N-фенпропилциклопентил-замещенные производные глутарамида в качестве nep ингибиторов при fsad

006154 Данное изобретение относится к ингибиторам фермента - нейтральной эндопептидазы (NEP), их применению, способам их получения, промежуточным соединениям, используемым в их получении, и композициям, содержащим указанные ингибиторы. Эти ингибиторы применяются в различных терапевтических областях, включая лечение мужской и женской сексуальной дисфункции, в частности женской сексуальной дисфункции (FSD, female sexual dysfunction), особенно когда FSD представляет собой расстройство сексуального возбуждения у женщин (FSAD, female sexual arousal disorder).NEP ингибиторы раскрыты в WO 91/07386 и WO 91/10644. Применение NEP ингибиторов для лечения FSD раскрыто в ЕР 1097719-А 1. Согласно первому аспекту, в данном изобретении предложено соединение формулы I, его фармацевтически приемлемые соль, сольват, полиморф или пролекарство где R1 представляет собой C1-6 алкил, который может быть замещен одним или большим числом заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранными из следующего перечня: галогено, гидрокси, C1-6 алкокси, гидроксиС 1-6 алкокси, С 1-6 алкоксиС 1-6 алкокси, карбоциклил (предпочтительно С 3-7 циклоалкил, С 3-7 циклоалкенил или фенил), карбоциклилокси (предпочтительно фенокси), С 1-4 алкоксикарбоциклилокси (предпочтительно С 1-4 алкоксифенокси), гетероциклил, гетероциклилокси,-NR2R3, -NR4COR5, -NR4SO2R5, -CONR2R3, -S(O)pR6, -COR7 и -СO2(С 1-4 алкил); или R1 представляет собой карбоциклил (предпочтительно С 3-7 циклоалкил или фенил) или гетероциклил, каждый из которых может быть замещен одним или более чем одним заместителем из указанного перечня, причем заместители могут быть одинаковыми или разными, причем перечень дополнительно включает в себя C1-6 алкил; или R1 представляет собой водород, С 1-6 алкокси, -NR2R3 или -NR4SO2R5; где R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой карбоциклил(предпочтительно С 3-7 циклоалкил или фенил) или гетероциклил (каждый из которых может быть замещен С 1-4 алкилом, гидрокси или С 1-4 алкокси); или представляют собой водород или С 1-4 алкил; или R2 и R3 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидино, морфолино, пиперазинил или N-(С 1-4 алкил)пиперазинильную группу;R4 представляет собой водород или С 1-4 алкил;X является связью -(СН 2)n- или -(CH2)q-O- (где Y присоединен к кислороду); где один или более чем один водородный атом в связи Х может быть независимо заменен С 1-4 алкокси; гидрокси; гидроксиС 1-3 алкилом; С 3-7 циклоалкилом; карбоциклилом; гетероциклилом; или С 1-4 алкилом, возможно замещенным одной или более чем одной фторо или фенильной группой; n равно 3, 4, 5, 6 или 7; и q равно 2, 3, 4, 5 или 6; иY является фенилом или пиридилом, каждый из которых может быть замещен одной или большим числом групп R8, которые могут быть одинаковыми или разными, где R8 представляет собой гидрокси; меркапто; галоген; циано; ацил; амино; моно(С 1-4 алкил)амино; ди(С 1-4 алкил)амино; карбоциклил или гетероциклил (любой из которых возможно замещен С 1-6 алкилом, галогеноС 1-6 алкилом, С 1-6 алкокси, галогеноС 1-6 алкокси, С 1-6 алкилтио или галогеном); С 1-6 алкокси; фенокси; С 1-6 алкилтио; фенилтио; или алкил,возможно замещенный С 1-6 алкокси, галогеноС 1-6 алкокси, С 1-6 алкилтио, галогеном или фенилом; или две R8 группы на соседних атомах углерода вместе с соединяющими атомами углерода могут образовывать конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, возможно замещенное С 1-6 алкилом, галогеноС 1-6 алкилом, С 1-6 алкокси, галогеноС 1-6 алкокси, С 1-6 алкилтио или галогеном. Предпочтительно R1 представляет собой водород, С 1-6 алкил, С 1-6 алкокси, С 1-6 алкоксиС 1-3 алкил, С 1-6 алкоксиС 1-6 алкоксиС 1-3 алкил или С 1-6 алкил, замещенный фенилом. Более предпочтительно R1 представляет собой водород, С 1-6 алкил, С 1-6 алкокси, С 1-6 алкоксиС 1-3 алкил(предпочтительно метоксиС 1-3 алкил) или С 1-6 алкоксиС 1-6 алкоксиС 1-3 алкил (предпочтительно метоксиэтоксиэтил). Еще более предпочтительно R1 представляет собой С 1-4 алкил (предпочтительно пропил) или С 1-6 алкоксиС 1-3 алкил (предпочтительно метоксиС 1-3 алкил, более предпочтительно метоксиэтил).-1 006154 Предпочтительной группой соединений являются соединения формулы Ia Предпочтительно n равно 3 или 4, более предпочтительно 3. Предпочтительно q равно 2 или 3, более предпочтительно 2. Предпочтительно Х является -(СН 2)n-, где один или более чем один атом водорода в связи Х может быть заменен одной или более чем одной группой из числа определенных для Х в первом аспекте изобретения. Предпочтительно R8 представляет собой C1-6 алкил, C1-6 алкокси, гидрокси, меркапто, галогено, циано, карбоциклил или гетероциклил; или две R8 группы на соседних атомах вместе с соединяющими атомами углерода могут образовывать конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, возможно замещенное С 1-6 алкилом, галогеноС 1-6 алкилом, C1-6 алкокси, галогеноС 1-6 алкокси, С 1-6 алкилтио или галогеном. Когда R8 представляет собой карбоциклил, предпочтительными группами являются циклопентил,циклопропил, циклогексил или фенил. Когда R8 представляет собой гетероциклил, предпочтительными группами являются пиридил, оксадиазолил, пиразолил или триазолил. Когда Y является фенилом, и две R8 группы на соседних атомах углерода вместе с соединяющими атомами углерода образуют конденсированное 5- или 6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, предпочтительные конденсированные кольцевые системы представляют собой нафтил, хинолинил, изохинолинил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензизоксазолил, дигидробензофуранил,бензоксазолил, инданил, бензизотиазолил или бензотиазолил. Предпочтительными соединениями по изобретению являются(2S)-2-[1-([3-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)пропил]аминокарбонил)циклопентил]метил-4 метоксибутановая кислота (пример 25). Особенно предпочтительными соединением является (2S)-2-[1-([3-(4-хлорфенил)пропил]амино карбонил)циклопентил]метил-4-метоксибутановая кислота (пример 22). Если не указано иного, любая алкильная группа может быть прямой или разветвленной и состоит из 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 и в частности 1-3 атомов углерода. Если не указано иного, любая карбоциклильная группа содержит от 3 до 8 кольцевых атомов и может быть насыщенной, ненасыщенной или ароматической. Предпочтительными насыщенными карбоциклильными группами являются циклопропил, циклопентил или циклогексил. Предпочтительные ненасыщенные карбоциклические группы содержат вплоть до 3 двойных связей. Предпочтительной ароматической карбоциклильной группой является фенил. Термин карбоциклический следует истолковывать аналогично. Кроме того, термин карбоциклил включает в себя любую конденсированную комбинацию карбоциклильных групп, например нафтил, фенантрил, инданил и инденил. Если не указано иного, любая гетероциклильная группа содержит от 5 до 7 кольцевых атомов,вплоть до 4 из которых могут являться гетероатомами, такими как азот, кислород и сера, и может быть насыщенной, ненасыщенной или ароматической. Примерами гетероциклильных групп являются фурил,тиенил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, диоксоланил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиранил, пиридил, пиперидинил, диоксанил, морфолино,-2 006154 дитианил, тиоморфолино, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, сульфоланил, тетразолил, триазинил, азепинил, оксазепинил, тиазепинил, диазепил или тиазолинил. Кроме того, термин гетероциклил включает в себя конденсированные гетероциклильные группы, например бензимидазолил, бензоксазолил, имидазопиридинил, бензоксазинил, бензотиазинил, оксазолопиридинил, бензофуранил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, дигидрохиназолинил, бензотиазолил, фталимидо, бензофуранил,бензодиазепинил, индолил и изоиндолил. Термин гетероциклический следует истолковывать аналогично. Галогено означает фторо, хлоро, бромо или иодо. Во избежание неопределенности, если не указано иного, термин замещенный означает замещенный одной или более чем одной определенной группой. В том случае, когда группы можно выбирать из ряда альтернативных групп, выбранные группы могут быть одинаковыми или разными. Во избежание неопределенности, термин независимо означает, что там, где более чем один заместитель выбран из ряда возможных заместителей, эти заместители могут быть одинаковыми или разными. Фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли соединений формулы I, которые содержат основной центр, представляют собой, например, нетоксичные соли присоединения кислот, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромисто-водородная, иодисто-водородная, серная и фосфорная кислота; карбоновыми кислотами или органосульфоновыми кислотами. Примеры включают в себя соли HCl, HBr, Hl, сульфат или бисульфат, нитрат, фосфат или гидрофосфат, ацетат, бензоат, сукцинат, сахарат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, камсилат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат и памоат. Из соединений по изобретению с основаниями можно также получить фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли металлов, в частности нетоксичные соли щелочных и щелочноземельных металлов. Примеры включают в себя соли натрия,калия, алюминия, кальция, магния, цинка, диоламина, оламина, этилендиамина, трометамина, хлоина,мегуламина и диэтаноламина. Обзоры подходящих фармацевтических солей смотри в Вerge et el., J.et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc., New York, 1996, Volume 13, pages 453-497. Ниже в описании соединения, их фармацевтически приемлемые соли, их сольваты и полиморфы,определенные в любом аспекте изобретения или предпочтительном воплощении (за исключением промежуточных соединений в химических способах) упоминаются как "соединения по изобретению". Фармацевтически приемлемые сольваты соединений по изобретению включает в себя их гидраты. Соединения по изобретению и промежуточные соединения могут иметь один или более чем один хиральный центр и поэтому существовать в ряде стереоизомерных форм. Все стереоизомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения. Отдельные энантиомеры можно получить при помощи ряда методов, известных специалистамхимикам, таких как жидкостная хроматография высокого давления (HPLC) соответствующего рацемата с использованием подходящего хирального носителя или фракционированная кристаллизация диастереоизомерных солей, образованных путем взаимодействия соответствующего рацемата с подходящим оптически активным основанием, как целесообразно. Предпочтительным оптически активным основанием является псевдоэфедрин (см. подготовительный пример 69). Разделения диастереизомеров можно достичь традиционными методами, например фракционированной кристаллизацией, хроматографией или HPLC. Соединения по изобретению могут существовать в одной или более чем одной таутомерной форме. Все таутомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Например, пункт формулы изобретения, относящийся к 2-гидроксипиридинилу, также охватывает его таутомерную форму, пиридонил. Специалистам в данной области техники очевидно, что некоторые защищенные производные соединений по изобретению, которые могут быть получены до заключительной стадии удаления защиты,могут не обладать фармакологической активностью как таковые, но их можно, в некоторых случаях,вводить перорально или парентерально, после чего они метаболизируются в организме с образованием соединений по изобретению, которые являются фармацевтически активными. Такие производные можно, следовательно, описывать как "пролекарства". Кроме того, некоторые соединения по изобретению могут выступать в качестве пролекарств других соединений по данному изобретению. Все защищенные производные и пролекарства соединений по изобретению включены в объем данного изобретения. Примеры подходящих пролекарств для соединений по настоящему изобретению описаны в Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, рр. 499-538, в Topics in Chemistry, Chapter 31, pp. 306316 и в "Design of Prodrugs" H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1 (описания этих документов включены в данное описание изобретения ссылкой). Кроме того, специалистам в данной области техники очевидно, что некоторые группировки, известные специалистам в данной области техники как "прогруппировки", например такие, как описанные в H. Bundgaard "Design of Prodrugs" (описание которого включено в данное описание изобретения ссыл-3 006154 кой), можно помещать на соответствующие функциональные группы, когда такие функциональные группы присутствуют в соединениях по изобретению. Предпочтительные пролекарства соединений по изобретению включают в себя, сложные эфиры,карбонатные сложные эфиры, геми-эфиры, фосфатные эфиры, нитроэфиры, сульфатные эфиры, сульфоксиды, амиды, карбаматы, азосоединения, фосфамиды, гликозиды, простые эфиры, ацетали и кетали. Изучение метаболизма лекарств показало, что in vivo соединения формулы I могут образовывать следующие соединения, которые также являются ингибиторами NEP Эти метаболиты образуются, в частности, когда R1 представляет собой метоксиэтил, и -XY представляет собой 3-(4-хлорфенил)пропил. Данное изобретение также включает в себя все подходящие изотопные разновидности соединений по изобретению. Изотопная разновидность определяется, как разновидность, где по меньшей мере один атом заменен атомом, имеющим тот же атомный номер, и атомную массу, отличающуюся от атомной массы, обычно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут входить в соединения по изобретению, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2 Н, 3H, 13 С, 14 С, 15N, 17 О, 18 О, 31 Р, 32 Р, 35S, 18F и 36Cl соответственно. Некоторые изотопные разновидности по изобретению, например те, в которые введен такой радиоактивный изотоп, как 3H или 14 С, полезны для исследований тканевого распределения лекарств и/или субстратов. Тритиевые, то есть 3 Н, и углерод-14, то есть 14 С, изотопы являются особенно предпочтительными из-за легкости их получения и обнаружения. Крометого, замещение изотопами, такими как дейтерий, то есть 2H, может иметь определенные терапевтические преимущества из-за большей метаболической стабильности, например увеличения периода полужизни in vivo или снижения требований по дозировке, и, следовательно,может быть при некоторых обстоятельствах предпочтительным. Изотопные разновидности соединений по изобретению можно в общем случае получать традиционными способами, такими как способы или подготовительные примеры, описанные в примерах и подготовительных примерах ниже в заявке, с использованием подходящих изотопных разновидностей соответствующих реагентов. Соединения по изобретению являются ингибиторами цинкзависимой нейтральной эндопептидазы ЕС.3.4.24.11., и предполагается, что соединения по изобретению будут лечить болезненные состояния,перечисленные ниже. Этот фермент вовлечен в расщепление некоторых биоактивных олигопептидов,расщепляя пептидные связи на аминоконце гидрофобных аминокислотных остатков. Метаболизируемые пептиды включают в себя атриальные натрийуретические пептиды (ANP), бомбезин, брадикинин, кальцитонин генсвязанный пептид, эндотелины, энкефалины, нейротензин, субстанция Р и вазоактивный кишечный пептид. Некоторые из этих пептидов обладают сильными сосудорасширяющими и нейрогормональными функциями, диуретической и натрийуретической активностью или опосредуют поведенческие эффекты. Таким образом, соединения по изобретению путем ингибирования нейтральной эндопептидазы ЕС.3.4.24.11 могут усиливать биологические эффекты биоактивных пептидов. Таким образом, в частности, данные соединения имеют применение в лечении ряда заболеваний, включая гипертензию, легочную гипертензию, заболевание периферических сосудов, сердечную недостаточность, стенокардию, почечную недостаточность, острую почечную недостаточность, циклический отек, болезнь Мениереса(Menieres), гиперальдостеронизм (первичный и вторичный) и гиперкальциурию. Кроме того, благодаря своей способности усиливать действия ANF, данные соединения находят применение в лечении глаукомы. В качестве еще одного следствия их способности ингибировать нейтральную эндопептидазу Е.С.3.4.24.11 соединения по изобретению могут обладать активностью в других областях терапии, включая, например, лечение менструальных нарушений, преждевременных родов, преэклампсии, эндометриоза и нарушений репродукции (особенно мужское и женское бесплодие, синдром поликистоза яичников, неудачу при имплантации). Также соединения по изобретению должны лечить астму, воспаление,-4 006154 лейкемию, боль, эпилепсию, аффективные расстройства, деменцию и старческую спутанность сознания,ожирение и желудочно-кишечные расстройства (особенно диарею и синдром раздраженного кишечника), способствовать ранозаживлению (особенно диабетических и венозных язв и пролежней), лечить септический шок, изменение секреции желудочной кислоты, лечить гиперренинемию, кистозный фиброз,рестеноз, осложнения при диабете и атеросклероз. В предпочтительном воплощении соединения по изобретению являются полезными в лечении мужской и женской сексуальной дисфункции. Соединения по изобретению являются особенно полезными для лечения FSD (особенно FSAD) и мужской сексуальной дисфункции (особенно мужской эректильной дисфункции (MED, male erectile dysfunction. В соответствии с изобретением, FSD можно определить как сложность или неспособность женщин найти удовлетворение в сексуальной экспрессии. FSD является обобщенным термином для нескольких различных женских сексуальных расстройств (Leiblum, S. R. (1998. Definition and classification of femalesexual disorders. Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106;, Berman, J.R., Berman, L.Goldstein, I. (1999). Female sexual dysfunction: Incidence, pathophysiology, evaluations and treatment options. Urology, 54, 385-391). У женщины может отсутствовать желание, иметься сложность с возбуждением или оргазмом, боль при половом сношении или комбинация этих проблем. Причиной FSD могут быть некоторые виды заболеваний, лекарства, травмы или физиологические проблемы. Разрабатываемые виды лечения имеют целью лечение отдельных подтипов FSD, преимущественно нарушений желания и возбуждения. Категории FSD лучше всего определить, противопоставляя их фазам нормальной женской сексуальной реакции: желание, возбуждение и оргазм (Leiblum, S. R. (1998). Definition and classification of female sexual disorders. Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106). Желание или либидо является стимулом сексуальной экспрессии. Его проявления часто включают в себя сексуальные мысли либо в обществе заинтересованного партнера, либо при воздействии других эротических стимулов. Возбуждение представляет собой реакцию сосудов на сексуальную стимуляцию, важным компонентом которой является прилив крови к гениталиям, оно включает в себя усиленное смазывание влагалища, удлинение влагалища и усиленное генитальное восприятие/чувствительность. Оргазм представляет собой высвобождение сексуального напряжения, которое достигло высшей точки при возбуждении. Следовательно, FSD имеет место, когда женщина проявляет неадекватную или неудовлетворительную реакцию в какой-либо из этих фаз, обычно желании, возбуждении или оргазме. Категории FSD включают в себя расстройство в виде гипоактивного сексуального желания, расстройство сексуального возбуждения, оргазмические расстройства и сексуальные болевые расстройства. Хотя соединения по изобретению улучшают генитальную реакцию на сексуальную стимуляцию (как при расстройстве сексуального возбуждения у женщин), при осуществлении этого могут также уменьшаться ассоциированная боль, недомогание и дискомфорт, связанные с половыми сношениями, и таким образом могут лечиться другие женские сексуальные расстройства. Расстройство в виде гипоактивного сексуального желания имеет место, если женщина имеет слабое желание быть сексуальной или не имеет его и имеет мало сексуальных мыслей или фантазий или не имеет их. Этот тип FSD может быть вызван низкими уровнями тестостерона либо естественной менопаузой,либо менопаузой, вызванной хирургическим вмешательством. Другие причины включают в себя болезнь, лекарства, усталость, депрессию и тревогу. Расстройство сексуального возбуждения у женщин (FSAD) характеризуется неадекватной генитальной реакцией на сексуальную стимуляцию. К гениталиям не происходит прилива крови, характерного для нормального полового возбуждения. Стенки влагалища смазываются слабо, так что половой акт становится болезненным. Достижение оргазма может быть затруднено. Расстройство возбуждения может быть вызвано снижением уровня эстрогена при менопаузе, или после рождения ребенка, или во время лактации, а также заболеваниями с сосудистыми компонентами, такими как диабет или атеросклероз. Другими причинами являются лечение диуретиками, антигистаминными препаратами, антидепрессантами (например SSRIs (селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или гипотензивными агентами. Сексуальные болевые расстройства (например диспареуния и вагинизм) характеризуются болью в результате проникновения и могут быть вызваны лекарствами, которые уменьшают смазывание, эндометриозом, воспалением тазовых органов, воспалительным заболеванием кишечника или проблемами в мочевых путях. Распространенность FSD оценить трудно, поскольку этот термин охватывает несколько типов проблем, некоторые из которых сложны для оценки, а также в силу того, что интерес к лечению FSD является относительно недавним. Многие женские сексуальные проблемы связаны либо непосредственно с процессом старения женщин, либо с хроническими заболеваниями, такими как диабет и гипертензия. Так как FSD состоит из нескольких подтипов, симптомы которых проявляются в отдельные фазы цикла сексуального отклика, не существует единого терапевтического лечения. Современное лечениеFSD сфокусировано главным образом на физиологических проблемах или проблемах взаимоотношений. Лечение FSD постепенно развивается, так как все больше клинических и фундаментальных исследований посвящено исследованию этой медицинской проблемы. Женские сексуальные заболевания по пато-5 006154 физиологии не являются все физиологическими, особенно для тех индивидуумов, у которых может присутствовать компонент васкулогенной дисфункции (например FSAD), вносящей вклад во все женское сексуальное заболевание. В настоящее время нет лицензированных лекарств для лечения FSD. Эмпирическая лекарственная терапия включает в себя введение эстрогенов (местно или в виде гормонозаместительной терапии), андрогенов или лекарств для повышения настроения, таких как биспорин или тразодон. Эти варианты лечения часто являются неудовлетворительными из-за низкой эффективности или неприемлемых побочных эффектов. Так как интерес к фармакологическому лечению FSD появился совсем недавно, терапия состоит из следующего: физиологическое консультирование, смазывающие вещества для половых органов, отпускаемые без рецепта, и лекарства - кандидаты на исследование, включая лекарства, одобренные для других состояний. Эти лекарства состоят из гормональных агентов либо тестостерона, либо комбинаций эстрогена и тестостерона, и совсем новых сосудистых лекарств, которые показали себя эффективными при мужской эректильной дисфункции. Ни один из этих агентов не проявил себя очень эффективным при лечении FSD. Руководство по диагностике и статистике (DSM, Diagnostic and Statistical Manual) IV Американской ассоциации психиатров определяет расстройство сексуального возбуждения у женщин (FSAD) как "постоянную или рекуррентную неспособность достигать или поддерживать до окончания сексуальной активности адекватную реакцию в виде смазывания-набухания в ответ на сексуальное возбуждение. Расстройство должно вызывать заметный дискомфорт или межличностные сложности". Реакция в виде возбуждения состоит из гиперемии тазовых сосудов, смазывания влагалища и растяжения и набухания наружных гениталий. Расстройство вызывает заметный дискомфорт или межличностные сложности.FSAD представляет собой широко распространенное сексуальное нарушение, затрагивающее женщин до, вблизи и после менопаузы (HRT). Оно ассоциировано с сопутствующими расстройствами, такими как депрессия, сердечно-сосудистые заболевания, диабет и UG (урогенитальные) заболевания. Первичными следствиями FSAD являются отсутствие прилива крови/набухания, отсутствие смазывания и отсутствие доставляющего удовольствие генитального ощущения. Вторичными следствиямиFSAD являются сниженное сексуальное желание, боль во время полового акта и сложность в достижении оргазма. Недавно было выдвинуто предположение, что по меньшей мере для части пациентов с симптомамиFSAD главным является сосудистый компонент (Goldstein et al., Int. J. Res., 10, S84-S90, 1998) и получены данные на животных, подтверждающие эту точку зрения (Park et al., Int. J. Impot. res., 9, 27-37, 1997). Лекарства - кандидаты для лечения FSAD, которые находятся на стадии изучения их эффективности, представляют собой главным образом терапевтические средства для эректильной дисфункции, которые активизируют кровообращение в мужских гениталиях. Они состоят из двух типов препаратов, пероральных или сублингвальных лекарств (апоморфин, фентоламин, ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа(PDE5), например силденафил), и простагландина (PGE1), который вводят инъекционно или трансуретрально мужчинам и местно в гениталии женщинам. Соединения по изобретению являются полезными, так как представляют собой средства для восстановления нормальной реакции в виде сексуального возбуждения - а именно усиленного генитального кровотока, ведущего к приливу крови к влагалищу, клитору и губам. Это ведет к усиленному смазыванию влагалища путем транссудации плазмы, к увеличенной податливости влагалища и усиленной генитальной чувствительности. Следовательно, соединения по изобретению представляют собой средства для восстановления или усиления нормальной реакции в виде сексуального возбуждения. Без связи с теорией, авторы полагают, что нейропептиды, такие как вазоактивный кишечный пептид (VIP), являются главными кандидатами в нейротрансмиттеры в процессе регуляции отклика на сексуальное возбуждение у женщин, особенно в регуляции генитального кровотока. VIP и другие нейропетиды расщепляются/метаболизируются ферментом NEP ЕС 3.4.24.11. Таким образом, ингибиторы NEP будут усиливать эндогенное сосудорасширяющее действие VIP, высвобождаемого при возбуждении. Это ведет к лечению FSAD, например, посредством усиления генитального кровотока и, следовательно, притока крови к гениталиям. Авторы показали, что селективные ингибиторы NEP EC 3.4.24.11 усиливают увеличения вагинального и клиторного кровотока, стимулируемые тазовыми нервами и индуцируемыеVIP. Кроме того, селективные NEP ингибиторы усиливают опосредованное VIP и нервами расслабление изолированной стенки влагалища. Таким образом, настоящее изобретение является полезным, так как оно помогает предложить средства для восстановления нормальной реакции на сексуальное возбуждение, а именно усиленного генитального кровотока, ведущего к приливу крови к влагалищу, клитору и губам. Это ведет к усиленному смазыванию влагалища путем транссудации плазмы, увеличенной податливости влагалища и увеличенной чувствительности влагалища. Следовательно, в настоящем изобретении предложены средства для восстановления или усиления нормальной реакции на сексуальное возбуждение.-6 006154 Мужская сексуальная дисфункция включает в себя мужскую эректильную дисфункцию, нарушения семяизвержения, такие как преждевременное семяизвержение (РЕ, premature ejaculation), аноргазмию(неспособность достичь оргазма) и нарушения желания, такие как расстройство в виде гипоактивного сексуального желания (отсутствие интереса к сексу). Очевидно, что все ссылки в описании изобретения на лечение включают в себя терапевтическое,паллиативное или профилактическое лечение. Соединения по изобретению находят применение в следующих субпопуляциях пациентов с FSD: женщины молодые, пожилые, перед менопаузой, вблизи менопаузы, после менопаузы, при наличии или в отсутствие гормонозаместительной терапии. Соединения по изобретению находят применение у пациентов с FSD, причиной которой является 1) васкулогенная этиология, например сердечно-сосудистые или атеросклеротические заболевания,гиперхолестеринемия, табакокурение, диабет, гипертензия, облучение и травмы промежности, травматическое повреждения подвздошно-подчревной сосудистой системы наружных половых органов; 2) нейрогенная этиология, например травмы спинного мозга или заболевания центральной нервной системы, включая рассеянный склероз, диабет, паркинсонизм, инсульты, периферические невропатии,травма или радикальная хирургия в тазовой области; 3) гормональная/эндокринная этиология, например дисфункция гипоталамуса/гипофиза/гонадной системы или дисфункция яичников, дисфункция поджелудочной железы, хирургическая или терапевтическая кастрация, дефицит андрогенов, высокие уровни циркулирующего пролактина, например гиперлактинемия, естественная менопауза, преждевременная недостаточность яичников, гипер- и гипотиреоз; 4) психогенная этиология, такая как депрессия, обессивно-компульсивное расстройство, тревожное расстройство, послеродовая депрессия "Ваbу Blues", эмоциональные проблемы и проблемы взаимоотношений, супружеское разногласие, дисфункциональные отношения, сексуальные фобии, религиозное подавление или посттравматические стрессовые расстройства; 5) сексуальная дисфункция, индуцированная лекарствами, являющая следствием терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (SSRIs) и других антидепрессантных терапий (трициклы и основные транквилизаторы), гипотензивных терапий, симпатолитических лекарств, постоянной терапии пероральными противозачаточными средствами. Пациенты с MED от легкой до умеренной степени должны получить пользу от лечения соединением по изобретению, а пациенты с тяжелой стадией MED также могут реагировать на него. Однако ранние исследования позволяют предположить, что степень реакции пациентов со слабой, средней и тяжелойMED будет больше в комбинации с PDE5 ингибитором. Слабая, средняя и тяжелая MED являются терминами, известными специалистам в данной области техники, но руководство можно найти в The Journalof Urology, vol. 151, 54-61 (Jan 1994). Соединения по изобретению находят применение в следующих субпопуляциях пациентов с MED: психогенная, эндокринологическая, нейрогенная, артериогенная, индуцированная лекарствами сексуальная дисфункция (лактогенная) и сексуальная дисфункция, связанная с кавернозными факторами, в частности с веногенными причинами. Эти группы пациентов описаны более подробно в Clinical Andrologyvol. 23, no. 4, р. 773-782, и части 3 книги I. Eardley and K. Sethia "Erectile Dysfunction - Current Investigation and Management, опубликованной Mosby-Wolfe. Соединения по изобретению можно получить известным способом разнообразными путями. В следующих реакционных схемах и ниже в описании, если не указано иного, R1, n, X и Y такие, как определены в первом аспекте. Эти способы образуют дополнительные аспекты изобретения. На всем протяжении описания общие формулы обозначены римскими цифрами I, II, III, IV и так далее. Подгруппы этих общих формул обозначены Ia, Iб, Iв и так далее, IVa, IVб, IVв и так далее. Соединения общей формулы I можно получить путем взаимодействия соединения формулы II (гдеProt является подходящей защитной группой) с амином формулы III с получением соединений формулыIV с последующим удалением защиты (см. схему 1). Предпочтительные условия реакции для стадии сочетания кислота/амин включают в себя взаимодействие II с III (или его аминной солью) в присутствии активирующего агента, возможно катализатора, и избытка акцептора кислоты в подходящем растворителе. Особенно предпочтительные условия реакции включают в себя взаимодействие II (1-1,5 эквивалента),III (или его соли, 1-1,5 эквивалента) в присутствии 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (WSCDI) или N,N'-дициклогексилкарбодиимида (DCC) (1,1-1,3 эквивалента), 1-гидроксибензотриазола гидрата (НОВТ) или диметиламинопиридина (DMAP) (1,05-1,2 эквивалента), Nметилморфолина (NMM) или триэтиламина (2,3-3 эквивалента) в диметилформамиде или дихлорметане при температуре между комнатной температурой и 90 С в течение 16-18 ч. Кроме того, особенно предпочтительные условия реакции включают в себя взаимодействие II (1-1,5 эквивалента) и 1,1'-карбонилдиимидазола (1-1,5 эквивалента) в подходящем растворителе (таком как тетрагидрофуран, изопропилацетат или толуол) с последующим добавлением III (или его аминной соли,в этом случае присутствует органическое основание, такое как триэтиламин или основание Хунига(Hunig's при температуре реакции между комнатной температурой и 90 С. Альтернативно, стадию сочетания кислота/амин можно осуществить через хлорангидрид в присутствии избытка акцептора кислоты в подходящем растворителе. Хлорангидрид может быть выделен или может быть образован in situ. Предпочтительные условия взаимодействия включают в себя взаимодействие хлорангидрида II (1-1,1 эквивалента), III (или его соли, 1-1,5 эквивалента), триэтиламина или Nметилморфолина (1,4-10 эквивалентов) в дихлорметане при комнатной температуре в течение 24 ч. Соединения формулы II можно превратить в хлорангидрид in situ путем обработки оксалилхлоридом в дихлорметане в присутствии каталитического количества диметилформамида в течение 2 ч при комнатной температуре. Способы удаления защиты с кислотной группы зависят от защитной группы. Примеры методологии установления/снятия защиты смотри в "Protective groups in Organic synthesis", TW Greene and PGM Wutz. Например, когда Prot представляет собой трет-бутил, условия удаления защиты включают в себя взаимодействие IV со смесью трифторуксусная кислота/дихлорметан (1:1-2,5 по объему) при комнатной температуре в течение 2-18 ч, возможно в присутствии акцептора карбокатионов, например анизола (10 эквивалентов). Когда Х или Y содержат гидроксигруппу, может быть необходимым щелочной гидролиз промежуточного сложного эфира трифторуксусной кислоты. Альтернативная методология удаления защиты в случае, когда Prot представляет собой трет-бутил, включает в себя обработку IV соляной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре в течение 3 ч. Во избежание неопределенности, Prot в виде трет-бутила приведен в качестве примера и не ограничен трет-бутилом. Способ в соответствии со схемой 1 образует еще один аспект данного изобретения. Промежуточные соединения общей формулы IV являются новыми. Следовательно, согласно еще одному аспекту, в изобретении предложено соединение формулы IV. Ряд соединений формулы II известен из уровня техники (см. ЕР 274234-В 1 и WO 913054). Другие соединения формулы II можно получить аналогичным образом. Соединения общей формулы I и II, где R1 не является водородом, имеют хиральный центр на углероде, присоединенном к R1. Отдельные энантиомеры можно получить рядом способов, известных специалистам-химикам, например из соответствующего оптически чистого промежуточного соединения или посредством разделения. Предпочтительным способом является разделение посредством соли с (+)псевдоэфедрином (см. WO 9113054, пример 10 в описании). Альтернативно, соединения формулы IIа, то есть хиральные соединения формулы II, где R1 является возможно замещенным С 1-6 алкилом (где Q является заместителем на C1-6 алкильной группе, определенной для R1 в первом аспекте), можно получить путем асимметричного гидрирования соединений формулы XI, XII или XIII в соответствии с реакционной схемой 1 а. Схема 1 а Типичные условия гидрирования включают в себя обработку соединений формулы XI, XII или XIII[или его органической или неорганической соли (например натриевой соли)] подходящим катализатором асимметричного гидрирования при повышенном давлении водорода в подходящем растворителе. Предпочтительные катализаторы содержат один или большее число хиральных лигандов, предпочтительно-8 006154 хиральных фосфиновых лигандов, координированных с подходящим переходным металлом (например родием, рутением, иридием, палладием). Предпочтительными катализаторами являются[(R)-(6,6'-диметоксибифенил-2,2'-диил)бис(дифенилфосфино)]рутения бис(трифторацетат) (ЕР 398132). Предпочтительные условия реакции включает в себя давление водорода влоть до 150 фунт./кв. дюйм (1034,25 кПа) и температуру реакции между 0 и 100 С (предпочтительно 50-60 С). Предпочтительными растворителями являются протонные, такие как метанол или этанол. На схеме 1 а предпочтительным исходным веществом является соединение формулы XIII. Способ в соответствии со схемой 1 а образует еще один аспект данного изобретения. Альтернативно, соединения формулы I и IV можно получать непосредственно путем асимметрического гидрирования ненасыщенных соединений, соответствующих формулам XI, XII и XIII. Соединения формулы IIIa, то есть соединения формулы III, где Х представляет собой -(СН 2)-, можно получать в соответствии с реакционной схемой 2. Сначала соединения формулы V подвергают реакции Хека (Heck) с акрилонитрилом в присутствии подходящей катализирующей системы, такой как палладий, и избытка основания, такого как триэтиламин или 4-метилморфолин, с получением соединений формулы VI. Типичные условия реакции включают в себя 1,0-1,5 эквивалента арилгалогенида, 3 эквивалента основания, 0,1 эквивалента палладиевого катализатора (предпочтительно палладий(II)ацетата), 0,2 эквивалента фосфинового лиганда (предпочтительно триортотолилфосфина) в 1,4-диоксане, ацетонитриле или DMF (диметилформамиде) (предпочтительно ацетонитриле) при кипении с обратным холодильником. Соединения формулы VI затем подвергают каталитическому гидрированию с получением соединений формулы IIIa. Типичные условия гидрирования включают в себя обработку VI никелем Ренея (Raney) в этаноле или метаноле при давлении от 15 до 150 фунт./кв. дюйм (103,425 -1034,25 кПа) и 25 и 80 С. Предпочтительно в этаноле при 30 фунт./кв. дюйм (206,85 кПа) и 25 С. Схема 2 Альтернативно, соединения формулы VI можно получать в соответствии с реакционной схемой 3 путем взаимодействия соединений формулы VII с диэтилцианометилфосфонатом. Типичные условия реакции включают в себя взаимодействие диэтилцианометилфосфоната с подходящим основанием (например гидридом натрия, хлоридом лития/основанием Хунига или этилатом натрия) в подходящем растворителе при комнатной температуре (например дихлорметане, тетрагидрофуране или диэтиловом эфире) с последующим добавлением соединения формулы VII. Схема 3 Другие соединения формулы (III), (V) (VI) и (VII) либо имеются в продаже; известны из уровня техники; или их можно получить из соединений, известных из предыдущего уровня техники, используя методы, известные из предыдущего уровня техники, или используя методы, описанные в данном описании (смотри разделы примеры и подготовительные примеры).-9 006154 Все указанные выше реакции и способы получения новых исходных веществ, используемых в предыдущих способах, являются традиционными. Подходящие реагенты и условия реакций для их осуществления или получения, а также методики выделения требуемых продуктов хорошо известны специалистам в данной области техники со ссылкой на прецеденты из литературы и примеры и подготовительные примеры в описании ниже. Фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) можно легко получить, смешивая вместе растворы соединения формулы (I) и требуемой кислоты или основания, как целесообразно. Соль можно осаждать из раствора и собирать фильтрацией или можно извлекать путем выпаривания растворителя. Соединения по изобретению [в частности (2S)-2-[1-([3-(4-хлорфенил)пропил]аминокарбонил) циклопентил]метил-4-метоксибутановую кислоту (пример 22)] можно объединять с одним или более чем одним дополнительным активным ингредиентом, выбранным из перечня. 1) Один или большее число встречающихся в природе или синтетических простагландинов или их сложных эфиров. Подходящие простагландины для применения включают в себя такие соединения, как алпростадил, простагландин Е 1, простагландин Е 0, 13,14-дигидропростагландин E1, простагландин E2,эпростинол, натуральные синтетические и полусинтетические простагландины и их производные, включая описанные в WO-00033825 и/или US 6037346, выдан 14 марта 2000, все из которых включены в данное описание изобретения ссылкой, PGE0, PGE1, PGA1, PGB1, PGF1 , 19-гидрокси PGA1, 19-гидроксиРGВ 1, PGE2, PGB2, 19-гидрокси-РGА 2, 19-гидрокси-РGВ 2, РСЕ 3, карбопрост трометамин, динопрост,трометамин, динопростон (dinoprostone), липопрост (lipo prost, гемепрост (gemeprost), метенопрост(metenoprost), сульпростун (sulprostune), тиапрост (tiaprost) и моксизилат (moxisylate). 2) Одно или большее число соединений - антагонистов -адренергических рецепторов, также известных как -адреноцепторы или -рецепторы или -блокаторы. Подходящие соединения для применения по изобретению включают в себя блокаторы -адренергических рецепторов, как описано в РСТ заявке WO 99/30697, опубликованной 14 июня 1998, описание которой, относящееся к адренергическим рецепторам, включено в данное описание изобретения ссылкой и включает в себя селективные блокаторы 1-адреноцепторов или 2-адреноцепторов и неселективные адреноцепторные блокаторы, подходящие блокаторы 1-адреноцепторов включают в себя фентоламин, фентоламина мезилат, тразодон, алфузозин, индорамин, нафтопидил, тамсулозин, дапипразол, феноксибензамин, идазоксан, эфараксан, йохимбин, алкалоиды раувольфии, Recordati 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053,SL 89.0591, доксазозин, теразозин, абаноквил и празозин; блокаторы 2-блокаторов из US 6037346 [14 марта 2000] дибенарнин, толазолин, тримазозин и дибенамин; -адренергические рецепторы, такие как описаны в патентах США: 4188390; 4026894; 3511836; 4315007; 3527761; 3997666; 2503059; 4703063; 3381009; 4252721 и 2599000, каждый из которых включен в данное описание изобретения ссылкой; блокаторы 2-адреноцепторов включают в себя клонидин, папаверин, папаверина гидрохлорид, возможно в присутствии кариотонического агента, такого как пирксамин. 3) Одно или более чем одно соединение - NO-донор (NO-агонист). Подходящие NO-донорные соединения для применения по изобретению включают в себя органические нитраты, такие как моно-, диили тринитраты или органические нитратные сложные эфиры, включая глицерилбринитрат (также известный как нитроглицерин), изосорбид-5-мононитрат, изосорбид динитрат, пентаэритритола тетранитрат, эритритила тетранитрат, нитропруссид натрия (SNP), 3-морфолиносиднонимина молсидомин, Sнитрозо-N-ацетил-пеницилламин (SNAP), S-нитрозо-N-глутатион (SNO-GLU), N-гидрокси-L-аргинин,амилнитрат, линсидомин, линсидомина хлоргидрат, (SIN-1) S-нитрозо-N-цистеин, диазениума диолаты,(NONOаты), 1,5-пентандинитрат, L-аргинен, женьшень, плоды ююбы, молсидомин, Re-2047, нитрозилированные производные максисилита, такие как NMI-678-11 и NMI-937, как описаны в опубликованной РСТ заявке WO 0012075. 4) Одно или более чем одно средство, модулирующее или открывающее калиевые каналы. Подходящие средства, открывающие/модулирующие калиевые каналы, для применения по изобретению включает в себя никорандил, хромокалим, левкромакалин, лемакалим, пинацидил, клиазоксид, миноксидил,чарибдотоксин, глибурид, 4-аминопиридин, ВаСl2. 5) Один или более чем один допаминергический агент, предпочтительно апоморфин или селективный D2, D3 или D2/D3 агонист, такой как прамипексол и ропиринол (как заявлено в WO-0023056),PNU95666 (как заявлено в WO-0040226). 6) Один или более чем один вазодилататор. Подходящие вазодилататоры для применения по изобретению включают в себя нимодепин, пинацидил, цикланделат, изокссуприн, хлорпрумазин, галопериодол, Rec 15/2739, тразодон. 7) Один или более чем один агонист тромбоксана А 2. 8) Один или более чем один агент, активный в отношении CNS (центральной нервной системы). 9) Один или более чем один из алкалоидов спорыньи. Подходящие алкалоиды спорыньи описаны в патенте США 6037346, выданном 14 марта 2000, и включают в себя ацетергамин, бразерголин, бромергурид, цианерголин, делорготрил, дисулергин, эргоновина малеат, эрготамина тартрат, этисулергин, лер- 10006154 готрил, лизергид, мезулергин, метерголин, метерготамин, ницерголин, перголид, прописергид, протергурид, тергурид. 10) Одно или более чем одно соединение, модулирующее действие натрийуретических факторов, в частности атриального натрийуретического фактора (также известного как атриальный натрийуретический пептид), натрийуретических факторов В и С типа, таких как ингибиторы нейтральной пептидазы. 11) Одно или более чем одно соединение, ингибирующее ангиотензин-превращающий фермент, такое как энаприл, и комбинированные ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и нейтральной пептидазы, такие как омапатрилат. 12) Один или более чем один антагонист ангиотензиновых рецепторов, такой как лосартан. 13) Один или более чем один субстрат NO-синтазы, такой как L-аргинин. 14) Один или более чем один блокатор кальциевых каналов, такой как амлодипин. 15) Один или более чем один антагонист эндотелиновых рецепторов и ингибитор эндотелинпревращающего фермента. 16) Один или более чем один агент, понижающий холестерин, такой как статины (например аторвастатин/Lipitor - товарный знак) и фибраты. 17) Один или более чем один антитромбоцитарный или антитромботический агент,например tPA,uPA, варфарин, гирудин и другие ингибиторы тромбина, гепарин, ингибиторы тромбопластинактивирующего фактора. 18) Один или более чем один инсулин-сенсибилизирующий агент, такой как резулин, и гипогликемические агенты, такие как глипизид. 19) L-DOPA или карбидопа. 20) Один или более чем один ингибитор ацетилхолинэстеразы, такой как донезипил. 21) Один или более чем один стероидный или нестероидный противовоспалительный агент. 22) Один или более чем один модулятор эстрогеновых рецепторов и/или агонист эстрогена и/или антагонист эстрогена, предпочтительно ралоксифен, тиболон или лазофоксифен, (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2 пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол и его фармацевтически приемлемые соли, получение которых подробно описано в WO 96/21656. 23) Один или более чем один модулятор каннабиноидных рецепторов. 24) Один или более чем один ингибитор NPY (нейропептида Y), в более частном случае ингибитор(включая NPY Y1 и NPY Y5), имеющие IC50 менее 100 нМ, более предпочтительно менее 50 нМ. Анализ для идентификации NPY ингибиторов представлен в WO-A-98/52890 (смотри страницу 96, строки 228). 25) Один или более чем один вазоактивный кишечный пептид (VIP), VIP-миметик, VIP-аналог, в более частном случае опосредованный одним или более чем одним подтипом VIP рецепторов VPAC1,VPAC или РАСАР (пептид, активирующий гипофизарную (pituitory) аденилатциклазу), один или более чем один агонист VIP рецепторов или VIP аналог (например Ro-125-1553) или VIP фрагмент, один или более чем один антагонист -адреноцептора с VIP комбинацией (например инвикорп (Invicorp), авиптадил (Aviptadil. 26) Один или более чем один агонист меланокортиновых рецепторов или модулятор или агент, усиливающий действие меланокортина, такой как меланотан II, РТ-14, РТ-141 или соединения, заявленные вWO-09964002, WO-00074679, WO-09955679, WO-00105401, WO-00058361, WO-00114879, WO-00113112,WO-09954358. 27) Один или более чем один агонист, антагонист или модулятор серотониновых рецепторов, в более частном случае агонисты, антагонисты или модуляторы 5 НТ 1 А (включая VML 670), 5 НТ 2 А, 5 НТ 2 С,5 НТЗ и/или 5 НТ 6 рецепторов, включая описанные в WO-09902159, WO-00002550 и/или WO-00028993. 28) Один или более чем один андроген, такой как андростерон, дегидроандростерон, тестостерон,андростандион и синтетический андроген. 29) Один или более чем один эстроген, такой как эстрадиол, эстрон, эстриол и синтетический эстроген, такой как эстрогена бензоат. 30) Один или более чем один модулятор переносчиков норадреналина, допамина и/или серотонина,такие как бупропион, GW-320659. 31) Один или более чем один агонист и/или модулятор пуринергических рецепторов. 32) Один или более чем один антагонист нейрокинининовых (NK) рецепторов, включая описанные в WO-09964008. 33) Один или более чем один агонист, антагонист или модулятор опиодных рецепторов, предпочтительно агонисты ORL-1 рецептора. 34) Один или более чем один агонист или модулятор окситоциновых/вазопрессиновых рецепторов,предпочтительно селективный агонист или модулятор окситоцина. 35) Один или более чем один PDE ингибитор, более предпочтительно ингибитор PDE 2, 3, 4, 5, 7 или 8, предпочтительно PDE2 или PDE5 ингибитор и наиболее предпочтительно PDE5 ингибитор (см. в описании ниже), причем указанные ингибиторы предпочтительно имеют IС 50 в отношении соответст- 11006154 вующего фермента менее 100 нМ. Подходящие cGMP (циклогуанозинмонофосфат) PDE5 ингибиторы для применения в соответствии с настоящим изобретением включают в себя пиразоло[4,3-d]пиримидин 7-оны, раскрытые в ЕР-А-0463756; пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-оны, раскрытые в ЕР-А-0526004; пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-оны, раскрытые в опубликованной международной заявке на патент WO 93/06104; изомерные пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-оны, раскрытые в опубликованной международной заявке на патент WO 93/07149; хиназолин-4-оны, раскрытые в опубликованной международной заявке на патент WO 93/12095; пиридо[3,2-d]пиримидин-4-оны, раскрытые в опубликованной международной заявке на патент WO 94/05661; пурин-6-оны, раскрытые в опубликованной международной заявке на патент WO 94/00453; пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-оны, раскрытые в опубликованной международной заявке на патент WO 98/49166; пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-оны, раскрытые в опубликованной международной заявке на патент WO 99/54333; пиразоло[4,3-d]пиримидин-4-оны, раскрытые в ЕР-А-0995751; пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-оны, раскрытые в опубликованной международной заявке на патент WO 00/24745; пиразоло[4,3-d]пиримидин-4-оны, раскрытые в ЕР-А-0995750; соединения, раскрытые в опубликованной международной заявке на патент WO 95/19978; соединения, раскрытые в опубликованной международной заявке на патент WO 99/24433 и соединения, раскрытые в опубликованной международной заявке на патент WO 93/07124. Пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-оны, раскрытые в опубликованной международной заявке на патент WO 01/27112; пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-оны, раскрытые в опубликованной международной заявке на патент WO 01/27113; соединения, раскрытые в ЕР-А-1092718, и соединения, раскрытые в ЕР-А-1092719. Кроме того, подходящие PDE5 ингибиторы для применения в соответствии с настоящим изобретением включают в себя 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6 дигидро-7 Н-пиразоло[4,3-а]пиримидин-7-он (силденафил), также известный как 1-3-(6,7-дигидро-1 метил-7-оксо-3-пропил-1 Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-метилппиперазин (см. ЕР-А-0463756); 5-(2-этокси-5-морфолиноацетилфенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Нпиразоло[4,3-с 1]пиримидин-7-он (смотри ЕР-А-0526004); 3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)2-н-пропоксифенил]-2-(пиридин-2-ил)метил-2,6-дигидро-7 Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (см. WO 98/49166); 3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-2-(пиридин 2-ил)метил-2,6-дигидро-7 Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (см. WO 99/54333); (+)-3-этил-5-[5-(4 этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метокси-1(K)-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-метил-2,6-дигидро-7 Нпиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, также известный как 3-этил-5-5-[4-этилпиперазин-1-илсульфонил]-2([(1 К)-2-метокси-1-метилэтил]окси)пиридин-3-ил-2-метил-2,6-дигидро-7 Н-пиразоло[4,3-d]пиpимидин 7-oн (смотри WO 99/54333); 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2 метоксиэтил]-2,6-дигидро-7 Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, также известный как 1-6-этокси-5-[3 этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2 Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил 4-этилпиперазин (см. WO 01/27113, пример 8); 5-[2-изобутокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-(1-(метилпиперидин-4-ил)-2,6-дигидро-7 Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (смотриWO 01/27113, пример 15); 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2 фенил-2,6-дигидро-7 Н-пиразоло[4,3-d]пиpимидин-7-oн (см. WO 01/27113, пример 66); 5-(5-ацетил-2 пропокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-изопропил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (см. WO 01/27112, пример 124); 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3 азетидинил)-2,6-дигидро-7 Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (см. WO 01/27112, пример 132); (6R, 12aR)2,3,6,7,12,12 а-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-d]индол-1,4 дион (1 С-351), то есть соединение примеров 78 и 95 из опубликованной международной заявки WO 95/19978, а также соединение примеров 1, 3, 7 и 8; 2-[2-этокси-5-(4-этил-пиперазин-1-ил-1 сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3 Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он (варденафил), также известный как 1-3-(3,4-дигидро-5-метил-4-оксо-7-пропилимидазо[5,1-f]-аз-триазин-2-ил)-4-этоксифенил] сульфонил]-4-этилпиперазин, то есть соединение примеров 20, 19, 337 и 336 опубликованной международной заявки WO 99/24433; и соединение примера 11 опубликованной международной заявки WO 93/07124 (EISAI); и соединения 3 и 14 из Rotella D. P, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257. Другие подходящие PDE5 ингибиторы включают в себя 4-бром-5-(пиридилметиламино)-6-[3-(4 хлорфенил)пропокси]-3(2 Н)пиридазинон; 1-[4-[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-6-хлор-2-хинозолинил]-4-пиперидинкарбоновой кислоты мононатриевую соль; (+)-цис-5,6 а,7,9,9,9 а-гексагидро-2-[4(трифторметил)фенилметил-5-метилциклопент-4,5]имидазо[2,1-b]пурин-4(3 Н)-он; фуразлоциллин, цис 2-гексил-5-метил-3,4,5,6 а,7,8,9,9 а-октагидроциклопент[4,5]-имидазо[2,1-b]пурин-4-он; 3-ацетил-1-(2 хлорбензил)-2-пропилиндол-6-карбоксилат; 3-ацетил-1-(2-хлорбензил)-2-пропилиндол-6-карбоксилат; 4 бром-5-(3-пиридилметиламино)-6-(3-(4-хлорфенил)пропокси)-3-(2 Н)пиридазинон; 1-метил-5-(5-морфолиноацетил-2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Н-пиразоло(4,3-с 1)пиримидин-7-он; 1-[4[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-6-хлор-2-хиназолинил]-4-пиперидинкарбоновой кислоты мононатриевую соль; Pharmaprojects No.4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects No. 5051 (Bayer); Pharmaprojects- 12006154 Для лечения FSD соединения по изобретению [в частности (2S)-2-[1-([3-(4-хлорфенил)пропил] аминокарбонил)циклопентил]метил-4-метоксибутановую кислоту (пример 22)] можно предпочтительно комбинировать с одним или более чем одним активным ингредиентом, выбранным из перечня: а) PDE5 ингибитор, более предпочтительно 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Н-пиразоло[4,3-с 1]пиримидин-7-он (силденафил), (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12 а-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1]пиридо[3,4-b]индол-1,4 дион (1 С-351); 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-ил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3 Н-имидазо[5,1-[1,2,4]триазин-4-он (варденафил), 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3 этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7 Н-пиразоло[4,3-с 1]пиримидин-7-он и 5-(5-ацетил-2-бутокси-3 пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7 Н-пиразоло[4,3-о]пиримидин-7-он и их фармацевтически приемлемые соли; б) NPY Y1 ингибитор; в) агонист допамина, такой как апоморфин или селективный D2, D3 или D2/D3 агонист, такой как прамипексол и ропиринол; г) агонист или модулятор меланокортиновых рецепторов или модулятор или усилитель действия меланокортина, предпочтительно меланотан II, РТ-14, РТ-141; д) агонист, антагонист или модулятор 5 НТ 2 С; е) модулятор эстрогеновых рецепторов, агонисты эстрогена и/или антагонисты эстрогена, предпочтительно ралоксифен, тиболон или лазофоксифен; ж) андроген, такой как андростерон, дегидроандростерон, тестостерон, андростандион и синтетический андроген; и з) эстроген, такой как эстрадиол, эстрон, эстриол и синтетический эстроген, такой как эстрогена бензоат. Для лечения MED соединения по изобретению [в частности (2S)-2-[1-([3-(4-хлорфенил)пропил] аминокарбонил)циклопентил]метил-4-метоксибутановую кислоту (пример 22)] можно предпочтительно комбинировать с одним или более чем одним активным ингредиентом, выбранным из перечня:[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он (варденафил), 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3 этил-2-[2-метоксиэтил]-2,б-дигидро-7 Н-пиразоло[4,3-с 1]пиримидин-7-он и 5-(5-ацетил-2-бутокси-3 пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7 Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он и их фармацевтически приемлемые соли; 6)NPYY1 ингибитор; в) агонист допамина (предпочтительно апоморфин) или селективный D2, Оз или Dz/Ds агонист, такой как прамипексол и ропиринол; г) агонист или модулятор меланокортиновых рецепторов или усилитель действия меланокортина,предпочтительно меланотан II, РТ-14, РТ-141; и д) агонист, антагонист или модулятор 5 НТ 2 С. Особенно предпочтительными комбинациями для лечения FSD являются (25)-2-[1-([3-(4-хлорфенил)пропил]аминокарбонил)циклопентил]метил-4-метоксибутановая кислота (пример 22) и один или более чем один активный ингредиент, выбранный из перечня: 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Нпиразоло[4,3-а]пиримидин-7-он (силденафил);- 13006154 эстроген, такой как эстрадиол, эстрон, эстриол и синтетический эстроген, такой как эстрогена бензоат. Особенно предпочтительными комбинациями для лечения MED являются (28)-2-[1-([3-(4 хлорфенил)пропил]аминокарбонил)циклопентил]метил-4-метоксибутановая кислота (пример 22) и один или более чем один активный ингредиент, выбранный из перечня: 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Нпиразоло[4,3-с 1]пиримидин-7-он (силденафил);[1,2,4]триазин-4-он (варденафил); 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6 дигидро-7 Н-пиразоло[4,3-с 1]пиримидин-7-он; 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7 Н-пиразоло[4,3d]пиримидин-7-он; апоморфин; меланотан II; и РТ-141. Если вводят комбинацию активных агентов, то их можно вводить одновременно, в отдельности или последовательно. Соединения по изобретению можно вводить сами по себе, но при лечении людей в общем случае их вводят в смеси с подходящим фармацевтическим эксципиентом, разбавителем или носителем, выбранными исходя из предполагаемого пути введения и традиционной фармацевтической практики. Например, соединения по изобретению можно вводить перорально, трансбуккально или сублингвально в форме таблеток, капсул (включая мягкие гелевые капсулы), вагинальных суппозиториев, эликсиров, растворов или суспензий, которые могут содержать ароматизирующие или красящие агенты, для немедленного, отсроченного, модифицированного, продленного, повторного, контролируемого высвобождения или для применения с пульсирующей доставкой. Соединения по изобретению также можно вводить посредством быстро распадающихся или быстро растворяющихся лекарственных форм. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и пульсирующим высвобождением могут содержать эксципиенты, такие как описанные подробно для лекарственных форм с немедленным высвобождением, совместно с дополнительными эксципиентами, которые действуют как модификаторы скорости высвобождения, причем ими покрывают и/или их включают в ядро формы. Модификаторы скорости высвобождения включают в себя, но не ограничены исключительно ими, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, полиэтиленоксид, ксантановую камедь, карбомер, аммониометакрилатный сополимер, гидрированное касторовое масло, карнаубский воск, парафиновый воск, ацетатфталатцеллюлозу, сополимер метакриловой кислоты и их смеси. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и пульсирующим высвобождением могут содержать один или комбинацию эксципиентов, модифицирующих скорость высвобождения. Эксципиенты, модифицирующие скорость высвобождения, могут присутствовать как внутри лекарственной формы, то есть внутри матрикса, так и/или на лекарственной форме, то есть на поверхности или оболочке. Быстро распадающиеся или растворяющиеся дозированные препараты (FDDFs, fast dispersing ordissolving dosage formulations) могут содержать следующие ингредиенты: аспартам, ацесульфам калия,лимонную кислоту, натриевую кроскармеллозу, кросповидон, диаскорбиновую кислоту, этилакрилат,этилцеллюлозу, желатин, гидроксипропилметилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, метилметакрилат,мятный корригент, полиэтилен гликоль, высокодисперсный диоксид кремния, диоксид кремния, натрия гликолят крахмал, натрия стеарилфумарат, сорбит, ксилит. Термины распадающийся или растворяющийся используют здесь для описания того, что FDDFs зависят от растворимости используемого лекарственного вещества, то есть когда лекарственное вещество нерастворимо, можно приготовить быстро распадающуюся дозированную форму, а когда лекарственное вещество растворимо, можно приготовить быстро растворяющуюся форму. Композиции по изобретению можно вводить путем прямой инъекции. Композиции можно приготовить в виде препарата для парентерального введения, введения через слизистые, внутримышечного,внутривенного, подкожного, глазного, внутриглазного и чрескожного введения. В зависимости от необходимости, агент можно вводить в дозе от 0,01 до 30 мг/кг массы тела, например от 0,1 до 10 мг/кг, более предпочтительно от 0,1 до 1 мг/кг массы тела. Термин вводят" включает в себя доставку при помощи вирусных и невирусных методик. Механизмы вирусной доставки включают в себя, но не ограничены ими, аденовирусные векторы, аденоассоциированные вирусные (AAV, adenoassociated viral) векторы, векторы на основе вируса герпеса, ретровирусные векторы, лентивирусные векторы и бакуловирусные векторы. Невирусные механизмы доставки включают в себя опосредованную липидами трансфекцию, липосомы, иммунолипосомы, липофектин, катионные фасиальные амфифилы (CFAs, cationic facial amphiphiies) и их комбинации. Пути таких- 14006154 механизмов достаки включают в себя, но не ограничены ими, слизистый, назальный, пероральный, парентеральный, желудочно-кишечный, местный или сублингвальный пути. В дополнение или альтернативно композиции (или их составляющие части) по настоящему изобретению можно вводить путем прямой инъекции. В дополнение или альтернативно композиции (или их составляющие части) по настоящему изобретению можно вводить местно (предпочтительно в гениталии). В дополнение или альтернативно композиции (или их составляющие части) по настоящему изобретению можно вводить путем ингаляции. В дополнение или альтернативно композиции (или их составляющие части) по настоящему изобретению также можно вводить одним или более чем одним путем из числа следующих: через слизистую оболочку, например в виде назального спрея или аэрозоля для ингаляции или в виде проглатываемого раствора, например пероральным путем, или парентеральным путем,где доставка происходит при помощи инъекционной формы, таким как, например, ректальный, офтальмалогический (включая введение в стекловидное тело или в камеру), назальный, местный (включая трансбуккальный и сублингвальный), внутриматочный, вагинальный или парентеральный (включая подкожный, внутрибрюшинный, внутримышечный, внутривенный, внутрикожный, внутричерепной, внутритрахеальный и эпидуральный), чрескожный, внутрибрюшинный, внутричерепной, интрацеребровентрикулярный, внутримозговой, внутривагинальный, внутриматочный или парентеральный (например внутривенный, внутриспинальный, подкожный, чрескожный или внутримышечный) путь. В качестве примера фармацевтические композиции по изобретению можно вводить в соответствии с режимом, включающем от 1 до 10 раз в сутки, например один или два раза в день. Величину конкретной дозы и частоту дозировки для отдельного пациента можно изменять и они будут зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и длительность действия этого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол,диету, способ и время введения, скорость выделения, комбинацию лекарственных средств, тяжесть конкретного состояния и индивидуальную применяемую терапию. Таким образом, термин "вводят" включает в себя, но не ограничен им, доставку через слизистые,например в виде назального спрея или аэрозоля для ингаляции или проглатываемого раствора; парентеральный путь, когда доставка происходит посредством инъекционной формы, такой как, например, внутривенный, внутримышечный или подкожный путь. Такие таблетки могут содержать эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция и глицин, разрыхлители, такие как крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный и крахмал тапиоки), натрий гликолят крахмал,кроскармеллоза натрия и некоторые комплексные силикаты и связующие для грануляции, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), сахароза, желатин и акация. Кроме того, могут быть включены смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерилбегенат и тальк. Твердые композиции подобного типа также можно использовать как наполнители в желатиновых капсулах. Предпочтительные эксципиенты в этом случае включают в себя лактозу, крахмал, целлюлозу,молочный сахар или высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Для водных суспензий и/или эликсиров соединения по изобретению можно объединять с различными подслащивающими или корригирующими агентами, красящими веществами или красителями, с эмулирующими и/или суспендирующими агентами и с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль и глицерин, и их комбинациями. Соединения по изобретению также можно вводить парентерально, например внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно, внутритрахеально, внутривентрикулярно, внутриматочно, внутригрудинно, интракраниально, внутримышечно или подкожно, или их можно вводить при помощи техники вливания. Кроме того, их можно вводить в форме имплантата. Для такого парентерального введения их лучше использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества,например достаточно солей или глюкозу для того, чтобы сделать раствор изотоническим с кровью. Водные растворы должны быть подходящим образом забуферены (предпочтительно до рН от 3 до 9), если это необходимо. Получение подходящих парентеральных препаратов в стерильных условиях легко осущестить при помощи стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области техники. Парентеральные препараты можно приготовить для немедленного, замедленного,модифицированного, отсроченного, повторного, контролируемого высвобождения или пульсирующей доставки. Следующие ниже уровни дозировки и другие уровни дозировки в данном описании предназначены для среднего человека, имеющего массу в пределах от приблизительно 65 до 70 кг. Специалист в данной области техники легко определит уровни дозировки, требуемые для субъекта, чья масса находится вне этих пределов, таких как дети и пожилые люди. Для перорального и парентерального введения пациентам-людям уровни суточной дозировки соединений по изобретению или их солей или сольватов обычно составляют от 10 до 1000 мг (в одной или разделенных дозах). Таким образом, например, таблетки или капсулы соединений по изобретению или их солей или сольватов могут содержать от 5 до 1000 мг, например от 5 до 500 мг активного соединения для введения- 15006154 один или два или более раз, в зависимости от обстоятельств. Лечащий врач в любом случае будет определять фактическую дозу, которая будет наиболее подходящей для каждого отдельного пациента и будет меняться в зависимости от возраста, массы и реакции конкретного пациента. Указанные выше дозировки являются примерами усредненного случая. Конечно, могут быть отдельные случаи, когда желательны более высокие или более низкие дозы, и все это входит в объем данного изобретения. Специалисту также очевидно, что при лечении определенных состояний (включая FSD и MED) соединения по изобретению можно брать в одной дозе, основываясь на том, "сколько требуется" (то есть сколько необходимо или желательно). Соединения по изобретению также можно вводить интраназально или путем ингаляции и традиционно выпускают в форме сухого порошкового ингалятора или аэрозольного спрея, получаемого из контейнера под давлением, насоса, спрея или распылителя с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, гидрофторалкана, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134A [товарный знак]) или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA 227EA [товарный знак]), диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением единицу дозировки можно определить, обеспечив наличие клапана для доставки отмеренного количества. Контейнер под давлением, насос, спрей или распылитель может содержать раствор или суспензию активного соединения, например, путем использования смеси этанола и пропеллента в качестве растворителя, который может дополнительно содержать смазывающее вещество, например сорбитантриолеат. Капсулы и картриджи (изготовленные, например, из желатина) для применения в ингаляторе или инсуффляторе можно изготовить содержащими порошковую смесь соединения по изобретению и подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал. Аэрозоль или сухие порошковые препараты предпочтительно готовят так, что каждая отмеренная доза или "впрыск" содержит от 1 до 50 мг соединения по изобретению для доставки пациенту. Общая суточная доза с аэрозолем будет в пределах от 1 до 50 мг, которые можно вводить в единой дозе или,обычно, в разделенных дозах на протяжении суток. Альтернативно, соединения по изобретению можно вводить в форме суппозитория или пессария,или их можно применять местно (предпочтительно на гениталии) в форме геля, гидрогеля, лосьона, раствора, крема, мази или порошка для опудривания. Соединения по изобретению можно также наносить на кожу. Соединения по изобретению также можно вводить чрескожно, например применяя кожный пластырь. Их также можно вводить глазным, легочным или ректальным путями. Для офтальмологического применения соединения можно приготовить в виде микронизированных суспензий в изотоническом, с подведенным рН, стерильном физиологическом растворе, или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом, с подведенным рН, стерильном физиологическом растворе,возможно в комбинации с консервантом, таким как бензалкония хлорид. Альтернативно, их можно приготовить в виде мази, такой как вазелиновая. Для местного применения на коже (предпочтительно на гениталиях) соединения по изобретению можно приготовить в виде подходящей мази, содержащей активное соединение, суспендированное или растворенное, например, в смеси с одним или более чем одним компонентом из числа следующих: минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтиленовое полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующийся воск и вода. Альтернативно, их можно приготовить в виде подходящего лосьона или крема, суспендированного или растворенного, например, в смеси одного или более чем одного компонента из числа следующих: минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полиэтиленгликоль, жидкий парафин, полисорбат 60, воск из цетиловых сложных эфиров, цетариловый спирт, 2 октилдодеканол, бензиловый спирт и вода. Соединения по изобретению также можно использовать в комбинации с циклодекстрином. Известно, что циклодекстрины образуют с молекулами лекарственного средства комплексы включения и без включения. Образование комплекса лекарственное средство-циклодекстрин может изменять растворимость, скорость растворения, биодоступность и/или стабильность молекулы лекарственного средства. Комплексы лекарственное средство-циклодекстрин обычно применяют для большинства лекарственных форм и путей введения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным средством циклодекстрин можно применять в качестве вспомогательной добавки, например в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Наиболее часто используемыми являются альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, соответствующие примеры описаны в WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 и WO-A98/55148. В предпочтительном воплощении соединения по изобретению доставляют системно (например перорально, трансбуккально или сублингвально), более предпочтительно перорально. Предпочтительно такое системное (более предпочтительно пероральное) введение применяют для лечения женской сексуальной дисфункции, предпочтительно FSAD. Таким образом, в особенно предпочтительном воплощении предложено применение соединений по изобретению в изготовлении системно доставляемого (предпочтительно перорально доставляемого) лекарства для лечения или профилактики FSD, более предпочтительно FSAD.- 16006154 Предпочтительным пероральным препаратом являются таблетки с немедленным высвобождением или быстро распадающиеся или растворяющиеся дозированные препараты (FDDFs, fast dispersing or dissolving dosage formulations). В еще одном предпочтительном воплощении соединения по изобретению вводят местно, предпочтительно непосредственно в женские гениталии, главным образом во влагалище. Поскольку NEP имеется во всем организме, совершенно неожиданно, что соединения по изобретению можно вводить системно и достигать терапевтической реакции в женских гениталиях без провоцирования недопустимых (вредных) побочных эффектов. В ЕР 1097719-А 1 и животной модели в описании ниже авторы показали, что NEP ингибиторы, введенные в модель на кроликах (in vivo) системно, повышают кровоток в гениталиях при сексуальном возбуждении (имитируемом стимуляцией тазового нерва) без вредного воздействия на сердечно-сосудистые параметры, такого как индукция значительной гипотензии или гипертензии. Предпочтительно соединения по изобретению вводят для лечения FSD сексуально стимулируемому пациенту (сексуальная стимуляция включает в себя, как подразумевают авторы, визуальную, слуховую или тактильную стимуляцию). Стимуляция может происходить до, после или во время указанного введения. Таким образом, соединения по изобретению улучшают пути/механизмы, которые лежат в основе сексуального возбуждения в женских гениталиях, восстанавливая или улучшая реакцию в виде сексуального возбуждения в ответ на сексуальную стимуляцию. Таким образом, в предпочтительном воплощении предложено применение соединения по изобретению в получении лекарства для лечения или профилактики FSD у стимулируемого пациента. Для ветеринарного применения соединение по изобретению вводят в виде подходящего приемлемого препарата в соответствии с обычной ветеринарной практикой, и хирург-ветеринар определяет режим дозирования и путь введения, который будет наиболее подходящим для конкретного животного. Примеры следующих препаратов являются лишь иллюстративными и не предназначены для ограничения объема изобретения. "Активный ингредиент" означает соединение по изобретению. Препарат 1. Таблетку изготавливают, используя следующие ингредиенты: масса/мг Активный ингредиент 250 Целлюлоза микрокристаллическая 400 Диоксид кремния, высокодисперсный 10 Стеариновая кислота 5 Всего 665 Компоненты смешивают и прессуют с образованием таблеток. Препарат 2. Внутривенный препарат можно получить следующим образом: Активный ингредиент 100 мг Изотонический физиологический раствор 1000 мл Типичными препаратами, пригодными для введения соединений по изобретению местно на гениталии, являются следующие: Препарат 3. Спрей. Активный ингредиент (1,0%) в изопропаноле (30%) и воде. Препарат 4. Пена. Активный ингредиент, ледяная уксусная кислота, бензойная кислота, цетиловый спирт, метилпарагидроксибензоат, фосфорная кислота, поливиниловый спирт, пропиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, стеариновая кислота, диэтилстеарамид, отдушка ван Дайка (van Dyke)6301, очищенная вода и изобутан. Препарат 5. Гель. Активный ингредиент, докусат натрия ВР (Британская фармакопея), изопропиловый спирт ВР, пропиленгликоль, гидроксид натрия, карбомер 934 Р, бензойная кислота и очищенная вода. Препарат 6. Крем. Активный ингредиент, бензойная кислота, цетиловый спирт, лаванда, соединение 13091, метилпарабен, пропилпарабен, пропиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, стеариновая кислота, триэтаноламин, ледяная уксусная кислота, касторовое масло, гидроксид калия, сорбиновая кислота и очищенная вода. Препарат 7. Пессарий. Активный ингредиент, кетомакроголь 1000 ВР, лимонная кислота, PEG (полиэтиленгликоль) 1500 и 1000 и очищенная вода. Данное изобретение дополнительно включает в себя: 1) фармацевтическую композицию, содержащую соединение по изобретению вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем; 2) соединение по изобретению для применения в качестве лекарства;- 17006154 3) применение соединения по изобретению в качестве лекарства для лечения или предупреждения состояния, при котором благотворную реакцию на терапию можно получить путем ингибирования нейтральной эндопептидазы; 4) применение соединения по изобретению в качестве лекарства для лечения или предупреждения расстройства в виде гипоактивного сексуального желания, нарушения сексуального возбуждения, нарушения оргазма или сексуального болевого расстройства, предпочтительно нарушения сексуального возбуждения, нарушения оргазма или сексуального болевого расстройства, более предпочтительно нарушения сексуального возбуждения; 5) способ лечения FSD или MED у млекопитающих, включающий лечение указанного млекопитающего эффективным количеством соединения по изобретению; 6) лечащая FSD или MED фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем; 7) соединение по изобретению для применения в лечении FSD или MED; 8) применение соединения по изобретению в изготовлении лекарства для лечения или предупреждения FSD или MED. Изобретение проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами, где использованы следующие аббревиатуры и определения:HPLC - жидкостная хроматография высокого давления;WSCDI - 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид. Спектры 1H ядерного магнитного резонанса (ЯМР) во всех случаях согласовывались с предложенными структурами. Характерные химические сдвигиприведены в миллионных долях вниз по полю от тетраметилсилана, используя соответствующие аббревиатуры для обозначения основных пиков, например s - синглет; d - дублет; t - триплет; q - квартет; m - мультиплет; br - широкий. Для традиционных растворителей использовали следующие аббревиатуры: CDCl3 - дейтериохлороформ; DMSO - диметилсульфоксид. Аббревиатура фунт/кв. дюйм означает фунт на квадратный дюйм, иLRMS означает масс-спектрометрию низкого разрешения (low resolution mass spectrometry). Когда применяли тонкослойную хроматографию (TLC), это относится к TLC на пластинах с силикагелем 60 F254,Rf представляет собой расстояние, пройденное соединением, разделенное на расстояние, пройденное фронтом растворителя на TLC пластинке. Точки плавления определяли, используя Perkin Elmer DSC7 при скорости нагревания 20 С/мин.- 18006154 Картину дифракции рентгеновских лучей на порошке (PXRD, powder X-ray diffraction pattern) определяли, используя SIEMENS D5000 порошковый рентгеновский дифрактометр с автоматической сменой образца, тета-тета гониометр, автоматические щели дивергенции пучка, вторичный монохроматор и сцинтилляционный счетчик. Образец готовили для анализа, помещая порошок на держатель образца из кремниевой пластины. Образец вращали, облучая СuK-альфа 1 рентгеновским излучением (длина волны = 1,5406 ) с рентгеновской трубкой, работающей при 40 кВ/40 мА. Анализ осуществляли на гониометре,работающем в режиме пошагового сканирования, установленном на 5-секундный подсчет на 0,02 шаг за на интервал два тета от 3 до 40. В таблицах результатов "Угол 2-тета" относится к межплоскостному расстоянию в кристалле, и интенсивность приведена в виде процента от самого большого пика (I/I1). Опытному кристаллографу очевидно, что относительные интенсивности пиков могут изменяться из-за ряда факторов, таких как эффект ориентации кристаллов в пучке рентгеновских лучей или чистота вещества, которое анализируют, или степень кристалличности образца. Положения пиков могут меняться по высоте образца, но положения пиков остаются по существу такими же, как приведены в таблице. Кроме того, измерения с использованием разной длины волны могут привести к изменениям сдвига в соответствии с уравнением Брэгга -n = 2d sin. Такие вариации, полученные при использовании других длин волн, входят в объем настоящего изобретения. Пример 1. 4-Метокси-2-[1-([3-(4-метоксифенил)пропил 1 аминокарбонил)циклопентил]-метил бутановая кислота. Газообразный хлористый водород пропускали через раствор трет-бутилового эфира из подготовительного примера 1 (302 мг, 0,72 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0 С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток азеотропно перегоняли с дихлорметаном с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (233 мг, 0,6 ммоль, 82%); 1(для С 22 Н 33NO5 требуется 392, 2432). Следующие соединения формулы I (см. табл. 1) можно получить способами, аналогичными способам примера 1 из трет-бутилового эфира указанного предшественника