Агонисты альфа-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисомы

006920 Предпосылки изобретения Активируемые пролифератором пероксисомы рецепторы (PPAR) являются членами суперсемейства рецепторов ядерных гормонов, которые представляют собой активируемые лигандом факторы транскрипции, регулирующие экспрессию генов. Известны разные подтипы PPAR. Такие подтипы включаютPPAR, NUC1, PPAR и PPAR. Известно, что рецепторы подтипа PPAR активируются средой и длинноцепочечными жирными кислотами. Указанные рецепторы стимулируют бета-окисление жирных кислот и активируют фибраты,которые, как известно, значительно снижают содержание триглицеридов в плазме и умеренно уменьшают количество холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL). Рецепторы PPAR, PPAR и PPAR имеют непосредственное отношение к сахарному диабету, сердечно-сосудистым заболеваниям, ожирению, синдрому X и желудочно-кишечным заболеваниям, таким как слизистый колит. Синдром X характеризуется совокупностью симптомов, которые включают гиперинсулинемию в сочетании с гипертензией, избыточной массой тела, повышенным содержанием триглицеридов и LDL. Применяемое в настоящее время лечение синдрома X при помощи агонистов PPAR включает использование тиазолидиндионов (TZD) или других лекарственных средств, повышающих чувствительность к инсулину (ISE). TZD образуют класс агонистов гамма-рецепторов PPAR, которые, как установлено, повышают чувствительность инсулинчувствительных клеток. Повышение чувствительности к инсулину в отличие от увеличения количества инсулина в крови уменьшает вероятность гипогликемической комы. Однако TZD и ISE практически не способны предотвращать сердечно-сосудистые нарушения, характерные для синдрома X, так как их введение не уменьшает содержания триглицеридов и LDLхолестерина при одновременном повышении содержания HDL-холестерина. Кроме того, при леченииTZD возникают такие побочные эффекты, как значительное увеличение массы тела, и в случае использования троглитазона наблюдается токсическое поражение печени. Поэтому необходимы новые лекарственные средства, позволяющие лечить или предотвращать сердечно-сосудистые заболевания, в частности, ассоциированные с синдромом X, не вызывая при этом увеличения или вызывая незначительное увеличение массы тела, и улучшающие чувствительность к инсулину, что является особенно желательным. Краткое изложение изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям следующей структурной формулы I их фармацевтически приемлемым солям, сольватам и гидратам, где(a) R1 выбран из группы, включающей водород, C1-С 8 алкил, арил-С 0-4 алкил, гетероарил-С 0-4 алкил,С 3-С 6 циклоалкиларил-С 0-2 алкил и -СН 2-С (О)-R17-R18, где R17 означает О или NH и R18 означает бензил; и где С 1-С 8 алкил, арил-С 0-4 алкил, гетероарил-С 0-4 алкил, С 3-С 6 циклоалкиларил-С 0-2 алкил и -СН 2 С(О)-R17-R18, каждый, может быть замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбраниз группы, включающей С 1-С 5 алкил, С 1-С 5 алкокси, С 1-С 5 галогеналкил, С 1-С 5 галогеналкокси, нитро,циано, СНО, гидрокси, C1-С 4 фенилалкановую кислоту, арилокси, SO2R7, SR7, бензилокси, алкилкарбонилоксамидо и СООН, где R7 означает С 1-С 8 алкил илигалогенС 1-С 8 алкил; и где арильная группа выбрана из группы, включающей фенил, нафтил, антраценил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и бензодиоксил; и где гетероарильная группа выбрана из группы, включающей бензофуранил, бензотиазолил, бензотиенил,изохинолил,изоксазолил, морфолино, оксадиазолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хинолил, тетрагидропиранил и тиенил;(c) R2 выбран из группы, включающей Н, C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, арил-С 0-4 алкил, гетероарил-С 0-4 алкил, сульфонамид, амид, OR10 и С 3-С 6 циклоалкил, и где C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, арил-С 0-4 алкил,гетероарил-С 0-4 алкил, сульфонамид, амид, OR10 и С 3-С 6 циклоалкил, каждый, может быть замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей ОН, алкокси, галогеналкил, амино, СООН, гетероарил-О-, гетероарил-С(O)-, алкил-О-, алкил-С(О)-, С 3-С 6 циклоалкил, арил-О-,арил-С(O)-, гетероарил, арил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил-О- и гетероциклоалкил-С(О)-; где арильная группа выбрана из группы, включающей фенил, нафтил, антраценил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и бензодиоксил; и где гетероарильная группа выбрана из группы, включающей бензофуранил, бензотиазолил, бензотиенил, изохинолил, изоксазолил, морфолино, оксадиазолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хинолил, тетрагидропиранил и тиенил;(d) X означает С 2-С 5 алкиленовое связующее звено, в котором один атом углерода может быть заменен О;aлкоксиарил, C1-4aлкокси-С 1-4 алкил, аминоарил и аминоС 1-4 алкил, каждый, может быть замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей С 1-С 5 алкил, С 1-С 5 алкокси,С 1-С 5 галогеналкил, C1-С 4 галогеналкокси, нитро, циано, СНО, гидрокси, C1-С 4 фенилалкановую кислоту,арилокси, SO2R7, SR7, бензилокси, алкилкарбонилоксамидо и СООН, где R7 означает алкил или галогеналкил; и где(ii) А означает функциональную группу, выбираемую из карбоксила, C1-С 3 алкилнитрила, карбоксамида, сульфонамида, ацилсульфонамида и тетразола; и где сульфонамид, ацилсульфонамид и тетразол,каждый, может быть замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы,включающей С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 галогеналкил, гетероарил и арил;(iii) R3 означает Н, насыщенный или ненасыщенный С 1-С 5 алкил, С 1-С 5 алкокси и(iv) R4 выбран из группы, включающей Н, галоген, C1-С 5 алкил, С 1-С 5 алкокси, С 3-С 6 циклоалкил,арилС 0-С 4 алкил и фенил, либо R3 и R4 соединены с образованием С 3-С 4 циклоалкила; и где С 1-С 5 алкил,С 1-С 5 алкокси, С 3-С 6 циклоалкил, арилС 0-С 4 алкил и фенил, каждый, может быть замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фенил, С 1-С 4 алкокси, гидрокси и алкокси, и где арильная группа выбрана из группы, включающей фенил, нафтил, антраценил, 1,2,3,4 тетрагидронафтил и бензодиоксил; и где гетероарильная группа выбрана из группы, включающей бензофуранил, бензотиазолил, бензотиенил, изохинолил, изоксазолил, морфолино, оксадиазолил, пиридил,пиримидинил, пирролил, хинолил, тетрагидропиранил и тиенил;(v) R19 выбран из группы, включающей водород, арилметил и С 1-С 4 алкил, и где арилметил и С 1-С 4 алкил, каждый, может бытьзамещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбраниз группы, включающей C1-С 5 алкил, С 1-С 5 алкокси, С 1-С 5 галогеналкил, С 1-С 5 галогеналкокси, нитро, циано,СНО, гидрокси, С 1-С 4 фенилалкановую кислоту, арилокси, SO2R7, SR7, бензилокси, алкилкарбонилоксамидо и СООН, где R7 означает C1-С 8 алкил или галогенС 1-С 8 алкил;(g) R8 независимо выбран из группы, включающей водород, С 1-С 4aлкил, С 1-С 4 алкиленил и галоген;(h) R9 независимо выбран из группы, включающей водород,С 1-С 4aлкил, С 1-С 4aлкиленил, галоген,арил, арил-С 1-С 4aлкил, гетероарил, С 2-С 6 алкенил и OR10; и где арил, арил-С 1-С 4 алкил, гетероарил, С 2-С 6 алкенил, каждый, может быть замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы,включающей C1-С 5 алкил, С 1-С 5 алкокси, С 1-С 5 галогеналкил, C1-С 5 галогеналкокси, нитро, циано,СНО, гидрокси, С 1-С 4 фенилалкановую кислоту, арилокси, SO2R7, SR7, бензилокси, алкилкарбонилоксамидо и СООН, где R7 означает С 1-С 8 алкил или галогенС 1-С 8 алкил;(i) R10 независимо выбран из группы, включающей водород и С 1-С 4aлкил. Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединению структурной формулы I', его фармацевтически приемлемым солям, сольватам и гидратам Структурная формула I' В структурной формуле I' R1 означает замещенную или незамещенную группу, выбираемую из С 1 С 8 алкила, арил-С 0-2 алкила, гетероарил-С 0-2 алкила, С 3-С 6 циклоалкиларил-С 0-2 алкила или фенила. W означает О или S. R2 означает Н, замещенную или незамещенную группу, выбираемую из C1-С 6 алкила и С 3 С 6 циклоалкила. X означает С 2-С 5 алкиленовое связующее звено, в котором один атом углерода может быть заменен О. Y означает С, О, S, NH или простую связь. Е представляет (СН 2)nСООН, где п равно 0,1, 2 или 3, или C(R3)(R4)A, где А означает кислотную функциональную группу, такую как карбоксил,карбоксамид, замещенный или незамещенный сульфонамид или замещенный или незамещенный тетразол. R3 означает Н, насыщенный или ненасыщенный С 1-С 5 алкил, С 1-С 5 алкокси. Кроме того, R4 означает Н, галоген, замещенную или незамещенную группу, выбираемую из С 1-С 5 алкила, С 1-С 5 алкокси, С 3 С 6 циклоалкила и фенила, либо R3 и R4 соединены с образованием С 3-С 4 циклоалкила. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению следующей структурной формулы:-2 006920 его фармацевтически приемлемым солям, сольватам и гидратам, где(a) R1 выбран из группы, включающей водород, С 1-С 8 алкил, арил-С 0-4 алкил, гетероарил-С 0-4 алкил,С 3-С 6 циклоалкиларил-С 0-2 алкил и -СН 2-С(О)-R17-R18, где R17 означает О или NH и R18 означает бензил; и где C1-С 8 алкил, арил-С 0-4 алкил, гетероарил-С 0-4 алкил, С 3-С 6 циклоалкиларил-С 0-2 алкил и -СН 2 С(О)-R17-R18, каждый, может бытьзамещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей С 1-С 5 алкил, С 1-С 5 алкокси, С 1-С 5 галогеналкил, С 1-С 5 галогеналкокси, нитро, циано, СНО, гидрокси, C1-С 4 фенилалкановую кислоту, арилокси, SO2R7, SR7, бензилокси, алкилкарбонилоксамидо и СООН, где R7 означает C1-С 8 алкил или галогенС 1-С 8 алкил; и где арильная группа выбрана из группы, включающей фенил, нафтил, антраценил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и бензодиоксил; и где гетероарильная группа выбрана из группы, включающей бензофуранил, бензотиазолил, бензотиенил,изохинолил, изоксазолил, морфолино, оксадиазолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хинолил, тетрагидропиранил и тиенил;(c) R2 выбран из группы, включающей Н, С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, арил-С 0-4 алкил, гетероарил-С 0-4 алкил, сульфонамид, амид, OR10 и С 3-С 6 циклоалкил, и где C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, арил-С 0-4 алкил,гетероарил-С 0-4 алкил, сульфонамид, амид, OR10 и С 3-С 6 циклоалкил, каждый, может быть замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей ОН, алкокси, галогеналкил, амино, СООН, гетероарил-О-, гетероарил-С(O)-, алкил-О-, алкил-С(О)-, С 3-С 6 циклоалкил, арил-О-,арил-С(O)-, гетероарил, арил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил-О- игетероциклоалкил-С(О)-; где арильная группа выбрана из группы, включающей фенил, нафтил, антраценил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил ибензодиоксил; и где гетероарильная группа выбрана из группы, включающей бензофуранил, бензотиазолил, бензотиенил, изохинолил, изоксазолил, морфолино, оксадиазолил, пиридил, пиримидинил,пирролил, хинолил, тетрагидропиранил и тиенил;(d) X означает С 2-С 5 алкиленовое связующее звено, в котором один атом углерода может быть заменен О;(f) E выбран из группы, включающей водород, C(R3)(R4)A, A, (CH2)nCOOR19, C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, арил-С 0-4 алкил, тио-С 1-4 алкил, тиоарил, С 1-4 алкоксиарил, С 1-4 алкокси-С 1-4 алкил, аминоарил и аминоС 1-4 алкил, и где (СН 2) nCOOR19, C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, арил-С 0-4 алкил, тио-С 1-4 алкил, тиоарил,С 1-4 алкоксиарил, С 1-4 алкокси-С 1-4 алкил, аминоарил и аминоС 1-4 алкил, каждый, может быть замешен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей С 1-С 5 алкил, С 1-С 5 алкокси, С 1-С 5 галогеналкил, C1-С 4 галогеналкокси, нитро, циано, СНО, гидрокси, C1-С 4 фенилалкановую кислоту, арилокси, SO2R7, SR7, бензилокси, алкилкарбонилоксамидо и СООН, где R7 означает алкил или галогеналкил; и где:(ii) А означает функциональную группу, выбираемую из карбоксила, C1-С 3 алкилнитрила, карбоксамида, сульфонамида, ацилсульфонамида и тетразола; и где сульфонамид, ацилсульфонамид и тетразол,каждый, может быть замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы,включающей С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 галогеналкил, гетероарил и арил;(iii) R3 означает Н, насыщенный или ненасыщенный C1-С 5 алкил, C1-С 5 алкокси и(iv) R4 выбран из группы, включающей Н, галоген, С 1-С 5 алкил, С 1-С 5 алкокси, С 3-С 6 циклоалкил,арилС 0-С 4 алкил и фенил, либо R3 и R4 соединены с образованием С 3-С 4 циклоалкила; и где С 1-С 5 алкил,С 1-С 5 алкокси, С 3-С 6 циклоалкил, арилС 0-С 4 алкил и фенил, каждый, может быть замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фенил, С 1-С 4aлкокси, гидрокси и алкокси, и где арильная группа выбрана из группы, включающей фенил, нафтил, антраценил, 1,2,3,4 тетрагидронафтил и бензодиоксил; и где гетероарильная группа выбрана из группы, включающей бензофуранил, бензотиазолил, бензотиенил, изохинолил, изоксазолил, морфолино, оксадиазолил, пиридил,пиримидинил, пирролил, хинолил, тетрагидропиранил и тиенил;aлкил, каждый, может быть замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей С 1-С 5 алкил, C1-С 5 алкокси, C1-С 5 галогеналкил,С 1-С 5 галогеналкокси, нитро, циано, СНО,гидрокси, С 1-С 4 фенилалкановую кислоту, арилокси, SO2R7, SR7, бензилокси, алкилкарбонилоксамидо и СООН, где R7 означает С 1-С 8 алкил или галогенС 1-С 8 алкил;(g) R8 независимо выбран из группы, включающей водород, С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 алкиленил и галоген;(h) R9 независимо выбран из группы, включающей водород, С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 алкиленил, галоген,арил, арил-С 1-С 4 алкил, гетероарил, С 2-С 6 алкенил и OR10; и где арил, арил-С 1-С 4aлкил, гетероарил, С 2-С 6 алкенил, каждый, может быть замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей С 1-С 5 алкил, С 1-С 5 алкокси, С 1-С 5 галогеналкил, C1-С 5 галогеналкокси, нитро, циано,СНО, гидрокси, С 1-С 4 фенилалкановую кислоту, арилокси, SO2R7, SR7, бензилокси, алкилкарбонилоксамидо и СООН, где R7 означает C1-С 8 алкил или галогенС 1-С 8 алкил;(i) R10 независимо выбран из группы, включающей водород и С 1-С 4 алкил.(k)означает необязательную связь, используемую для образования двойной связи. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы Другой вариант осуществления данного изобретения относится к предпочтительным соединениям следующей формулы: Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к предпочтительным соединениям следующей формулы: Другой вариант осуществление данного изобретения относится к предпочтительному соединению следующей структурной формулы: Еще одно предпочтительное соединение по данному изобретению представлено следующей формулой: Настоящее изобретение относится также к соединению по данному изобретению, меченному радиоактивным изотопом. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения триазолона из ацилсемикарбазида, включающему контактирование указанного ацилсемикарбазида с кислотой. Предпочтительными кислотами, используемыми в указанном способе, являются сульфоновая кислота и гидрохлорид пиридиния. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения триазол, полученный указанным способом, является соединением формулы I. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы(а) R1 выбран из группы, включающей водород, С 1-С 8 алкил, арил-С 0-4 алкил, гетероарил-С 0-4 лкил и С 3-С 6 циклоалкиларил-С 0-2 алкил; и где C1-С 8 алкил, арил-С 0-4 алкил, гетероарил-С 0-4 алкил и С 3-С 6 циклоалкиларил-С 0-2 алкил, каждый, может быть замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей C1-С 5 алкил, С 1-С 5 алкокси, С 1-С 5 галогеналкил, C1-С 5 галогеналкокси,нитро, циано, СНО, гидрокси, C1-С 4 фенилалкановую кислоту, арилокси, SO2R7, SR7, бензилокси, алкилкарбонилоксамидо и СООН, где R7 означает C1-С 8 алкил или галогенС 1-С 8 алкил; и где арильная группа выбрана из группы, включающей фенил, нафтил, антраценил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и бензодиоксил; и где гетероарильная группа выбрана из группы, включающей бензофуранил, бензотиазолил, бензотиенил, изохинолил, изоксазолил, морфолино, оксадиазолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хинолил,-4 006920 тетрагидропиранил и тиенил;(b) R2 выбран из группы, включающей Н, C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, арил-С 0-4 алкил, гетероарилС 0-4 алкил, сульфонамид, амид, OR10 и С 3-С 6 циклоалкил, и где C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, арил-С 0-4 алкил,гетероарил-С 0-4 алкил, сульфонамид, амид, OR10 и С 3-С 6 циклоалкил, каждый, может быть замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей ОН, алкокси, галогеналкил, амино, СООН, гетероарил-О-, гетероарил-С(O)-, алкил-О-, алкил-С(О)-, С 3-С 6 циклоалкил, арил-О-,арил-С(O)-, гетероарил, арил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил-О- и гетероциклоалкил-С(О)-; где арильная группа выбрана из группы, включающей фенил, нафтил, антраценил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и бензодиоксил; и где гетероарильная группа выбрана из группы, включающей бензофуранил, бензотиазолил, бензотиенил, изохинолил, изоксазолил, морфолино, оксадиазолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хинолил, тетрагидропиранил и тиенил;(c) X означает С 2-С 5 алкиленовое связующее звено, в котором один атом углерода может быть заменен О;(e) Е выбран из группы, включающей водород, (СН 2)nCOOR19, C(R3)(R4)A, C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, арил-С 0-4 алкил, тио-С 1-4 алкил, тиоарил, С 1-4 алкоксиарил, С 1-4 алкокси-С 1-4 алкил, аминоарил и амино С 1-4 алкил, где C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, арил-С 0-4 алкил, тио-С 1-4 алкил, тиоарил, С 1-4 алкоксиарил, С 1-4 алкокси-С 1-4 алкил, аминоарил и аминоС 1-4 алкил, каждый, замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей C1-С 5 алкил, C1-С 5 алкокси, C1-С 5 галогеналкил, С 1-С 4 галогеналкокси, нитро, циано, СНО, гидрокси, С 1-С 4 фенилалкановую кислоту, арилокси, SO2R7, SR7,бензилокси, алкилкарбонилоксамидо и СООН, где R7 означает алкил или галогеналкил; и где:(ii) А означает функциональную группу, выбираемую из карбоксила, C1-С 3 алкилнитрила, карбоксамида, сульфонамида, ацилсульфонамида и тетразола, где сульфонамид, ацилсульфонамид и тетразол,каждый, может быть замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы,включающей С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 галогеналкил, гетероарил и арил;(iii) R3 означает Н, насыщенный или ненасыщенный С 1-С 5 алкил, С 1-С 5 алкокси и(iv) R4 выбран из группы, включающей Н, галоген, С 1-С 5 алкил, С 1-С 5 алкокси, С 3-С 6 циклоалкил,арилС 0-С 4 алкил и фенил, либо R3 и R4 соединены с образованием С 3-С 4 циклоалкила; и где С 1-С 5 алкил,С 1-С 5 алкокси, С 3-С 6 циклоалкил, арилС 0-С 4 алкил и фенил, каждый, может быть замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фенил, С 1-С 4 алкокси, гидрокси и алкокси, и где арильная группа выбрана из группы, включающей фенил, нафтил, антраценил, 1,2,3,4 тетрагидронафтил и бензодиоксил; и где гетероарильная группа выбрана из группы, включающей бензофуранил, бензотиазолил, бензотиенил, изохинолил, изоксазолил, морфолино, оксадиазолил, пиридил,пиримидинил, пирролил, хинолил, тетрагидропиранил и тиенил;(v) R19 выбран из группы, включающей водород, арилметил и С 1-С 4 алкил, и где арилметил и С 1-С 4 алкил, каждый, может бытьзамещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбраниз группы, включающей С 1-С 5 алкил, С 1-С 5 алкокси, С 1-С 5 галогеналкил, С 1-С 5 галогеналкокси, нитро, циано,СНО, гидрокси, С 1-С 4 фенилалкановую кислоту, арилокси, SO2R7, SR7, бензилокси, алкилкарбонилоксамидо и СООН, где R7 означает C1-С 8 алкил или галогенС 1-С 8 алкил;(f) R8 независимо выбран из группы, включающей водород, С 1-С 4aлкил, С 1-С 4 алкиленил и галоген;(g) R9 независимо выбран из группы, включающей водород, С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 алкиленил, галоген,арил, арил-С 1-С 4 алкил, гетероарил, С 2-С 6 алкенил и OR10; и где арил, арил-С 1-С 4 алкил, гетероарил, С 2-С 6 алкенил, каждый, может быть замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей С 1-С 5 алкил, С 1-С 5 алкокси, С 1-С 5 галогеналкил, C1-С 5 галогеналкокси, нитро, циано,СНО, гидрокси, С 1-С 4 фенилалкановую кислоту, арилокси, SO2R7, SR7, бензилокси, алкилкарбонилоксамидо и СООН, где R7 означает C1-С 8 алкил или галогенС 1-С 8 алкил;(h) R10 независимо выбран из группы, включающей водород и С 1-С 4 алкил; и(i) R15 выбран из группы, включающей водород и необязательно замещенный заместитель, выбираемый из С 1-С 4aлкила, арила и бензила. Такие соединения являются особенно полезными в качестве промежуточных веществ для получения соединений по данному изобретению. Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы:(a) R1 выбран из группы, включающей водород, С 1-С 8 алкил, арил-С 0-4 алкил, гетероарил-С 0-4 алкил и С 3-С 6 циклоалкиларил-С 0-2 алкил; и где С 1-С 8 алкил, арил-С 0-4 алкил, гетероарил-С 0-4 алкил и С 3-С 6 циклоал-5 006920 киларил-С 0-2 алкил, каждый, может быть замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей C1-С 5 алкил, С 1-С 5 алкокси, С 1-С 5 галогеналкил, С 1-С 5 галогеналкокси,нитро, циано, СНО, гидрокси, С 1-С 4 фенилалкановую кислоту, арилокси, SO2R7, SR7, бензилокси, алкилкарбонилоксамидо и СООН, где R7 означает С 1-С 8 алкил или галогенС 1 С 8 алкил; и где арильная группа выбрана из группы, включающей фенил, нафтил, антраценил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и бензодиоксил; и где гетероарильная группа выбрана из группы, включающей бензофуранил, бензотиазолил, бензотиенил, изохинолил, изоксазолил, морфолино, оксадиазолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хинолил,тетрагидропиранил и тиенил;(b) R2 выбран из группы, включающей Н, С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, арил-С 0-4 алкил, гетероарилС 0-4 алкил, сульфонамид, амид, OR10 и С 3-С 6 циклоалкил, и где С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, арил-С 0-4 алкил, гетероарил-С 0-4 алкил, сульфонамид, амид, OR10 и С 3-С 6 циклоалкил, каждый, может быть замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей ОН, алкокси, галогеналкил, амино, СООН, гетероарил-О-, гетероарил-С(O)-, алкил-О-, алкил-С(О)-, С 3-С 6 циклоалкил,арил-О-, арил-С(О)-, гетероарил, арил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил-О- и гетероциклоалкилС(О)-; где арильная группа выбрана из группы, включающей фенил, нафтил, антраценил, 1,2,3,4 тетрагидронафтил и бензодиоксил; и где гетероарильная группа выбрана из группы, включающей бензофуранил, бензотиазолил, бензотиенил, изохинолил, изоксазолил, морфолино, оксадиазолил, пиридил,пиримидинил, пирролил, хинолил, тетрагидропиранил и тиенил;(c) X означает С 2-С 5 алкиленовое связующее звено, в котором один атом углерода может быть заменен О;(e) Е выбран из группы, включающей водород, (СН 2)nCOOR19, C(R3)(R4)A, С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, арил-С 0-4 алкил, тио-С 1-4 алкил, тиоарил, С 1-4 алкоксиарил, С 1-4 алкокси-С 1-4 алкил, аминоарил и амино С 1-4 алкил, где (СН 2)nCOOR19, C(R3)(R4)A, С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, арил-С 0-4 алкил, тио-С 1-4 алкил, тиоарил, С 1-4 алкоксиарил, С 1-4 алкокси-C1-4aлкил, аминоарил и аминоС 1-4 алкил, каждый, замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей С 1-С 5 алкил, С 1-С 5 алкокси, С 1 С 5 галогеналкил, C1-С 4 галогеналкокси, нитро, циано, СНО, гидрокси, C1-С 4 фенилалкановую кислоту,арилокси, SO2R7, SR7, бензилокси, алкилкарбонилоксамидо и СООН, где R7 означает алкил или галогеналкил; и где:(ii) А означает кислотную функциональную группу, выбираемую из карбоксила, C1-С 3 алкилнитрила, карбоксамида, сульфонамида, ацилсульфонамида и тетразола, где сульфонамид, ацилсульфонамид и тетразол, каждый, может быть замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 галогеналкил, гетероарил и арил;(iii) R3 означает Н, насыщенный или ненасыщенный С 1-С 5 алкил, С 1-С 5 алкокси и(iv) R4 выбран из группы, включающей Н, галоген, С 1-С 5 алкил, С 1-С 5 алкокси, С 3-С 6 циклоалкил,арилС 0-С 4 алкил и фенил, либо R3 и R4 соединены с образованием С 3-С 4 циклоалкила; и где С 1-С 5 алкил,С 1-С 5 алкокси, С 3-С 6 циклоалкил, арилС 0-С 4 алкил и фенил, каждый, может быть замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фенил, С 1-С 4 алкокси, гидрокси и алкокси, и где арильная группа выбрана из группы, включающей фенил, нафтил, антраценил, 1,2,3,4 тетрагидронафтил и бензодиоксил; и где гетероарильная группа выбрана из группы, включающей бензофуранил, бензотиазолил, бензотиенил, изохинолил, изоксазолил, морфолино, оксадиазолил, пиридил,пиримидинил, пирролил, хинолил, тетрагидропиранил и тиенил;(v) R19 выбран из группы, включающей водород, арилметил и С 1-С 4 алкил, и где арилметил и С 1 С 4 алкил, каждый, может бытьзамещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбраниз группы, включающей C1-С 5 алкил, С 1-С 5 алкокси, С 1-С 5 галогеналкил, С 1-С 5 галогеналкокси, нитро, циано,СНО, гидрокси, С 1-С 4 фенилалкановую кислоту, арилокси, SO2R7, SR7, бензилокси, алкилкарбонилоксамидо и СООН, где R7 означает C1-С 8 алкил или галогенС 1-С 8 алкил;(f) R8 независимо выбран из группы, включающей водород, С 1-С 4 алкил, С 1-С 4aлкиленил и галоген;(g) R9 независимо выбран из группы, включающей водород, С 1-С 4 алкил, С 1-С 4aлкиленил, галоген,арил, арил-С 1-С 4 алкил, гетероарил, С 2-С 6 алкенил и OR10; и где арил, арил-С 1-С 4 алкил, гетероарил, С 2 С 6 алкенил, каждый, может быть замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей С 1-С 5 алкил, С 1-С 5 алкокси, С 1-С 5 галогеналкил, C1-С 5 галогеналкокси, нитро, циано,СНО, гидрокси, С 1-С 4 фенилалкановую кислоту, арилокси, SO2R7, SR7, бензилокси, алкилкарбонилоксамидо и СООН, где R7 означает С 1-С 8 алкил или галогенС 1-С 8 алкил;(h) R10 независимо выбран из группы, включающей водород и С 1-С 4 алкил. Такие соединения являются особенно полезными в качестве промежуточных веществ для получения соединений формулы I. Другой вариант осуществления изобретения относится к соединению формулы(a) R1 выбран из группы, включающей водород, C1-С 8 алкил, арил-С 0-4 алкил, гетероарил-С 0-4 алкил и С 3-С 6 диклоалкиларил-С 0-2 алкил; и где C1-С 8 алкил, арил-С 0-4 алкил, гетероарил-С 0-4 алкил и С 3-С 6 циклоалкиларил-С 0-2 алкил, каждый, может быть замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей С 1-С 5 алкил, С 1-С 5 алкокси, С 1-С 5 галогеналкил, C1-С 5 галогеналкокси,нитро, циано, СНО, гидрокси, C1-С 4 фенилалкановую кислоту, арилокси, SO2R7, SR7, бензилокси, алкилкарбонилоксамидо и СООН, где R7 означает C1-С 8 алкил или галогенС 1-С 8 алкил; и где арильная группа выбрана из группы, включающей фенил, нафтил, антраценил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и бензодиоксил; и где гетероарильная группа выбрана из группы, включающей бензофуранил, бензотиазолил, бензотиенил, изохинолил, изоксазолил, морфолино, оксадиазолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хинолил,тетрагидропиранил и тиенил;(b) R2 выбран из группы, включающей Н, C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, арил-С 0-4 алкил, гетероарилС 0-4 алкил, сульфонамид, амид, OR10 и С 3-С 6 циклоалкил, и где С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, арил-С 0-4 алкил,гетероарил-С 0-4 алкил, сульфонамид, амид, OR10 и С 3-С 6 циклоалкил, каждый, может быть замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей ОН, алкокси, галогеналкил, амино, СООН, гетероарил-О-, гетероарил-С(O)-, алкил-О-, алкил-С(О)-, С 3-С 6 циклоалкил, арил-О-,арил-С(O)-, гетероарил, арил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкил-О- и гетероциклоалкил-С(О)-; где арильная группа выбрана из группы, включающей фенил, нафтил, антраценил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил ибензодиоксил; и где гетероарильная группа выбрана из группы, включающей бензофуранил, бензотиазолил, бензотиенил, изохинолил, изоксазолил, морфолино, оксадиазолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хинолил, тетрагидропиранил и тиенил;(c) X означает С 2-С 5 алкиленовое связующее звено, в котором один атом углерода может быть заменен О;(e) Е выбран из группы, включающей водород, (СН 2)n COOR19, C(R3) (R4)A, C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, арил-С 0-4 алкил, тио-С 1-4 алкил, тиоарил, С 1-4 алкоксиарил, С 1-4 алкокси-С 1-4 алкил, аминоарил иаминоС 1-4 алкил, где (СН 2)nCOOR19, C(R3)(R4)A, С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, арил-С 0-4 алкил, тио-С 1-4 алкил,тиоарил, C1-4aлкоксиарил, С 1-4 алкокси-С 1-4 алкил, аминоарил и аминоС 1-4 алкил, каждый, замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей С 1-С 5 алкил, С 1-С 5 алкокси,С 1-С 5 галогеналкил, C1-С 4 галогеналкокси, нитро, циано, СНО, гидрокси, C1-С 4 фенилалкановую кислоту,арилокси, SO2R7, SR7, бензилокси, алкилкарбонилоксамидо и СООН, где R7 означает алкил или галогеналкил; и где(ii) А означает кислотную функциональную группу, выбираемую из карбоксила, C1-С 3 алкилнитрила, карбоксамида, сульфонамида, ацилсульфонамида и тетразола, где сульфонамид, ацилсульфонамид и тетразол, каждый, может быть замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 галогеналкил, гетероарил и арил;(iii) R3 означает Н, насыщенный или ненасыщенный С 1-С 5 алкил, С 1-С 5 алкокси и(iv) R4 выбран из группы, включающей Н, галоген, С 1-С 5 алкил, С 1-С 3 алкокси, С 3-С 6 циклоалкил,арилС 0-С 4 алкил и фенил, либо R3 и R4 соединены с образованием С 3-С 4 циклоалкила; и где С 1-С 5 алкил,С 1-С 5 алкокси, С 3-С 6 циклоалкил, арилС 0-С 4 алкил и фенил, каждый, может быть замещен 1-4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фенил, С 1-С 4 алкокси, гидрокси и алкокси, и где арильная группа выбрана из группы, включающей фенил, нафтил, антраценил, 1,2,3,4 тетрагидронафтил и бензодиоксил; и где гетероарильная группа выбрана из группы, включающей бензофуранил, бензотиазолил, бензотиенил, изохинолил, изоксазолил, морфолино, оксадиазолил, пиридил,пиримидинил, пирролил, хинолил, тетрагидропиранил и тиенил;(v) R19 выбран из группы, включающей водород, арилметил и С 1-С 4aлкил, и где арилметил и С 1-С 4 алкил, каждый, может быть замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей С 1-С 5 алкил, С 1-С 5 алкокси, С 1-С 5 галогеналкил, С 1-С 5 галогеналкокси, нитро, циано,СНО, гидрокси, С 1-С 4 фенилалкановую кислоту, арилокси, SO2R7, SR7, бензилокси, алкилкарбонилоксамидо и СООН, где R7 означает С 1-С 8 алкил или галогенС 1-С 8 алкил;(f) R8 независимо выбран из группы, включающей водород, С 1-С 4aлкил, С 1-С 4 алкиленил и галоген;(g) R9 независимо выбран из группы, включающей водород, С 1-С 4 алкил, С 1-С 4aлкиленил, галоген,арил, арил-С 1-С 4 алкил, гетероарил, С 2-С 6 алкенил и OR10; и где арил, арил-С 1-С 4aлкил, гетероарил, С 2-С 6 алкенил, каждый может быть замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей C1-С 5 алкил, С 1-С 5 алкокси, С 1-С 5 галогеналкил, C1-С 5 галогеналкокси, нитро, циано,СНО, гидрокси, С 1-С 4 фенилалкановую кислоту, арилокси, SO2R7, SR7, бензилокси, алкилкарбонилокса-7 006920 мидо и СООН, где R7 означает С 1-С 8 алкил или галогенС 1-С 8 алкил;(h) R10 независимо выбран из группы, включающей водород и С 1-С 4 алкил. Такие соединения являются особенно полезными в качестве промежуточных веществ для получения соединений формулы I. В соединениях структурной формулы I E предпочтительно означает C(R3)(R4)A. Более предпочтительно А означает карбоксильную группу. Еще предпочтительнее Е означает C(R3)(R4)COOH и R3 означает Н или СН 3. Настоящее изобретение далее относится к кристаллической 2-[4-[3-[2,5-дигидро-1-[(4-метилфенил) метил]-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-ил]пропил]фенокси]-2-метилпропановой кислоте, представляющей собой соединение формулы I, его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим по крайней мере одно соединение по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу модуляции альфа-рецептора PPAR контактированием рецептора по крайней мере с одним соединением структурной формулы I, которые, по существу, нетоксичны для млекопитающих. Типичные фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные в результате взаимодействия соединений по настоящему изобретению с минеральной или органической кислотой или с органическим или неорганическим основанием. Такие соли являются основно-аддитивными солями. Следует отметить, что противоион, образующий часть любой соли по данному изобретению, не имеет конкретного значения, если соль в целом является фармацевтически приемлемой и данный противоион не придает такой соли нежелательные свойства. Благодаря наличию кислотной части соединение структурной формулы I образует соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. Некоторые примеры основно-аддитивных солей включают соли металлов, таких как алюминий; соли щелочных металлов, таких как литий, натрий или калий; соли щелочно-земельных металлов, таких как кальций и магний; и соли аммония или замещенного аммония. Примеры солей замещенного аммония включают, например, соли с низшими алкиламинами, такими как триметиламин, триэтиламин; гидроксиалкиламины, такие как 2-гидроксиэтиламин, бис(2-гидроксиэтил) амин или три(2-гидроксиэтил)амин, циклоалкиламины, такие как бициклогексиламин или дибензилпиперидин, N-бензилфенетиламин, дегидроабиетиламин, N,N'-бисдегидроабиетиламин, глюкамин, Nметилглюкамин; основания пиридинового типа, такие как пиридин, коллидин, хинин или хинолин; и соли основных аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примеры неорганических оснований включают, не ограничиваясь ими, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид кальция,карбонат кальция и тому подобное. Соединения структурной формулы I, замещенные основной группой, могут существовать в виде солей с фармацевтически приемлемыми кислотами. В объем настоящего изобретения входят все такие соли. Примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты [например, (+)-тартраты, (-)-тартраты или их смеси, включая рацемические смеси], сукцинаты, бензоаты и соли с аминокислотами, такими как глутаминовая кислота. Указанные соли можно получить способами, известными специалистам в данной области. Некоторые соединения структурной формулы I и их соли могут также существовать в форме сольватов, например, гидратов, и в объем настоящего изобретения входят все такие сольваты и их смеси. Низкокристаллические и/или аморфные соединения, как правило, менее желательны для получения лекарственных препаратов, чем высококристаллические соединения. Аморфные соединения химически и физически менее устойчивы, так как они адсорбируют значительные количества воды. Адсорбция воды аморфным соединением может вызвать усадку или деформацию желатиновой капсулы по мере проникновения влаги из капсулы в аморфный компонент. Кроме того, аморфные соединения могут выпадать в осадок из содержащих их растворов. Осаждение аморфного лекарственного соединения из раствора может отрицательно влиять на растворимость и биодоступность лекарственного средства. Кроме того, нежелательны лекарственные препараты, содержащие значительные количества органического растворителя (например, этилацетата) из-за возможной токсичности такого растворителя для реципиента и изменения эффективности лекарственного препарата под действием растворителя. Кроме того, с точки зрения технологии изготовления лекарственных средств, также менее желательно получать некристаллические соединения, если указанная технология включает получение конечного продукта с использованием стадии фильтрования. Такое фильтрование часто труднее выполнять, когда получаемое соединение является некристаллическим. С точки зрения технологии изготовления лекарственных средств, также менее желательны лекарственные препараты, содержащие значительные количества воды(гидраты), так как степень гидратации обычно зависит от относительной влажности, при которой изготавливается и хранится лекарственный препарат. Другими словами, эффективность лекарственного сред-8 006920 ства гораздо больше изменяется в случае гидрата по сравнению с его безводной формой. Настоящее изобретение относится к соединениям в требуемой кристаллической форме. Пролекарства являются соединениями по настоящему изобретению, которые имеют химически или метаболически отщепляемые группы и превращаются в результате сольволиза или под действием физиологических условий в соединения по данному изобретению, обладающие фармацевтической активностью in vivo. Пролекарства включают производные кислоты, хорошо известные специалистам в данной области, например, такие как сложные эфиры, полученные взаимодействием исходного кислотного соединения с приемлемым спиртом, или амиды, полученные взаимодействием исходного кислотного соединения с приемлемым амином. Предпочтительными пролекарствами являются обычные алифатические или ароматические сложные эфиры, полученные из боковых кислотных групп в соединениях по данному изобретению. В некоторых случаях желательно получить пролекарства в виде двойных сложных эфиров, таких как (ацилокси)алкиловые эфиры илиалкоксикарбонил)окси)алкиловые эфиры. В частности, предпочтительными сложными эфирами, используемыми в качестве пролекарств, являются метиловые, этиловые, пропиловые, изопропиловые, н-бутиловые, изобутиловые, трет-бутиловые, морфолиноэтиловые и N,N-диэтилгликольамидоэфиры. Пролекарства на основе сложного метилового эфира можно получить взаимодействием кислотной формы соединения формулы I в такой среде, как метанол, с кислотным или основным катализатором этерификации (например, NaOH, H2SO4). Пролекарства на основе сложного этилового эфира получают аналогичным образом, используя этанол вместо метанола. Пролекарства на основе сложного морфолинилэтилового эфира можно получить взаимодействием натриевой соли соединения структурной формулы I (в такой среде, как диметилформамид) с гидрохлоридом 4-(2-хлорэтил)морфолина (фирмы AldrichChemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA, Item No. C4220-3). Исследование 2-[4-[3-[2,5-дигидро-1-[(4-метилфенил)метил]-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-ил]пропил] фенокси]-2-метилпропановой кислоты в кристаллической форме. Для того, чтобы охарактеризовать 2-[4-[3-[2,5-дигидро-1-[(4-метилфенил)метил]-5-оксо-1 Н-1,2,4 триазол-3-ил]пропил]фенокси]-2-метилпропановую кислоту использовались методы дифференциальной сканирующей калориметрии/термогравиметрического анализа (DSC/TGA), сорбции/десорбции влаги и порошковой рентгенографии (XRD). TGA является методом измерения термически обусловленной потери массы вещества под действием температуры. Данный анализ чаще всего используют для изучения процессов десольватации и количественного определения общего содержания летучих веществ в твердом веществе. DSC является методом, часто используемым для исследования полиморфизма соединений,так как температура, при которой происходит физическое изменение вещества, обычно является типичной для данного вещества. Изотермы сорбции влаги позволяют определить степень гидроскопичности,характерную для данного вещества, и характеристику негидратов и гидратов. И, наконец, XRD является методом, при помощи которого можно обнаружить дальний порядок структуры кристаллического вещества. Термодинамически благоприятный кристаллический полиморф 2-[4-[3-[2,5-дигидро-1-[(4-метилфенил)метил]-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-ил]пропил]фенокси]-2-метилпропановой кислоты охарактеризовывали, используя дифрактометр Siemens D5000, оснащенный источником излучения СuК (=1,54056 ) и детектором твердого состояния. В области кристаллографии хорошо известно, что относительные интенсивности дифракционных пиков для любой данной кристаллической формы могут изменяться в зависимости от предпочтительной ориентации, обусловленной такими факторами, как морфология и форма кристалла. Под действием предпочтительной ориентации изменяются интенсивности пиков, но характеристические положения пиков полиморфа остаются неизменными. См., например, The United States Pharmacopeia23, NationalFormulary18, pages 1843-1844, 1995. Кроме того, в области кристаллографии также хорошо известно,что для любой данной кристаллической формы могут незначительно изменяться угловые положения пиков. Например, положения пиков могут смещаться в результате изменения температуры, при которой анализируется образец, перемещения образца, а также наличия или отсутствия внутреннего эталона. В данном случае изменение положений пиков в пределах 0,2 в 2 учитывает такие потенциальные изменения, не препятствуя четкому определению требуемой кристаллической формы. Хорошо известным и общепринятым методом исследования кристаллических форм в научной литературе является метод Финка. В соответствии с методом Финка для первоначального поиска используют четыре наиболее интенсивные линии, с последующим переходом к следующим четырем наиболее интенсивным линиям. При помощи метода Финка, основанного на интенсивности и положении пиков,требуемую кристаллическую форму 2-[4-[3-[2,5-дигидро-1-[(4-метилфенил)метил]-5-оксо-1 Н-1,2,4 триазол-3-ил]пропил]фенокси]-2-метилпропановой кислоты можно определить по наличию пиков в положениях 13,2+/-0,2, 15,9+/-0,2, 20,7+/-0,2 и 24,1+/-0,2 в 2, используя для получения рентгенограммы медный источник излучения. Наличие требуемой кристаллической формы 2-[4-[3-[2,5-дигидро-1-[(4 метилфенил)метил]-5-оксо-1 Н-1,2,4-триазол-3-ил]пропил]фенокси]-2-метилпропановой кислоты можно далее подтвердить наличием пиков в положениях 7,9+/-0,2, 17,37+/-0,2 и 19,57+/-0,2 в 2, используя для-9 006920 получения рентгенограммы медный источник излучения. Термин "активный ингредиент" означает соединения, выраженные структурной формулой I, а также их соли, сольваты и пролекарства. Термин "фармацевтически приемлемый" означает, что носитель, разбавитель, эксципиенты и соль должны быть совместимы с другими ингредиентами композиции и не причинять вреда реципиенту. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают способами, известными в данной области, при использовании хорошо известных и легко доступных ингредиентов. Термин "профилактика" означает уменьшение вероятности заболевания реципиента любыми описанными выше патологическими заболеваниями. Термин "лечение" означает воздействие на заболевание или состояние, а также предотвращение или ослабление его дальнейшего развития или уменьшение интенсивности симптомов данного заболевания или состояния. Термин "фармацевтически эффективное количество" означаеттакое количество соединения, его соли, сольвата, гидрата или пролекарства, которое вызывает биологическую или лекарственную реакцию ткани, системы или млекопитающего. Такое количество можно профилактически вводить нуждающемуся субъекту, подверженному возникновению заболевания или состояния. Такое количество, вводимое нуждающемуся субъекту в профилактических целях, может быть также эффективным для предотвращения или ослабления симптомов заболевания. Предполагается, что такое количество должно быть достаточным для модуляции альфа-рецептора PPAR либо для предотвращения или ослабления заболевания или состояния. Заболевания, которые можно предотвратить или лечить рецепторами PPAR, включают сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, синдром X, ожирение и желудочно-кишечные заболевания. Термин "млекопитающее" означает животное, которое относится к таксономическому классуMammalia. В класс Mammalia входят человек, обезьяны, шимпанзе, гориллы, крупный рогатый скот,свиньи, лошади, овцы, собаки, кошки, мыши и крысы. Введение лекарственного средства человеку является наиболее предпочтительным. Соединения и композиции по настоящему изобретению пригодны для лечения и/или профилактики сердечнососудистых заболеваний для повышения уровней HDL-холестерина в сыворотке, для снижения уровней триглицеридов и LDL-холестерина в сыворотке. Повышенные уровни триглицеридов и LDL и низкие уровни HDL представляют собой факторы риска для возникновения заболеваний сердца, удара, а также нарушений и заболеваний, связянных с циркуляторной системой. Соединения и композиции по настоящему изобретению также пригодны для лечения и/или профилактики ожирения. Кроме того, указанные соединения и композиции можно использовать для лечения и/или профилактики инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM) при незначительном увеличении массы тела или вообще без увеличения массы тела нуждающихся субъектов. Соединения и композиции по настоящему изобретению также пригодны для лечения или профилактики острых или временных нарушений чувствительности к инсулину, которые иногда возникают после хирургического вмешательства, травмы,инфаркта миокарда и в подобных случаях. Лечащий врач может легко выявить нуждающихся субъектов,на которых окажет благоприятное воздействие введение соединений и композиций по настоящему изобретению. Настоящее изобретение далее относится к способу лечения и/или профилактики гипергликемии у человека или млекопитающего кроме человека, который включает введение эффективного нетоксичного количества соединения общей формулы I, или его таутомерной формы, и/или фармацевтически приемлемой соли, и/или фармацевтически приемлемого сольвата страдающему гипергликемией человеку или млекопитающему кроме человека, нуждающемуся в таком лечении. Указанные вещества полезны в качестве лекарственных средств для профилактики или лечения синдрома X, сахарного диабета и подобных эндокринных и сердечно-сосудистых нарушений и заболеваний у человека или животных кроме человека. Данное изобретение относится также к применению описанного выше соединения формулы I для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения PPAR-опосредованного заболевания. Терапевтически эффективное количество соединения структурной формулы I можно использовать для получения лекарственного средства, пригодного для лечения синдрома X, диабета и ожирения, понижения уровней триглицеридов и LDL в сыворотке, повышения уровня липопротеинов высокой плотности в плазме, а также для лечения, профилактики и уменьшения риска возникновения атеросклероза в острой или хронической форме у млекопитающих, в частности у человека. Как правило, терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению уменьшает уровни триглицеридов примерно на 20% или более и увеличивает уровни HDL в сыворотке пациента. Содержание HDL предпочтительно увеличивается примерно на 30% или более. Кроме того, терапевтически эффективное количество соединения, используемое для профилактики или лечения NIDDM, обычно снижает уровни глю- 10006920 козы в сыворотке пациента, в частности HbAlc, примерно на 0,7% или более. Композиции, содержащие соединение структурной формулы I или его соли, преимущественно получают в дозированной единичной форме, предпочтительно содержащей от около 1 до около 500 мг активного ингредиента, хотя вполне понятно, что количество одного или нескольких соединений структурной формулы I, предназначенное для введения нуждающемуся субъекту, фактически определяет лечащий врач с учетом всех необходимых факторов. В используемом в данном описании значении термин "синдром X" включает предшествующий диабету синдром резистентности к инсулину и последующие осложнения, такие как резистентность к инсулину, инсулиннезависимый диабет, нарушение липидного обмена, гипергликемия, ожирение, коагулопатия, гипертензия и другие осложнения, связанные с диабетом. Представляемые в данном описании способы лечения включают указанные выше и охватывают лечение и/или профилактику любого одного или любую комбинацию следующих заболеваний, включающих предшествующий диабету синдром резистентности к инсулину, последующие его осложнения, резистентность к инсулину, диабет типа II или инсулиннезависимый диабет, нарушение липидного обмена, гипергликемию, ожирение и связанные с диабетом осложнения, такие как сердечно-сосудистые заболевания, в частности атеросклероз. Композиции получают и вводят в соответствии с приведенным описанием. Соединения по настоящему изобретению можно эффективно использовать отдельно или в сочетании с одним или несколькими дополнительными активными веществами в зависимости от требуемой целенаправленной терапии. Комбинированная терапия предполагает введение одной фармацевтической дозированной композиции, которая содержит соединение структурной формулы I и одно или несколько дополнительных активных веществ, а также введение соединения структурной формулы I и каждого другого активного вещества в их собственных отдельных фармацевтических дозированных композициях. Например, соединение структурной формулы I или его соль и стимулятор секреции инсулина, такой как бигуаниды, тиазолидиндионы, сульфонилмочевины, инсулин или ингибиторы -глюкозидазы, можно вводить нуждающемуся субъекту в одной дозированной композиции для перорального введения, такой как таблетка или капсула, либо каждое вещество вводят в отдельных дозированных композициях для перорального введения. При использовании отдельных дозированных композиций соединение структурной формулы I и одно или несколько дополнительных активных веществ можно вводить практически в одно время, то есть одновременно, или через определенные промежутки времени, то есть последовательно; совершенно очевидно, что комбинированная терапия включает все указанные схемы введения лекарственных средств. В качестве примера комбинированного лечения или профилактики атеросклероза можно привести использование соединения структурной формулы I или его соли в сочетании с одним или несколькими следующими активными веществами, которые включают средства, снижающие содержание жира в крови; средства, повышающие содержание HDL в плазме; средства, снижающие содержание холестерина в крови, фибраты, витамины, аспирин и тому подобное. Как указывалось выше, соединения структурной формулы I можно вводить в сочетании с несколькими дополнительными активными веществами. В качестве другого примера комбинированной терапии можнопривести лечение диабета и обусловленных диабетом нарушений припомощи соединения структурной формулы I или его соли в сочетании с сульфонилмочевинами, бигуанидами, тиазолидиндионами, ингибиторами -глюкозидазы, другими стимуляторами секреции инсулина, инсулином, а также с активными веществами, описанными выше для лечения атеросклероза. Соединения по настоящему изобретению, их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты обладают ценными фармакологическими свойствами и могут быть использованы в фармацевтических композициях, содержащих терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретения, его фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или пролекарств в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Эксципиенты являются инертными веществами, которые включают, не ограничиваясь ими, носители, разбавители, наполнители, ароматизаторы, подсластители, смазывающие вещества, увеличивающие растворимость вещества, суспендирующие агенты, смачивающие вещества, связывающие вещества, дезинтеграторы, инкапсулирующие вещества и другие, обычно используемые адъюванты. Форма композиции зависит от выбранного способа введения. Фармацевтические композиции обычно содержат от около 1 до около 99 мас.% активного ингредиента, являющегося соединением по настоящему изобретению. Фармацевтическая композиция предпочтительно используется в единичной дозированной форме. Термин "единичная дозированная форма" означает физически дискретную форму, содержащую единичную дозу, предназначенную для введения человеку или другим млекопитающим. Например, единичная дозированная форма может представлять собой капсулу или таблетку, либо несколько капсул или таблеток. Термин "единичная доза" означает заранее определенное количество активного соединения по настоящемуизобретению, необходимое для достижения требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с одним или несколькими фармацевтическими приемлемыми эксципиентами. Количество активного ингредиента в единичной дозе может изменяться от около 0,1 до около 1000 мг или более в зависимости от конкретной схемы лечения.- 11006920 Схему введения лекарственных средств, содержащих соединения по настоящему изобретению, выбирает специалист в области медицины или ветеринарии с учетом различных факторов, включающих, но не ограничивающихся ими, вид млекопитающего, возраст, массу тела, пол и состояние реципиента, серьезность заболевания, способ введения, характер обмена веществ и экскреции реципиента, используемую дозированную форму, конкретное используемое соединение или его соль и тому подобное. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно вводят в виде одной суточной дозы либо суммарную суточную дозу можно вводить в виде разделенных доз два, три или более раз в сутки. Когда доставка осуществляется посредством чрескожных форм, введение, конечно, является непрерывным. Приемлемые способы введения фармацевтических композиций понастоящему изобретению включают, например, пероральное введение, в виде глазных капель, ректальное введение, через слизистуюоболочку, местное применение или кишечное введение; парентеральное введение (болюсы или вливание),включая внутримышечные, подкожные, интрамедуллярные инъекции, а также подоболочечные, прямые интравентрикулярные, внутривенные, внутрибрюшинные, интраназальные или внутриглазные инъекции. Соединения по данному изобретению можно также вводить в системе целенаправленной доставки лекарственного средства, такой как, например, липосома, покрытая эндотелиальным клеткоспецифическим антителом. Композиции для перорального введения можно легко получить, объединяя активные соединения с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными в данной области. Такие носители позволяют получать композиции, содержащие соединения по данному изобретению, в виде таблеток, пилюль, порошков, саше, гранул, драже, капсул, жидкостей, эликсиров, настоек, гелей, эмульсий, сиропов,взвесей, суспензий и тому подобное, предназначенных для перорального приема внутрь нуждающимся в лечении субъектам. Фармацевтические препараты для перорального введения можно получить, объединяя активное соединение с твердым эксципиентом, необязательно измельчая полученную смесь и, при желании, подвергая соответствующей обработке смесь гранул после добавления приемлемых вспомогательных веществ для получения таблеток или драже. В предназначенной для перорального введения таблетке или капсуле активный ингредиент может быть объединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым носителем, таким как, но не ограничиваясь ими, лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, карбонат кальция, фосфат кальция, сульфат кальция, карбонат натрия, маннит, сорбит и тому подобное, а также необязательно с дезинтеграторами, такими как, но не ограничиваясь ими, сшитый поливинилпирролидон, кукурузный крахмал, метилцеллюлоза, агар, бентонит, ксантановая камедь, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия, и тому подобное; необязательно со связующими веществами, такими как, но не ограничиваясь ими, желатин, аравийская камедь, натуральные сахара, бета-лактоза, кукурузные подсластители,природные и синтетические камеди, трагакант, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и тому подобное; и необязательно со смазывающими веществами, такими как, например,но не ограничиваясь ими, стеарат магния, стеарат натрия, стеариновая кислота, олеат натрия, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, тальк и тому подобное. Дозированная единичная форма в виде капсулы помимо перечисленных выше веществ может содержать жидкий носитель, такой как нелетучее жидкое масло. Композиции в твердой форме включают порошки, таблетки и капсулы. В качестве твердого носителя можно использовать одно или несколько веществ, которые могут также быть ароматизаторами, смазывающими веществами, улучшающими растворимость веществами, суспендирующими агентами, связующими веществами, веществами, улучшающими распадаемость таблетки, и инкапсулирующими веществами. В порошках носитель является тонко измельченным твердым веществом, находящимся в смеси с тонко измельченным активным ингредиентом. В таблетках активный ингредиент смешан в приемлемых пропорциях с носителем, обладающим необходимыми связующими свойствами, и спрессован с достижением требуемой формы и размера. Дозированная единица может включать различные другие вещества, используемые в качестве покрытий или для изменения физической формы. Например, на таблетки может быть нанесено покрытие из шеллака, сахара или обоих указанных веществ. Сироп или эликсир помимо активного ингредиента может содержать сахарозу в качестве подсластителя, метил и пропилпарабены в качестве консервантов,краситель и ароматизирующее вещество, такое как вишневый или апельсиновый ароматизатор. Стерильные жидкие композиции включают суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры. Активный ингредиент может быть растворен или суспендирован в фармацевтически приемлемом носителе, таком как стерильная вода, стерильный органический растворитель или смесь стерильной воды и стерильного органического растворителя. Активный ингредиент может быть также растворен в приемлемом органическом растворителе, например в водном растворе пропиленгликоля. Другие композиции можно получить, диспергируя тонко измельченный активный ингредиент в водном растворе крахмала или натрийкарбоксиметилцеллюлозы либо в приемлемом масле. На сердцевину драже может быть нанесено приемлемое покрытие. Для этой цели можно использо- 12006920 вать концентрированные растворы сахара, которые могут необязательно содержать аравийскую камедь,тальк, поливинилпирролидон, гелеобразный карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковые растворы и приемлемые органические растворители или смеси растворителей. В покрытия таблеток или драже могут быть добавлены красители или пигменты для идентификации или маркировки разных комбинаций доз активного соединения. Фармацевтические препараты, используемые для перорального введения, включают составные капсулы из желатина, а также мягкие герметичные капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Составные капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем,таким как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами,такими как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в приемлемых жидкостях, таких как нелетучие жидкие масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, в такие капсулы могут быть добавлены стабилизиторы. Все композиции для перорального введения должны быть дозированы адекватно такому введению. Для перорального введения особенно подходят такие единичные дозированные формы, как таблетки и капсулы. Для парентерального введения соединения по настоящему изобретению или их соли могут быть объединены со стерильными водными или органическими средами с получением инъекционных растворов или суспензий. Композиции для инъекций могут находиться в единичных дозированных формах,таких как ампулы, или емкостях, рассчитанных на несколько доз, с добавлением консерванта. Такие композиции могут представлять собой суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителяхи могут содержать суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Фармацевтические формы, предназначенные для инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для получения стерильных инъекционных растворов или дисперсий непосредственно перед применением. Вовсех случаях препарат должен быть стерильным и достаточно жидким,чтобы его можно было ввести в шприц. Такой препарат должен быть стабильным в условиях изготовления и хранения и должен быть защищен от загрязнения. Носитель может быть растворителем или дисперсной средой, содержащей, например, воду, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хэнкса, раствор Рингера или буферный физиологический раствор, этанол, полиол(например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль) и приемлемые смеси указанных веществ, а также растительные масла. В обычных условиях хранения и применения указанные композиции содержат консервант, препятствующий росту микроорганизмов. Инъекционные растворы, полученные подобным образом, можно вводить внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно или внутримышечно, причем внутримышечное введение является предпочтительным для человека. Композиции, предназначенные для введения через слизистую оболочку, содержат вещества, облегчающие проникновение через соответствующий барьер. Такие облегчающие проникновение вещества обычно известны в данной области. Активные соединения можно также вводить в нос, например, в виде жидких капель или спрея. Композиции, предназначенные для трансбуккального введения, могут иметь форму таблеток или лепешек, полученных обычным способом. Соединения по настоящему изобретению, предназначенные для введения путем ингаляции, обычно получают в виде сухого порошка для ингалятора, аэрозоля, распыляемого из находящихся при давлении баллонов или распылителей при помощи приемлемого пропеллента, такого как дихлордифторметан,трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой приемлемый газ. В случае находящегося под давлением аэрозоля дозированная единица может быть определена с помощью клапана,распыляющего отмеренное количество вещества. Желатиновые капсулы и картриджи, используемые в ингаляторе или инсуффляторе, могут содержать смесь порошка соединения и приемлемой порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены известным способом, таким как смешивание, растворение, гранулирование, изготовление драже, растирание, эмульгирование, инкапсулирование, улавливание или лиофилизация. При изготовлении композиций по настоящему изобретению активный ингредиент обычно смешивают с носителем, или разбавляют носителем, или вводят в носитель, который может иметь форму капсулы, саше, бумажной или другой емкости. Носитель, используемый в качестве разбавителя, может быть твердым веществом, лиофилизованным твердым веществом или пастой, полутвердым или жидким веществом, которое служит в качестве наполнителя, и может представлять собой таблетки, пилюли, порошки,лепешки, эликсиры, суспензии, эмульсии, растворы, сиропы, аэрозоли (в виде твердого вещества или в жидкой среде) или мази, содержащие, например, до 10 мас.% активного соединения. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно составляют в композиции до введения нуждающемуся субъекту. Следующие фармацевтические композиции 1-8 носят иллюстративный характер и не ограничивают- 13006920 объем изобретения. "Активный ингредиент" представляет соединение структурной формулы I или его соли. Композиция 1. Твердые желатиновые капсулы получают, используя следующие ингредиенты: Количество (мг/капсула) Активный ингредиент 250 Крахмал, сухой 200 Стеарат магния 10 Всего 460 мг Композиция 2. Таблетку получают, используя следующие ингредиенты: Количество(мг/таблетка) Активный ингредиент 250 Микрокристаллическая целлюлоза 400 Диоксид кремния, выпаренный 10 Стеариновая кислота 5 Всего 665 мг Компоненты смешивают и прессуют с образованием таблеток массой 665 мг каждая. Композиция 3. Получают аэрозольный раствор, содержащий следующие компоненты: Масса Активный ингредиент 0,25 Этанол 25,75 Пропеллент 22 (хлордифторметан) 74,00 Всего 100,00 Активный ингредиент смешивают с этанолом, смесь добавляют к порции пропеллента 22, охлаждают до 30 С и переносят в наполняющее устройство. Требуемое количество вводят в баллон из нержавеющей стали и разбавляют остальным пропеллентом. Затем баллон оснащают клапанным устройством. Композиция 4. Таблетки, каждая содержащая 60 мг активного ингредиента, получают описанным ниже способом: Активный ингредиент 60 мг Крахмал 45 мг Микрокристаллическая целлюлоза 35 мг Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в 4 мг воде) Натрийкарбоксиметиловый крахмал 4,5 мг Стеарат магния 0,5 мг Тальк 1 мг Всего 150 мг Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито стандарта США 45 меш и тщательно смешивают. Водный раствор, содержащий поливинилпирролидон, смешивают с полученнымпорошком, затем смесь снова пропускают через сито стандарта США 14 меш. Полученные таким образом гранулы сушат при 50 С и пропускают через сито стандарта США 18 меш. Натрийкарбоксиметиловый крахмал, стеарат магния и тальк пропускают через сито стандарта США 60 меш, добавляют к гранулам и смешивают, полученную смесь прессуют в таблетировочной машине, получая таблетки, массой 150 мг каждая. Композиция 5. Капсулы, каждая содержащая 80 мг активного ингредиента, получают описанным ниже способом: Активный ингредиент 80 мг Крахмал 59 мг Микрокристаллическая целлюлоза 59 мг Стеарат магния 2 мг Всего 200 мг Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито стандарта США 45 меш и вводят в твердые желатиновые капсулы в количестве 200 мг. Композиция 6. Суппозитории, каждый с содержанием 225 мг активного ингредиента, получают описанным ниже способом: Активный ингредиент 225 мг Глицериды насыщенных жирных кислот 2000 мг Всего 2225 мг Активный ингредиент пропускают через сито стандарта США 60 меш и суспендируют в глице- 14006920 ридах насыщенных жирных кислот, которые предварительно расплавляют под действием минимально необходимого тепла. Затем смесь выливают в форму для суппозиториев с номинальной емкостью 2 г и оставляют охлаждаться. Композиция 7. Суспензии, каждая содержащая 50 мг активного ингредиента в 5 мл дозе, получают описанным ниже способом: Активный ингредиент 50 мг Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50 мг Сироп 1,25 мл 0,10 мл Раствор бензойной кислоты Ароматизатор В любом количестве Краситель В любом количестве Очищенная вода до общего количества 5 мл Активный ингредиент пропускают через сито стандарта США 45 меш и смешивают с натрийкарбоксиметлцеллюлозой и сиропом с образованием мягкой пасты. Раствор бензойной кислоты, ароматизатор и краситель разводят порцией воды и добавляют к пасте при перемешивании. Затем добавляют воду до требуемого объема. Композиция 8. Композицию для внутривенного введения можно получить описанным ниже способом: Активный ингредиент 100 мг Изотонический физиологический раствор 1000 мл Раствор указанных выше веществ обычно вводят внутривенно нуждающемуся субъекту со скоростью 1 мл/мин. В другом варианте осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению метят радиоактивными изотопами, такими как углерод-14, или насыщают тритием. Указанные меченые радиоактивными изотопами или насыщенные тритием соединения полезны в качестве эталонов для идентификации новых агонистов рецепторов PPAR при выполнении анализов in vitro. Синтез соединений по настоящему изобретению Соединения по настоящему изобретению получают способами, описанными в следующих примерах. Кроме того, многие соединения получают способами, схематически показанными ниже. Можно использовать также альтернативные способы синтеза, известные специалистам в данной области. Некоторые соединения по данному изобретению получают способами, показанными на схеме 1. Промежуточные соединения 1, 2 получают из коммерчески доступных п-бромсалицилового альдегида и альфа-бромзамещенных сложных эфиров. Промежуточные соединения А и В получают, выполняя последовательность реакций, показанных на схеме 2. Конечные соединения получают, осуществляя катализируемую палладием реакцию сочетания между промежуточными соединениями 1 и 2 и промежуточным соединением А или В, с последующим основным гидролизом сложного эфира в кислоту. Схема 1 Следующие примеры приведены для иллюстрации данного изобретения и не ограничивают какимлибо образом объем изобретения, описанного в формуле изобретения. Примеры Инструментальный анализ Инфракрасные спектры получены на спектрометре Perkin Elmer 781. Спектры 1 Н ЯМР получены на спектрометре Varian 400 МГц при комнатной температуре. Данные представлены следующим образом: химический сдвиг в миллионных долях от используемого в качестве внутреннего эталона тетраметилсилана по шкале , мультиплетность (ш=широкий, с=синглет, д=дублет, т=триплет, к=квартет, кв=квинтет и м=мультиплет), интеграция, константа взаимодействия (Гц) и отнесение. Спектры 13 С ЯМР получены на спектрометре Varian 400 МГц при комнатной температуре. Химические сдвиги выражены в миллионных долях от тетраметилсилана по шкалепри использовании резонансного пика растворителя в качестве внутреннего эталона (CDCl3 при 77,0 м.д. и ДМСO-d6 при 39,5 м.д.). Анализ сжиганием выполнен в микроаналитической лаборатории Eli LillyCompany. Масс-спектры высокого разрешения получены на спектрометрах VG ZAB 3F или VG 70 SE. Аналитическая тонкослойная хроматография выполнена на 0,25 мм пластинах 60-F с силикагелем ЕМ Reagent. Визуализация произведена в ультрафиолетовом свете. Иллюстративные соединения Пример 1. Соединение 1(1). Следующее соединение 1 получают в соответствии со стадиями, описанными ниже. К суспензии 4-(4-гидроксифенил)бутирилгидразида (0,5 г, 2,58 ммоль) в изопропаноле (5 мл) добавляют 3-хлорбензальдегид (Aldrich, 420 мг, 3 ммоль), затем п-толуолсульфоновую кислоту (25 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают изопропанолом (0,25 мл) и сушат, получая продукт в виде твердого вещества. МС: m/z (М 1)=317.- 17006920 Приведенные ниже дополнительные соединения получают, заменяя 3-хлорбензальдегид соответствующим бензальдегидом. К раствору продукта, полученного на стадии А, (650 мг, 2,05 ммоль, пример 1) в смеси 5 мл изопропанола, тетрагидрофурана и уксусной кислоты (1:1:0,3) добавляют цианоборгидрид натрия (1,25 г, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 ч. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают водой (2x75 мл). Органическую фазу сушат(Na2SO4) и концентрируют досуха, получая продукт в виде сиропа. МС: m/z (Ml)=319. Таким же образом получают приведенные ниже дополнительные соединения. К раствору продукта, полученного на стадии В, (400 мг, 1,26 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) добавляют н-пропилизоцианат (213 мг, 2,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Затем к реакционной смеси добавляют метанол (1 мл) и продолжают перемешивать в течение 30 мин. Растворитель удаляют на роторном испарителе, получая продукт в виде маслянистого остатка. МС: m/z(Ml)=404. Таким же образом получают приведенные ниже дополнительные соединения. Продукт, полученный на стадии С, [1-(4-(4-гидроксифенилбутирил-2-(3-хлорбензил)-4-нпропилкарбазат] (200 мг) растворяют в метаноле (20 мл). К полученному раствору добавляют твердый гидроксид калия (0,50 г) и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником при перемешивании в течение 24 ч. Затем реакционную смесь концентрируют до небольшого объема (5 мл), разбавляют водой (50 мл) и водный слой подкисляют 5 н. раствором хлористо-водородной кислоты (рН 2). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2x50 мл), органический слой сушат (Na2SO4) и растворитель удаляют на роторном испарителе, получая продукт в виде маслянистого остатка. МС: m/z(М 1)=386. Таким же образом получают приведенные ниже дополнительные соединения. К раствору продукта, полученного на стадии D, [2-(3-хлорбензил)-5-(3-(4-гидроксифенил)пропил)4-н-пропилтриазолин-3 Н-3-он] (0,17 г, 0,45 ммоль) в безводном ДМФ (5 мл) добавляют третбутилбромизобутират (0,70 г, 3,14 ммоль) и безводный K2 СО 3 (1,9 г, порошок). Реакционную смесь перемешивают при 50 С в течение 64 ч. Затем реакционную смесь разбавляют водой (30 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x25 мл). Этилацетатный слой сушат (Na2SO4) и концентрируют на роторном испарителе с образованием маслянистого остатка, который очищают на колонке с силикагелем (1 см х 17,5 см (7 дюймов, элюируя смесью этилацетат-гексан (20-30%, об./об.), и получают продукт в виде масла. МС:m/z (Ml)=530. Таким же образом получают приведенные ниже дополнительные соединения. Продукт, полученный на стадии Е, (180 мг) обрабатывают смесью трифторуксусной кислоты и дихлорметана (10 мл, 50%, об./об.) при перемешивании в течение 3 ч. Растворитель удаляют на роторном испарителе и остаток сушат в высоком вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде масла. МС: m/z (М 1)=472,9. Таким же образом получают приведенные ниже дополнительные соединения. Пример 2. Соединение 2(1). Следующее соединение получают описанным ниже способом. К охлажденному (0 С) раствору трибромида бора (50 г, 200 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) в течение одного часа по каплям добавляют раствор метил 4-(4-метоксифенил)бутирата (15,5 г, 74,4 ммоль) в СН 2 Сl2(100 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа при 0 С, обрабатывают смесью СН 3 ОН:СН 2 Сl2 (1:1) (120 мл) при охлаждении и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрируют до образования масла, которое распределяют между этилацетатом (150 мл) и водой (150 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2x50 мл), объединенные органические экстракты промывают водой (50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют, получая требуемый фенол в виде масла. С 11 Н 14 О 3 (ММ=194,23); МС: m/z (Ml)=195. Стадия В. Получение соединения Фенол, полученный на стадии А, (18,6 г, 96 ммоль) растворяют в ДМФ (300 мл), обрабатывают трет-бутил 2-бромизобутиратом (50 мл, 288 ммоль), порошкообразным К 2 СО 3 (53,0 г, 384 ммоль) иMgSO4 (1,6 г, 96 ммоль) и полученную смесь нагревают при 75 С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, сливают в 1 н. водный раствор НСl (300 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (3x150 мл). Оставшиеся после декантации твердые вещества несколько раз промывают диэтиловым эфиром. Экстракты диэтилового эфира и эфирные промывки объединяют и промывают 1 н. водным раствором НСl (150 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют до образования темного масла. Очистка флэш-хроматографией (градиентное элюирование, гексаны-гексаны:этилацетат (95:5, получая требуемый простой эфир в виде масла. C19H28O5 (ММ=336,43); MC: m/z (М+1)=337. Стадия С. Получение соединения Раствор простого эфира, полученного на стадии В, (21,8 г, 64 ммоль) в метаноле (250 мл) обрабатывают гидразингидратом (32,0 г, 650 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют и остаток распределяют между этилацетатом (250 мл) и водой (100 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2x100 мл), объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют, получая требуемый ацилгидразид в виде масла. C18H28N2O4 (MM=336,43); MC: m/z (М 1)=337. Стадия D. Получение соединения К раствору ацилгидразида, полученного на стадии С, (6,6 г, 19,6 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл) одной порцией добавляют метилизоцианат (1,51 мл, 25,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и концентрируют, получая требуемый ацилсемикарбазат в виде масла. C20H31N3O5 (ММ=393,49); MC: m/z (М 1)=394. Таким же образом получают приведенные ниже дополнительные соединения, заменяя метилизоцианат соответствующим алкилизоцианатом или арилизоцианатом. К раствору ацилсемикарбазида, полученного на стадии D, в метаноле (175 мл) добавляют твердый гидроксид калия (13 г, 231 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 48 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (50 мл) и метиленхлоридом (200 мл) и подкисляют до рН 2, добавляя 5 н. раствор хлористоводородной кислоты. Водный слой экстрагируют метиленхлоридом (2x40 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (75 мл), насыщенным раствором соли (75 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют, получая требуемый триазолинон в виде масла. C16H21N3O4 (ММ=319,36); MC: m/z(М+1)=320. Приведенные ниже соединения получают, указанным выше методом циклизации. К раствору триазолинона, полученного на стадии Е, в метаноле (150 мл) добавляют концентрированную серную кислоту (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакционную смесь концентрируют, чтобы удалить метанол, образовавшееся масло растворяют в этилацетате (125 мл), промывают водой (50 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Органический слой сушат (Na2SO4) и концентрируют, получая сложный метиловый эфир в виде твердого вещества. C17H23N3O4 (ММ=333,39); MC: m/z (Ml)=334. Приведенные ниже соединения получают этерификацией соответствующих карбоновых кислот,указанных выше, по методу Фишера. К раствору сложного метилового эфира, в частности соединения 2(1) (100 мг, 0,29 ммоль) в ДМФ (2(350 мг, 2,53 ммоль) и полученную смесь нагревают при 45 С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x3 мл). Объединенные органические экстракты концентрируют до образования масла, которое очищают флэшхроматографией (градиентное элюирование, этилацетат:гексаны (1:4) - этилацетат:гексаны (4:1, получая требуемый продукт в виде масла. C27H35N3O7 (MM=513,60); MC: m/z (Ml)=514. Приведенные ниже соединения получают алкилированием N-метилтриазолинона, используя соответствующие алкилгалогениды вместо 3,4,5-триметоксибензилхлорида. Раствор сложного метилового эфира, полученного на стадии А, (125 мг, 0,24 ммоль) в метаноле (3- 23006920 мл) обрабатывают 5 н водным раствором NaOH (0,30 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют досуха, остаток растворяют в воде (5 мл),раствор подкисляют до рН 3 концентрированной хлористо-водородной кислотой и экстрагируют в метиленхлориде (3x2 мл). Объединенные органические экстракты сушат, элюируя через картридж, заполненный диатомовой землей, и концентрируют, получая карбоновую кислоту в виде воскообразного твердого вещества. C26H33N3O7 (MM=499,57); MC: m/z (М 1)=500. Приведенные ниже соединения получают гидролизом соответствующего сложного метилового эфира, указанного выше.(119 мг, 0,58 ммоль) и порошкообразный карбонат калия (350 мг, 2,53 ммоль) и полученную смесь нагревают при 45 С в течение 24 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x3 мл). Объединенные органические экстракты концентрируют до образования масла, которое очищают флэш-хроматографией (градиентное элюирование, этилацетат:гексаны (1:4) - этилацетат:гексаны (4:1, получая требуемый продукт в виде масла.C25H30ClN3O4 (MM=471,99); MC: m/z (М 1)=473. Приведенные ниже соединения получают алкилированием соединения 2(2), используя соответствующий алкилгалогенид вместо м-хлорбензилбромида. Раствор продукта (125 мг, 0,24 ммоль), полученного на стадии А, в метаноле (3 мл) обрабатывают 5 н. водным раствором NaOH (0,30 мл) и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют досуха, остаток растворяют в воде (5 мл),раствор подкисляют до рН 3 концентрированной хлористо-водородной кислотой и экстрагируют в метиленхлорид (3x2 мл). Объединенные органические экстракты сушат, элюируя через картридж, заполнен- 26006920 ный диатомовой землей, и концентрируют, получая карбоновую кислоту в виде воскообразного твердого вещества. C26H33N3O7 (ММ=457,96); MC: m/z (М 1)=458. Приведенные ниже соединения получают гидролизом соответствующего сложного метилового эфира, указанного выше. К раствору триазолинона соединения 2(3) (0,4 ммоль) в безводном ДМФ (2 мл) добавляют 2 бромметилнафталин (0,8 ммоль), затем безводный K2 СO3 (500 мг, порошок). Реакционную смесь перемешивают при 40-45 С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Объединенный органический слой сушат (Na2SO4) и концентрируют до образования маслянистого остатка. Неочищенный продукт очищают на колонке, предварительно заполненной силикагелем (Biotage, Quad 3), элюируя смесью этилацетат-гексан, и получают требуемый продукт. МС: m/z (Ml)=502. Приведенные ниже соединения получают алкилированием соединения 2(3), используя соответствующие алкилгалогениды вместо 2-бромметилнафталина. К раствору сложного метилового эфира, полученного на стадии А, (150 мг) в метаноле (2 мл) добавляют 1 н. водный раствор ОН (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Метанол удаляют на роторном испарителе и водный слой разбавляют водой (1 мл). Полученный продукт подкисляют 5 н. водным раствором НСl (рН 2). Водный слой экстрагируют дихлорметаном (3x20 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют досуха, получая продукт в виде пены. МС: m/z(М 1)=488. Приведенные ниже соединения получают гидролизом соответствующего сложного метилового эфира.