Новые кристаллические формы противовирусного соединения бензимидазола, способ их получения,их применение, фармацевтическая композиция и способ лечения

1 Предпосылки изобретения Настоящее изобретение относится к безводным кристаллическим формам и сольватам противовирусного соединения 5,6-дихлор-2(изопропиламино)-1-(-L-рибофуранозил)-1 Нбензимидазола (также известного как 1263W94,соединение формулы (I, к фармацевтическим препаратам, включающим в себя безводные кристаллические формы и сольваты этого соединения, и к их применению при лечении. 5,6-Дихлор-2-(изопропиламино)-1-(-Lрибофуранозил)-1 Н-бензимидазол(1263W94) представляет собой производное бензимидазола, подходящее для терапевтического лечения. ВWO96/01833 раскрыты 5,6-дихлор-2(изопропиламино)-1-(-L-рибофуранозил)-1 Нбензимидазол и его применение для лечения или профилактики вирусных инфекций, таких как инфекции, вызываемые вирусами герпеса. Это соединение, как раскрыто в WO96/01833,представляет собой аморфное некристаллическое гигроскопичное вещество. Структура 5,6-дихлор-2-(изопропиламино)-1-(-L-рибофуранозил)-1 Н-бензимидазола,соединения формулы (I), изображена ниже В настоящее время авторы изобретения обнаружили, что соединение формулы (I) можно получить в новых кристаллических формах и в виде сольватов. Новые кристаллические формы и сольваты по настоящему изобретению являются термодинамически более устойчивыми, чем аморфная форма, раскрытая в WO96/01833. Новые кристаллические формы и сольваты обладают дополнительным преимуществом, заключающимся в том, что они являются, по существу, негигроскопичными. Эти кристаллические формы и сольваты обладают достаточной стойкостью при хранении, и из них могут быть легко приготовлены фармацевтические композиции, такие как таблетки, капсулы и жидкие системы. Эти кристаллические формы и сольваты могут быть охарактеризованы их картинами дифракции рентгеновских лучей на порошке. Краткое описание графических материалов Фиг. 1 - картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы I соединения формулы(I). Эту картину получили в соответствии с методиками, изложенными в примере 18. Фиг. 2 - картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы II соединения формулы (I). Эту картину получили в соответствии с методиками, изложенными в примере 18. Фиг. 3 - картина дифракции рентгеновских лучей на порошке этанолята соединения форму 002970 2 лы (I). Эту картину получили в соответствии с методиками, изложенными в примере 18. Фиг. 4 - картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы IV соединения формулы (I). Эту картину получили в соответствии с методиками, изложенными в примере 18. фиг. 5 - картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы V соединения формулы (I). Эту картину получили в соответствии с методиками, изложенными в примере 18. фиг. 6 - картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы VI соединения формулы (I). Эту картину получили в соответствии с методиками, изложенными в примере 18. Подробное описание изобретения В соответствии с первым аспектом данного изобретения предложено соединение формулы(I) в новой кристаллической форме, форме I. Форма I характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, проиллюстрированной на фиг. 1, которую получают при помощи должным образом настроенного дифрактометра, оборудованного монохроматором дифрагированных лучей на основе изогнутого графита, с использованием рентгеновскогоCuK-излучения. Форму I можно получить из смеси аморфного соединения формулы (I) и его новой кристаллической формы II путем суспендирования и нагревания в воде или толуоле при температурах выше 50 С. При нагревании суспензия превращается в клейкую смолу, которая при продолжении нагревания превращается в твердое вещество. В другом аспекте данного изобретения предложено соединение формулы (I) в новой кристаллической форме, форме II. Форма II характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, проиллюстрированной на фиг. 2, которую получают при помощи должным образом настроенного дифрактометра,оборудованного монохроматором дифрагированных лучей на основе изогнутого графита, с использованием рентгеновского CuK-излучения. Форму II можно получить путем кристаллизации или перекристаллизации аморфного соединения формулы (I) из смесей метанола и воды или метанола и толуола. Исходный продукт перекристаллизации представляет собой метанольный сольват,который при высыхании теряет метанол с получением формы II. В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) в виде твердого белого свободнотекущего порошка (далее в данном изобретении называемого как "этанолят" или этанольный сольват соединения формулы (I. Этанолят характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке,проиллюстрированной на фиг. 3, которую получают при помощи должным образом настроенного дифрактометра, оборудованного монохроматором дифрагированных лучей на основе изо 3 гнутого графита, с использованием рентгеновского CuK-излучения. Этанолят можно получить из растворов указанного соединения в смесях этанола и воды или смесях этанола и толуола. В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) в новой кристаллической форме, форме IV. Форма IV характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, проиллюстрированной на фиг. 4, которую получают при помощи должным образом настроенного дифрактометра, оборудованного монохроматором дифрагированных лучей на основе изогнутого графита, с использованием рентгеновского CuK-излучения. ФормуIV можно получить путем суспендирования и нагревания аморфного соединения формулы (I) в воде или толуоле при температурах выше 50 С. Форму IV можно также получить путем суспендирования формы II в воде в течение нескольких месяцев. В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) в новой кристаллической форме, форме V. Форма V характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, проиллюстрированной на фиг. 5, которую получают при помощи должным образом настроенного дифрактометра, оборудованного монохроматором дифрагированных лучей на основе изогнутого графита, с использованием рентгеновского СuК-излучения. Форму V можно получить путем постепенного добавления воды к аморфному соединению формулы (I) при приблизительно 70 С при быстром перемешивании в течение 2 ч. После нагревания при 65-70 С при перемешивании в течение дополнительных 7 ч нагревание и перемешивание можно прекратить. Смесь можно оставить при температуре окружающей среды в течение 2,5 сут. Смесь затем можно фильтровать. Полученный в результате зернистый белый твердый осадок можно сушить на воздухе в течение ночи. Форму V можно также получить путем суспендирования в горячей воде смеси формы II и формы I при 90 С в течение 20 мин. Форму V можно также получить путем солюбилизации другой кристаллической формы или сольвата соединения формулы (I), предпочтительно формы VI или этанолята, в ацетонитриле и путем того, что раствор оставляют при температуре окружающей среды до тех пор, пока форма V не осадится из раствора. В еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) в виде смеси любых двух или более чем двух безводных кристаллических форм и/или сольватов по настоящему изобретению, или в виде смеси аморфного вещества и одной или более чем одной безводной кристаллической формы и/или сольвата по настоящему изобретению. Соединение формулы(I) можно также выделить путем осаждения кислотой/основанием. Используемый в данном изобретении термин "сольват" представляет собой комплекс с изменяющимся стехиометрическим составом,образуемый растворенным веществом (соединением формулы (I и растворителем. Растворители, к примеру, включают в себя воду, метанол, этанол или уксусную кислоту. Далее в данном изобретении ссылка на соединение формулы (I) представляет собой ссылку на аморфную форму этого соединения, если не указана другая его форма или сольват. Картину дифракции рентгеновских лучей на порошке различных безводных кристаллических форм и сольватов по настоящему изобретению определяют, используя обычные методы и оборудование, известные специалисту в области определения физических характеристик. Картины дифракции на фиг. 1-6 получали, используя систему дифрактометра Philips X-PertMPD, оборудованного монохроматором дифрагированных лучей на основе изогнутого графита, с использованием рентгеновского СuКизлучения и автоматически изменяющейся щелерасходимости. В качестве детектора использовали ксеноновый пропорциональный счетчик. Образец порошка, используемый для получения данных о дифракции рентгеновских лучей на порошке, готовили с использованием обычных способов приготовления образцов путем обратного заполнения, используя держатель диаметром 16 мм толщиной приблизительно 2 мм. Образец порошка каждой из форм I, II, IV,V, VI и этанолята использовали для получения картин дифракции рентгеновских лучей на порошке на фиг. 1, 2, 4, 5, 6 и 3, соответственно. Картины дифракции рентгеновских лучей каждой из различных форм и сольватов являются уникальными для конкретной формы. Каждая кристаллическая безводная форма или сольват демонстрирует картину дифракции с уникальным набором дифракционных пиков, которую можно выразить через углы 2 тета , расстояния d и/или относительные интенсивности пиков. Величины брэгговских углов 2 тета и соответствующих расстояний d объясняют позиции различных пиков на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке. Величины расстояний d рассчитывают по полученным путем наблюдения углам 2 тета и CuK1 длине волны,используя уравнение Брэгга. Предполагают, что небольшие отклонения в полученных путем наблюдения углах 2 тета и расстояниях d основаны на различиях в используемом конкретном дифрактометре и способе приготовления образцов аналитиком. Большее отклонение ожидают для относительных интенсивностей пиков. Идентификация точной кристаллической формы соединения должна быть основана прежде всего 5 на полученных путем наблюдения углах 2 тета или расстояниях d, придавая наименьшее значение относительным интенсивностям пиков. В смеси кристаллических форм самый крупный дифракционный пик каждой формы может перекрываться с дифракционным пиком другой формы. В смеси кристаллических форм идентификация может быть основана на присутствии пика с наименьшей интенсивностью, который не перекрывается с другими кристаллическими формами. Для идентификации формы I 5,6 дихлор-2-(изопропиламино)-1-(-Lрибофуранозил)-1 Н-бензимидазола одиночный наиболее характерный пик угла 2 тета появляется при 2,57 или расстоянии d 34,35 . Для идентификации этанолята 5,6-дихлор-2(изопропиламино)-1-(-L-рибофуранозил)-1 Нбензимидазола одиночный наиболее характерный пик угла 2 тета появляется при 6,63 или расстоянии d 13,33 . Для идентификации формы IV 5,6-дихлор-2-(изопропиламино)-1-(-Lрибофуранозил)-1 Н-бензимидазола одиночный наиболее характерный пик угла 2 тета появляется при 11,78 или расстоянии d 7,51 . Может быть желательно для идентификации каждой из различных безводных кристаллических форм и/или сольватов по настоящему изобретению полагаться на множественные углы 2 тета или множественные расстояния d. Каждую из различных безводных кристаллических форм и/или сольватов 5,6-дихлор-2-(изопропиламино)-1-(-L-рибофуранозил)-1 Н-бензимидазола можно также идентифицировать по наличию множественных характерных пиков угла 2 тета, включающих в себя два, три, четыре, пять,шесть, семь, восемь, девять или десять углов 2 тета, которые представляют собой приемлемую характеристику конкретной кристаллической формы. Типично, форму I можно идентифицировать по наличию пиков дифракции рентгеновских лучей, появляющихся, по меньшей мере, в пяти следующих позициях, выраженных в углах 2 тета: 7,90, 10,39, 14,63, 15,79, 20,75, 21,99,22,77, 24,14, 24,71 и 25,97. Типично, форму II можно идентифицировать по наличию пиков дифракции рентгеновских лучей, появляющихся, по меньшей мере, в пяти следующих позициях, выраженных в углах 2 тета: 7,91, 17,33,18,23, 19,60, 21,88, 23,24, 23,92, 25,27, 27,70 и 29,21. Этанолят можно идентифицировать по наличию пиков дифракции рентгеновских лучей, появляющихся, по меньшей мере, в пяти следующих позициях, выраженных в углах 2 тета: 9,07, 10,38, 15,95, 17,72, 20,75, 21,37, 22,96,23,93, 25,40 и 29,05. Форму IV можно идентифицировать по наличию пиков дифракции рентгеновских лучей, появляющихся, по меньшей мере, в пяти следующих позициях, выраженных в углах 2 тета: 9,29, 16,04, 18,67, 22,06, 22,68,23,34, 24,40, 29,64, 30,92 и 31,62. Форму V можно идентифицировать по наличию пиков 6 дифракции рентгеновских лучей, появляющихся, по меньшей мере, в пяти следующих позициях, выраженных в углах 2 тета: 13,30, 18,13,18,78, 20,41, 21,75, 23,02, 26,87, 28,34, 28,55 и 30,22. Некоторые пределы погрешности представлены в каждом из определений угла 2 тета и расстояниях d, приведенных выше. Погрешность при определении расстояний d уменьшается с увеличением угла сканирования дифракции или уменьшения расстояния d. Пределы погрешности в вышеуказанных углах 2 тета форм I, IV, V и этанолята приблизительно составляют 0,05 для каждого из вышеуказанных определений пиков. Пределы погрешности в углах 2 тета формы II приблизительно составляют 0,09 для каждого из вышеуказанных определений пиков. Пределы погрешности в величинах расстояний d форм I, IV, V и этанолята приблизительно составляют 0,05 . Пределы погрешности в величинах расстояний d формы II приблизительно составляют 0,09 . Поскольку некоторые пределы погрешности возможны при определении углов 2 тета и расстояний d, предпочтительный метод сравнения картин дифракции рентгеновских лучей на порошке для того, чтобы идентифицировать конкретную кристаллическую форму, заключается в том, чтобы наложить картину дифракции рентгеновских лучей на порошке неизвестной формы на картину дифракции рентгеновских лучей на порошке известной формы. Например,специалист в данной области техники может наложить картину дифракции рентгеновских лучей на порошке неидентифицированной кристаллической формы 5,6-дихлор-2-(изопропиламино)-1-(-L-рибофуранозил)-1 Н-бензимидазола, полученной способами, описанными в данном изобретении, на фиг. 1, и легко определить, является ли картина дифракции рентгеновских лучей неидентифицированной формы,по существу, такой же, как картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы I. Если картина дифракции рентгеновских лучей на порошке будет, по существу, такой же, как фиг. 1,то ранее неизвестную кристаллическую форму можно легко и точно идентифицировать как форму I. Тот же самый метод можно использовать для определения, является ли неидентифицированная кристаллическая форма какойнибудь из форм II, IV, V или этанолятом, путем наложения картины дифракции рентгеновских лучей на порошке на фиг. 2, 4, 5 или 3, соответственно. Хотя углы 2 тета или расстояния d представляют собой основной метод идентификации конкретной кристаллической формы, может быть желательно также сравнить относительные интенсивности пиков. Как указано выше, относительные интенсивности пиков могут различаться в зависимости от конкретного исполь 7 зуемого дифрактометра и способа приготовления образцов аналитиком. Интенсивности пиков представлены как интенсивности относительно интенсивности самого крупного пика. Единицы измерения интенсивности на графике дифракции рентгеновских лучей представляют собой импульсы/с. Абсолютное количество импульсов= импульсы/время х время счета = импульсы/с х 10 с. Принимая во внимание углы 2 тета, расстояния dи относительную интенсивность пиков (I) для пятнадцати наиболее интенсивных пиков, полученные с использованием метода из примера 18, представленного ниже, форма I 5,6 дихлор-2-(изопропиламино)-1-(-L-рибофуранозил)-1 Н-бензимидазола демонстрирует следующие характеристики картины дифракции рентгеновских лучей. Форма I Угол 2 тета 1 А 1 Форма II 5,6-дихлор-2-(изопропиламино)1-(-L-рибофуранозил)-1 Н-бензимидазола дополнительно характеризуется следующими углами 2 тета, расстояниями d и относительными интенсивностями пиков для пятнадцати наиболее интенсивных пиков, полученными с использованием метода из примера 18, представленного ниже. Форма II Угол 2 тета 1 1 8 Форма II может также демонстрировать пики, по существу, при следующих углах 2 тета: 7,9, 10,9, 16,1, 17,3, 18,2, 19,6, 21,9, 23,9. Этанолят 5,6-дихлор-2-(изопропиламино)1-(-L-рибофуранозил)-1 Н-бензимидазола дополнительно характеризуется следующими углами 2 тета, расстояниями d и относительными интенсивностями пиков для пятнадцати наиболее интенсивных пиков, полученными с использованием метода из примера 18, представленного ниже. Этанолят Угол 2 тета 1 1 Этанолят может также демонстрировать пики, по существу, при следующих углах 2 тета: 6,6, 9,1, 9,4, 10,4, 11,0, 14,7, 16,0, 17,2, 17,7,18,3,20,8, 21,4, 23,0, 23,9, 25,4, 27,7, 29,1. Форма IV 5,6-дихлор-2-(изопропиламино)1-(-L-рибофуранозил)-1 Н-бензимидазола дополнительно характеризуется следующими углами 2 тета, расстояниями d и относительными интенсивностями пиков для пятнадцати наиболее интенсивных пиков, полученными с использованием метода из примера 18, представленного ниже. Форма IV Угол 2 тета 1 1 Форма IV может также демонстрировать пики, по существу, при следующих углах 2 тета: 7,5, 9,3, 11,8, 16,0, 18,7, 19,4, 19,5, 22,1, 22,7,24,4, 29,6, 30,9. 9 Форма V 5,6-дихлор-2-(изопропиламино)1-(-L-рибофуранозил)-1 Н-бензимидазола дополнительно характеризуется следующими углами 2 тета, расстояниями d и относительными интенсивностями пиков для пятнадцати наиболее интенсивных пиков, полученными с использованием метода из примера 18, представленного ниже. Форма V Угол 2 тета 1 1 Форма V может также демонстрировать пики по существу при следующих углах 2 тета: 9,1, 9,3, 10,7, 13,3, 17,0, 18,1, 18,8, 20,4, 21,8,26,9, 28,6, 30,2. Основываясь на вышеуказанных характерных свойствах картин дифракции рентгеновских лучей на порошке форм I, II, IV, V и этанолята и способах, описанных в данном изобретении для получения этих картин дифракции рентгеновских лучей на порошке, специалист в данной области техники может легко идентифицировать каждую из этих безводных кристаллических форм или сольватов 5,6-дихлор-2(изопропиламино)-1-(-L-рибофуранозил)-1 Нбензимидазола. Специалисту в данной области техники будет понятно, что картина дифракции рентгеновских лучей на порошке образца любой конкретной безводной кристаллической формы или сольвата, полученная с использованием методов, описанных в данном изобретении, может демонстрировать дополнительные пики. Вышеупомянутые таблицы предусматривают пятнадцать наиболее интенсивных пиков, которые являются характеристикой этой конкретной кристаллической формы или сольвата. Эти таблицы не следует интерпретировать как исчерпывающий перечень пиков, продемострированных конкретной формой или сольватом. Для идентификации безводных кристаллических форм или сольватов по настоящему изобретению можно также использовать другие методы определения физических характеристик. Например, точка плавления, дифференциальная сканирующая калориметрия, поглощение инфракрасного излучения и сорбция влаги - все 10 представляют собой методы, известные специалистам в данной области техники, являющиеся полезными для определения физических характеристик кристаллической формы или сольвата. Эти методы можно использовать по отдельности или в комбинации для определения характеристик данной безводной кристаллической формы или сольвата. Данное изобретение относится к безводным кристаллическим формам и сольватам как в чистом виде, так и в смеси с другими формами или сольватами соединения формулы (I). Например, форма I может находиться в смеси с любой одной или более чем одной из форм II,IV, V или этанолятом. В качестве альтернативы,форма I может находиться в смеси с аморфным соединением формулы (I). В другом воплощении форма I находится в смеси как с аморфным соединением формулы (I), так и с одной или более чем одной другой кристаллической формой или сольватом, включающим в себя формыII, IV, V и этанолят. Подобным образом, любая из форм II, IV, V или этанолят могут образовывать смеси с другой формой или сольватом и/или аморфным веществом. Одно воплощение настоящего изобретения представляет собой смесь форм I и V. Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой смесь формы II и аморфного вещества. Еще одно воплощение настоящего изобретения представляет собой смесь форм I, IV и V. Еще одно воплощение настоящего изобретения представляет собой смесь форм I, IV, V и аморфного вещества. Другие смеси двух или более чем двух безводных кристаллических форм или сольватов, которые рассматриваются в настоящем изобретении,могут быть легко определены специалистом в данной области техники. Настоящее изобретение намеренно рассматривает вышеуказанные смеси любой безводной кристаллической формы или сольвата с одним или более чем одним аморфным соединением формулы (I) и/или с другими безводными кристаллическими формами и сольватами. Следует понимать, что смеси конкретной формы или сольвата с аморфным соединением формулы (I) и/или другими кристаллическими формами или сольватами могут приводить в результате к маскированию или отсутствию одного или более чем одного вышеупомянутого пика дифракции рентгеновских лучей на порошке, описанного выше для этой конкретной формы. Из уровня техники известны методы анализа таких смесей кристаллических форм для того, чтобы обеспечить точную идентификацию наличия или отсутствия конкретных кристаллических форм в смеси. В дополнение к вышеуказанному, любая из безводных кристаллических форм или сольватов по настоящему изобретению может находиться в смеси с гидратированными кристаллическими формами. Например, в любой партии, 11 содержащей безводное кристаллическое соединение формулы (I), могут также присутствовать гидратированные кристаллические формы данного соединения. В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I) в безводной кристаллической форме, при котором аморфное соединение формулы (I) обрабатывают солюбилизирующим растворителем, служащим для превращения всей массы соединения формулы (I) в одну или более чем одну безводную кристаллическую форму и/или сольват. Согласно данному изобретению также предложен способ получения соединения формулы (I) в безводной кристаллической форме,включающий в себя стадии, на которых а) образуют или берут соединение формулы (I) в растворе в форме свободного основания или в форме соли; б) выделяют соединение формулы (I) из раствора и возможно удаляют несвязанный(влажный, несольватированный) растворитель,получая соединение формулы (I), по существу, в сухой форме; в) обрабатывают соединение формулы (I) солюбилизирующим растворителем, служащим для превращения всей массы возможно сухого соединения формулы (I) со стадии б) в безводную кристаллическую форму; и г) выделяют указанную безводную кристаллическую форму. Соединение формулы (I) можно получить любым способом, известным из уровня техники,но предпочтительно получать способами, описанными в WO96/01833, которая во всей своей полноте включена в данное изобретение путем ссылки. Синтез соединения формулы (I), как правило, приводит к образованию соединения в растворе в реакционной смеси, из которой его можно выделить и очистить в виде твердого продукта. Соединение формулы (I) можно затем возможно сушить. На кристаллическую форму твердого продукта оказывает влияние ряд факторов, и в соответствии с настоящим изобретением, условия выделения и/или последующей обработки регулируют для того, чтобы получить соединение формулы (I) в виде одной конкретной безводной кристаллической формы или сольвата или в виде смеси двух или более чем двух безводных кристаллических форм или сольватов. Подходящий солюбилизирующий растворитель предпочтительно представляет собой водорастворимый органический растворитель, и он должен быть достаточно солюбилизирующим и должен использоваться в таком количестве, которое дает частичную солюбилизацию для осуществления превращения и осаждения,например, из гидратированной кристаллической формы, в желаемую безводную кристалличе 002970 12 скую форму соединения формулы (I). Преимущественно, растворитель, в конечном счете,удаляют путем сушки в вакууме. Влажное соединение формулы (I) после первого выделения (как на стадии б выше) предпочтительно сушат, например, при температуре от приблизительно 30 С до приблизительно 70 С, с получением по существу сухого соединения формулы (I). Согласно настоящему изобретению также предложены кристаллические формы и сольваты соединения формулы (I) для применения при терапевтическом лечении, например при лечении или профилактике, включая подавление рецидива симптомов, вирусного заболевания у животного, например млекопитающего, такого как человек. Безводные кристаллические формы и сольваты соединения формулы (I) особенно полезны для лечения или профилактики вирусных заболеваний, таких как инфекции, вызванные вирусом герпеса, например инфекции, вызванные цитомегаловирусом (ЦМВ), а также заболевание, вызванное вирусами гепатита В и гепатита С. В дополнение к применению соединения формулы (I) при терапевтическом лечении людей, его безводные кристаллические формы и сольваты можно вводить другим животным для лечения или профилактики вирусных заболеваний, например другим млекопитающим. Согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения или профилактики вирусной инфекции, в частности инфекции, вызванной вирусом герпеса, инфекций, вызванных ЦМВ, а также заболевания, вызванного вирусами гепатита В и гепатита С, у животного, например млекопитающего, такого как человек,при котором указанному животному вводят эффективное противовирусное количество соединения формулы (I) в виде безводной кристаллической формы или сольвата. Согласно настоящему изобретению также предложено применение безводных кристаллических форм и сольватов соединения формулы(I) при приготовлении лекарства для лечения или профилактики вирусной инфекции. Используемый в данном изобретении термин "профилактика" включает в себя предотвращение инфекции, предотвращение появления симптомов и предотвращение рецидива симптомов. Безводные кристаллические формы и сольваты соединения формулы (I) можно вводить любым путем, подходящим для состояния,которое лечат, но предпочтительным путем введения является пероральный путь. Тем не менее,понятно, что предпочтительный путь может меняться в зависимости, например, от состояния реципиента. Для каждого из вышеуказанных применений и показаний требуемые количества активного ингредиента (как определено выше) будут 13 зависеть от ряда факторов, включающих в себя тяжесть состояния, которое лечат, и индивидуальности реципиента, и будут, в конечном счете, находиться на усмотрении штатного врача больницы или ветеринара. В большинстве случаев, тем не менее, для каждого из этих применений и показаний подходящая эффективная доза будет находиться в диапазоне от 0,01 до 250 мг на килограмм массы тела реципиента в сутки, преимущественно в диапазоне от 0,1 до 100 мг на килограмм массы тела в сутки, предпочтительно в диапазоне от 0,5 до 30 мг на килограмм массы тела в сутки, в частности от 1,0 до 30 мг на килограмм массы тела в сутки (если не оговорено особо, все массы активного ингредиента рассчитывают в отношении свободного основания соединения формулы (I. Желаемая доза предпочтительно представлена в виде одной, двух, трех или четырех или более чем четырех субдоз, вводимых через подходящие промежутки времени в течение суток. Субдозы можно вводить в виде стандартных лекарственных форм, например, содержащих приблизительно от 10 до 1200 мг или от 50 до 500 мг,предпочтительно приблизительно от 20 до 500 мг и наиболее предпочтительно от 100 до 400 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму. Хотя возможно вводить активный ингредиент сам по себе, тем не менее предпочтительно представить его в виде фармацевтического препарата. Этот препарат включает в себя активный ингредиент в соответствии с тем, как определено выше, вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым эксципиентом и возможно другими терапевтическими ингредиентами. Эксципиенты должны быть"приемлемыми" в том смысле, что они совместимы с другими ингредиентами препарата и не являются вредными для реципиента. Эти препараты включают в себя препараты, которые подходят для перорального введения и могут удобным способом быть представлены в виде стандартной лекарственной формы,приготовленной любыми способами, известными в фармации. Такие способы включают в себя стадию объединения активного ингредиента с носителем, который составляет один или более чем один вспомогательный ингредиент. В большинстве случаев препараты готовят путем равномерного и тесного объединения активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или теми и другими, и затем, если необходимо, формования продукта. Препараты по настоящему изобретению,подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц,таких как капсулы, крахмальные облатки, саше из гранул или таблетки (такие как проглатываемая, диспергируемая или жевательная таблетка),причем каждая содержит заранее определенное 14 количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; или в виде жидкой масляной эмульсии или жидкой эмульсии воды в масле. Активный ингредиент может также быть представлен в виде болюса, электуария или пасты. Таблетка может быть приготовлена путем прессования или формования возможно с одним или более чем одним вспомогательным ингредиентом. Прессованные таблетки можно приготовить путем прессования активного ингредиента в свободнотекущей форме, такой как порошок или гранулы, возможно смешанного со связывающим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом,поверхностно-активным агентом или диспергирующим агентом в подходящем аппарате. Формованные таблетки можно приготовить путем формования смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем, в подходящем аппарате. Таблетки возможно могут быть покрыты оболочкой или на них может быть нанесена риска, и любые таблетки можно приготовить таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение из них активного ингредиента. В дополнение к лекарственным формам для перорального введения, описанным выше в данном изобретении, безводные кристаллические формы и сольваты по настоящему изобретению можно также приготовить для введения при помощи местного, парентерального и других путей введения, используя носители и способы, описанные в WO96/01833. Специалисту в данной области техники понятно, что приготовление лекарственных форм в виде растворов безводных кристаллических форм или сольватов, по существу, полностью растворенных в растворителе, например для парентерального введения, будет препятствовать идентификации конкретной кристаллической формы, используемой при приготовлении раствора. Тем не менее, каждую из безводных кристаллических форм и сольватов можно использовать для приготовления растворов путем, по существу, полной солюбилизации кристаллической формы или сольвата в подходящем растворителе. Предпочтительные стандартные лекарственные препараты представляют собой препараты, которые содержат суточную дозу или стандартную суточную субдозу активного ингредиента (как изложено выше в данном изобретении) или ее подходящую часть. Следует понимать, что в дополнение к ингредиентам, в частности, упомянутым выше,препараты по данному изобретению могут включать в себя другие агенты, обычные в области техники, имеющие отношение к исследуемому типу препарата, например, агенты,подходящие для перорального введения, могут 15 включать в себя корригенты или агенты, маскирующие вкус. Следующие примеры предназначены лишь для иллюстрации и не предназначены для ограничения объема изобретения каким-либо образом. Пример 1. Форма I 5,6-дихлор-2-(изопропиламино)-1-L-рибофуранозил-1 Н-бензимидазола. Соединение формулы (I) (200 мг) помещали в устройство для контроля и измерения активности, наведенной тепловыми нейтронами, и добавляли несколько капель воды для увлажнения порошка. Флакон плотно закрывали и помещали в камеру устройства для контроля и измерения активности, наведенной тепловыми нейтронами, при 50 С. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали. Влажный остаток сушили в вакууме при 60 С в течение ночи с получением формы I соединения формулы (I). Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке продукта из примера 1 изображена на фиг. 1. Пример 2. Форма I 5,6-дихлор-2-(изопропиламино)-1-L-рибофуранозил-1 Н-бензимидазола. Соединение формулы (I) (1,5 г) суспендировали в воде (30 мл) и нагревали до 65 С при перемешивании. После приблизительно 0,5 ч перемешивание затруднялось, так как образовывалась смола. После дальнейшего нагревания смола становилась твердой и ее диспергировали при помощи шпателя. Смесь нагревали при 6570 С в течение 9 ч. Смесь охлаждали до 20 С и твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили в вакууме при 40 С в течение 24 ч с получением формы I соединения формулы (I). Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке продукта из примера 2 изображена на фиг. 1. Пример 3. Форма I 5,6-дихлор-2-(изопропиламино)-1-L-рибофуранозил-1 Н-бензимидазола. Соединение формулы (I) (5 г) и воду (1,5 мл) смешивали и нагревали на масляной бане при 80 С. Порошок превращался в смолу и перемешивание прекращали. Нагревание продолжали в течение 8 ч. Твердое вещество разрыхляли шпателем и временами перемешивали. После охлаждения до 20 С твердое вещество собирали и сушили в вакууме при 40 С в течение 4 ч. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке продукта из примера 3 изображена на фиг. 1. Пример 4. Форма I 5,6-дихлор-2-(изопропиламино)-1-L-рибофуранозил-1 Н-бензимидазола. Соединение формулы (I) (2 г) в толуоле (15 мл) нагревали с обратным холодильником в те 002970 16 чение 19 ч. При нагревании суспензия превращалась в смолу, которая затвердевала при дальнейшем нагревании. Твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили в вакууме при 40 С с получением соединения формулы (I). Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке продукта из примера 4 изображена на фиг. 1. Пример 5. Получение формыI 5,6-дихлор-2(изопропиламино)-1L-рибофуранозил-1Hбензимидазола из формы II. Форму II соединения формулы (I) (2 г) в толуоле (10 мл, 5 объемов (об. нагревали до температуры 60 С, при которой твердое вещество начинало налипать на стенки колбы. При дальнейшем нагревании до 95 С образовывалось масло. Нагревание продолжали до 105 С,затем добавляли толуол (2,5 об.) и продолжали нагревание. Нагревание с обратным холодильником продолжали в течение 3 ч при быстром перемешивании. Температуру масляной бани уменьшали до 80 С (внутренняя температура 73 С) и вновь при быстром перемешивании нагревание продолжали в течение 3 ч. Смесь вновь нагревали до температуры дефлегмации в течение 16 ч и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Рыхлое твердое вещество собирали путем фильтрации, промывая толуолом (2 х 5 мл), и сушили в вакууме при 20 С и при 40 С в вакууме с получением белого твердого вещества. Оставшееся твердое вещество удаляли из колбы, собирали путем фильтрации и сушили в вакууме при 20 С. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке продукта из примера 5 изображена на фиг. 1. Пример 6. Получение формыI 5,6-дихлор-2(изопропиламино)-1L-рибофуранозил-1 Нбензимидазола из формы II. Соединение формулы (I) (5 г) смешивали с водой (1,5 мл) на масляной бане при 80 С. Когда температура масляной бани достигала приблизительно 60 С, перемешивание смеси затруднялось. Нагревание продолжали в течение 8 ч при периодическом перемешивании и затем охлаждали до комнатной температуры. Вещество сушили в вакууме при 40 С в течение 4 ч. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке продукта из примера 6 изображена на фиг. 1. Пример 7. Форма II 5,6-дихлор-2-(изопропиламино)1L-рибофуранозил-1 Н-бензимидазола. Соединение формулы (I) (100 г) добавляли к перемешиваемой смеси толуол/метанол (4:1,440 мл) и нагревали до 65 С с получением прозрачного раствора. Раствор очищали через(толуол/метанол [4:1, 110 мл, горячий]). Раствор нагревали повторно до 65 С и медленно добавляли толуол (4,5 об.), поддерживая внутреннюю температуру выше 65 С. После завершения добавления, раствор охлаждали до 40 С в течение 1 ч и выдерживали при 40 С. Через 0,5 ч в смесь вводили затравку формы II соединения формулы (I) и затем выдерживали в течение дополнительных 4,5 ч. Суспензию охлаждали до 20 С в течение 1 ч и выдерживали при 20 С в течение 12 ч, а затем охлаждали до 5 С в течение 1 ч и выдерживали в течение 3 ч. Твердое вещество собирали путем фильтрации, промывая толуолом (2 х 100 мл). Влажный осадок передавали в сушильный аппарат и сушили в вакууме при 20 С. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке продукта из примера 7 изображена на фиг. 2. Пример 8. Форма II 5,6-дихлор-2-(изопропиламино)1L-рибофуранозил-1 Н-бензимидазола. Соединение формулы (I) (100 массовых частей (м.ч. растворяли в этилацетате (6,0 об.) и подвергали завершающей фильтрации. Фильтраты концентрировали до приблизительно 3 объемов. Предполагая полную замену растворителей, раствор воссоздавали до 3,5 объемов метанолом. Добавляли воду (0,5 об.) и раствор охлаждали до 0-5 С. Кристаллизацию вызывали путем введения затравки в виде небольшого количества чистого соединения формулы(I) и раствор хранили при 0-5 С в течение 2 ч. Продукт фильтровали (без промывки) и сушили в вакууме в течение 24-48 ч при температуре окружающей среды. Второй выход получали путем упаривания фильтрата до половины объема с последующим охлаждением, введением затравки и кристаллизацией аналогичным описанному выше образом. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке продукта из примера 8 изображена на фиг. 2. Пример 9. Форма II 5,6-дихлор-2-(изопропиламино)1L-рибофуранозил-1 Н-бензимидазола. Соединение формулы (I) (10 г) растворяли в метаноле (20 мл) при нагревании до 50 С. Добавляли воду (5 мл) и смесь медленно охлаждали до 5 С и перемешивали при 5 С в течение 1 ч. Твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили в вакууме при 20 С в течение 15 ч и при 40 С в течение 4 ч с получением соединения формулы (I). Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке продукта из примера 9 изображена на фиг. 2. Пример 10. 18 Приготовление смесей форм 5,6-дихлор-2(изопропиламино)-1L-рибофуранозил-1 Нбензимидазола. Соединение формулы (I) растворяли в 2 н. соляной кислоте (60 мл) и перемешивали в течение 0,5 ч и фильтровали. Фильтрат нагревали до 60 С и медленно добавляли 2 н. гидроксид натрия (55 мл), поддерживая внутреннюю температуру между 60 и 70 С во время добавления. Смесь перемешивали при 65-70 С в течение 2 ч и затем охлаждали до 20 С в течение 2 ч. Твердое вещество собирали путем фильтрации, промывая водой (2 х 30 мл), и сушили в вакууме при 40 С в течение 16 ч с получением соединения формулы (I) (8,8 г, 88%). Пример 11. Этанолят 5,6-дихлор-2-(изопропиламино)1L-рибофуранозил-1 Н-бензимидазола. Соединение формулы (I) (1,0 м.ч.) суспендировали в смеси этанол/вода (10,0 об.) при 70 С в течение 2 ч. Соотношения этанол/вода(об./об.) были следующими: 10/90, 15/85, 20/80,25/75 и 30/70. Полученный в результате твердый белый свободнотекущий порошок фильтровали и подвергали сушке на воздухе. Этанольный сольват получали аналогичным образом из растворов смеси этанол/толуол (соотношения 5/95,10/90, 15/85, 20/80, 25/75 и 30/70). Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке продукта из примера 11 изображена на фиг. 3. Пример 12. Этанолят 5,6-дихлор-2-(изопропиламино)1L-рибофуранозил-1 Н-бензимидазола. Соединение формулы (I) (20 г) добавляли к перемешиваемой смеси толуол/этанол (7:1, 200 мл) и нагревали до температуры дефлегмации(81 С) с получением прозрачного раствора. Раствор охлаждали до 20 С, и кристаллизация происходила при приблизительно 50 С. Суспензию охлаждали до 0-5 С и выдерживали в течение 2 ч. Твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали толуолом (2 х 20 мл). Влажный осадок сушили в вакууме при 40 С. В результате перекристаллизации соединения формулы (I) из смеси этанол/вода или этанол/толуол получали этанольный сольват,содержащий 0,5 моль этанола на моль соединения формулы (I). Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке продукта из примера 12 изображена на фиг. 3. Пример 13. Форма IV 5,6-дихлор-2-(изопропиламино)1L-рибофуранозил-1 Н-бензимидазола. К форме I (4 г), полученной в примере 1,приведенном выше, добавляли воду (300 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Смесь затем нагревали при 50 С в течение 6 суток и затем охлаждали до комнатной температуры. Твердое 19 зернистое кристаллическое вещество фильтровали и сушили в вакууме при 60 С. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке продукта из примера 13 изображена на фиг. 4. Пример 14. Форма V 5,6-дихлор-2-(изопропиламино)1L-рибофуранозил-1 Н-бензимидазола. Соединение формулы (I) (2,0 г) постепенно добавляли к воде (40 мл) при 70 С при быстром перемешивании в течение 2 ч. После нагревания при 65-70 С при перемешивании в течение дополнительных 7 ч нагревание и перемешивание прекращали. После стояния в течение 2,5 суток при температуре окружающей среды смесь фильтровали. Зернистый белый твердый остаток оставляли сушиться на воздухе в течение ночи с получением формы V соединения формулы (I). Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке продукта из примера 14 изображена на фиг. 5. Пример 15. Форма V 5,6-дихлор-2-(изопропиламино)1L-рибофуранозил-1 Н-бензимидазола. Форму VI соединения формулы (I) (72,86 мг) добавляли к 1 мл ацетонитрила и полностью растворяли. После стояния в течение 30 суток при температуре окружающей среды из раствора осаждались крупные кристаллы с получением формы V соединения формулы (I). Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке продукта из примера 15 изображена на фиг. 5. Пример 16. Форма VI 5,6-дихлор-2-(изопропиламино)1L-рибофуранозил-1 Н-бензимидазола. Этанолят соединения формулы (I) (200 мг) отвешивали в небольшие флаконы. Внутрь флаконов помещали гидростаты с насыщенными растворами NaCl и избытком твердого NaCl. Флаконы затем очень плотно закрывали и хранили при 80 С. Образцы удаляли из флакона и нагревали до 170 С на дифференциальном сканирующем калориметре (ДСК) и затем охлаждали до комнатной температуры. Порошок собирали из емкостей ДСК и анализировали путем дифракции рентгеновских лучей. Характеристика: Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке продукта из примера 16 (форма VI) изображена на фиг. 6. Были получены следующие данные, измеренные в углах 2 тета, расстояниях d, относительных интенсивностях и индексах Миллера: Таблица 1. Дифракция рентгеновских лучей на порошке формы VI 1263W94 2 5,54 26,2 1 1 4 5,14 100,0 1 1 5 4,61 19,3 2 0 1 4,15 26,5 2 1 0 4,07 60,4 2 1 2 3,97 38,3 2 1 3 3,85 48,7 2 1 4 3,24 30,9 2 1 8 2,97 18,5 2 2 6 1 Пределы погрешности приблизительно 0,05. 2 Пределы погрешности приблизительно 0,05 . 3 Индексы Миллера, h, k и I, указанные выше, используют для однозначного определения набора параллельных плоскостей в кристалле. Пример 17. Получение формы VI 5,6-дихлор-2(изопропиламино)-1-(-L-рибофуранозил)-1 Нбензимидазола путем кристаллизации из смеси этилацетат/толуол. К суспензии 5,6-дихлор-2-(изопропиламино)-1-(2,3,5-три-O-ацетил-бета-L-рибофуранозил)-1 Н-бензимидазола (358 г) в ТМВЕ (1790 мл), содержащем метанол (179 мл), добавляли гидроксид натрия (2 М, 1790 мл). Смесь перемешивали при 25-30 С до окончания реакции. Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали ТВМЕ (716 мл). Объединенные органические растворы промывали 10% рассолом (2 х 1790 мл). Органический раствор концентрировали при атмосферном давлении до приблизительно 2,5 об. (895 мл). Добавляли этилацетат (2864 мл) и раствор вновь концентрировали до приблизительно 2,5 об. Раствор охлаждали до 40-50 С и полученный в результате раствор очищали, промывали с использованием промывочной линии с этилацетатом (716 мл). Очищенный раствор концентрировали при атмосферном давлении до приблизительно 3,3 об. (1180 мл). Раствор нагревали до 60 С. Толуол (3000 мл) нагревали до 60 С и добавляли в течение 1 ч к этилацетатному раствору. Полученную в результате смесь выдерживали при 60 С в течение ночи перед охлаждением до 0-5 С в течение 1 ч и дальнейшим выдерживанием при 0,5 С в течение приблизительно 2 ч. Суспензию фильтровали, промывали смесью этилацетат:толуол 1:4(2 х 716 мл) и сушили в вакууме при 40 С в течение 18 ч с получением формы VI 5,6-дихлор 2-(изопропиламино)-1-(бета-L-рибофуранозил)1 Н-бензимидазола. Характеристика: как для примера 16. Пример 18. Экспериментальные методы для характеристики кристаллических форм и сольватов. Дифракция рентгеновских лучей на порошке Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке определяют, используя дифрактометр Philips X'Pert MPD, оборудованный монохроматором дифрагированных лучей на основе изогнутого графита, с использованием рентгеновского СuК-излучения и автоматически изменяющейся щелерасходимости. Дифрактометр 21 работал в режиме пошагового сканирования при 0,04 на шаг и счете 1 с на шаг. В качестве детектора использовали ксеноновый пропорциональный счетчик с графитовым монохроматором. Образцы путем обратного заполнения помещали в держатель диаметром 16 мм, имеющий толщину приблизительно 2 мм. Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке форм I, II, IV, V, VI и этанолята приведены на фиг. 1, 2, 4, 5, 6 и 3, соответственно. Пример 19. Препарат в виде таблетки Препарат А 22 ный пресс. 10%. Покрывающую суспензию готовили путем смешивания Опадри (Opadry) с водой. Таблетки покрывали до увеличения массы приблизительно на 3%. Препарат Б Таблетки этанолята 1263W94 Влажное гранулирование Удаляют во время обработки Эквивалент 100 мг 1263W94 на таблетку 3 Эквивалент 400 мг 1263W94 на таблетку 2 Удаляют во время обработки Эквивалент 100 мг 1263W94 на таблетку 3 Эквивалент 400 мг 1263W94 на таблетку 2 Удаляют во время обработки Эквивалент 100 мг 1263W94 на таблетку 3 Эквивалент 400 мг 1263W94 на таблетку 2 Удаляют во время обработки Эквивалент 100 мг 1263W94 на таблетку 3 Эквивалент 400 мг 1263W94 на таблетку 2 Способ приготовления для прямого прессования Все ингредиенты просеивали, за исключением стеарата магния, используя сито от 20 до 30 меш. Все ингредиенты перемешивали, за исключением стеарата магния, до однородности. Стеарат магния просеивали способом, аналогичным описанному выше. Стеарат магния добавляли к другим ингредиентам и перемешивали. Таблетки прессовали, используя ротацион Способ приготовления для влажного гранулирования Ингредиенты в виде гранул просеивали,используя сито от 20 до 30 меш. Ингредиенты в форме гранул в сухом виде смешивали в грануляторе с мощными ножами до однородности и затем гранулировали в грануляторе с мощными ножами, используя очищенную воду. Гранулы сушили до потери при сушке менее 2%. Гранулы пропускали через сито в соответствии с тем,как изложено выше. Оставшиеся ингредиенты просеивали в соответствии с тем, как изложено выше. Гранулы смешивали с оставшимися ин 23 гредиентами. Таблетки прессовали, используя ротационный пресс. 10%. Покрывающую суспензию готовили путем смешивания Опадри(Opadry) с водой. Таблетки покрывали до увеличения массы приблизительно на 3%. Пример 20. Препарат в виде капсулы Следующий препарат можно приготовить следующим образом, используя форму II соединения формулы (I). Капсулы 1263W94 (форма II) Действенность Ингредиенты содержимого капсулы 1263W94 (активный) Лактоза, безводная NF Кросповидон, NF Стеарат магния, NF Общая масса содержимого Оболочка капсулы Желатин, белая непрозрачная крышечка и корпус Общая масса 1 Эквивалент 100 мг 1263W94 на таблетку. Способ приготовления капсул Ингредиенты содержимого капсулы смешивали, используя ступку и пестик, путем геометрического разведения. Желатиновые капсулы наполняли объединенными ингредиентами содержимого капсулы вручную. Капсулы закрывали вручную. Пример 21. Препарат в виде суспензии для перорального введения. Следующий препарат можно приготовить следующим образом, используя форму I, II, V соединения формулы (I) или смесь форм I и V. Суспензия 1263W94 для перорального введения Действенность 30 мг/мл Ингредиенты на 100 мл 1263W94 (активный) 3,0 г Сахароза 50,0 г Пропиленгликоль 5,0 г Хлорид натрия 0,5 г Лимонная кислота с.т. Цитрат натрия с.т. Микрокристаллическая целлюлоза и натрие 2,5 г вая соль карбоксиметилцеллюлозы Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 0,25 г Полисорбат 80 0,2 г Бензоат натрия 0,1 г Метилпарабен 0,1 г Корригент 0,2 мл Краситель 0,005 г Очищенная вода USP с.т. Общий объем 100,0 мл Способ приготовления раствора для перорального введения Сахарозу растворяют в очищенной воде до приблизительно 70% от общего объема партии. При продолжительном перемешивании добавляют и растворяют хлорид натрия, лимонную кислоту, цитрат натрия и бензоат натрия. Если необходимо, рН доводят до величины, находящейся между 5,0 и 6,0, путем добавления достаточного количества лимонной кислоты или цитрата натрия, как требуется. Добавляют микрокристаллическую целлюлозу и натриевую соль 24 карбоксиметилцеллюлозы (Avicel RC 591) при перемешивании и перемешивание продолжают до образования единой, однородной дисперсии. При перемешивании добавляют полисорбат 80. В отдельном сосуде растворяют метилпарабен в пропиленгликоле и диспергируют натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (0,25 г), и эту жидкость при перемешивании добавляют к объему дисперсии. Активный ингредиент постепенно диспергируют в объеме жидкости при постоянном перемешивании с получением однородной дисперсии. Добавляют корригент и краситель и объем доводят до 100 мл путем добавления очищенной воды. Суспензию затем гомогенизируют путем пропускания через насос и коллоидную мельницу. Вышеуказанные примеры являются иллюстрацией настоящего изобретения, но их не следует истолковывать как его ограничение. Данное изобретение определено следующей формулой изобретения, включающей в себя его эквиваленты. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ. 1. Кристаллическая форма II 5,6-дихлор-2(изопропиламино)-1L-рибофуранозил-1 Нбензимидазола, характеризующаяся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке,выраженной в терминах углов 2 тета и полученной при помощи дифрактометра с графитовым монохроматором с использованием рентгеновского СuК-излучения, где указанная картина дифракции рентгеновских лучей на порошке включает в себя углы 2 тета в пяти или более чем пяти позициях, выбранных из группы, состоящей из пяти или более чем пяти следующих позиций: 7,910,09, 17,330,09, 18,230,95,19,600,09, 21,880,09, 23,240,09, 23,920,09, 25,270,09, 27,700,09 и 29,210,09 градусов. 2. Этанольный сольват 5,6-дихлор-2(изопропиламино)-1L-рибофуранозил-1 Нбензимидазола, характеризующийся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке,выраженной в терминах углов 2 тета и полученной при помощи дифрактометра с графитовым монохроматором с использованием рентгеновского СuК-излучения, где указанная картина дифракции рентгеновских лучей на порошке включает в себя углы 2 тета в пяти или более чем пяти позициях, выбранных из группы, состоящей из пяти или более чем пяти следующих позиций: 9,070,05, 10,380,05, 15,950,05,17,720,05, 20,750,05, 21,370,05, 22,960,05, 23,930,05, 25,400,05 и 29,050,05. 3. Кристаллическая форма V 5,6-дихлор-2(изопропиламино)-1L-рибофуранозил-1 Н-бензимидазола, характеризующаяся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в терминах углов 2 тета и полученной при помощи дифрактометра с графитовым монохро 25 матором с использованием рентгеновского СuК-излучения, где указанная картина дифракции рентгеновских лучей на порошке включает в себя углы 2 тета в пяти или более чем пяти позициях, выбранных из группы, состоящей из пяти или более чем пяти следующих позиций: 13,300,05, 18,130,05, 18,780,05,20,410,05, 21,750,05, 23,020,05, 26,870,05, 28,340,05, 28,550,05 и 30,220,05. 4. Композиция, включающая в себя смесь двух или более чем двух кристаллических форм или сольватов 5,6-дихлор-2-(изопропиламино)1L-рибофуранозил-1 Н-бензимидазола по любому из пп.1-3. 5. Композиция, включающая в себя кристаллическую форму II 5,6-дихлор-2-(изопропиламино)-1L-рибофуранозил-1 Н-бензимидазола по п.1 и аморфный 5,6-дихлор-2(изопропиламино)-1L-рибофуранозил-1 Нбензимидазол. 6. Композиция, включающая в себя кристаллическую форму I 5,6-дихлор-2-(изопропиламино)-1L-рибофуранозил-1 Н-бензимидазола, характеризующуюся картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в терминах углов 2 тета и полученной при помощи дифрактометра с графитовым монохроматором с использованием рентгеновского СuКизлучения, где указанная картина дифракции рентгеновских лучей на порошке включает в себя углы 2 тета в пяти или более чем пяти позициях, выбранных из группы, состоящей из пяти или более чем пяти следующих позиций: 7,900,05, 10,390,05, 14,630,05, 15,790,05, 20,750,05, 21,990,05, 22,770,05,24,140,05, 24,710,05 и 25,970,05, и кристаллическую формуV 5,6-дихлор-2(изопропиламино)-1L-рибофуранозил-1 Нбензимидазола по п.3. 7. Фармацевтическая композиция, включающая в себя соединение по любому из пп.1-3 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель для него. 8. 5,6-Дихлор-2-(изопропиламино)-1Lрибофуранозил-1 Н-бензимидазол по любому из пп.1-3 для применения при терапевтическом лечении. 9. Применение 5,6-дихлор-2-(изопропиламино)-1L-рибофуранозил-1 Н-бензимидазола по любому из пп.1-3 при приготовлении лекарства для лечения вирусной инфекции. 10. Способ лечения вирусной инфекции человека, при котором человеку-носителю вводят эффективное противовирусное количество сольвата или кристаллической формы 5,6 дихлор-2-(изопропиламино)-1L-рибофуранозил-1 Н-бензимидазола по любому из пп.1-3. 11. Способ получения 5,6-дихлор-2(изопропиламино)-1L-рибофуранозил-1 Нбензимидазола в безводной кристаллической форме, включающий следующие стадии: а) растворяют 5,6-дихлор-2-(изопропиламино)-1L-рибофуранозил-1 Н-бензимидазол в виде свободного основания или в виде соли в подходящем растворителе; б) выделяют 5,6-дихлор-2-(изопропиламино)-1L-рибофуранозил-1 Н-бензимидазол из раствора и при необходимости удаляют несвязанный растворитель, получая 5,6-дихлор-2(изопропиламино)-1L-рибофуранозил-1 Нбензимидазол в сухой форме; в) обрабатывают полученное на стадии б) соединение солюбилизирующим растворителем,служащим для превращения его в указанную безводную кристаллическую форму 5,6-дихлор 2-(изопропиламино)-1L-рибофуранозил-1 Нбензимидазола; и г) выделяют указанную безводную кристаллическую форму из раствора.