carotid arteries. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995, 26, 503-510. Подразумевается также, что 5-НТ-индуцированная повышающая регуляция экспрессии рецепторов тромбина в гладкомышечных клетках сосудов, посредством активации рецепторов 5-НТ 2A, играет определенную роль в атеросклерозе, см.: Schini-Kerth V.B. et al. Serotonin stimulates the expression of thrombinreceptors in cultured vascular smooth muscle cells. Role of protein kinase С and protein tyrosine kinases. Circulation 1996, 93, 2170-2177. В следующих литературных ссылках показано, что введение вещества, имеющего сродство к 5HT2B, связано с мигренью:(c) Parsons, A. A. Prophylaxis of migraine. Curr. Opin. CPNS Invest. Drugs 2000, 2, 160-166. В следующей литературной ссылке показано, что легочная гипертензия связана с активацией рецептора 5-НТ 2B:(a) Launay, J.-M. et al. Function of the serotonin 5-hydroxytryptamine 2B receptor in pulmonary hypertension. Nature Med. 2002, 8, 1129-1135. В следующих литературных ссылках показано, что введение вещества, имеющего сродство к 5HT2A и, в особенности, к 5-НТ 2B, связано с возникновением фиброза миокарда после терапии существующими в продаже препаратами против ожирения, такими как дексфенфлурамин:-4 008148 Как указано ниже, настоящие соединения могут применяться в целях терапии вызываемых серотонином состояний, таких как менопаузальные и постменопаузальные приливы. Berendsen H.H.G. "Hotflushes and serotonin". Journal of the British Menopause Society. 2002, 8, 30-34, указывает, что негормональное лечение либо антагонистами рецептора 5-НТ 2A, либо агонистами рецептора 5-HT2C может иметь некоторые преимущества перед гормональной терапией. Другим примером вызываемых серотонином нарушений является прибавление в весе, связанное с приемом нейролептических лекарственных средств. WO 02/19998 описывает, что применение атипичных нейролептических средств вызывает прибавление в весе у значительной доли из обследованной группы больных, до 50% больных. Piesla, M. J. et al. Atypical antipsychotic-like effects of 5-HT2C agonists. Schizophrenia Res. 2001, 49 (1-2; Sp Iss, Suppl.) 95, описывает, что агонисты 5-HT2C обладают нейролептической способностью. Кроме того, терапия с применением агонистов 5-HT2C будет вероятно препятствовать прибавлению в весе, вызываемому нейролептическими средствами, без противодействия нейролептическому эффекту. Естественно ожидать, что нейролептическое действие будет усиленным. Краткое описание изобретения Согласно настоящему изобретению, предложен класс новых соединений, связывающих рецептор 5 НТ 2C, указанные соединения могут являться агонистами, частичными агонистами или антагонистами данного рецептора, предпочтительно агонистами или частичными агонистами. Кроме того, настоящие соединения могут быть использованы для лечения вызываемых серотонином нарушений и состояний. К тому же показано, что избирательность настоящих соединений в отношении рецептора 5-HT2C неожиданно высока по сравнению с избирательностью соединений, известных из уровня техники. Согласно одному из аспектов, изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I)C1-C4-алкоксикарбонил; каждый из R3-R5 независимо означает Н, галоген, метил или метокси, при условии, что по меньшей мере один из R3-R5 означает водород; каждый из X, Y и z независимо означает СН или N;A1 означает О, СН или СН 2; А 2 означает О, СН или (СН 2)n2, где n2 равно целому числу 0-2; Связь между A1 и А 2 является простой или двойной связью;A3 означает (СН 2)n3, где n3 равно целому числу 0-10, предпочтительно 0-7, более предпочтительно 0-5; А 4 означает (СМе 2)n4, где n4 равно целому числу 0-1; А 5 означает N или О; каждый из А 6 и А 7 независимо означает Н, C1-C4-алкил, амино-С 2-C4-алкил, N,N-ди-C1-C4 алкиламино-С 2-C4-алкил, С 3-С 6-циклоалкил или вместе с A5 образует насыщенное гетероциклическое кольцо; А 8 означает (CH2)n8, где n8 равно целому числу 0-2; А 9 означает Н или СН 2; или фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, геометрические изомеры, таутомеры,оптические изомеры, N-оксиды и пролекарственные формы указанных соединений; при условии, что когда A5 означает N, то А 5 замещен только двумя из А 6, А 7 и А 8; когда А 5 означает О, то А 5 замещен только одним из А 6, А 7 и A8. В случае, когда соединения формулы (I) могут быть в форме оптических изомеров, изобретение включает рацемическую смесь, а также индивидуальные энантиомеры как таковые. Согласно другим аспектам, соединениями формулы (I) являются такие соединения, где в случае, когда по крайней мере одно из вышеуказанных целых чисел, n2, n3, n4 или n8, равно 0, то-5 008148 соответствующая группа А 2, A3, А 4 или А 8 означает простую связь. Однако, в случае, когда А 9 означает Н, то А 8 не может означать простую связь между А 5 и А 9. В случае, когда n8 равно 1 или 2, то А 5 не может быть замещен А 7. Когда A1 означает СН 2, А 2 означает 0 и А 5 означает N, то как n3, так и n4, оба не равны 0. Когда один из A1 и А 2 означает 0, другой из A1 и А 2 не может означать 0. Когда один из A1 и А 2 означает СН, то другой из A1 и А 2 также означает СН, где связь между A1 и А 2 означает двойную связь. Когда А 5 означает 0, то А 5 не может быть замещен А 7 и А 8, А 9 означает Н и A6 означает амино-C2-C4 алкил или N, N-ди-C1-C4-алкиламино-C2-C4-алкил, и, кроме того, n3 и n4 оба предпочтительно равны 0. Когда А 3, А 4, А 5, А 8 и A9 вместе с атомом углерода между А 3 и А 9 образуют 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо (например, азациклическое кольцо), то A9 означает СН 2, n4 равно 0 и сумма n3+n8 равна целому числу 1-4. Когда A9 означает СН 2, то все, n3, n4 и n8, не равны 0. Когда A9 означает СН 2 и А 5 означает N, то n4 равно 0. Когда n4 равно 1, то A9 предпочтительно означает Н и A5 предпочтительно означает N. Когда А 5 означает азот, каждый из A6 и A7 независимо означает Н, C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил или оба образуют вместе насыщенное гетероциклическое кольцо. В случае, когда R0 означает метил, предпочтительно, чтобы атом углерода, к которому присоединена указанная метильная группа R0, находился в (R)-конфигурации. Предпочтительно, чтобы R1 означал водород. Также предпочтительно, чтобы X и Y оба означали азот. Кроме того, предпочтительно, чтобы R2 означал Н или метил. Также предпочтительно, чтобы все R3-R5 означали Н. Предпочтительно также, чтобы каждый из A6 и А 7 независимо означал Н, метил, изопропил, 2 этиламин или образовывал вместе с A5 пирролидиновый или пиперазиновый цикл. По одному из предпочтительных вариантов изобретение касается соединения формулы (Iа)R0-R5, X, Y и z имеют вышеуказанные значения, предпочтительно, где z означает N,m равно целому числу 0-10, предпочтительно 0-7, более предпочтительно 0-5,n равно целому числу 0 или 1, где сумма m+n предпочтительно равна по меньшей мере 1,R6 означает NR7R5 или OR9, где каждый из R7 и R8 независимо означает Н или линейный или разветвленный C1-C4-алкил; или R7 и R8 образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены, насыщенное гетероциклическое кольцо;R9 означает амино-C2-C4-алкил или N,N-ди-C1-C4-алкиламино-С 2-C4-алкил. Предпочтительно R7 и R8 выбран из группы, включающей Н, метил, изопропил, либо указанные группы образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены, пирролидиновый или пиперазиновый цикл. Предпочтительно также, чтобы R9 означал 2-аминоэтил. Характерными соединениями формулы (Iа) являются[5-(3-[2-(3-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]пиразин-2-илокси)этокси]пиридин-2-илокси)пентил]амин 5-(3-[2-(3-[(2R)-2,4-диметилпиперазин-1-ил]пиразин-2-илокси)этокси]пиридин-2-илокси)-N,Nдиметилпентан-1-амин; 2-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-[2-(2-пиперазин-1-илэтокси)пиридин-3-ил]оксиэтокси)пиразин. Согласно другому предпочтительному варианту выполнения изобретение касается соединения формулы (Ib)R0-R5, X, Y и z имеют вышеуказанные значения,o равно целому числу 0-2;p равно целому числу 0-2, где o и р предпочтительно не оба равны 0;q равно целому числу 0-1;R10 означает Н или C1-C4-алкил, предпочтительно Н или метил. Характерными соединениями формулы (Ib) являются 2-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-[2-(2-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-илокси)этокси]пиразин; 2-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-[2-(2-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этокси]пиридин-3-илокси)этокси]пиразин; 2-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-[2-(пиперидин-3-илметокси)пиридин-3-ил]оксиэтокси)пиразин; 2-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-2-[(2-[(2S)-1-метилпирролидин-2-ил]метоксипиридин-3 ил)окси]этоксипиразин. Согласно еще одному предпочтительному варианту выполнения изобретение касается соединения формулы (Iс)R0-R5, X, Y и z имеют вышеуказанные значения,t равно целому числу 1-11, предпочтительно 1-8, более предпочтительно 1-6, наиболее предпочтительно 1,ориентация относительно двойной связи может быть либо цис, либо транс; каждый из R11 и R12 независимо означает Н или линейный или разветвленный C1-C4-алкил; либо R11 и R12 образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены, насыщенное гетероциклическое кольцо. Предпочтительно, чтобы R11 и R12 оба означали метил. Характерными соединениями формулы (Iс) являются 2-2-[2-[(lz)-3-(диметиламино)проп-1-енил]пиридин-3 илокси]этокси-3-[(2R)-2-метилпиперазин 1-ил]пиразин; 2-2-[2-[(1E)-3-(диметиламино)проп-1-енил]пиридин-3 илокси]этокси-3-[(2R)-2-метилпиперазин 1-ил]пиразин. Согласно еще одному предпочтительному варианту выполнения изобретение касается соединения формулы (Id)W означает СН 2 и, наиболее предпочтительно, когда W означает О; каждый из R13 и R14 независимо означает Н или линейный или разветвленный C1-C4-алкил; либо R13 и R14 образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены, насыщенное гетероциклическое кольцо. В случае, когда W означает О, предпочтительно, чтобы X=N и Y=N. В случае, когда W означаетCH2, предпочтительно, чтобы r=t, X=N, Y=N, R13=R11 и R14=R12, где t, R11 и R12 имеют значения, указанные для формулы (Ic). Предпочтительно, чтобы R13 и R14 оба означали метил. Характерными соединениями формулы (Id) являются 2-2-[(2-[2-(диметиламино)этокси]метилпиридин-3-ил)окси]этокси-3-[(2R)-2-метилпиперазин-1 ил]пиразин; 2-2-[2-[3-(диметиламино)пропил]пиридин-3-илокси]этокси-3-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]пиразин. Соединения, представленные любой из формул (I), (Ia), (Ib), (Ic) и (Id), носят общее название соединения формулы (I). В случае, когда соединения формулы (I) содержат группы, которые могут существовать в таутомерных формах, изобретение включает таутомерные формы соединений, а также их смеси. В случае, когда соединения формулы (I) могут быть в форме геометрических изомеров, изобретение включает геометрические изомеры, а также их смеси. Согласно другому аспекту, изобретение касается соединений вышеуказанной формулы (I) для применения в терапии человека или животного. Еще один аспект изобретения касается фармацевтической композиции, включающей соединение вышеуказанной формулы (I) в качестве активного ингредиента, предпочтительно вместе с фармацевтически приемлемым носителем и, по желанию, другими фармакологически активными агентами. Согласно еще одному аспекту изобретение касается способа лечения человека или животного, страдающего нарушением или заболеванием, вызываемым серотонином, в частности, связанным с рецептором 5-HT2C, таким как нарушения памяти, такие как болезнь Альцгеймера; шизофрения; расстройства настроения, такие как депрессия; состояния тревоги; боль; наркотическая зависимость и токсикомания; половые дисфункции, такие как эректильная дисфункция; эпилепсия; глаукома; заболевания мочевого-8 008148 пузыря, такие как недержание мочи; менопаузальные и постменопаузальные приливы; диабет типа 2; нарушения приема пищи, такие как нарушения приема пищи по причине пьянства, нервная анорексия и булимия; прибавление в весе, вызванное приемом нейролептических средств, предменструальное напряжение, нарушения сна и, особенно, ожирение. Другой аспект изобретения касается применения соединения вышеуказанной формулы (I) при получении лекарственного средства для лечения вызываемого серотонином нарушения или заболевания, в частности, связанного с рецептором 5-HT2C, такого как нарушения памяти, такие как болезнь Альцгеймера; шизофрения; расстройства настроения, такие как депрессия; состояния тревоги; боль; наркотическая зависимость и токсикомания; половые дисфункции, такие как эректильная дисфункция; эпилепсия; глаукома; заболевания мочевого пузыря, такие как недержание мочи; менопаузальные и постменопаузальные приливы; диабет типа 2; нарушения приема пищи, такие как нарушения приема пищи по причине пьянства, нервная анорексия и булимия; прибавление в весе, вызванное приемом нейролептических средств, предменструальное напряжение, нарушения сна и, особенно, ожирение. Способ может включать введение нуждающемуся в таком лечении больному (например, человеку или животному) эффективного количества одного или более соединений формулы (I), солей указанных соединений или композиций,содержащих соединения или соли. Другой аспект изобретения касается способов модуляции функции рецептора 5-HT2C, включающих контактирование рецептора с эффективным стимулирующим или ингибирующим количеством соединения вышеуказанной формулы (I), предпочтительно с эффективным стимулирующим количеством указанного соединения. Описанные здесь способы могут также включать стадию, выявляющую, что больной нуждается в лечении вызванного серотонином нарушения или состояния. Идентификация больного в целях установления необходимости такого лечения может быть выполнена по обращению самого больного или по решению медицинского работника, и может являться субъективной (например, заключение специалиста) или объективной (например, оценка методом тестирования или диагностическим методом). Характерную особенность изобретения также составляет способ получения композиции. Способ включает объединение соединения формулы (I) с фармацевтически приемлемым носителем. Еще один аспект изобретения касается способов получения соединений вышеуказанной формулы (I). Другой аспект изобретения касается способа лечения нарушения или состояния, включающего введение нуждающемуся в этом больному эффективного количества соединения вышеуказанной формулы(I), где нарушение или состояние выбрано из группы, включающей нарушения памяти, такие как болезнь Альцгеймера; шизофрению; расстройства настроения, такие как депрессия; состояния тревоги; боль; наркотическую зависимость и токсикоманию; половые дисфункции, такие как эректильная дисфункция; эпилепсию; глаукому; заболевания мочевого пузыря, такие как недержание мочи; менопаузальные и постменопаузальные приливы; диабет типа 2; нарушения приема пищи, такие как нарушения приема пищи по причине пьянства, нервная анорексия и булимия; прибавление в весе, вызванное приемом нейролептических средств, предменструальное напряжение, нарушения сна и, особенно, ожирение. Еще один аспект изобретения касается применения соединений вышеуказанной формулы (I) в целях промышленного получения лекарственного средства для лечения нарушений памяти, таких как болезнь Альцгеймера; шизофрении; расстройств настроения, таких как депрессия; состояний тревоги; боли; наркотической зависимости и токсикомании; половых дисфункций, таких как эректильная дисфункция; эпилепсии; глаукомы; заболеваний мочевого пузыря, таких как недержание мочи; менопаузальных и постменопаузальных приливов; диабета типа 2; нарушений приема пищи, таких как нарушения приема пищи по причине пьянства, нервная анорексия и булимия; прибавления в весе, вызванного приемом нейролептических средств, предменструального напряжения, нарушения сна и, особенно, ожирения. Подробное описание изобретения Во-первых, следует объяснить различные термины, используемые раздельно или в комбинациях в приведенном выше определении соединений общей формулы (I) (и каждой из формул (D).C1-C4-алкил, который может быть линейным или разветвленным, означает алкильную группу с 1-4 атомами углерода. Характерные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил. Амино-C2-C4-алкил, который может быть линейным или разветвленным, означает C2-C4-алкильную группу, непосредственно соединенную с аминогруппой. Характерные аминоалкильные группы включают 2-аминоэтил, 3-амино-н-пропил и 4-амино-н-бутил. С 3-C6-циклоалкил означает циклическую алкильную группу с 3-6 атомами углерода. Характерными циклоалкильными группами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.C1-C4-ацил, который может быть линейным или разветвленным, означает ацильную группу с 1-4 атомами углерода. Характерные ацильные группы включают формил, ацетил, пропионил, н-бутирил и изобутирил.C1-C4-алкокси, который может быть линейным или разветвленным, означает алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода. Характерные алкоксигруппы включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, нбутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.C1-C4-алкоксикарбонил означает C1-C4-алкоксигруппу, непосредственно соединенную с карбонильной группой. Характерной алкоксикарбонильной группой является трет-бутоксикарбонил (t-ВОС).DCM означает дихлорметан, DMSO (ДМСО) означает диметилсульфоксид, галоген означает фтор,хлор, бром или иод, НОАс означает уксусную кислоту, HPLC (ВЭЖХ) означает высокоэффективную жидкостную хроматографию, HRMS означает масс-спектрометрию высокого разрешения, "OTs" означает тозилат, т.е. паратолуолсульфонат, "OMs" означает мезилат, т.е. метансульфонат, TEA означает триэтиламин, ТФУ означает трифторуксусную кислоту, THF (ТГФ) означает тетрагидрофуран. Термин "насыщенный гетероциклический" означает гетероциклическое кольцо, которое является неароматическим (например, частично или полностью насыщенным) и содержит атомы углерода и один или два гетероатома, выбираемых из О, S и N (предпочтительно, из О и N, и, более предпочтительно, изN). Примерами служат насыщенные 4-7-членные гетероциклические кольца, включающие пиперидин,азетидин, морфолин, тиоморфолин, пирролидин и пиперазин. Катализатор гидрирования означает катализатор, подходящий для каталитического гидрирования с целью бензилирования. Примерами катализаторов гидрирования являются палладий на угле (Pd/C), никель Ренея, платина, оксид платины и оксид цинка. Источник гидрирования означает реагент, используемый для введения атома водорода по какомулибо атому соединения, включающему атом углерода или кислорода. Примерами источников водорода являются газообразный водород и формиат аммония. Гидроксиэтилирующий агент означает реагент, используемый для введения в соединение гидроксиэтильной группы по атому кислорода или азота. Примерами гидроксиэтилирующего агента являются этиленкарбонат, 2-бромэтанол, 2-хлорэтанол и этиленоксид. Для превращения спиртовой функциональности в альдегидную функциональную группу может быть использован способ, описанный в Swern et al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2480-2482. Согласно указанному способу спирт подвергают взаимодействию с диметилсульфоксидом и оксалилхлоридом в дихлорметане при температуре -78 С. Для превращения спиртовой функциональности в подходящую удаляемую группу спирт можно обработать метансульфоновым ангидридом в присутствии триэтиламина в дихлорметане при температуре 0 С, например, как описано в J. Org. Chem. 2000, 65, 7839-7846. Основание означает соединение, образующее отрицательный ион и определяющее наличие электронов для кислоты, если таковая присутствует. Термин "основание", как использован здесь, означает реагент, способный присоединять протоны в ходе взаимодействия. Примеры оснований включают карбонатные соли, такие как карбонат калия, бикарбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия и карбонат цезия; галогениды, такие как фторид цезия; фосфаты, такие как фосфат калия, дигидрофосфат калия и гидрофосфат калия; гидроксиды, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; алкоксиды, такие как трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия и трет-бутилат лития; алкиламины, такие как триэтиламин, диизопропиламин и диизопропилэтиламин; гетероциклические амины, такие как 4 диметиламинопиридин, 2,6-лутидин, 1-метилимидазол, пиридин; бициклические амины, такие как 1,8 диазабицикло(4.3.0)ундец-7-ен; и гидриды, такие как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия. Основание выбирано для конкретного превращения в зависимости от природы исходных материалов, растворителя или растворителей, в которых осуществляют взаимодействие, и температуры, при которой осуществляют взаимодействие. Термин "пролекарственные формы" означает фармакологически приемлемое производное, такое как сложный эфир или амид, указанное производное подвергается биопревращению в организме, образуя активное лекарственное средство. Ссылки могут быть сделаны на Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed. , McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs, p. 13-15 и "The"Фармацевтически приемлемый" означает подходящий для применения в получении фармацевтической композиции, которая в целом является устойчивой, нетоксичной, не имеющей ни биологических,ни каких-либо других противопоказаний, и включает пригодность для применения в ветеринарии, а также в фармацевтическом производстве лекарственных средств для человека. Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соли, которые фармацевтически приемлемы согласно приведенному выше определению и обладают требуемой фармакологической активностью. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные органическими и неорганическими кислотами, такими как хлористый водород, бромистый водород, йодистый водород, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, гликолевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, яблочная кислота, щавелевая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, аскорбиновая кислота, изэтионовая кислота (т.е. 2-гидроксиэтилсульфоновая кислота) и т.п."Лечение", как использовано здесь, означает профилактику указанного нарушения или состояния,либо улучшение или ликвидацию состояния или нарушения, после того, как указанное состояние или нарушение было установлено.- 10008148 Следует отметить, что Е- и z-изомеры соединений, оптические изомеры, а также смеси указанных изомеров и все изотопы входят в объем изобретения и прилагаемой формулы изобретения. Е означает"против направления" (транс-изомер) и z означает "по направлению" (цис-изомер). Из числа соединений, представленных приведенной выше общей формулой (I), предпочтительными являются соединения по примерам 1-3 и 6-27; их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Как указано выше, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения больного, человека или животного, страдающего нарушением или состоянием, вызываемым серотонином, в частности, связанным с рецептором 5-HT2C, таким как нарушения памяти, такие как болезнь Альцгеймера; шизофрения; расстройства настроения, такие как депрессия; состояния тревоги; боль; наркотическая зависимость и токсикомания; половые дисфункции, такие как эректильная дисфункция; эпилепсия; глаукома; заболевания мочевого пузыря, такие как недержание мочи; менопаузальные и постменопаузальные приливы; диабет типа 2; нарушения приема пищи, такие как нарушения приема пищи по причине пьянства, нервная анорексия и булимия; прибавление в весе, вызванное приемом нейролептических средств, предменструальное напряжение, нарушения сна и, особенно, ожирение. Нарушение, связанное с рецептором 5-HT2C, включает любое нарушение или состояние, модулируемое рецептором 5HT2C. Преимущественно соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения нарушений или состояний, где желателен или необходим агонист рецептора 5-НТ 2C. Соединения по настоящему изобретению в виде меченых соединений, например, меченные радиоактивными изотопами, могут быть использованы в качестве диагностических средств. Примеры таких меток известны из уровня техники и включают I, S, Р, 18F, 14C, 11 С, 3 Н и т.п. Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (Iа),включающий: а) взаимодействие соединения формулы (II)X1 выбран из F, Cl, Br и I,каждый из R3-R5 независимо означает Н, галоген, метил или метокси, при условии, что по меньшей мере один из R3-R5 означает водород,с соединением формулы (III) где Y1 означает подходящую удаляемую группу, выбранную из Cl, Br, I, OTs или OMs; в присутствии основания, такого как карбонат калия, триэтиламин или пиридин, в растворителе, таком как ацетонитрил, приводящее к соединению формулы (IV)b) взаимодействие соединения формулы (IV) с соединением формулы (Va) в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, в растворителе, таком как толуол,m равно целому числу 0-10, предпочтительно 0-7, более предпочтительно 0-5,n равно целому числу 0 или 1, где сумма m+n предпочтительно равна по меньшей мере 1,R6 означает NR7R8 или OR9, где каждый из R7 и R8 независимо означает Н или линейный или разветвленный C1-C4-алкил; или R7 и R8 образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены, насыщенное гетероциклическое кольцо;R3-R6, m и n имеют вышеуказанные значения,с) обработку соединения формулы (VIa) водной кислотой, такой как водная уксусная кислота или водная соляная кислота, дающую соединение формулы (VIIa)R3-R6, m и n имеют вышеуказанные значения,d) взаимодействие соединения формулы (VIIa) с соединением формулы (VIII) в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, в растворителе, таком как метилтрет-бутиловый эфир или толуол, где каждый из R0 и R1 независимо означает Н или СН 3;e) по желанию, разделение полученного рацемата на оптические изомеры и/или получение кислотно-аддитивной соли с органической или неорганической кислотой,f) если R2 в формуле (Iа) после стадии d) означает азот-защитную группу, такую как t-BOC, тритил и бензил, удалением указанной азот-защитной группы, таким как осуществляемым в кислотных условиях(например, трифторуксусная кислота в растворителе, таком как хлороформ), в условиях гидрогенолиза или отсутствия гидрогенолиза, получают соединение формулы (Ia), где R2 означает водород. Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (Ib),включающий: а) взаимодействие соединения формулы (II)X1 выбран из F, Cl, Br и I,каждый из R3-R5 независимо означает Н, галоген, метил или метокси, при условии, что по меньшей мере один из R3-R5 означает водород,с соединением формулы (III) где Y1 означает подходящую удаляемую группу, выбранную из Cl, Br, I, OTs или OMs; в присутствии основания, такого как карбонат калия, триэтиламин или пиридин, в растворителе, таком как ацетонитрил, приводящее к соединению формулы (IV)b) взаимодействие соединения формулы (IV) с соединением формулы (Vb) в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, в растворителе, таком как толуол,где о равно целому ЧИСЛУ 0-2; р равно целому числу 0-2, где о и р предпочтительно не оба равны 0;q равно целому числу 0-1;R3-R5 и R10, о, р и q имеют вышеуказанные значения,с) обработку соединения формулы (VIb) водной кислотой, такой как водная уксусная кислота или водная соляная кислота, дающую соединение формулы (VIIb)R3-R5 и R10, о, р и q имеют вышеуказанные значения,d) взаимодействие соединения формулы (VIIb) с соединением формулы (VIII) в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, в растворителе, таком как метилтрет-бутиловый эфир или толуол где каждый из R0 и R1 независимо означает Н или CH3;e) по желанию, разделение полученного рацемата на оптические изомеры и/или получение кислотно-аддитивной соли с органической или неорганической кислотой,f) если R2 в формуле (Ib) после стадии d) означает азот-защитную группу, такую как t-BOC, тритил и бензил, удалением указанной азот-защитной группы, таким как в кислотных условиях (например,трифторуксусная кислота в растворителе, таком как хлороформ), в условиях гидрогенолиза или отсутствия гидрогенолиза, получают соединение формулы (Ib), где R2 означает водород. Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (Ia),указанный способ включает: а) взаимодействие соединения формулы (IX) с бензилирующим агентом, таким как бензилхлорид,бензилбромид или бензилтозилат, в присутствии основания где каждый из R3-R5 независимо означает Н, галоген, метил и метокси, при условии, что по меньшей мере один из R3-R5 означает водород, приводящее к соединению формулы (X) где R3-R5 имеют вышеуказанные значения,b) взаимодействие соединения формулы (X) с соединением формулы (ХIа) в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ацетонm равно целому числу 0-10, предпочтительно, 0-7, более предпочтительно 0-5,n равно целому числу 0 или 1, где сумма m+n предпочтительно равна по меньшей мере 1,R6 означает NR7R8 или OR9, где каждый из R7 и R8 независимо означает Н или линейный или разветвленный C1-C4-алкил; или R7 и R8 образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены, насыщенное гетероциклическое кольцо;R3-R6, m и n имеют вышеуказанные значения; с) обработку соединения формулы (XIIа) водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как метанол, дающую соединение формулы (XIII)d) взаимодействие соединения формулы (ХIIIа) с гидроксиэтилирующим агентом, таким как этиленкарбонат, в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как N,Nдиметилформамид, приводящее к соединению формулы (XIVa) где R3-R6, m и n имеют вышеуказанные значения; е) взаимодействие соединения формулы (XIVa) с соединением формулы (VIII) в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид где каждый из R0 и R1 независимо означает Н или CH3;f) пo желанию, разделение полученного рацемата на оптические изомеры и/или получение кислотно-аддитивной соли с органической или неорганической кислотой,g) если R2 в формуле (Iа) после стадии е) означает азот-защитную группу, такую как t-BOC, тритил и бензил, удалением указанной азот-защитной группы, таким как в кислотных условиях (например,трифторуксусная кислота в растворителе, таком как хлороформ), в условиях гидрогенолиза или отсутствия гидрогенолиза, получают соединение формулы (Iа), где R2 означает водород. Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (Ib),указанный способ включает: а) взаимодействие соединения формулы (IX) с бензилирующим агентом, таким как бензилхлорид,бензилбромид или бензилтозилат, в присутствии основания где каждый из R3-R5 независимо означает Н, галоген, метил или метокси, при условии, что по меньшей мере один из R3-R5 означает водород, приводящее к соединению формулы (X) где R3-R5 имеют вышеуказанные значения,b) взаимодействие соединения формулы (X) с соединением формулы (XIb) в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как ацетон где Х 2 означает галоген, OMs или OTs; о равно целому числу 0-2; р равно целому числу 0-2, где о и р предпочтительно не оба равны 0;q равно целому числу 0-1;R3-R5, R10, o, p и q имеют вышеуказанные значения,с) обработку соединения формулы (XIIb) водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как метанол, приводящее к соединению формулыR3-R5, R10, o, p и q имеют вышеуказанные значения,d) взаимодействие соединения формулы (ХIIIb) с гидроксиэтилирующим агентом, таким как этиленкарбонат, в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как N,Nдиметилформамид, приводящее к соединению формулы (XIVb)R3-R5, R10, о, р и q имеют вышеуказанные значения,е) взаимодействие соединения формулы (XIVb) С соединением формулы (VIII) в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид где каждый из R0 и R1 независимо означает Н или CH3; где R0-R5, R10, о, р и q имеют вышеуказанные значения,f) по желанию, разделение полученного рацемата на оптические изомеры и/или получение кислотно-аддитивной соли с органической или неорганической кислотой,g) если R2 в формуле (Ib) после стадии е) означает азот-защитную группу, такую как t-BOC, тритил и бензил, удалением указанной азот-защитной группы, таким как в кислотных условиях (например,трифторуксусная кислота в растворителе, таком как хлороформ), в условиях гидрогенолиза или отсутствия гидрогенолиза, получают соединение формулы (Ib), где R2 означает водород. Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (Ia),указанный способ включает: а) взаимодействие соединения формулы (XV) с соединением, выбираемым из группы, включающей бензилхлорид, бензилбромид, бензилиодид, бензилтозилат и бензилмезилат, в присутствии основания,такого как карбонат калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, где Х 3 выбран из группы, включающей Cl, Br и I, z означает СН или N,каждый из R3-R5 независимо означает Н, галоген, метил или метокси, при условии, что по меньшей мере один из R3-R5 означает водород; приводящее к соединению формулы (XVI)b) взаимодействие соединения формулы (XVI) с соединением формулы (Va) в присутствии основания, такого как трет-бутилат натрия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, гдеm равно целому числу 0-10, предпочтительно, 0-7, более предпочтительно 0-5,n равно целому числу 0 или 1, где сумма m+n предпочтительно равна по меньшей мере 1,R6 означает NR7R8 или OR9, где каждый из R7 и R8 независимо означает Н или линейный или разветвленный C1-C4-алкил; или R7 и R8 образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены, насыщенное гетероциклическое кольцо;R3-R6, m, n и z имеют вышеуказанные значения,с) обработку соединения формулы (XVIIa) в присутствии катализатора гидрирования с использованием подходящего источника водорода, такого как формиат аммония, и последующее нагревание в присутствии гидроксиэтилирующего агента, предпочтительно этиленкарбоната, и основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, приводящее к соединению формулыR3-R6, m, n и z имеют вышеуказанные значения,d) взаимодействие соединения формулы (VIIa) с соединением формулы (VIII) в присутствии основания, такого как трет-бутилат натрия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид где каждый из R0 и R1 независимо означает Н или CH3;e) по желанию, разделение полученного рацемата на оптические изомеры и/или получение кислотно-аддитивной соли с органической или неорганической кислотой,- 20008148f) если R2 в формуле (Ia) после стадии d) означает азот-защитную группу, такую как t-BOC, тритил и бензил, удалением указанной азот-защитной группы, таким как в кислотных условиях (например,трифторуксусная кислота в растворителе, таком как хлороформ), в условиях гидрогенолиза или отсутствия гидрогенолиза, получают соединение формулы (Ia), где R2 означает водород. Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (Ib),указанный способ включает: а) взаимодействие соединения формулы (XV) с соединением, выбираемым из группы, включающей бензилхлорид, бензилбромид, бензилиодид, бензилтозилат и бензилмезилат, в присутствии основания,такого как карбонат калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамидX1 выбран из группы, включающей Cl, Br и I, z означает СН или N,каждый из R3-R5 независимо означает Н, галоген, метил или метокси, при условии, что по меньшей мере один из R3-R5 означает водород, приводящее к соединению формулы (XVI)b) взаимодействие соединения формулы (XVI) с соединением формулы (Vb) в присутствии основания, такого как трет-бутилат натрия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, где о равно целому числу 0-2; р равно целому числу 0-2, где о и р предпочтительно не оба равны 0;q равно целому числу 0-1;R3-R5 и R10, о, р, q и z имеют вышеуказанные значения,с) обработку соединения формулы (XVIIb) в присутствии катализатора гидрирования с использованием подходящего источника водорода, такого как формиат аммония, и последующее нагревание в присутствии гидроксиэтилирующего агента, предпочтительно этиленкарбоната, и основания, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, приводящее к соединению формулы (VIIb)R3-R5 и R10, о, р, q и z имеют вышеуказанные значения,d) взаимодействие соединения формулы (VIIb) с соединением формулы (VIII) в присутствии основания, такого как трет-бутилат натрия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид где каждый из R0 и R1 независимо означает Н или CH3;e) по желанию, разделение полученного рацемата на оптические изомеры и/или получение кислотно-аддитивной соли с органической или неорганической кислотой,f) если R2 в формуле (Ib) после стадии d) означает азот-защитную группу, такую как t-BOC, тритил и бензил, удалением указанной азот-защитной группы, таким как в кислотных условиях (например,трифторуксусная кислота в растворителе, таком как хлороформ), в условиях гидрогенолиза или отсутствия гидрогенолиза, получают соединение формулы (Ib), где R2 означает водород. Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (Iс),указанный способ включает: а) взаимодействие соединения формулы (XVIII)- 22008148 где каждый из R3-R5 независимо означает Н, галоген, метил или метокси, при условии, что по меньшей мере один из R3-R5 означает водород;z означает СН или N,с соединением формулы (III) где Y1 означает подходящую удаляемую группу, выбранную из Cl, Br, I, OTs или OMs; в присутствии основания, такого как карбонат калия, триэтиламин или пиридин, в растворителе, таком как ацетонитрил, приводящее к соединению формулы (XIX) где R3-R5 и z имеют вышеуказанные значения,b) превращение спиртовой функциональности соединения формулы (XVI) в альдегидную функциональную группу в присутствии диметилсульфоксида и оксалилхлорида в дихлорметане, приводящее к соединению формулы (XX)R3-R5 и z имеют вышеуказанные значения,с) взаимодействие соединения формулы (XX) с соединением формулы (XXI) в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия в смеси растворителей, состоящей из тетрагидрофурана и третбутанолаt равно целому числу 1-11, предпочтительно 1-8, более предпочтительно 1-6, наиболее предпочтительно 1 и каждый из R11 и R12 независимо означает Н или линейный или разветвленный C1-C4-алкил; или R11 и R12 образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены, насыщенное гетероциклическое кольцо, приводящее к соединению формулы (XXII)R3-R5, R11, R12, t и z имеют вышеуказанные значения; ориентация относительно двойной связи может быть либо цис, либо транс;d) разделение с помощью препаративной ЖХВР и выделение цис-и транс- изомеров соединения формулы (XXII), приводящее к получению индивидуального цис-изомера формулы (XXIII) и индивидуального транс-изомера формулы (XXIV)R3-R5, R11, R12, t и z имеют вышеуказанные значения; е) обработку соединений формулы (XXIII) и (XXIV), соответственно, водной кислотой, такой как водная уксусная кислота или водная соляная кислота, дающую соединения формулы (XXV) и (XXVI),соответственноf) взаимодействие соединений формулы (XXV) и (XXVI) с соединением формулы (VIII) в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид- 24008148 где каждый из R0 и R1 независимо означает Н или CH3;R0-R5, R11, R12, t и z имеют вышеуказанные значения; где соединения формул (XXVII) и (XXVIII) являются изомерами соединения формулы (Iс), где X=N и Y=N;g) если R2 в формуле (Ic) после стадии f) означает азот-защитную группу, такую как t-BOC, тритил и бензил, удалением указанной азот-защитной группы, таким как в кислотных условиях (например,трифторуксусная кислота в растворителе, таком как хлороформ), в условиях гидрогенолиза или отсутствия гидрогенолиза, получают соединение формулы (Ic), где R2 означает водород. Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (Id),указанный способ включает: а) обработку соединения формулы (XXII) водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как метанол, дающую соединение формулы (XXIX) Формула (XXIX) где каждый из R3-R5 независимо означает Н, галоген, метил и метокси, при условии, что по меньшей мере один из R3-R5 означает водород,z означает СН или N,t равно целому числу 1-11, предпочтительно 1-8, более предпочтительно 1-6, наиболее предпочтительно 1; и каждый из R11 и R12 независимо означает Н или линейный, или разветвленный C1-C4-алкил; или R11 и R12 образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены, насыщенное гетероциклическое кольцо;b) обработку соединения формулы (XXIX) водной кислотой, такой как водная уксусная кислота или водная соляная кислота, дающую соединение формулы (XXX)R3-R5, R11, R12, t и z имеют вышеуказанные значения; с) взаимодействие соединения формулы (XXX) с соединением формулы (VIII) в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид или диоксан: где каждый из R0 и R1 независимо означает Н или CH3;R0-R5, R11, R12, t и z имеют вышеуказанные значения, где формула (XXXI) отвечает формуле (Id), в которой W=СН 2, r=t, X=N, Y=N, R13=R11 и R14=R12,d) если R2 в формуле (Id) после стадии с) означает азот-защитную группу, такую как t-BOC, тритил и бензил, удалением указанной азот-защитной группы, таким как в кислотных условиях (например,трифторуксусная кислота в растворителе, таком как хлороформ), в условиях гидрогенолиза или отсутствия гидрогенолиза, получают соединение формулы (Id), где R2 означает водород. Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (Id),указанный способ включает: а) взаимодействие соединения формулы (XVIII) где каждый из R3-R5 независимо означает Н, галоген, метил или метокси, при условии, что по меньшей- 26008148 мере один из R3-R5 означает водород;z означает СН или N,с соединением формулы (III) где Y1 означает подходящую удаляемую группу, выбранную из Cl, Br, I, OTs или OMs; в присутствии основания, такого как карбонат калия, триэтиламин или пиридин, в растворителе, таком как ацетонитрил, приводящее к соединению формулы (XIX) где R3-R5 и z имеют вышеуказанные значения,b) превращение спиртовой функциональности соединения формулы (XIX) в подходящую удаляемую группу, например, путем обработки метансульфоновым ангидридом в присутствии триэтиламина в дихлорметане, приводящее к соединению формулы (XXXII)Y2 означает галоген, OMs или OTs; с) взаимодействие соединения формулы (XXXII) с соединением формулы (XXXIII) в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, в растворителе, таком как диоксан:r равно целому числу 1-11, предпочтительно 1-8, более предпочтительно 1-6, наиболее предпочтительно 2; каждый из R13 и R14 независимо означает Н или линейный или разветвленный C1-C4-алкил; или R13 и R14 образуют вместе с атомом азота, к которому присоединены, насыщенное гетероциклическое кольцо, приводящее к соединению формулы (XXXIV)d) обработку соединения формулы (XXXIV) водной кислотой, такой как водная уксусная кислота или водная соляная кислота, дающую соединение формулы (XXXV)r, z, W, R3-R5, R13 и R14 имеют вышеуказанные значения; е) взаимодействие соединения формулы (XXXV) с соединением формулы (VIII) в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид где каждый из R0 и R1 независимо означает Н или CH3;(Id), в которой X=N и Y=N,f) если R2 в формуле (Id) после стадии е) означает азот-защитную группу, такую как t-BOC, тритил и бензил, удалением указанной азот-защитной группы, таким как в кислотных условиях (например,трифторуксусная кислота в растворителе, таком как хлороформ), в условиях гидрогенолиза или отсутствия гидрогенолиза, получают соединение формулы (Id), где R2 означает водород. Химические реагенты, используемые в вышеуказанных способах синтеза, могут включать, например, растворители, реагенты, катализаторы, средства для защиты групп и для снятия защиты. Вышеуказанные способы могут также дополнительно включать стадии, либо до, либо после конкретных описанных здесь стадий, для введения или удаления подходящих защитных групп, обеспечивающие в конечном счете синтез соединений формулы (I). Кроме того, различные стадии синтеза могут быть выполнены в другой последовательности в целях получения требуемого соединения. Преобразования химических синтезов и методики применения защитных групп (защита и снятие защиты), используемые для синтеза соответствующих соединений, известны из уровня техники и включают, например, приемы, описанные вReagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) и их последующие издания. Примеры защитных групп по настоящему изобретению включают t-BOC (трет-бутоксикарбонил), тритил и бензил. Следует отметить, что соединение формулы (I) (включая любую из формул Ia, Ib, Ic и Id), полученное по настоящему изобретению, может быть преобразовано в другое соединение формулы (I) способами, хорошо известными из уровня техники. Например, стандартная реакция восстановительного алкилирования иллюстрируется примером 17 применительно к получению соединения формулы (I), где R2 означает метил, из соответствующего соединения формулы (I), где R2 означает водород (ср. методику, описанную в J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862). Вышеуказанные способы могут быть осуществлены для получения соединения по изобретению в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли. Фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль может быть получена растворением свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработкой раствора кислотой, согласно общепринятым методикам получения кислотно-аддитивных солей из соединений в форме оснований. Примерами кислот, образующих аддитивную соль, являются малеиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, бензойная кислота, яблочная кислота, хлористо-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, изэтионовая кислота и тому подобные. Соединения формул (I) могут обладать одним или более хиральными атомами углерода и поэтому могут быть получены в форме оптических изомеров, например, в виде чистого энантиомера или в виде смеси энантиомеров (рацемат), или в виде смеси, содержащей диастереомеры. Разделение смесей оптических изомеров с целью получения чистых энантиомеров хорошо известно из уровня техники и может,например, быть достигнуто фракционированной кристаллизацией солей с оптически активными (хиральными) кислотами или хроматографическим разделением на хиральных колонках. Необходимые исходные продукты для получения соединений формул (I) либо являются известными, либо могут быть получены по аналогии с получением известных соединений. Согласно настоящему изобретению соединения формулы (I) в виде свободных оснований или солей с физиологически приемлемыми кислотами могут быть представлены в подходящих галеновых формах,таких как композиции для перорального употребления, для инъекции, для введения в виде спрея через нос или тому подобные, согласно принятым фармацевтическим методикам. Такие фармацевтические композиции по изобретению включают эффективное количество соединений формулы (I) в совокупности с совместимыми фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, хорошо известными из уровня техники. Носителями могут служить любые инертные вещества, органические или неорганические, подходящие для энтерального, чрескожного, подкожного или парентерального введения, такие как вода, желатин, гуммиарабик, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, натрийкрахмалгликолят, кальцийгидрофосфат, стеарат магния, тальк, коллоидный диоксид кремния и т.п. Такие композиции могут также содержать другие фармакологически активные агенты и общепринятые добавки, такие как стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы, корригенты, буферы и т.п. Композиции по изобретению могут быть, например, изготовлены в твердой или жидкой форме для перорального приема, такой как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, сиропы, эликсиры, диспергируемые гранулы, крахмальные облатки, суппозитории и т.п, и в форме стерильных растворов, суспензий или эмульсий для парентерального введения, спреев, например, спрея для носа, трансдермальных препаратов, например пластырей и т.п. Как указано выше, соединения по изобретению могут быть использованы для лечения больного,человека или животного, страдающего нарушением или состоянием, вызываемым серотонином, в частности, связанным с рецептором 5-HT2C, таким как нарушения памяти, такие как болезнь Альцгеймера; шизофрения; расстройства настроения, такие как депрессия; состояния тревоги; боль; наркотическая за- 29008148 висимость и токсикомания; половые дисфункции, такие как эректильная дисфункция; эпилепсия; глаукома; заболевания мочевого пузыря, такие как недержание мочи; менопаузальные и постменопаузальные приливы; диабет типа 2; нарушения приема пищи, такие как нарушения приема пищи по причине пьянства, нервная анорексия и булимия; прибавление в весе, вызванное приемом нейролептических средств,предменструальное напряжение, нарушения сна и, особенно, ожирение. Данное изобретение также касается способа лечения или профилактики вызванного серотонином вышеуказанного нарушения или состояния. Способ включает введение нуждающемуся в таком лечении больному (например, человеку, лошади, собаке или кошке) эффективного количества одного или более соединений вышеуказанной формулы (I). Описанные здесь способы могут также включать стадию выявления того, что больной нуждается в лечении нарушения или состояния, вызываемого серотонином. Также в рамки объема настоящего изобретения и приложенных пунктов входит способ модуляции(например, стимуляции или блокирования) функции рецептора 5-HT2C. Способ включает контактирование рецептора со стимулирующим или ингибирующим количеством соединения вышеуказанной формулы (I), предпочтительно с эффективным стимулирующим количеством указанного соединения. Стадия контактирования может включать введение соединения, соли указанного соединения или композиции,содержащей указанное соединение или соль."Эффективное количество" означает количество соединения, которое оказывает терапевтическое действие на излечиваемого больного. Терапевтический эффект может быть объективным (т.е. измеряемым некоторым тестом или маркером) или субъективным (т.е. субъект свидетельствует о том, что он чувствует эффект). Уровень доз и частота дозированного введения конкретного соединения изменяются в зависимости от факторов, включающих эффективность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и длительность действия указанного соединения, возраст пациента, массу тела,общее состояние здоровья, пол, диету, способ и время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств, тяжесть излечиваемого состояния и переносимость пациентом терапии. Суточная доза может, например, изменяться в пределах приблизительно от 0,001 до 100 мг на килограмм массы тела, вводимая однократно или многократно в дозах, например, приблизительно от 0,01 до 25 мг каждая. Обычно такая дозировка вводится перорально, но может быть также выбрано парентеральное введение. Далее изобретение иллюстрируется следующими не ограничивающими примерами. Не вдаваясь в подробности, считается, что специалист в данной области может, на основании приведенного описания,использовать настоящее изобретение в наиболее полном объеме. Все цитируемые публикации полностью включены здесь в качестве ссылок. Примеры Общие положения За исключением особо оговоренных случаев, исходные продукты получают из промышленных источников и используют, не подвергая после получения какой-либо обработке. Спектры 1 Н-ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и 13 С-ЯМР снимают на спектрометре Bruker Advance DPX 400 при 400,1 и 100,6 МГц, соответственно, или на спектрометре JEOL 270. Все спектры регистрируют, используя остаточный растворитель в качестве внутреннего стандарта. Температуру плавления определяют с помощью настольного измерительного прибора Koefler'a и используют без учета поправки. Спектр массспектроскопии с электрораспылением (МС) получают на масс-спектрометре Perkin-Elmer API 150EX. Точные измерения массы осуществляют с помощью двойного зонда Micromass LCT. Условия ЖХВР (жидкостной хроматографии высокого разрешения) для примера 1 и примера 2: Препаративную ЖХ осуществляют на приборе для препаративной ЖХ-МС Gilson-Finnigan'а с колонкой 120 А, 50x20 мм S 5 мкм. Используют расход 30 мл/мин и различные градиенты 0,1% уксусной кислоты в воде и ацетонитрила. Условия ЖХВР для примеров 3-16: Препаративную ЖХВР осуществляют на Gilson-системе, оборудованной колонкой YMC AQ C18, 5 мкм (20x50 мм), элюент: смесь вода/ацетонитрил + 0,1% трифторуксусная кислота. Аналитическую ЖХУФ выполняют на системе Agilent 1100 с колонкой АСЕ С 8, 3 мкм (3x50 мм), элюент: вода/ацетонитрил+ 0,1% трифторуксусная кислота. Аналитическую ЖХ-МС выполняют на системе Agilent 1100 с колонкой YMC AQ C18, 3 мкм (3 х 33 мм), элюент: смесь вода/ацетонитрил+0,1% трифторуксусная кислота. Условия ЖХВР для примеров 17-27: Препаративную ЖХВР/МС осуществляют на системе Wathers/Micromass Platform zQ, оборудованной системой А: колонкой АСЕ 5 С 8 (19x50 мм), элюент: 0,1% ТФУ в воде MilliQ при различных градиентах и MeCN. Система В: колонка Xterra MS C18, 5 мкм (19x50 мм), элюент: 10 мМ буфер с рН 10 из смеси NH4HCO3/NH3 при различных градиентах в воде MilliQ и MeCN. Аналитическую ЖХВР выполняют на Agilent 1100, колонка: АСЕ 3 С 8 (система А) или колонка: YMC-Pack (система В), элюенты: смесь MilliQ/0,1% ТФУ и MeCN. Препаративную флэш-хроматографию выполняют на силикагеле Merck 60 (230-400 меш). GC-MS анализ выполняют на газовом хроматографе Hewlett Packard 5890 с колонкой