3′-пролекарства 2′-дезокси-β-l-нуклеозидов

005774 Область изобретения Настоящее изобретение относится к 3'-пролекарствам 2'-дезоксиL-нуклеозидов для лечения вирусного гепатита В. В данной заявке заявляется приоритет согласно предварительной заявке 60/212100, поданной 15 июня 2000 г. Предпосылки изобретения Вирус гепатита В (HBV) является вторым по отношению к тобакковирусам, вызывающим рак у человека. Механизм, с помощью которого HBV индуцирует рак, неизвестен, хотя постулируется, что он может непосредственно запускать развитие опухолей или опосредованно запускать развитие опухолей через хроническое воспаление, цирроз и регенерацию клеток, связанную с инфекцией. Распространение вируса гепатита В во всем мире достигло уровня эпидемий. Через 2-6 месяцев инкубационного периода, во время которого хозяин не знает об инфицировании, заражение HBV может привести к острому гепатиту и повреждению печени, что вызывает боль в брюшной области, желтуху и повышение уровня некоторых ферментов в крови. HBV может вызвать скоротечный гепатит, быстро прогрессирующую, часто приводящую к смерти форму заболевания, при которой повреждаются большие участки печени. Пациенты обычно выздоравливают от острого вирусного гепатита. Однако у некоторых пациентов высокие уровни вирусного антигена находятся в крови в течение длительного или неопределенного периода времени, вызывая хроническую инфекцию. Хронические инфекции могут привести к хроническому персистирующему гепатиту. Пациенты, зараженные хроническим персистирующим HBV, наиболее часто встречаются в развивающихся странах. Хронический персистирующий гепатит может приводить к утомлению, вызывать цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному, первичный рак печени. В западных промышленных странах группы высокого риска заражения HBV включают таковых, которые контактируют с носителями HBV и пробами их крови. Эпидемиология HBV фактически очень сходна с таковой для синдрома приобретенного иммунодефицита, что является причиной того,что инфекция, вызываемая HBV, распространена среди пациентов со СПИДом или связанными с вирусом иммунодефицита человека инфекциями. Однако HBV является более контагиозным, чем HIV. Было показано, что обещающими при лечении являются ежедневные введения -интерферона, генетически сконструированного белка. Разработана вакцина из человеческой сыворотки для иммунизации пациентов против HBV. Вакцины получали путем генной инженерии. Несмотря на то, что было установлено, что вакцина является эффективной, производство вакцины представляет серьезную проблему, поскольку поставка человеческой сыворотки от хронических носителей ограничена, и процедура очистки является длительной и дорогостоящей. Кроме того, каждую партию вакцины, полученной из различных сывороток, необходимо тестировать на шимпанзе для гарантии безопасности. Кроме того, вакцина не помогает уже зараженным вирусом пациентам. Важной стадией в механизме действия пуриновых и пиримидиновых нуклеозидов при вирусных заболеваниях и, в частности, HBV и HIV, является их метаболическая активация под воздействием клеточных и вирусных киназ с образованием моно-, ди- и трифосфатных производных. Биологически активным видом многих нуклеозидов является трифосфатная форма, которая ингибирует ДНК-полимеразу или обратную транскриптазу, или вызывает обрыв цепи. Был установлен ряд синтетических нуклеозидов, которые проявляют активность в отношении HBV. Заявленный в патенте США 5539116, Liotta et al., (-)-энантиомер ВСН-189 (2',3'-дидезокси-3'тиацитидин), известный как 3 ТС, в настоящее время проходит клинические испытания при лечении гепатита В. См. также заявку на выдачу европейского патента 04 94119 А 1, поданную BioChem Pharma,Inc.-2-Гидроксиметил-5-(5-фторцитозин-1-ил)-1,3-оксатиолан (FTC), заявленный в патентах США 5814639 и 5914331, Liotta et al., проявляет активность против HBV. См. Furman et al., The AntiHepatitis В Virus Activities, Cytotoxicities, and Anabolic Profiles of the (-) and (+) Enantiomers of cis-5Fluoro-1-2-(Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolane-5-yl-Cytosine Antimicrobial Agents and Chemotherapy/ December 1992, page 2686-2692; and Cheng, et al., Journal of Biological Chemistry, Volume 267(20), 1393813942 (1992). В патентах США 5565438, 5567688 и 5587362 (Chu, et al.) раскрывается применение 2'-фтор-5 метилL-арабинофуранолилуридина (L-FMAU) для лечения гепатита В и инфекции, вызываемой вирусом Эпштейна-Барра. Установлена эффективность пенцикловира (PCV; 2-амино-1,9-дигидро-9-4-гидрокси-3-(гидроксиметил)бутил-6 Н-пурин-6-она) при гепатите В. См. патенты США 5075445 и 5684153. Также была установлена активность адефовира 9-2-(фосфонометокси)этиладенина, также называемого как РМЕА или 2-(6-амино-9 Н-пурин-9-ил)этоксиметилфосфорная кислота против гепатита В. См., например, патент США 5641763 и 5142051.Yale University и The University of Georgia Research Foundation, Inc. раскрывают применение LFDDC (5-фтор-3'-тиа-2',3'-дидезоксицитидина) для лечения гепатита В в WO 92/18517.-1 005774 Другие лекарства, исследованные для лечения HBV, включают арабинозид аденозина, тимозин,ацикловир, фосфоноформиат, зидовудин, (+)-цианиданол, хинакрин и 2'-фторарабинозил-5-иодурацил. В патентах США 5444063 и 5684010, Университет Эмори, раскрывается применение энантиомерно чистых -D-1,3-диоксолановых пуриновых нуклеозидов для лечения гепатита В. В заявке WO 96/40164, поданной Университетом Эмори, UAB Research Foundation and the CentreNational de la Recherche Scientifique (CNRS), раскрывается ряд -L-2',3'-дидезоксинуклеозидов для лечения гепатита В. В заявке WO 95/07287, также поданной Университетом Эмори и the Centre National de la RechercheL-рибофуранозилнуклеозидов в качестве противоопухолевых агентов и противовирусных агентов. В заявке WO 95/32984 раскрываются липидные эфиры монофосфатов нуклеозидов в качестве иммуносупрессоров. В DE 4224737 раскрываются нуклеозиды цитозина и их фармацевтические применения.Tsai et al. в Biochem. Pharmacol. 1994, 48(7), 1477-81, раскрывают действие аналогов агента противHIV 2'D-F-2',3'-дидезоксинуклеозида на содержание в клетках митохондриальной ДНК и продуцирование лактата.Galvez, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1994, 35(5), 1198-203, описывает молекулярный расчет -D-3'азидо-2',3'-дидезокси-5-фторцитидина.Mahmoudian, Pharm. Research 1991, 8(1), 43-6, раскрывает анализ количественной взаимосвязи структура-активность агентов против HIV, таких как -D-3'-азидо-2',3'-дидезокси-5-фторцитидин. В патенте США 5703058 раскрываются (5-карбоксимидо или 5-фтор)-(2',3'-ненасыщенные или 3'модифицированные) пиримидиновые нуклеозиды для лечения HIV или HBV.Lin et al. раскрывают синтез и противовирусную активность различных 3'-азидо-аналогов -Dнуклеозидов в J. Med. Chem. 31(2), 336-340 (1988). В заявке WO 00/3998, поданной Novirio Pharmaceuticals, Ltd., раскрываются способы получения замещенных 6-бензил-4-оксопиримидинов и применение таких пиримидинов для лечения HIV.Novirio Pharmaceuticals, Ltd. также были первыми в раскрытии 2'-дезоксиLэритропентофуранонуклеозидов и их применении для лечения HBV в заявке WO 00/09531. Раскрывается способ лечения гепатита В у людей и у животных-хозяев, который включает введение эффективного количества биологически активного 2'-дезокси-L-эритропентофуранонуклеозида (альтернативно называемого -L-dN или -L-2'-dN) или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, включая L-дезоксириботимидин (L-dT), -L-дезоксирибоцитидин (-L-dC), -L-дезоксирибоуридин (-L-dU), L-дезоксирибогуанозин (-L-dG), -L-дезоксирибоаденозин (-L-dA) и -L-дезоксирибоинозин (-L-dI),вводимые по отдельности или в комбинации, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. Также раскрыты 5'- и N4(цитидин) или N6(аденозин)ацилированные или алкилированные производные активного соединения, или 5'-фосфолипиды или 5'-эфирные липиды. Имелись попытки создать различные пролекарства противовирусных препаратов. Наиболее примечательно в патенте США 4957924, Beauchamp, раскрываются различные лечебные сложные эфиры ацикловира. В свете того, что распространение вирусного гепатита В во всем мире достигло уровня эпидемий, и он имеет тяжелые и часто трагические воздействия на зараженного пациента, остается настоятельная потребность в обеспечении новых эффективных фармацевтических агентов для лечения людей, зараженных вирусом, которые обладают низкой токсичностью для хозяина. Следовательно, целью настоящего изобретения является обеспечение соединений, композиций и способов лечения людей или других хозяев, зараженных HBV. Краткое описание изобретения 3'-Пролекарства 2'-дезоксиL-нуклеозидов или их фармацевтически приемлемые соли, или фармацевтически приемлемые композиции, содержащие данные соединения, пригодны для профилактики и лечения гепатита В и других связанных состояний, таких как состояния, при которых имеется положительная реакция на наличие анти-НВV-антител и положительная на HBV, хроническое воспаление печени, вызванное HBV, цирроз, острый гепатит, фульминантный гепатит, хронический персистирующий гепатит и желтуха. Данные соединения или композиции также можно использовать в профилактических целях для предупреждения или замедления прогрессирования клинического течения заболевания у индивидуумов, которые дают положительную реакцию на анти-HBV-антитела или HBV-антиген или которые подвергались воздействию HBV. Также раскрывается способ лечения вирусного гепатита В у хозяина, включая человека, включающий введение эффективного количества 3'-пролекарства биологически активного 2'-дезоксиLнуклеозида или его фармацевтически приемлемой соли, назначаемого отдельно или в комбинации или чередовании с другим агентом против вируса гепатита В, необязательно в фармацевтически приемлемом-2 005774 носителе. Термин 2'-дезокси, в том смысле, в котором он используется в данном описании, относится к нуклеозиду, который не имеет заместителя в 2'-положении. Термин 3'-пролекарство, в том смысле, в котором он здесь используется, относится к 2'-дезоксиL-нуклеозиду, который включает биологически отщепляемую группу в 3'-положении, включая, но не ограничиваясь им, ацил, и в одном воплощении Lаминокислоту. В одном воплощении 3'-пролекарство 2'-дезоксиL-нуклеозида включает биологически отщепляемые группы в 3'- и/или 5'-положениях. Предпочтительными группами являются сложные эфиры аминокислот, включая валил, и сложные алкиловые эфиры, включая ацетил. Следовательно, данное изобретение, в частности, включает эфир 3'-L-аминокислоты и эфир 3',5'-L-диаминокислоты 2'-дезоксиLнуклеозидов с любым желаемым пуриновым или пиримидиновым основанием, где исходное лекарство имеет EC50 ниже 15 мкмоль и предпочтительно ниже 10 мкмоль в клетках 2.2.15; 3'-(алкиловый или ариловый эфир)- или 3',5'-L-ди(алкиловый или ариловый эфир)-2'-дезоксиL-нуклеозиды с любым желаемым пуриновым или пиримидиновым основанием, где исходное лекарство имеет EC50 ниже 10 или 15 мкмоль в клетках 2.2.15; и пролекарства 3',5'-диэфиров 2'-дезоксиL-нуклеозидов, в которых: (i) 3'-эфир представляет эфир аминокислоты и 5'-эфир представляет алкиловый или ариловый эфир; (ii) оба эфира представляют эфиры аминокислоты; (iii) оба эфира независимо представляют алкиловые или ариловые эфиры; и (iv) 3'-эфир независимо представляет алкиловый или ариловый эфир, и 5'-эфир представляет эфир аминокислоты, где исходное лекарство имеет EC50 ниже 10 или 15 мкмоль в клетках 2.2.15. Примерами пролекарств, попадающих в объем изобретения, являются 3'-L-валиновый эфир 2'дезоксиL-цитидина; 3'-L-валиновый эфир 2'-дезоксиL-тимина; 3'-L-валиновый эфир 2'-дезоксиLаденозина; 3'-L-валиновый эфир 2'-дезоксиL-гуанозина; 3'-L-валиновый эфир 2'-дезоксиL-5 фторцитидина; 3'-L-валиновый эфир 2'-дезоксиL-уридина; 3'-ацетиловый эфир 2'-дезоксиLцитидина; 3'-ацетиловый эфир 2'-дезоксиL-тимина; 3'-ацетиловый эфир 2'-дезоксиL-аденозина; 3'ацетиловый эфир 2'-дезоксиL-гуанозина; 3'-ацетиловый эфир 2'-дeзoкcиL-5-фтopцитидинa и 3'эфиры 2'-дезоксиL-(цитидина, 5-фторцитидина, гуанозина, уридина, аденозина или тимина), в которых (i) 3'-эфир представляет эфир аминокислоты или (ii) 3'-эфир представляет алкиловый или ариловый эфир. Дополнительные примеры пролекарств, попадающих в объем изобретения, представляют 3',5'-Lдивалиновый эфир 2'-дезоксиL-цитидина (дивал-L-dC); 3',5'-L-дивалиновый эфир 2'-дезоксиLтимина; 3',5'-L-дивалиновый эфир 2'-дезоксиL-аденозина; 3',5'-L-дивалиновый эфир 2'-дезоксиLгуанозина; 3',5'-L-дивалиновый эфир 2'-дезоксиL-5-фторцитидина; 3',5'-L-дивалиновый эфир 2'дезоксиL-уридина; 3',5'-диацетиловый эфир 2'-дезоксиL-цитидина; 3',5'-диацетиловый эфир 2'дезоксиL-тимина; 3',5'-диацетиловый эфир 2'-дезоксиL-аденозина; 3',5'-диацетиловый эфир 2'дезоксиL-гуанозина; 3',5'-диацетиловый эфир 2'-дезоксиL-5-фторцитидина и 3',5'-диэфиры 2'дезоксиL-(цитидина, 5-фторцитидина, гуанозина, уридина, аденозина или тимина), в которых (i) 3'эфир представляет эфир аминокислоты и 5'-эфир представляет алкиловый или ариловый эфир; (ii) оба эфира представляют эфиры аминокислоты; (iii) оба эфира независимо представляют алкиловые или ариловые эфиры; или (iv) 3'-эфир представляет алкиловый или ариловый эфир и 5'-эфир представляет эфир аминокислоты. Во втором воплощении изобретение обеспечивает 3'-пролекарство -L-нуклеозида, определенное формулой (I) или его фармацевтически приемлемую соль, в которойR1 представляет водород, нормальный, разветвленный или циклический алкил, СО-алкил, СО-арил,СО-алкоксиалкил, СO-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил, остаток аминокислоты, моно-, ди- или трифосфат или производное фосфата;R2 выбран из группы, состоящей из нормального, разветвленного или циклического алкила, СОалкила, СО-арила, СO-алкоксиалкила, СО-арилоксиалкила, СО-замещенного арила, алкилсульфонила,арилсульфонила, аралкилсульфонила, остатка аминокислоты, моно-, ди- или трифосфата или производного фосфата;BASE представляет пуриновое или пиримидиновое основание, которое необязательно может быть замещенным. В предпочтительном воплощении X представляет О.-3 005774 В одном воплощении R1 и/или R2 представляют остаток аминокислоты. В одном воплощении остаток аминокислоты имеет формулу C(O)C(R8)(R9)(NR10R11), в которойR8 представляет боковую цепь аминокислоты и в которой, как в пролине, R8 необязательно может быть соединен с R10 с образованием кольцевой структуры; или альтернативно, R8 представляет алкил,арил, гетероарил или гетероциклическую группу;R ) или алкил (включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил и циклопропил). В другом воплощении настоящего изобретения 3'-пролекарство -L-нуклеозида представляет -L2'-дезоксипурин формулы или его фармацевтически приемлемую соль, в которойR1 представляет водород, нормальный, разветвленный или циклический алкил, СО-алкил, СО-арил,СО-алкоксиалкил, СO-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил, остаток аминокислоты, моно-, ди- или трифосфат или производное фосфата;R2 выбран из группы, состоящей из нормального, разветвленного или циклического алкила, СОалкила, СО-арила, CO-алкоксиалкила, СО-арилоксиалкила, СО-замещенного арила, алкилсульфонила,арилсульфонила, аралкилсульфонила, остатка аминокислоты, моно-, ди- или трифосфата или производного фосфата;X1 и X2 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, нормального, разветвленного или циклического алкила, СО-алкила, СО-арила, СО-алкоксиалкила, галогена, OR5, NR5R6 или SR5; иR3, R4, R5 и R6 независимо представляют Н, нормальный, разветвленный или циклический алкил(особенно циклопропил), диалкиламиноалкилен (в частности, диметиламинометилен), СO-алкил, СОарил, СО-алкоксиалкил, СО-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, алкилсульфонил, арилсульфонил,аралкилсульфонил, остаток аминокислоты, моно-, ди- или трифосфат или производное фосфата. В другом воплощении остаток аминокислоты имеет формулу C(O)C(R8)(R9)(NR10R11), в которойR8 представляет боковую цепь аминокислоты и в которой, как в пролине, R8 необязательно может быть соединен с R10 с образованием кольцевой структуры; или альтернативно, R8 представляет алкил,арил, гетероарил или гетероциклическую группу;R ) или алкил (включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил и циклопропил). В конкретном воплощении 3'-пролекарство -L-нуклеозида представляет -L-2'-дезоксиаденозин формулы или его фармацевтически приемлемую соль, в которойR1 представляет водород, нормальный, разветвленный или циклический алкил, СО-алкил, СО-арил,СО-алкоксиалкил, СO-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил, остаток аминокислоты, моно-, ди- или трифосфат или производное фосфата;R2 выбран из группы, состоящей из нормального, разветвленного или циклического алкила, СОалкила, СО-арила, СO-алкоксиалкила, СО-арилоксиалкила, СО-замещенного арила, алкилсульфонила,арилсульфонила, аралкилсульфонила, остатка аминокислоты, моно-, ди- или трифосфата или производного фосфата; иR3 и R4 независимо представляют Н, нормальный, разветвленный или циклический алкил (особенно циклопропил), диалкиламиноалкилен (в частности, диметиламинометилен), СО-алкил, СО-арил, СОалкоксиалкил, СО-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил, остаток аминокислоты, моно-, ди- или трифосфат или производное фосфата. В предпочтительном воплощении R1 представляет Н. В одном воплощении остаток аминокислоты имеет формулу C(O)C(R8)(R9)(NR10R11), в которойR8 представляет боковую цепь аминокислоты и в которой, как в пролине, R8 необязательно может быть соединен с R10 с образованием кольцевой структуры; или альтернативно, R8 представляет алкил,арил, гетероарил или гетероциклическую группу;R ) или алкил (включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил и циклопропил). В другом предпочтительном воплощении R2 представляет остаток аминокислоты, и в частности, Lвалинил. В одном воплощении R3 представляет водород и R4 представляет диметиламинометилен. В другом воплощении R3 представляет водород и R4 представляет ацетил. В другом воплощении R3 представляет водород и R4 представляет L-валинил. В другом конкретном воплощении 3'-пролекарство -L-нуклеозида представляет -L-2'дезоксигуанозин формулы или его фармацевтически приемлемую соль, в которойR1 представляет водород, нормальный, разветвленный или циклический алкил, СО-алкил, СО-арил,СО-алкоксиалкил, СO-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил, остаток аминокислоты, моно-, ди- или трифосфат или производное фосфата;R2 выбран из группы, состоящей из нормального, разветвленного или циклического алкила, СОалкила, СО-арила, СO-алкоксиалкила, СО-арилоксиалкила, СО-замещенного арила, алкилсульфонила,арилсульфонила, аралкилсульфонила, остатка аминокислоты, моно-, ди- или трифосфата или производного фосфата.R5 и R6 независимо представляют Н, нормальный, разветвленный или циклический алкил (особенно циклопропил), диалкиламиноалкилен (в частности, диметиламинометилен), СO-алкил, СО-арил, СОалкоксиалкил, СО-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил, остаток аминокислоты, моно-, ди- или трифосфат или производное фосфата. В предпочтительном воплощении R1 представляет Н. В одном воплощении остаток аминокислоты имеет формулу C(O)C(R8)(R9)(NR10R11), в которойR8 представляет боковую цепь аминокислоты и в которой, как в пролине, R8 необязательно может быть соединен с R10 с образованием кольцевой структуры; или альтернативно, R8 представляет алкил,арил, гетероарил или гетероциклическую группу;R ) или алкил (включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил и циклопропил). В предпочтительном воплощении R2 представляет остаток аминокислоты, и в частности, L-валинил. В одном воплощении R5 представляет водород и R6 представляет диметиламинометилен. В другом воплощении R5 представляет водород и R6 представляет ацетил. В другом воплощении R5 представляет водород и R6 представляет L-валинил. В другом конкретном воплощении 3'-пролекарство -L-нуклеозида представляет -L-2'-дезоксиинозин формулы или его фармацевтически приемлемую соль, в которойR1 представляет водород, нормальный, разветвленный или циклический алкил, СО-алкил, СО-арил,СО-алкоксиалкил, СO-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил, остаток аминокислоты, моно-, ди- или трифосфат или производное фосфата;R2 выбран из группы, состоящей из нормального, разветвленного или циклического алкила, СОалкила, СО-арила, СO-алкоксиалкила, СО-арилоксиалкила, СО-замещенного арила, алкилсульфонила,арилсульфонила, аралкилсульфонила, остатка аминокислоты, моно-, ди- или трифосфата или производного фосфата. В предпочтительном воплощении R1 представляет Н. В одном воплощении остаток аминокислоты имеет формулу C(O)C(R8)(R9)(NR10R11), в которойR8 представляет боковую цепь аминокислоты и в которой, как в пролине, R8 необязательно может быть соединен с R10 с образованием кольцевой структуры; или альтернативно, R8 представляет алкил,арил, гетероарил или гетероциклическую группу;R ) или алкил (включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил и циклопропил). В другом предпочтительном воплощении R2 представляет остаток аминокислоты, и в частности, Lвалинил. В другом воплощении настоящего изобретения 3'-пролекарство -L-нуклеозида представляет -L2'-дезоксипиримидин формулы или его фармацевтически приемлемую соль, в которойR1 представляет водород, нормальный, разветвленный или циклический алкил, СО-алкил, СО-арил,СО-алкоксиалкил, СО-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил, остаток аминокислоты, моно-, ди- или трифосфат или производное фосфата;R2 выбран из группы, состоящей из нормального, разветвленного или циклического алкила, СОалкила, СО-арила, СO-алкоксиалкила, СО-арилоксиалкила, СО-замещенного арила, алкилсульфонила,арилсульфонила, аралкилсульфонила, остатка аминокислоты, моно-, ди- или трифосфата или производного фосфата;X1 выбран из группы, состоящей из Н, нормального, разветвленного или циклического алкила, СОалкила, СО-арила, СO-алкоксиалкила, галогена, OR5, NR5R6 или SR5; иR3, R4, R5 и R6 независимо представляют Н, нормальный, разветвленный или циклический алкил(особенно циклопропил), диалкиламиноалкилен (в частности, диметиламинометилен), СО-алкил, СОарил, СО-алкоксиалкил, СО-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, алкилсульфонил, арилсульфонил,аралкилсульфонил, остаток аминокислоты, моно-, ди- или трифосфат или производное фосфата. В одном воплощении остаток аминокислоты имеет формулу C(O)C(R8) (R9) (NR10R11) , в которойR8 представляет боковую цепь аминокислоты и в которой, как в пролине, R8 необязательно может быть соединен с R10 с образованием кольцевой структуры; или альтернативно, R8 представляет алкил,арил, гетероарил или гетероциклическую группу;R ) или алкил (включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил и циклопропил). В одном конкретном воплощении 3'-пролекарство -L-нуклеозида представляет -L-2'дезоксицитидин формулы или его фармацевтически приемлемую соль, в которойR1 представляет водород, нормальный, разветвленный или циклический алкил, СО-алкил, СО-арил,СО-алкоксиалкил, СO-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил, остаток аминокислоты, моно-, ди- или трифосфат или производное фосфата;R2 выбран из группы, состоящей из нормального, разветвленного или циклического алкила, СОалкила, СО-арила, СO-алкоксиалкила, СО-арилоксиалкила, СО-замещенного арила, алкилсульфонила,арилсульфонила, аралкилсульфонила, остатка аминокислоты, моно-, ди- или трифосфата или производного фосфата.X1 выбран из группы, состоящей из Н, нормального, разветвленного или циклического алкила, СОалкила, СО-арила, СO-алкоксиалкила, галогена, OR5, NR5R6 или SR5; иR3, R4, R5 и R6 независимо представляют Н, нормальный, разветвленный или циклический алкил(особенно циклопропил), диалкиламиноалкилен (в частности, диметиламинометилен), СО-алкил, СО-6 005774 арил, СО-алкоксиалкил, СО-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, алкилсульфонил, арилсульфонил,аралкилсульфонил, остаток аминокислоты, моно-, ди- или трифосфат или производное фосфата. В одном воплощении X1 представляет водород. В другом воплощении X1 представляет галоген, а именно фтор, хлор, бром или иод. В предпочтительном воплощении R1 представляет Н. В одном воплощении остаток аминокислоты имеет формулу C(O)C(R8)(R9)(NR10R11), в которойR8 представляет боковую цепь аминокислоты и в которой, как в пролине, R8 необязательно может быть соединен с R10 с образованием кольцевой структуры; или альтернативно, R8 представляет алкил,арил, гетероарил или гетероциклическую группу;R ) или алкил (включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил и циклопропил). В другом предпочтительном воплощении R2 представляет остаток аминокислоты, и в частности, Lвалинил. В одном воплощении R3 представляет водород и R4 представляет диметиламинометилен. В другом воплощении R3 представляет водород и R4 представляет ацетил. В другом воплощении R3 представляет водород и R4 представляет L-валинил. В другом воплощении 3'-пролекарство -L-нуклеозида представляет -L-2'-дезоксиуридин формулы или его фармацевтически приемлемую соль, в которойR1 представляет водород, нормальный, разветвленный или циклический алкил, СО-алкил, СО-арил,СО-алкоксиалкил, СO-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил, остаток аминокислоты, моно-, ди- или трифосфат или производное фосфата; иR2 выбран из группы, состоящей из нормального, разветвленного или циклического алкила, СОалкила, СО-арила, СO-алкоксиалкила, СО-арилоксиалкила, СО-замещенного арила, алкилсульфонила,арилсульфонила, аралкилсульфонила, остатка аминокислоты, моно-, ди- или трифосфата или производного фосфата. В предпочтительном воплощении R1 представляет Н. В одном воплощении остаток аминокислоты имеет формулу C(O)C(R8)(R9)(NR10R11), в которойR8 представляет боковую цепь аминокислоты и в которой, как в пролине, R8 необязательно может быть соединен с R10 с образованием кольцевой структуры; или альтернативно, R8 представляет алкил,арил, гетероарил или гетероциклическую группу;R ) или алкил (включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил и циклопропил). В другом предпочтительном воплощении R2 представляет остаток аминокислоты, и в частности, Lвалинил. В другом воплощении 3'-пролекарство -L-нуклеозида представляет -L-тимидин формулы или его фармацевтически приемлемую соль, в которойR1 представляет водород, нормальный, разветвленный или циклический алкил, СО-алкил, СО-арил,СО-алкоксиалкил, СO-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил, остаток аминокислоты, моно-, ди- или трифосфат или производное фосфата; иR2 выбран из группы, состоящей из нормального, разветвленного или циклического алкила, СОалкила, СО-арила, СO-алкоксиалкила, СО-арилоксиалкила, СО-замещенного арила, алкилсульфонила,арилсульфонила, аралкилсульфонила, остатка аминокислоты, моно-, ди- или трифосфата или производного фосфата. В предпочтительном воплощении R1 представляет Н.-7 005774 В одном воплощении остаток аминокислоты имеет формулу C(O)C(R8)(R9)(NR10R11), в которойR8 представляет боковую цепь аминокислоты и в которой, как в пролине, R8 необязательно может быть соединен с R10 с образованием кольцевой структуры; или альтернативно, R8 представляет алкил,арил, гетероарил или гетероциклическую группу;R ) или алкил (включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил и циклопропил). В другом предпочтительном воплощении R2 представляет остаток аминокислоты, и в частности, Lвалинил. Изобретение также обеспечивает комбинации по меньшей мере двух описанных здесь пролекарств. Изобретение дополнительно обеспечивает по меньшей мере одно из описанных 3'-пролекарств в комбинации или при чередовании со вторым нуклеозидом, который проявляет активность против гепатита В, включая, но не ограничиваясь им, исходное лекарство любого из определенных здесь пролекарств, т.е. 2'-дезоксиL-нуклеозидов, включая 2'-дезоксиL-цитидин; 2'-дезоксиL-тимин; 2'дезоксиL-аденозин; 2'-дезоксиL-гуанин; 2'-дезоксиL-5-фторцитидин. Альтернативно, 3'-пролекарства можно вводить в комбинации или при чередовании с другими агентами против вируса гепатита В, такими как (-)-цис-2',3'-дидезокси-3'-тиацитидин; цис-2',3'-дидезокси-3'-тиа-5-фторцитидин; L-FMAU; адефовир; фамцикловир и энтецивир, или любым другим соединением, имеющим значение ЕС 50 ниже 10 или 15 мкмоль в клетках 2.2.15; или их пролекарствами или фармацевтически приемлемыми солями. Изобретение дополнительно включает введение пролекарства в комбинации или при чередовании с иммуномодулятором или другим фармацевтически активным модификатором репликации вируса, включая биологическое вещество, такое как белок, пептид, олигонуклеотид или гамма-глобулин, включая, но не ограничиваясь ими, интерферон, интерлейкин или антисмысловые олигонуклеотиды для генов, которые экспрессируют или регулируют репликацию вируса гепатита В. Эффективность исходных соединений против HBV можно определить по концентрации соединения, необходимой для уменьшения скорости репликации вируса в условиях in vitro, в соответствии со способами, приведенными подробнее ниже, на 50% (т.е. ЕС 50 соединения). В предпочтительных воплощениях исходное соединение пролекарства показывает значение EC50 ниже 15 или предпочтительно ниже 10 мкмоль в условиях in vitro при тестировании на клетках 2.2.15, трансфектированных вирионом гепатита. Краткое описание чертежей Фиг. 1 а и 1b представляют неограничивающие иллюстративные примеры по настоящему изобретению синтеза соответственно 3'- и 5'-валиниловых эфиров 2'-дезоксиL-цитидина (-L-dC) из 2'-дезокси-L-цитидина; фиг. 2 - неограничивающий иллюстративный пример по настоящему изобретению синтеза N4 ацетил-2'-дезоксиL-цитидина из 2'-дезоксиL-цитидина; фиг. 3 - неограничивающий иллюстративный пример по настоящему изобретению синтеза N4[(диметиламино)метилен]-2'-дезоксиL-цитидина из 2'-дезоксиL-цитидина; фиг. 4 - неограничивающий иллюстративный пример по настоящему изобретению синтеза 3',5'-диО-ацетил-2'-дезоксиL-цитидина из 2'-дезоксиL-цитидина; фиг. 5 - неограничивающий иллюстративный пример по настоящему изобретению синтеза 3',5'-диО-валинилового эфира 2'-дезоксиL-цитидина из 2'-дезоксиL-цитидина; фиг. 6 - неограничивающий иллюстративный пример по настоящему изобретению синтеза N4-(Восвалинилового) эфира 2'-дезоксиL-цитидина из 2'-дезоксиL-цитидина; фиг. 7 - неограничивающий иллюстративный пример по настоящему изобретению синтеза 3',5',N4 три-(L-валинил)-2'-дезоксиL-цитидина из 3',5',N4-три-(Вос-N-валинил)-2'-дезоксиL-цитидина; фиг. 8 - линейный график, отражающий стандартную калибровочную кривую, пригодную для определения растворимости различных нуклеозидов; фиг. 8 а - калибровочную кривую, полученную для природного -D-дезоксирибоцитозина; фиг. 8b - калибровочную кривую, полученную для 3',5'-дивалинилового эфира -L-дезоксирибоцитозина; фиг. 9 а - неограничивающий пример хроматограммы, полученной при проведении ВЭЖХ, используемой для оценки стабильности 3',5'-дивалинилового эфира -L-дезоксирибоцитозина при рН 7,42. ВЭЖХ-хроматограмма указывает на присутствие 3',5'-дивалинилового эфира -L-дезоксирибоцитозина наряду с 3 активными метаболитами, 3'-валиниловым эфиром -L-дезоксирибоцитозина, 5'-валиниловым эфиром -L-дезоксирибоцитозина и L-dC; фиг. 9b - линейный график, отражающий относительные концентрации 3',5'-дивалинилового эфира-L-дезоксирибоцитозина и его метаболитов по отношению ко времени; аналогично, фиг. 10 а и 11 а представляют неограничивающие примеры хроматограмм, полученных при проведении ВЭЖХ, используемой для оценки стабильности 3',5'-дивалинилового эфира -L-8 005774 дезоксирибоцитозина, соответственно, при рН 7,20 и 4,51. При данных значениях рН ВЭЖХ-хроматограммы указывают на присутствие 3',5'-дивалинилового эфира -L-дезоксирибоцитозина наряду с 3 активными метаболитами, 3'-валиниловым эфиром -L-дезоксирибоцитозина, 5'-валиниловым эфиром -Lдезоксирибоцитозина и L-dC; фиг. 10b и 11b - линейные графики, отражающие относительные концентрации 3',5'-дивалинилового эфира -L-дезоксирибоцитозина и его метаболитов по отношению ко времени; фиг. 12 - неограничивающий пример хроматограммы, полученной при проведении ВЭЖХ, используемой для оценки стабильности 3',5'-дивалинилового эфира -L-дезоксирибоцитозина при рН 1,23. При данном значении рН ВЭЖХ-хроматограмма указывает только на присутствие 3',5'-дивалинилового эфира-L-дезоксирибоцитозина без какого-либо превращения в любой из его 3 активных метаболитов; фиг. 13 - линейный график, отражающий метаболизм 3',5'-дивалинйлового эфира -L-дезоксирибоцитозина в условиях in vitro в плазме человека; фиг. 14 - линейный график, отражающий внутриклеточный метаболизм -L-дезоксирибоцитозина(L-dC) в клетках HepG2; фиг. 15 - линейный график, отражающий внутриклеточное накопление L-dC в первичных гепатоцитах человека; фиг. 16 - столбчатый график, отражающий ответную противовирусную реакцию в зависимости от дозы L-dC при лечении хронического вирусного гепатита В в течение 28 суток на модели хронического вирусного гепатита В на лесных сурках; фиг. 17 - линейный график, отражающий противовирусную активность L-dC на модели хронического вирусного гепатита В на лесных сурках; фиг. 18 линейные графики, показывающие массу тела отдельных лесных сурков, обработанных в течение 28 суток L-dC (0,01-10 мг/кг/день) перорально; фиг. 19 - линейные графики, показывающие массу тела отдельных лесных сурков, обработанных в течение 12 недель L-dC (1 мг/кг/день) перорально. Подробное описание изобретения Раскрываемое изобретение представляет соединение, способ и композицию для лечения вирусного гепатита В у людей и других хозяев-животных. Способ включает введение эффективного для леченияHBV количества описываемого в данном описании 3'-пролекарства -L-нуклеозида или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе. Соединение по данному изобретению обладает либо противовирусной (т.е. анти-HBV) активностью, либо метаболизируется в соединение, которое проявляет данную активность. Суммируя кратко, настоящее изобретение включает следующие признаки:(a) 3'-пролекарства -L-2'-дезоксинуклеозида, как описано, и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и композиции;(b) 3'-пролекарства -L-2'-дезоксинуклеозида, как описано, и. их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и композиции для применения при лечении или профилактике гепатита В, особенно у индивидуумов с установленным диагнозом гепатита В или при риске заражения вирусом гепатита В;(c) применение данных 3'-пролекарств -L-2'-дезоксинуклеозида, как описано, и их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров и композиций при производстве лекарственного средства для лечения гепатита В;(d) фармацевтические композиции, содержащие 3'-пролекарства -L-2-дезоксинуклеозида или их фармацевтически приемлемые соли, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем;(e) 3'-пролекарства -L-2'-дезоксинуклеозида или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и композиции, как описано, по существу, в отсутствие противоположных энантиомеров описанного нуклеозида или, по существу, отделенные от других химических соединений;(f) способы получения 3'-пролекарств -L-2'-дезоксинуклеозида, как описано подробнее ниже;(g) способы получения 3'-пролекарств -L-2'-дезоксинуклеозида, по существу, в отсутствие энантиомеров описанного нуклеозида или, по существу, отделенного от других химических соединений;(h) лечение хозяина, зараженного гепатитом В, которое включает введение эффективного количества 3'-пролекарства -L-2'-дезоксинуклеозида, его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или композиции со вторым агентом против гепатита В;(i) лечение хозяина, зараженного гепатитом В, которое включает введение эффективного количества 3'-пролекарства -L-2'-дезоксинуклеозида, его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или композиции с исходным соединением другого -L-2'-дезоксинуклеозида;(j) лечение хозяина, зараженного гепатитом В, которое включает введение эффективного количества 3'-пролекарства -L-2'-дезоксицитидина, его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира с исходным соединением второго агента против гепатита В;(k) лечение хозяина, зараженного гепатитом В, которое включает введение эффективного количества 3',5'-дивалилового или диацетилового эфира -L-2'-дезоксицитидина или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира со вторым агентом против гепатита В; и(l) лечение хозяина, зараженного гепатитом В, которое включает введение эффективного количества 3',5'-дивалилового или диацетилового эфира -L-2'-дезоксицитидина или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира с -L-2'-дезокситимидином или его фармацевтически приемлемой солью. Особенно предпочтительной комбинацией является 3',5'-пролекарство -L-dC (также называется как L-dC) с исходным -L-dT (также называется как L-dT) и, в частности, 3',5'-дивалиловый или 3',5'диацетиловый эфир -L-dC в комбинации с -L-dT. Биодоступность L-dC при пероральном введении в виде нейтрального основания и гидрохлорида является низкой у грызунов и приматов, не относящихся к человеку. Было установлено, что имеется существенная конкуренция L-dC с другими нуклеозидами или аналогами нуклеозидов по всасыванию или транспорту из желудочно-кишечного тракта и конкуренция других нуклеозидов или аналогов нуклеозидов с L-dC по всасыванию. Для того чтобы повысить биодоступность при пероральном введении и снизить возможность взаимодействия лекарство-лекарство, был проведен фармакокинетический скрининг на обезьянах. В результате этого скрининга было обнаружено,что 3'-пролекарства L-dC обладают более высокой биодоступностью по сравнению с исходной молекулой и уменьшенным воздействием на биодоступность других нуклеозидов и аналогов нуклеозидов, используемых в комбинации. Примерами таких нуклеозидов или аналогов нуклеозидов, используемых в комбинации с пролекарствами L-dC, являются L-dT, L-dA, ламивудин или FTC. С использованием данного подхода было установлено, что 3',5'-дивалиновый эфир L-dC обладает более высокой биодоступностью при пероральном введении, чем исходный L-dC, и уменьшенным взаимодействием с другими нуклеозидами и аналогами нуклеозидов, когда применяются в комбинации, по сравнению с L-dC. Фармакокинетические исследования также показали, что 3',5'-дивалиновый эфир L-dC превращается в исходный L-dC путем деэтерификации в слизистой желудочно-кишечного тракта, крови или печени. Вероятно, 3',5'-дивалиновый эфир L-dC активно переносится из желудочно-кишечного тракта после перорального введения в кровяное русло транспортером аминокислот, находящимся в слизистой желудочно-кишечного тракта. Это является причиной повышения биодоступности при пероральном введении по сравнению с исходным L-dC, который переносится в основном транспортером нуклеозидов. Это также объясняет уменьшенную конкуренцию 3',5'-дивалинового эфира L-dC в отношении поглощения с другими нуклеозидами или аналогами нуклеозидов, которые переносятся транспортером нуклеозидов, а не транспортером аминокислот. Поскольку частичная деэтерификация дивалинового эфира L-dC происходит раньше полного всасывания, моновалиновый эфир продолжает всасываться с использованием транспортера аминокислот. Следовательно, сохраняется желаемый выход лучшего всасывания или биодоступности и уменьшенная конкуренция с другими нуклеозидами или аналогами нуклеозидов по проникновению в кровяное русло.I. Соединения, определенные данными изобретениями В первом воплощении 3'-пролекарство 2'-дезоксиL-нуклеозида включает биологически отщепляемые группы в 3'- и 5'-положениях. Предпочтительными группами являются эфиры L-аминокислот,такие как L-валил, и алкиловые эфиры, такие как ацетил. Данное изобретение, в частности, включает 3',5'-L-аминокислотаL-2'-дезоксинуклеозиды с любым желаемым пуриновым или пиримидиновым основанием, где исходное лекарство имеет EC50 ниже 15 мкмоль и предпочтительно ниже 10 мкмоль в клетках 2.2.15; 3',5'-(алкил или арил)L-2'-дезоксинуклеозиды с любым желаемым пуриновым или пиримидиновым основанием, где исходное лекарство имеет EC50 ниже 15 и предпочтительно ниже 10 мкмоль в клетках 2.2.15; и пролекарства 3',5'-диэфиров 2'-дезоксиL-нуклеозидов, в которых (i) 3'-эфир представляет эфир аминокислоты и 5'-эфир представляет алкиловый или ариловый эфир; (ii) оба эфира представляют эфиры аминокислоты; (iii) оба эфира независимо представляют алкиловые или ариловые эфиры; и (iv) 3'-эфир независимо представляет алкиловый или ариловый эфир, и 5'-эфир представляет эфир аминокислоты, где исходное лекарство имеет EC50 ниже 15 мкмоль в клетках 2.2.15. Примерами 3'-пролекарств, попадающих в объем изобретения, являются 3',5'-L-валиновый эфир 2'дезоксиL-цитидина; 3',5'-L-валиновый эфир 2'-дезоксиL-тимина; 3',5'-L-валиновый эфир 2'-дезокси-L-аденозина; 3',5'-L-валиновый эфир 2'-дезоксиL-гуанозина; 3',5'-L-валиновый эфир 2'-дезоксиL5-фторцитидина; 3',5'-L-валиновый эфир 2'-дезоксиL-уридина; 3',5'-ацетиловый эфир 2'-дезоксиLцитидина; 3',5'-ацетиловый эфир 2'-дезоксиL-тимина; 3',5'-ацетиловый эфир 2'-дезоксиL-аденозина; 3',5'-ацетиловый эфир 2'-дезоксиL-гуанозина; 3',5'-ацетиловый эфир 2'-дезоксиL-5-фторцитидина и 3',5'-диэфиры 2'-дезоксиL-(цитидина, 5-фторцитидина, гуанозина, уридина, аденозина или тимина), в которых (i) 3'-эфир представляет эфир аминокислоты и 5'-эфир представляет алкиловый или ариловый эфир; (ii) оба эфира представляют эфиры аминокислоты; (iii) оба эфира независимо представляют алкиловые или ариловые эфиры; или (iv) 3'-эфир представляет алкиловый или ариловый эфир и 5'-эфир представляет эфир аминокислоты.- 10005774 В одном воплощении изобретение обеспечивает 3'-пролекарство -L-нуклеозида, определенное формулой (I) или его фармацевтически приемлемую соль, в которойR1 представляет водород, нормальный, разветвленный или циклический алкил, СО-алкил, СО-арил,СО-алкоксиалкил, СO-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил, остаток аминокислоты, моно-, ди- или трифосфат или производное фосфата;R2 выбран из группы, состоящей из нормального, разветвленного или циклического алкила, СОалкила, СО-арила, СО-алкоксиалкила, СО-арилоксиалкила, СО-замещенного арила, алкилсульфонила,арилсульфонила, аралкилсульфонила, остатка аминокислоты, моно-, ди- или трифосфата или производного фосфата;BASE представляет пуриновое или пиримидиновое основание, которое необязательно может быть замещенным. В предпочтительном воплощении X представляет О. В одном воплощении остаток аминокислоты имеет формулу C(O)C(R8)(R9)(NR10R11), в которойR8 представляет боковую цепь аминокислоты и в которой, как в пролине, R8 необязательно может быть соединен с R10 с образованием кольцевой структуры; или альтернативно, R8 представляет алкил,арил, гетероарил или гетероциклическую группу;R ) или алкил (включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил и циклопропил). В первом варианте воплощения R2 представляет С(О)-алкил (включая низший алкил) или арил иBASE представляет аденин, защищенный аденин, цитозин, защищенный цитозин или тимин. Во втором варианте воплощения R2 представляет С(О)-низший алкил и BASE представляет аденин,защищенный аденин, цитозин, защищенный цитозин или тимин. В третьем варианте воплощения R2 представляет С(О)-метил и BASE представляет аденин, защищенный аденин, цитозин, защищенный цитозин или тимин. В четвертом варианте воплощения R2 представляет С(О)С(R8)(H)(NR10R11) и BASE представляет аденин, защищенный аденин, цитозин, защищенный цитозин или тимин. В пятом варианте воплощения R2 представляет С(О)С(R8)(H)(NR10R11), R8 является изопропилом, по меньшей мере один из R10 и R11 представляет водород и BASE представляет аденин, защищенный аденин, цитозин, защищенный цитозин или тимин. В шестом варианте воплощения R2 представляет C(O)C(R8)(H)(NR10R11), R8 является боковой аминокислотной цепью и BASE представляет аденин, защищенный аденин, цитозин, защищенный цитозин или тимин. В седьмом варианте воплощения R2 представляет С(О)С(R8)(H)(NR10R11), R8 является неполярной аминокислотной боковой цепью и BASE представляет аденин, защищенный аденин, цитозин, защищенный цитозин или тимин. Неограничивающие примеры вариантов воплощений можно определить формулой (I), в которой(10) R2 представляет С(О)С(R8)(H)(NH2); R8 представляет изопропил и BASE представляет тимин. В восьмом варианте воплощения X представляет О, R2 представляет С(О)-алкил (включая низший алкил) или арил и BASE представляет аденин, защищенный аденин, цитозин, защищенный цитозин или тимин. В девятом варианте воплощения X представляет О, R2 представляет С(О)-низший алкил и BASE представляет аденин, защищенный аденин, цитозин, защищенный цитозин или тимин.- 11005774 В десятом варианте воплощения X представляет О, R2 представляет С(О)-метил и BASE представляет аденин, защищенный аденин, цитозин, защищенный цитозин или тимин. В одиннадцатом варианте воплощения X представляет О, R2 представляет С(О)С(R8)(H)(NR10R11) иBASE представляет аденин, защищенный аденин, цитозин, защищенный цитозин или тимин. В двенадцатом варианте воплощения X представляет О, R2 представляет С(О)С(R8)(Н)(NR10R11), R8 является изопропилом, по меньшей мере один из R10 и R11 представляет водород и BASE представляет аденин, защищенный аденин, цитозин, защищенный цитозин или тимин. В тринадцатом варианте воплощения X представляет О, R2 представляет C(O)C(R8)(Н)(NR10R11), R8 является аминокислотной боковой цепью и BASE представляет аденин, защищенный аденин, цитозин,защищенный цитозин или тимин. В четырнадцатом варианте воплощения X представляет О, R2 представляет С(О)С(R8)(H)(NR10R11),8R является неполярной аминокислотной боковой цепью, по меньшей мере один из R5 и R6 представляет водород и BASE представляет аденин, защищенный аденин, цитозин, защищенный цитозин или тимин. Неограничивающие примеры вариантов воплощений можно определить формулой (I), в которой(10) X представляет О, R2 представляет С(О)С(R8)(H)(NH2); R8 представляет изопропил и BASE представляет тимин. В пятнадцатом варианте воплощения X представляет О, R1 представляет водород, R2 представляет С(О)-алкил (включая низший алкил) или арил и BASE представляет аденин, защищенный аденин, цитозин, защищенный цитозин или тимин. В шестнадцатом варианте воплощения X представляет О, R1 представляет водород, R2 представляет С(О)-низший алкил и BASE представляет аденин, защищенный аденин, цитозин, защищенный цитозин или тимин. В семнадцатом варианте воплощения X представляет О, R1 представляет водород, R2 представляет С(О)-метил и BASE представляет аденин, защищенный аденин, цитозин, защищенный цитозин или тимин. В восемнадцатом варианте воплощения X представляет О, R1 представляет водород, R2 представляет С(О)С(R8)(H)(NR10R11) и BASE представляет аденин, защищенный аденин, цитозин, защищенный цитозин или тимин. В девятнадцатом варианте воплощения X представляет О, R1 представляет водород, R2 представляет С(О)С(R8)(Н 9)(NRl0R11), R8 представляет изопропил, по меньшей мере один из R10 и R11 представляет водород и BASE представляет аденин, защищенный аденин, цитозин, защищенный цитозин или тимин. В двадцатом варианте воплощения X представляет О, R1 представляет водород, R2 представляет С(О)С(R8)(Н)(NR10R11), R8 представляет аминокислотную боковую цепь и BASE представляет аденин,защищенный аденин, цитозин, защищенный цитозин или тимин. В двадцать первом варианте воплощения X представляет О, R1 представляет водород, R2 представляет C(O)C(R8)(Н 9)(NR10R11), R8 представляет неполярную боковую цепь, по меньшей мере один из R5 иR6 представляет водород и BASE представляет аденин, защищенный аденин, цитозин, защищенный цитозин или тимин. Неограничивающие примеры вариантов воплощений можно определить формулой (I), в которой(10) X представляет О, R1 представляет водород, R2 представляет С(О)С(R8)(H)(NH2); R8 представляет изопропил и BASE представляет тимин. В двадцать втором варианте воплощения X представляет О, R1 и R2 независимо представляют С(О)алкил (включая низший алкил) или арил и BASE представляет аденин, защищенный аденин, цитозин,защищенный цитозин или тимин. В двадцать третьем варианте воплощения X представляет О, R1 и R2 независимо представляют С(О)-низший алкил и BASE представляет аденин, защищенный аденин, цитозин, защищенный цитозин или тимин. В двадцать четвертом варианте воплощения X представляет О, R1 и R2 независимо представляют С(О)-метил и BASE представляет аденин, защищенный аденин, цитозин, защищенный цитозин или тимин. В двадцать пятом варианте воплощения X представляет О, R1 и R2 независимо представляют С(О)С(R8)(H)(NR10R11) и BASE представляет аденин, защищенный аденин, цитозин, защищенный цитозин или тимин. В двадцать шестом варианте воплощения X представляет О, R1 и R2 независимо представляют С(О)С(R8)(H)(NR10R11), R8 представляет изопропил, по меньшей мере один из R10 и R11 представляет водород и BASE представляет аденин, защищенный аденин, цитозин, защищенный цитозин или тимин. В двадцать седьмом варианте воплощения X представляет О, R1 и R2 независимо представляют С(О)С(R8)(H)(NR10R11), R8 представляет аминокислотную боковую цепь и BASE представляет аденин,защищенный аденин, цитозин, защищенный цитозин или тимин. В двадцать восьмом варианте воплощения X представляет О, R1 и R2 независимо представляютC(O)C(R8)(Н)(NR10R11), R8 представляет неполярную аминокислотную боковую цепь, по меньшей мере один из R5 и R6 представляет водород и BASE представляет аденин, защищенный аденин, цитозин, защищенный цитозин или тимин. Неограничивающие примеры вариантов воплощений можно определить формулой (I), в которой(10) X представляет О, R1 и R2 независимо представляют C(O)C(R8)(H)(NН 2); R8 представляет изопропил и BASE представляет тимин. В другом воплощении настоящего изобретения 3'-пролекарство -L-нуклеозида представляет -L2'-дезоксипурин формулы или его фармацевтически приемлемую соль, в которойR1 представляет водород, нормальный, разветвленный или циклический алкил, СО-алкил, СО-арил,СО-алкоксиалкил, СО-арилоксиалкил, СO-замещенный арил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил, остаток аминокислоты, моно-, ди- или трифосфат или производное фосфата;R2 выбран из группы, состоящей из нормального, разветвленного или циклического алкила, СОалкила, СО-арила, СO-алкоксиалкила, СО-арилоксиалкила, СО-замещенного арила, алкилсульфонила,арилсульфонила, аралкилсульфонила, остатка аминокислоты, моно-, ди- или трифосфата или производного фосфата;X1 и X2 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, нормального, разветвленного или циклического алкила, СО-алкила, СО-арила, СО-алкоксиалкила, галогена, OR5, NR5R6 или SR5; иR3, R4, R5 и R6 независимо представляют Н, нормальный, разветвленный или циклический алкил(особенно циклопропил), диалкиламиноалкилен (в частности, диметиламинометилен), СO-алкил, СОарил, СО-алкоксиалкил, СО-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, алкилсульфонил, арилсульфонил,аралкилсульфонил, остаток аминокислоты, моно-, ди- или трифосфат или производное фосфата. В одном воплощении остаток аминокислоты имеет формулу C(O)C(R8)(R9)(NR10R11), в которойR8 представляет боковую цепь аминокислоты и в которой, как в пролине, R8 необязательно может быть соединен с R10 с образованием кольцевой структуры; или альтернативно, R8 представляет алкил,арил, гетероарил или гетероциклическую группу;R ) или алкил (включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил и циклопропил). В конкретном воплощении 3'-пролекарство -L-нуклеозида представляет -L-2'-дезоксиаденозин формулы или его фармацевтически приемлемую соль, в которойR1 представляет водород, нормальный, разветвленный или циклический алкил, СО-алкил, СО-арил,СО-алкоксиалкил, СО-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил, остаток аминокислоты, моно-, ди- или трифосфат или производное фосфата;R2 выбран из группы, состоящей из нормального, разветвленного или циклического алкила, СОалкила, СО-арила, СO-алкоксиалкила, СО-арилоксиалкила, СО-замещенного арила, алкилсульфонила,арилсульфонила, аралкилсульфонила, остатка аминокислоты, моно-, ди- или трифосфата или производного фосфата; иR3 и R4 независимо представляют Н, нормальный, разветвленный или циклический алкил (особенно циклопропил), диалкиламиноалкилен (в частности, диметиламинометилен), СО-алкил, СО-арил, СОалкоксиалкил, СО-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил, остаток аминокислоты, моно-, ди- или трифосфат или производное фосфата. В предпочтительном воплощении R1 представляет Н. В одном воплощении остаток аминокислоты имеет формулу C(O)C(R8)(R9)(NR10R11), в которойR8 представляет боковую цепь аминокислоты и в которой, как в пролине, R8 необязательно может быть соединен с R10 с образованием кольцевой структуры; или альтернативно, R8 представляет алкил,арил, гетероарил или гетероциклическую группу;R ) или алкил (включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил и циклопропил). В другом предпочтительном воплощении R2 представляет остаток аминокислоты, и в частности, Lвалинил. В одном воплощении R3 представляет водород и R4 представляет диметиламинометилен. В другом воплощении R3 представляет водород и R4 представляет ацетил. В другом воплощении R3 представляет водород и R4 представляет L-валинил. В другом конкретном воплощении 3'-пролекарство -L-нуклеозида представляет -L-2'дезоксигуанозин формулы или его фармацевтически приемлемую соль, в которойR1 представляет водород, нормальный, разветвленный или циклический алкил, СО-алкил, СО-арил,СО-алкоксиалкил, СO-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил, остаток аминокислоты, моно-, ди- или трифосфат или производное фосфата;R2 выбран из группы, состоящей из нормального, разветвленного или циклического алкила, СОалкила, СО-арила, СO-алкоксиалкила, СО-арилоксиалкила, СО-замещенного арила, алкилсульфонила,арилсульфонила, аралкилсульфонила, остатка аминокислоты, моно-, ди- или трифосфата или производного фосфата; иR5 и R6 независимо представляют Н, нормальный, разветвленный или циклический алкил (особенно циклопропил), диалкиламиноалкилен (в частности, диметиламинометилен), СО-алкил, СО-арил, СОалкоксиалкил, СО-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил, остаток аминокислоты, моно-, ди- или трифосфат или производное фосфата. В предпочтительном воплощении R1 представляет Н. В одном воплощении остаток аминокислоты имеет формулу C(O)C(R8)(R9)(NR10R11), в которойR8 представляет боковую цепь аминокислоты и в которой, как в пролине, R8 необязательно может быть соединен с R10 с образованием кольцевой структуры; или альтернативно, R8 представляет алкил,арил, гетероарил или гетероциклическую группу;R ) или алкил (включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил и циклопропил). В другом предпочтительном воплощении R2 представляет остаток аминокислоты, и в частности, Lвалинил. В одном воплощении R5 представляет водород и R6 представляет диметиламинометилен. В другом воплощении R5 представляет водород и R6 представляет ацетил. В другом воплощении R5 представляет водород и R6 представляет L-валинил. В другом конкретном воплощении 3'-пролекарство -L-нуклеозида представляет -L-2'дезоксиинозин формулы или его фармацевтически приемлемую соль, в которойR1 представляет водород, нормальный, разветвленный или циклический алкил, СО-алкил, СО-арил,СО-алкоксиалкил, СO-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил, остаток аминокислоты, моно-, ди- или трифосфат или производное фосфата; иR2 выбран из группы, состоящей из нормального, разветвленного или циклического алкила, СОалкила, СО-арила, СO-алкоксиалкила, СО-арилоксиалкила, СО-замещенного арила, алкилсульфонила,арилсульфонила, аралкилсульфонила, остатка аминокислоты, моно-, ди- или трифосфата или производного фосфата. В предпочтительном воплощении R1 представляет Н. В одном воплощении остаток аминокислоты имеет формулу C(O)C(R8)(R9)(NR10R11), в которойR8 представляет боковую цепь аминокислоты и в которой, как в пролине, R8 необязательно может быть соединен с R10 с образованием кольцевой структуры; или альтернативно, R8 представляет алкил,арил, гетероарил или гетероциклическую группу;R ) или алкил (включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил и циклопропил). В другом предпочтительном воплощении R2 представляет остаток аминокислоты, и в частности, Lвалинил.- 15005774 В другом воплощении настоящего изобретения 3'-пролекарство -L-нуклеозида представляет -L2'-дезоксипиримидин формулы или его фармацевтически приемлемую соль, в которойR1 представляет водород, нормальный, разветвленный или циклический алкил, СО-алкил, СО-арил,СО-алкоксиалкил, СO-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил, остаток аминокислоты, моно-, ди- или трифосфат или производное фосфата;R2 выбран из группы, состоящей из нормального, разветвленного или циклического алкила, СОалкила, СО-арила, СO-алкоксиалкила, СО-арилоксиалкила, СО-замещенного арила, алкилсульфонила,арилсульфонила, аралкилсульфонила, остатка аминокислоты, моно-, ди- или трифосфата или производного фосфата;X1 выбран из группы, состоящей из Н, нормального, разветвленного или циклического алкила, СОалкила, СО-арила, СО-алкоксиалкила, галогена, OR5, NR5R6 или SR5; иR3, R4, R5 и R6 независимо представляют Н, нормальный, разветвленный или циклический алкил(особенно циклопропил), диалкиламиноалкилен (в частности, диметиламинометилен), СО-алкил, СОарил, СО-алкоксиалкил, СО-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, алкилсульфонил, арилсульфонил,аралкилсульфонил, остаток аминокислоты, моно-, ди- или трифосфат или производное фосфата. В одном воплощении остаток аминокислоты имеет формулу C(O)C(R8)(R9)(NR10R11), в которойR8 представляет боковую цепь аминокислоты и в которой, как в пролине, R8 необязательно может быть соединен с R10 с образованием кольцевой структуры; или альтернативно, R8 представляет алкил,арил, гетероарил или гетероциклическую группу;R ) или алкил (включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил и циклопропил). В одном конкретном воплощении 3'-пролекарство -L-нуклеозида представляет -L-2'дезоксицитидин формулы или его фармацевтически приемлемую соль, в которойR1 представляет водород, нормальный, разветвленный или циклический алкил, СО-алкил, СО-арил,СО-алкоксиалкил, СO-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил, остаток аминокислоты, моно-, ди- или трифосфат или производное фосфата;R2 выбран из группы, состоящей из нормального, разветвленного или циклического алкила, СОалкила, СО-арила, СО-алкоксиалкила, СО-арилоксиалкила, СО-замещенного арила, алкилсульфонила,арилсульфонила, аралкилсульфонила, остатка аминокислоты, моно-, ди- или трифосфата или производного фосфата; иR3 и R4 независимо представляют Н, нормальный, разветвленный или циклический алкил (особенно циклопропил), диалкиламиноалкилен (в частности, диметиламинометилен), СO-алкил, СО-арил, СОалкоксиалкил, СО-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил, остаток аминокислоты, моно-, ди- или трифосфат или производное фосфата. В предпочтительном воплощении R1 представляет Н. В одном воплощении остаток аминокислоты имеет формулу C(O)C(R8)(R9)(NR10R11), в которойR8 представляет боковую цепь аминокислоты и в которой, как в пролине, R8 необязательно может быть соединен с R10 с образованием кольцевой структуры; или альтернативно, R8 представляет алкил,арил, гетероарил или гетероциклическую группу;R ) или алкил (включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил и циклопропил).- 16005774 В другом предпочтительном воплощении R2 представляет остаток аминокислоты, и в частности, Lвалинил. В одном воплощении R3 представляет водород и R4 представляет диметиламинометилен. В другом воплощении R3 представляет водород и R4 представляет ацетил. В другом воплощении R3 представляет водород и R4 представляет L-валинил. В другом воплощении 3'-пролекарство -L-нуклеозида представляет -L-2'-дезоксиуридин формулы или его фармацевтически приемлемую соль, в которойR1 представляет водород, нормальный, разветвленный или циклический алкил, СО-алкил, СО-арил,СО-алкоксиалкил, СO-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил, остаток аминокислоты, моно-, ди- или трифосфат или производное фосфата; иR2 выбран из группы, состоящей из нормального, разветвленного или циклического алкила, СОалкила, СО-арила, СO-алкоксиалкила, СО-арилоксиалкила, СО-замещенного арила, алкилсульфонила,арилсульфонила, аралкилсульфонила, остатка аминокислоты, моно-, ди- или трифосфата или производного фосфата. В предпочтительном воплощении R1 представляет Н. В одном воплощении остаток аминокислоты имеет формулу C(O)C(R8)(R9)(NR10R11), в которойR8 представляет боковую цепь аминокислоты и в которой, как в пролине, R8 необязательно может быть соединен с R10 с образованием кольцевой структуры; или альтернативно, R8 представляет алкил,арил, гетероарил или гетероциклическую группу;R ) или алкил (включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил и циклопропил). В другом предпочтительном воплощении R2 представляет остаток аминокислоты, и в частности, Lвалинил. В другом воплощении 3'-пролекарство -L-нуклеозида представляет -L-тимидин формулы или его фармацевтически приемлемую соль, в которойR1 представляет водород, нормальный, разветвленный или циклический алкил, СО-алкил, СО-арил,СО-алкоксиалкил, СО-арилоксиалкил, СО-замещенный арил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкилсульфонил, остаток аминокислоты, моно-, ди- или трифосфат или производное фосфата; иR2 выбран из группы, состоящей из нормального, разветвленного или циклического алкила, СОалкила, СО-арила, СO-алкоксиалкила, CО-арилоксиалкила, СО-замещенного арила, алкилсульфонила,арилсульфонила, аралкилсульфонила, остатка аминокислоты, моно-, ди- или трифосфата или производного фосфата. В предпочтительном воплощении R1 представляет Н. В одном воплощении остаток аминокислоты имеет формулу C(O)C(R8)(R9)(NR10R11), в которойR8 представляет боковую цепь аминокислоты и в которой, как в пролине, R8 необязательно может быть соединен с R10 с образованием кольцевой структуры; или альтернативно, R8 представляет алкил,арил, гетероарил или гетероциклическую группу;R ) или алкил (включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил и циклопропил). В другом предпочтительном воплощении R2 представляет остаток аминокислоты, и в частности, Lвалинил.II. Определения и использование терминов Термин алкил, в том смысле, в котором он используется в данном описании, если не указано иначе, относится к насыщенному, нормальному, разветвленному или циклическому, первичному, вторично- 17005774 му или третичному углеводороду C1-С 10 и, в частности, включает метил, трифторметил, этил, пропил,изопропил, циклопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, циклопентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, циклогексил, циклогексилметил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил и 2,3-диметилбутил. Термин включает как замещенные, так и незамещенные алкильные группы. Группы, которыми алкил может быть замещен, выбраны из группы, состоящей из гидроксила, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, сульфоновой кислоты, сульфата, фосфорной кислоты, фосфата или фосфоната, либо незащищенных, либо защищенных при необходимости, что, очевидно, понятно специалистам в данной области как, например, представлено у Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons, Second Edition, 1991, включенного в данное описание посредством ссылки. Термин низший алкил, в том смысле, в котором он используется, и если не указано иначе, относится к С 1-С 4 насыщенной нормальной, разветвленной или, если подходит, циклической (например, циклопропил) алкильной группе, включая как замещенные, так и незамещенные формы. Если не указано иначе в данной заявке, когда алкил представляет подходящую группу, низший алкил является предпочтительным. Аналогично, когда алкил или низший алкил представляет подходящую группу, незамещенный алкил или низший алкил является предпочтительным. Термин защитная, в том смысле, в котором он используется, и если не указано иначе, относится к группе, которая добавляется к атому кислорода, азота или фосфора для предупреждения его дальнейшего взаимодействия или для других целей. Специалистам в области органического синтеза известен широкий ряд защитных групп для кислорода и азота. Неограничивающие примеры защитных групп приведены уGreene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991. Термин арил, в том смысле, в котором он используется, и если не указано иначе, относится к фенилу, бифенилу или нафтилу и предпочтительно к фенилу. Термин включает как замещенные, так и незамещенные группы. Арильная группа может быть замещена одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано,сульфоновой кислоты, сульфата, фосфорной кислоты, фосфата или фосфоната, либо незащищенных, либо защищенных при необходимости, что, очевидно, понятно специалистам в данной области как, например, представлено у Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991. Термин пуриновое или пиримидиновое основание включает, но не ограничивается ими, аденин, N6 алкилпурины, N6-ацилпурины (где ацил представляет С(O) (алкил, арил, алкиларил или арилалкил), N6 бензилпурин, N6-галогенпурин, N6-винилпурин, N6-ацетиленпурин, N6-ацилпурины, N6-гидроксиалкилпурины, N6-тиоалкилпурин, N2-алкилпурин, N2-алкил-6-тиопурин, тимин, цитозин, 5-фторцитозин, 5 метилцитозин, 6-азапиримидин, включая 6-азацитозин, 2- и/или 4-меркаптопиримидин, урацил, 5 галогенурацил, включая 5-фторурацил, С 5-алкилпиримидины, С 5-бензилпиримидины, С 5-галогенпиримидины, С 5-винилпиримидин, С 5-ацетиленпиримидин, С 5-ацилпиримидин, С 5-гидроксиалкилпурин,С 5-амидопиримидин, С 5-цианопиримидин, С 5-нитропиримидин, С 5-аминопиримидин, N2-алкилпурины,N2-алкил-6-тиопурины, 5-азацитидинил, 5-азаурацилил, триазолопиридинил, имидазолопиридинил, пирролопиримидинил и пиразолопиримидинил. Пуриновые основания включают, но не ограничиваются ими, гуанин, аденин, гипоксантин, 2,6-диаминопурин и 6-хлорпурин. Функциональные кислородные и азотные группы в основании могут быть защищены при необходимости или желании. Подходящие защитные группы хорошо известны специалистам в данной области,и они включают триметилсилил, диметилгексилсилил, трет-бутилдиметилсилил и трет-бутилдифенилсилил, тритил, алкильные группы и ацильные группы, такие как ацетил и пропионил, метансульфонил и п-толуолсульфонил. Термин ацил относится к эфиру карбоновой кислоты, в котором некарбонильная группа эфира выбрана из нормального, разветвленного или циклического алкила, или низшего алкила, алкоксиалкила,включая метоксиметил, аралкила, включая бензил, арилоксиалкила, такого как феноксиметил, арила,включая фенил, необязательно замещенный галогеном, С 1-С 4 алкила или С 1-С 4 алкокси, сульфонатных эфиров, таких как алкил- или аралкилсульфонил, включая метансульфонил, моно-, ди- или трифосфатного эфира, тритила или монометокситритила, замещенного бензила, триалкилсилила (например, диметилтрет-бутилсилила) или дифенилметилсилила. Арильные группы в эфирах оптимально включают фенильную группу. Термин низший ацил относится к ацильной группе, в которой некарбонильная группа представляет низший алкил. Термин аминокислота включает природные и синтетические , ,илиаминокислоты и включает, но не ограничивается ими, аминокислоты, имеющиеся в белках, например глицин, аланин, валин,лейцин, изолейцин, метионин, фенилаланин, триптофан, пролин, серии, треонин, цистеин, тирозин, аспарагин, глутамин, аспартат, глутамат, лизин, аргинин и гистидин. В предпочтительном воплощении аминокислота находится в L-конфигурации. Альтернативно, аминокислота может быть производным аланила, валинила, лейцинила, изолейцинила, пролинила, фенилаланинила, триптофанила, метионила, глицинила, серинила, треонинила, цистеинила, тирозинила, аспарагинила, глутаминила, аспартоила, глутароила, лизинила, аргининила, гистидинила, -аланина, -валинила, -лейцинила, -изолейцинила, - 18005774 пролинила, -фенилаланинила, -триптофанила, -метионинила, -глицинила, -серинила, треонинила, -цистеинила, -тирозинила, -аспарагинила, -глутаминила, -аспартоила, -глутароила, лизинила, -аргининила или -гистидинила. Термин гетероарил или гетероароматический, в том смысле, в котором он используется, относится к ароматической группе, которая включает по меньшей мере один атом серы, азота или фосфора в ароматическом кольце. Термин гетероциклический относится к неароматической циклической группе, в которой имеется по меньшей мере один гетероатом, такой как кислород, сера, азот или фосфор, в кольце. Неограничивающие примеры гетероарильных и гетероциклических групп включают фурил, фуранил,пиридил, пиримидил, тиенил, изотиазолил, имидазолил, тетразолил, пиразинил, бензофуранил, бензотиофенил, хинолил, изохинолил, бензотиенил, изобензофурил, пиразолил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, пуринил, карбазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изоксазолил,пирролил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, ксантинил, гипоксантинил, тиофен, фуран, пиррол,изопиррол, пиразол, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, пиримидин или пиридазин и птеридинил, азиридины, тиазол, изотиазол, 1,2,3-оксадиазол, тиазин, пиридин,пиразин, пиперизин, пирролидин, оксазираны, феназин, фенотиазин, морфолинил, пиразолил, пиридазинил, пиразинил, хиноксалинил, ксантинил, гипоксантинил, птеридинил, 5-азацитидинил, 5-азаурацилил,триазолопиридинил, имидазолопиридинил, пирролопиримидинил, пиразолопиримидинил, аденин, N6 алкилпурины, N6-бензилпурин, N6-галогенпурин, N6-винипурин, N6-ацетиленпурин, N6-ацилпурин, N6 гидроксиалкилпурин, N6-тиоалкилпурин, тимин, цитозин, 6-азапиримидин, 2-меркаптопиримидин, урацил, N5-алкилпиримидины, N5-бензилпиримидины, N5-галогенпиримидины, N5-винилпиримидин, N5 ацетиленпиримидин, N5-ацилпиримидин, N5-гидроксиалкилпурин и N6-тиоалкилпурин и изоксазолил. Гетероароматические и гетероциклические группы могут быть необязательно замещены, как описано выше для арила, включая замещенные одним или более заместителями, выбранными из галогена, галогеналкила, алкила, алкокси, гидрокси, карбоксильных производных, амидо, амино, алкиламино, диалкиламино. Гетероароматическая группа по желанию может быть частично или полностью гидрирована. В качестве неограничивающего примера можно использовать дигидропиридин вместо пиридина. Функциональные кислородные и азотные группы в гетероарильной группе могут быть защищены при необходимости и желании. Подходящие защитные группы хорошо известны специалистам в данной области и включают триметилсилил, диметилгексилсилил, трет-бутилдиметилсилил и трет-бутилдифенилсилил,тритил или замещенный тритил, алкильные группы, ацильные группы, такие как ацетил и пропионил,метансульфонил и п-толуолсульфонил. В том смысле, в котором он используется, термин по существу свободный от энантиомера или по существу в отсутствие энантиомера относится к нуклеозиду, который включает по меньшей мере от 95 до 98 мас.% и еще более предпочтительно от 99 до 100 мас.% определенного энантиомера такого нуклеозида. В предпочтительном воплощении в способах и соединениях по данному изобретению соединения, по существу, свободны от энантиомеров. Аналогично термин отделенный относится к нуклеозиду, который включает по меньшей мере 85 или 90 мас.%, предпочтительно от 95 до 98 мас.% и еще более предпочтительно от 99 до 100 мас.% нуклеозида, причем остаток выключает другие химические соединения или энантиомеры. Термин независимо используется в данном описании для обозначения того, что переменная, которая независимо используется, варьирует независимо от применения к применению. Так, в соединении,таком как R"XYR", в котором R" представляет независимо углерод или азот, оба R" могут быть углеродом, оба R" могут быть азотом, или один R" может быть углеродом, а другой R" азотом. Термин хозяин в том смысле, в котором он здесь используется, относится к одноклеточному или многоклеточному организму, в котором вирус может реплицироваться, включая клеточные линии и животных, и предпочтительно человека. Альтернативно, хозяин может включать часть генома вируса гепатита В, чья репликация или функция может изменяться под воздействием соединений по настоящему изобретению. Термин хозяин, в частности, относится к зараженным клеткам, клеткам, трансфектированным всем или частью генома HBV, и животным, в частности, приматам (включая шимпанзе) и человеку. В большинстве применений на животных по настоящему изобретению хозяином является человек. Однако по некоторым показаниям четко предвидятся применения в ветеринарии по настоящему изобретению. Термины фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые комплексы используются в описании для обозначения любой фармацевтически приемлемой формы нуклеозида, которая при введении пациенту обеспечивает нуклеозид и проявляет минимальное, если проявляет какиелибо, нежелательное токсикологическое действие. Фармацевтически приемлемые соли включают соли,полученные из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и кислот. Неограничивающими примерами таких солей являются (а) аддитивные соли кислоты, образованные неорганическими кислотами (например, хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой,серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и тому подобное) и соли, образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная ки- 19005774 слота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, памовая кислота,альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновые кислоты, нафталиндисульфоновые кислоты и полигалактуроновая кислота; (b) аддитивные соли основания, образованные катионами,такие как полученные из щелочных металлов, такие как полученные из щелочно-земельных металлов,натрия, калия, цинка, кальция, висмута, бария, магния, алюминия, меди, кобальта, никеля, кадмия и тому подобное, или с органическим катионом, полученные из N,N-дибензилэтилендиамина, аммония или этилендиамина; или (с) комбинации (а) и (b); например, таннат цинка или тому подобное. Фармацевтически приемлемые пролекарства относятся к соединению, которое метаболизирует, например, гидролизуется или окисляется, у хозяина с образованием соединения по настоящему изобретению. Типичные примеры пролекарств включают соединения, которые обладают биологически лабильными защитными группами в функциональной группе активного соединения. Пролекарства включают соединения, которые могут быть окислены, восстановлены, аминированы, деаминированы, гидроксилированы, дегидроксилированы, гидролизованы, дегидролизованы, алкилированы, деалкилированы, ацилированы, деацилированы, фосфорилированы, дефосфорилированы с образованием активного соединения. Соединения по данному изобретению обладают противовирусной активностью в отношении HBV или метаболизируются в соединение, которое проявляет такую активность.III. Соль нуклеотидов или композиции с пролекарствами В случаях, когда соединения являются достаточно основными или кислыми для получения стабильных нетоксичных кислых или основных солей, может быть подходящим введение соединения в виде фармацевтически приемлемой соли. Примерами фармацевтически приемлемых солей являются аддитивные соли органической кислоты, полученные с кислотами, которые образуют физиологически приемлемый анион, например тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, -кетоглутарат и -глицерофосфат. Могут также быть получены подходящие неорганические соли, включая сульфат, нитрат, бикарбонат и карбонат. Фармацевтически приемлемые соли можно получить с использованием обычных способов, хорошо известных в данной области, например, взаимодействием достаточно основного соединения, такого как амин, с подходящей кислотой с получением физиологически приемлемого аниона. Также можно получить соли щелочного металла (например, натрия, калия или лития) или щелочно-земельного металла (например, кальция) карбоновых кислот. Любой из описываемых нуклеозидов можно вводить в виде пролекарства нуклеотида для повышения активности, биодоступности, стабильности или прочего, что изменяет свойства нуклеозида. Известен ряд лигандов пролекарств нуклеотидов. Как правило, алкилирование, ацилирование или другая липофильная модификация моно-, ди- или трифосфата нуклеозида будет повышать стабильность нуклеотида. Примерами заместителей, которые могут замещать один или более водородов в фосфатной группе, являются алкил, арил, стероиды, углеводы, включая сахара, 1,2-диацилглицерин и спирты. Многие описаны у R.Jones and N.Bischofberger, Antiviral Research, 27 (1995) 1-17. Любой из них можно использовать в сочетании с описанными нуклеозидами для достижения желаемого эффекта. Активное 3'-пролекарство -L-нуклеозида можно также обеспечить в виде простого 5'фосфоэфирного липида или простого 5'-эфирного липида, как раскрыто в последующих источниках, которые включены в данное описание для сведения: Kucera, L.S., N. Iyer, E.Leake, A.Raben, Modest E.K.,D.L.W., and C. Piantadosi. 1990. Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1phospholipids analogs of azidothymidine and other antiviral nucleosides. J. Biol. Chem. 265:61127. Неограничивающие примеры патентов США, в которых раскрываются подходящие липофильные заместители, которые могут быть ковалентно присоединены к нуклеозиду, предпочтительно в 5 положении нуклеозида, или липофильные препараты включают патенты США 5149794 (22 сентября 1992 г., Yatvin et al.); 5194654 (16 марта 1993 г., Hostetler et al.); 5223263 (29 июня 1993 г., Hostetler et al.); 5256641 (26 октября 1993 г., Yatvin et al.); 5411947 (2 мая 1995 г., Hostetler et al.); 5463092 (31 октября 1995 г., Hostetler et al.); 5543389 (6 августа 1996 г., Yatvin et al.); 5543390 (6 августа 1996 г., Yatvin et al.),5543391 (6 августа 1996 г., Yatvin et al.) и 5554728 (10 сентября 1996 г., Basava et al.), все они включены в данное описание посредством ссылки. Зарубежные заявки на выдачу патента, в которых раскрываются липофильные заместители, которые могут быть присоединены к нуклеозидам по настоящему изобретению, или липофильные препараты включают заявки WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO- 20005774 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, европейский патент 0350287, европейский патент 93917054.4 и WO 91/19721. 3'-Пролекарство можно вводить как какое-либо производное, которое при введении реципиенту способно обеспечить прямо или опосредованно исходное соединение 3'-пролекарства, или которое проявляет активность само по себе. Неограничивающими примерами являются фармацевтически приемлемые соли (альтернативно называемые как физиологически приемлемые соли) и N4-пиримидиновые или N2- и/или N6-пуриновые алкилированные (в частности, диметиламинометиленом) или ацилированные (в частности, ацетилом или аминоацетилом) производные активного соединения. В одном неограничивающем воплощении ацильная группа представляет эфир карбоновой кислоты, в котором некарбонильная группа сложноэфирной группы выбрана из нормального, разветвленного или циклического алкила или низшего алкила, алкоксиалкила, включая метоксиметил, аралкила, включая бензил, арилоксиалкила, такого как феноксиметил, арила, включая фенил, необязательно замещенный галогеном, С 1 С 4 алкилом или С 1-С 4 алкокси, сульфонатных эфиров, таких как алкил- или аралкилсульфонил, включая метансульфонил, фосфата, включая, но не ограничиваясь ими, моно-, ди- или трифосфатный эфир, тритила или монометокситритила, замещенного бензила, триалкилсилила (например, диметил-5 бутилсилила) или дифенилметилсилила. Арильные группы в сложных эфирах необязательно включают фенильную группу. Модификации 3'-пролекарства или исходного соединения и особенно по N4-положению пиримидинила или по N2- и/или N6-положению пурина могут оказывать влияние на биодоступность и скорость метаболизма активных соединений, обеспечивая, таким образом, регуляцию доставки активных соединений. Кроме того, модификации могут оказывать влияние на противовирусную активность соединения,в некоторых случаях повышая активность по сравнению с исходным соединением. Это можно легко оценить при получении производного и тестировании его противовирусной активности методами, описанными ниже, или другим методом, известным специалистам в данной области.IV. Стереохимия Поскольку 1' и 4' углероды сахара (называемые в общем как группа сахара) в нуклеозидах являются хиральными, их неводородные заместители (CH2OR и соответственно пиримидиновое или пуриновое основание) могут находиться либо в цис- (с одной стороны) или транс- (с противоположных сторон) положениях по отношению к кольцевой системе сахара. Следовательно, четыре оптических изомера представлены следующими конфигурациями (при ориентации группы сахара в горизонтальной плоскости так, что первичный кислород, который между С 1' и С 4' атомами находится сзади):или цис (с обеими группами вверх, что соответствует конфигурации природных нуклеозидов, т.е. Dконфигурации),или цис (с обеими группами вниз, что является неприродной конфигурацией,т.е. L-конфигурацией),или транс (с заместителем в С 2 вверх и заместителем в С 5 вниз) иили транс (с заместителем в С 2 вниз и заместителем в С 5 вверх). Нуклеозиды по настоящему изобретению имеют -L-конфигурацию. В предпочтительном воплощении 2'-дезоксиL-нуклеозид вводят по существу в виде одного изомера, т.е. по меньшей мере примерно 95% его находится в определенной стереоконфигурации.V. Комбинированная и чередующаяся терапия При комбинированной терапии эффективные дозы двух или более агентов вводят вместе, в то время как при чередующейся терапии эффективную дозу каждого агента вводят периодически. Дозы будут зависеть от скорости всасывания, инактивации и выведения лекарственного препарата, а также других факторов, известных специалистам в данной области. Следует отметить, что дозы будут также варьировать в зависимости от тяжести состояния у пациента, который подвергается лечению. Кроме того, следует понимать, что для любого определенного субъекта, конкретные дозировки и схемы должны корректироваться в течение времени по необходимости для индивидуума и согласно мнению профессионала, назначающего или наблюдающего за введением композиций. Например, в любом из воплощений, описанных в данном описании, если 3'-пролекарство -L-2'дезоксинуклеозида по настоящему изобретению вводят в комбинации или при чередовании со вторым нуклеозидным или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, который фосфорилируется в активную форму, то в одном воплощении, второе соединение представляет соединение, которое может быть фосфорилировано под действием фермента, который отличается от фермента, который фосфорилирует выбранный' -L-2-нуклеозид по настоящему изобретению in vivo. Примерами киназ являются тимидинкиназа, цитозинкиназа, гуанозинкиназа, аденозиыкиназа, дезоксицитидинкиназа, 5'-нуклеотидаза и дезоксигуанозинкиназа. Таким образом, в одном воплощении изобретение обеспечивает комбинацию двух или более пролекарств нуклеозидов настоящего изобретения, предпочтительно нуклеозидов, которые фосфорилируются под воздействием различных ферментов, или действие которых опосредуется через различные биологические пути. В другом воплощении изобретение обеспечивает по меньшей мере одно пролекарство в комбинации или при чередовании с нуклеозидом, который проявляет активность против гепатита В,включая, но не ограничиваясь им, исходное лекарство любого из пролекарств, определенных в данном описании, т.е. 2'-дезоксиL-нуклеозидов, включая 2'-дезоксиL-цитидин, 2'-дезоксиL-тимин, 2'дезоксиL-аденозин, 2'-дезоксиL-гуанин, 2'-дезоксиL-5-фторцитидин, 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидин, 2',3'-дидезокси-3'-тиа-5-фторцитидин. Альтернативно, соединения по настоящему изобретению также можно вводить в комбинации или при чередовании с любым другим известным агентом против вируса гепатита В, таким как энтецивир, цис-2-гидроксиметил-5-(5-фторцитозин-1-ил)-1,3-оксатиолан, предпочтительно, по существу, в виде (-)-оптического изомера (FTC см. WO 92/14743); (-)-энантиомер цис 2-гидроксиметил-5-(цитозин-1-ил)-1,3-оксатиолана (3 ТС); -D-1,3-диоксалановые пуриновые нуклеозиды, описанные в патентах США 5444063 и 5684010; -D-диоксолановые нуклеозиды, такие как -Dдиоксаланилгуанин (DXG), -D-диоксоланил-2,6-диаминопурин (DAPD) и -D-диоксоланил-6 хлорпурин (АССР), L-FDDC (5-фтор-3'-тиа-2',3'-дидезоксицитидин), L-энантиомеры 3'-фтормодифицированных -2'-дезоксирибонуклеотид-5'-трифосфатов, карбовир, интерферон, пенцикловир и фамцикловир,L-FMAU, фамцикловир, пенцикловир, BMS-200475, бис-пом-РМЕА (адефовир, дипивоксил); лобукавир,ганцикловир или рибаварин; или с любым другим соединением, которое показывает ЕС 50 ниже 15 мкмоль в клетках 2.2.15; или их пролекарствами или фармацевтически приемлемыми солями. Комбинированную или чередующуюся терапию можно также проводить для преодоления резистенткости к лекарственным препаратам. Было установлено, что резистентные к лекарствам варианты вирусов могут появляться вновь после продолжительного лечения противовирусным агентом. Резистентность к лекарственным препаратам обычно появляется в результате мутации гена, который кодирует фермент, используемый при репликации вируса. Эффективность лекарства против гепатита В можно пролонгировать, усилить или восстановить назначением соединения в комбинации или при чередовании со вторым и, возможно, третьим противовирусным соединением, которое индуцирует другую мутацию,чем та, которая была вызвана основным лекарством. Альтернативно, подобной комбинированной или чередующейся терапией могут быть изменены фармакокинетические параметры, биораспределение или другой параметр лекарства. Как правило, комбинированная терапия обычно является предпочтительной по сравнению с чередующейся терапией, поскольку она вызывает множественные одновременные стрессы на вирус. В другом воплощении пролекарство вводят в комбинации или при чередовании с иммуномодулятором или другим фармацевтически активным модификатором репликации вируса, включая биологическое вещество, такое как белок, пептид, олигонуклеотид или гамма-глобулин, включая, но не ограничиваясь ими, интерферон, интерлейкин или антисмысловые олигонуклеотиды для генов, которые экспрессируют или регулируют репликацию вируса гепатита В. Можно применять любой способ чередования, который обеспечивает лечение пациента. Неограничивающие примеры чередования включают 1-6-недельное введение эффективного количества одного агента с последующим введением в течение 1-6 недель эффективного количества второго агента противHBV. Схема чередования может включать периоды без лечения. Обычно комбинированная терапия включает одновременное введение эффективного соотношения доз двух или более агентов против HBV. Ввиду того факта, что HBV часто обнаруживают у пациентов, которые также дают положительную реакцию на анти-НIV-антитела или HIV-антиген, или которые подвергались воздействию HIV, соединения, активные против HBV, раскрытые в данном описании, или их производные или пролекарства можно вводить в соответствующих обстоятельствах в комбинации или при чередовании с препаратами противHIV. Вторым противовирусным агентом для лечения HIV в одном воплощении может быть ингибитор обратной транскриптазы (RTI), который может быть или синтетическим нуклеозидом (NRTI), или ненуклеозидным соединением (NNRTI). В альтернативном воплощении, в случае HIV, второй (или третий) противовирусный агент может быть ингибитором протеазы. В других, воплощениях второе (или третье) соединение может быть аналогом пирофосфата или слитым ингибитором связывания. Перечень данных по резистентности, собранных в условиях in vitro и in vivo, для ряда противовирусных соединений имеется в International Antiviral News, Volume 1(4), International Medical Press 1996. Активные агенты против HBV также можно вводить в комбинации с антибиотиками, другими противовирусными соединениями, противогрибковыми агентами или другими фармацевтическими агентами, назначаемыми для лечения вторичных инфекций.VI. Фармацевтические композиции Людей, страдающих любым из описываемых заболеваний, включая гепатит В, можно лечить введением пациенту эффективного количества 3'-пролекарства -L-2'-дезоксинуклеозида по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в присутствии фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя. Активные вещества можно вводить соответствующим путем, например, перорально, парентерально, внутривенно, внутрикожно, подкожно или местно в жидкой или твердой форме. Активное соединение включают в фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель в количестве, достаточном для доставки пациенту терапевтически эффективного количества соединения для подавления репликации вируса in vivo, не вызывая серьезного токсического действия у пациента, который подвергается лечению. Ингибирующее количество означает количество активного ингредиента,- 22005774 достаточное для проявления ингибирующего действия, что определяется, например, методом, таким как описано в данном описании. Предпочтительная доза соединения для всех указанных выше состояний будет находиться в пределах примерно от 1 до 50 мг/кг, предпочтительно от 1 до 20 мг/кг массы тела в день, обычно от 0,1 до примерно 100 мг на кг массы тела реципиента в день. Диапазон эффективных доз фармацевтически приемлемого пролекарства можно высчитать, основываясь на массе исходного нуклеозида, который вводится. Если пролекарство проявляет активность само по себе, эффективную дозу можно установить, как указано выше, с использованием массы пролекарства или другими способами, известными специалистам в данной области. Обычно соединение вводят в любой разовой подходящей дозированной форме, включая, но не ограничиваясь таковой, содержащей от 7 до 3000 мг, предпочтительно от 70 до 1400 мг активного ингредиента на разовую дозированную форму. Подходящей является дозированная форма для перорального введения, содержащая 50-1000 мг активного ингредиента. В идеале активный ингредиент следует вводить для достижения максимальных концентраций активного соединения примерно от 0,2 до 70 мкМ, предпочтительно примерно от 1,0 до 10 мкМ. Этого можно достичь, например, при внутривенной инъекции 0,1-5% раствора активного ингредиента, необязательно в физиологическом растворе, или при введении в виде болюса активного ингредиента. Концентрация активного соединения в лекарственной композиции будет зависеть от скорости всасывания, инактивации и выведения лекарства, а также других факторов, известных специалистам в данной области. Следует отметить, что дозы будут также варьировать в зависимости от тяжести состояния у пациента, который подвергается лечению. Кроме того, следует понимать, что для любого определенного субъекта конкретные дозировки и схемы должны корректироваться в течение времени по необходимости для индивидуума и согласно мнению профессионала, назначающего или наблюдающего за введением композиций, и приведенные в данном описании пределы концентраций являются только примерными и не предназначены для ограничения объема или применения заявляемой композиции. Активный ингредиент можно вводить один раз или можно разделить на ряд меньших доз, которые следует вводить с различными интервалами времени. Предпочтительным путем введения активного соединения является пероральный. Композиции для перорального введения, как правило, будут включать инертный разбавитель или пищевой носитель. Они могут быть включены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. Для перорального лечебного введения активное соединение может быть включено с эксципиентами и использовано в виде таблеток,пастилок или капсул. В качестве части композиции могут быть включены фармацевтически совместимые связывающие вещества и/или адъюванты. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и тому подобное могут включать любой из следующих ингредиентов или соединения подобной природы: связывающее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, дезинтегратор, такой как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния или стеротес; глидант, такой как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор. Когда единичная дозированная форма представляет капсулу, она может содержать в дополнение к веществам указанного выше типа жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того,единичные дозированные формы могут включать различные другие вещества, которые модифицируют физическую форму дозированной формы, например, оболочки из сахара, шеллака и других агентов для кишечных оболочек. Соединение можно вводить в виде компонента эликсира, суспензии, сиропа, воды, жвачки и тому подобное. Сироп может включать в дополнение к активным соединениям сахарозу в качестве подсластителя и некоторые консерванты, красители и окрашивающие вещества и ароматизаторы. Соединение или его фармацевтически приемлемое производное или соли можно также смешать с другими активными веществами, которые не оказывают отрицательного влияния на желаемое действие,или с веществами, которые дополняют желаемое действие, такими как антибиотики, противогрибковые препараты, противовоспалительные препараты, ингибиторы протеазы или другие нуклеозидные и ненуклеозидные противовирусные агенты. Растворы или суспензии, используемые для парентерального, внутрикожного, подкожного или местного применения, могут включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, жирные масла, полиэтиленгликоли,глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; образующие комплексы агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы,такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для поддержания тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Препарат для парентерального введения может быть помещен в ампулы, одноразовые шприцы или емкости с множественными дозами, изготовленные из стекла или пластмассы. При внутривенном введении предпочтительными носителями являются физиологический раствор или забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS).- 23005774 В предпочтительном воплощении активные соединения готовят с носителями, которые будут защищать соединения от быстрого выделения из организма, такими как композиция для контролируемого высвобождения, включая имплантаты и микрокапсулированные системы доставки. Можно использовать биодеградируемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полиуксусная кислота. Способы получения таких композиций, очевидно, понятны специалистам в данной области. Вещества можно также получить от Alza Corporation. Также в качестве фармацевтически приемлемых носителей предпочтительными являются липосомные суспензии (включая липосомы, направленные к зараженным клеткам с моноклональными антителами к антигенам вируса). Их можно приготовить способами, известными специалистам в данной области,например, описанными в патенте США 4522811. Например, липосомные композиции можно получить растворением соответствующего липида(ов) (таких как стеароилфосфатидилэтаноламин, стеароилфосфатидилхолин, арахадоилфосфатидилхолин и холестерин) в неорганическом растворителе, который затем выпаривают, оставляя тонкую пленку сухого липида на поверхности емкости. Затем в емкость вносят водный раствор активного соединения или его монофосфат, дифосфат и/или трифосфат. Затем емкость вращают вручную для отделения липида от стенок емкости и диспергирования липидных агрегатов, получая тем самым липосомальную суспензию.VII. Способы получения активных соединений А. Способ получения -L-3'-производных -L-нуклеозидов.-L-3-Производные 2'-дезоксинуклеозида можно получить любыми способами, известными в данной области, в частности, известными способами защиты вторичных спиртов ацильными группами, т.е. с помощью ангидрида или с помощью агента сочетания. В качестве неограничивающего примера 3'производные можно получить в результате следующей последовательности реакций:R представляет алкильную или арильную группу,R' и R" представляют обычно используемые защитные группы. Альтернативно, 3'-производное получают из аминоацильной группы. Ключевым исходным соединением для данного способа является подходящий замещенный -L-нуклеозид. -L-Нуклеозид можно купить или можно получить известными способами, включая обычные реакции сочетания с группой Lcaxapa. Данные аминоацильные производные можно получить, сначала защищая 5'-гидроксил подходящей кислородзащитной группой, такой как ацильная или силильная защитная группа, и необязательно защищая любой свободный амин в гетероциклическом или гетероароматическом основании. Затем свободный 3'-гидроксил можно сочетать с N-защищенной - или -аминокислотой. Затем -L-нуклеозид сочетают с аминоацилом, используя обычные реагенты сочетания, которые способствуют сочетанию. Некоторыми неограничивающими примерами реагентов сочетания являются реагенты типа Митсунобу (например, диалкилазодикарбоксилаты, такие как диизопропилазодикарбоксилат и диэтилазодикарбоксилат) с трифенилфосфином или различные типы карбодиимидов. Реакцию сочетания можно проводить при любой температуре, когда достигаются желаемые результаты, т.е. подходящей для протекания реакции с приемлемой скоростью без разложения или избыточного образования побочных продуктов. Можно выбрать любой растворитель для реакции, при котором можно достичь необходимой температуры и который может солюбилизировать компоненты реакции. Неограничивающими примерами являются любые апротонные растворители, включая, но не ограничиваясь ими, алкильные или галогеналкильные растворители, такие как гексан, циклогексан, дихлорметан или дихлорэтан, толуол, ацетон,этилацетат, дитианы, ТГФ, диоксан, ацетонитрил, диэтиловый эфир, пиридин, диметилформамид (ДМФ),диметилсульфоксид (ДМСО), диметилацетамид или любая их комбинация.- 24005774 Схема 1 представляет неограничивающий пример получения -L-3'-аминоацилнуклеозида из Lдезоксирибонуклеозида. Схема 1-L-5-Производные -L-нуклеозида можно получить любыми способами, известными в данной области, в частности, известными способами защиты "первичных спиртов ацильными группами, т.е. с помощью ангидрида или с помощью агента сочетания. В качестве неограничивающего примера -L-5'производные можно получить в результате следующей последовательности реакций:R представляет алкильную или арильную группу,R' представляет обычно используемую защитную группу. В предпочтительном воплощении 5'-производное получают из аминоацильной группы. Ключевым исходным соединением для данного способа является подходящий замещенный -L-нуклеозид. -LНуклеозид можно купить или можно получить известными способами, включая обычные реакции сочетания с группой L-caxapa, такого как дезоксирибоза. Аминоацильные производные можно получить избирательным сочетанием аминокислоты с -L-нуклеозидом, предпочтительно без какой-либо дополнительной защиты нуклеозида. Реакцию сочетания можно проводить с использованием подходящих реагентов сочетания, которые способствуют сочетанию. Некоторыми неограничивающими примерами реагентов сочетания являются реагенты типа Митсунобу (например, диалкилазодикарбоксилаты, такие как диизопропилазодикарбоксилат и диэтилазодикарбоксилат) с трифенилфосфином или различные типы карбодиимидов. Реакцию сочетания можно проводить при любой температуре, когда достигаются желаемые результаты, т.е. подходящей для протекания реакции с приемлемой скоростью без разложения или избыточного образования побочных продуктов. Можно выбрать любой растворитель для реакции, при котором можно достичь необходимой температуры и который может солюбилизировать компоненты реакции. Неограничивающими примерами являются любые апротонные растворители, включая, но не ограничиваясь ими, алкильные или галогеналкильные растворители, такие как гексан, циклогексан, дихлорметан или дихлорэтан, толуол, ацетон,этилацетат, дитианы, ТГФ, диоксан, ацетонитрил, диэтиловый эфир, пиридин, диметилформамид (ДМФ),диметилсульфоксид (ДМСО), диметилацетамид или любая их комбинация. Схема 2 представляет неограничивающий пример получения -L-5'-аминоацилнуклеозида из Lдезоксирибонуклеозида. Схема 2-L-3,5-бис-О-Производные -L-нуклеозида можно получить любыми способами, известными в данной области, в частности, известными способами защиты первичных и вторичных спиртов ацильными группами, т.е. с помощью ангидрида или с помощью агента сочетания. В качестве неограничивающего примера 3',5'-бис-О-производные можно получить в результате следующей последовательности реакций:R представляет алкильную или арильную группу. В предпочтительном воплощении 3',5'-бис-О-производное получают из аминоацильной группы. Ключевым исходным соединением для данного способа является подходящий замещенный -Lнуклеозид. 3',5'-бис-О-Производные -L-нуклеозидов можно купить или можно получить известными способами, включая обычные реакции сочетания с группой L-caxapa, такого как дезоксирибоза. Затем свободные 3'- и 5'-гидроксильные группы можно сочетать с N-защищенной -или -аминокислотой. Реакцию сочетания можно проводить с использованием подходящих реагентов сочетания, которые способствуют сочетанию. Некоторыми неограничивающими примерами реагентов сочетания являются реагенты типа Митсунобу (например, диалкилазодикарбоксилаты, такие как диизопропилазодикарбоксилат и диэтилазодикарбоксилат) с трифенилфосфином или различные типы карбодиимидов. Реакцию сочетания можно проводить при любой температуре, когда достигаются желаемые результаты, т.е. подходящей для протекания реакции с приемлемой скоростью без разложения или избыточного образования побочных продуктов. Можно выбрать любой растворитель для реакции, при котором можно достичь необходимой температуры и который может солюбилизировать компоненты реакции. Неограничивающими примерами являются любые апротонные растворители, включая, но не ограничиваясь ими, алкильные или галогеналкильные растворители, такие как гексан, циклогексан, дихлорметан или дихлорэтан, толуол, ацетон,этилацетат, дитианы, ТГФ, диоксан, ацетонитрил, диэтиловый эфир, пиридин, диметилформамид (ДМФ),диметилсульфоксид (ДМСО), диметилацетамид или любая их комбинация. Схема 3 представляет неограничивающий пример получения -L-3',5'-диаминоацилнуклеозида изD. Необязательный способ удлинения аминоацильной группы. Указанные в заголовке соединения можно получить взаимодействием 3'- и 5'-гидроксильных групп с подходящим производным, таким как ацил, и, в частности, аминоацильной группой. Если нуклеозид превращают в его производное с помощью аминоацильной группы, желательно затем сочетать свободный амин с N-защищенной - или -аминокислотой. Реакцию сочетания можно проводить с использованием подходящих реагентов сочетания, которые способствуют сочетанию. Некоторыми неограничивающими примерами реагентов сочетания являются реагенты типа Митсунобу (например, диалкилазодикарбоксилаты, такие как диизопропилазодикарбоксилат и диэтилазодикарбоксилат) с трифенилфосфином или различные типы карбодиимидов.- 26005774 Реакцию сочетания можно проводить при любой температуре, когда достигаются желаемые результаты, т.е. подходящей для протекания реакции с приемлемой скоростью без разложения или избыточного образования побочных продуктов. Можно выбрать любой растворитель для реакции, при котором можно достичь необходимой температуры и который может солюбилизировать компоненты реакции. Неограничивающими примерами являются любые апротонные растворители, включая, но не ограничиваясь ими, алкильные или галогеналкильные растворители, такие как гексан, циклогексан, дихлорметан или дихлорэтан, толуол, ацетон,этилацетат, дитианы, ТГФ, диоксан, ацетонитрил, диэтиловый эфир, пиридин, диметилформамид (ДМФ),диметилсульфоксид (ДМСО), диметилацетамид или любая их комбинация. Е. Необязательный способ получения производных гетероароматического или гетероциклического основания. Указанные в заголовке соединения можно получить необязательной защитой свободной аминогруппы в гетероциклическом или гетероароматическом основании, например, N4-цитозине, N6-аденине или N2-гуанине. Например, амин можно защитить ацильной группой или диалкиламинометиленовой группой по следующей общей схеме: Защиту можно проводить при любой температуре, когда достигаются желаемые результаты, т.е. подходящей для протекания реакции с приемлемой скоростью без разложения или избыточного образования побочных продуктов. Можно выбрать любой растворитель для реакции, при котором можно достичь необходимой температуры и который может солюбилизировать компоненты реакции. Неограничивающими примерами являются любые апротонные растворители, включая, но не ограничиваясь ими, алкильные или галогеналкильные растворители, такие как гексан, циклогексан, дихлорметан или дихлорэтан, толуол, ацетон,этилацетат, дитианы, ТГФ, диоксан, ацетонитрил, диэтиловый эфир, пиридин, диметилформамид (ДМФ),диметилсульфоксид (ДМСО), диметилацетамид или любая их комбинация. Затем свободную 3'-гидроксильную группу можно сочетать с N-защищенной - или -аминокислотой. Реакцию сочетания можно проводить с использованием соответствующих реагентов сочетания, которые способствуют сочетанию. Некоторыми неограничивающими примерами реагентов сочетания являются реагенты типа Митсунобу (например, диалкилазодикарбоксилаты, такие как диизопропилазодикарбоксилат и диэтилазодикарбоксилат) с трифенилфосфином или различные типы карбодиимидов. Реакцию сочетания можно проводить при любой температуре, когда достигаются желаемые результаты, т.е. подходящей для протекания реакции с приемлемой скоростью без разложения или избыточного образования побочных продуктов. Можно выбрать любой растворитель для реакции, при котором можно достичь необходимой температуры и который может солюбилизировать компоненты реакции. Неограничивающими примерами являются любые апротонные растворители, включая, но не ограничиваясь ими, алкильные или галогеналкильные растворители, такие как гексан, циклогексан, дихлорметан или дихлорэтан, толуол, ацетон,этилацетат, дитианы, ТГФ, диоксан, ацетонитрил, диэтиловый эфир, пиридин, диметилформамид (ДМФ),диметилсульфоксид (ДМСО), диметилацетамид или любая их комбинация. В альтернативном воплощении N4- или N6-ацильное производное получают из аминоацильной группы, и его можно получить в результате следующей последовательности реакций при необязательной защите свободных гидроксильных групп, с последующей реакцией конденсации с соответствующим образом защищенным аминоэфиром и удалением гидроксилзащитных групп, если необходимо.-L-dC (1 г, 4,40 ммоль) растворяли в сухом пиридине (44 мл). После временной защиты триметилсилильной группой (TMSCl, 3,34 мл, 26,4 ммоль), с последующим добавлением mMTrCl (3,38 мг, 11 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (DMAP, 540 мг, 4,40 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 3 суток при комнатной температуре A. Nyilas; С. Glemarec; J. Chattopadhyaya; Tetrahedron Lett.- 27005774 1990, 46, 2149-2164. После экстракции бикарбонатом натрия органический слой промывали водой, упаривали и растворяли в диоксане (40 мл). Добавляли по каплям водный аммиак (8,5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. После отгонки летучих веществ твердый остаток очищали на колонке с силикагелем элюент: ступенчатый градиент МеОН (0-10%) в СН 2 Сl2 с получением желаемого соединения 1 (1,02 г, 46,5%) в виде пены. 1 Н-ЯМР (ДMCO-d6)м.д. 8,39 (шир.с, 1 Н, NH, D2O обмениваемый), 7,70 (д, 1 Н, H-6, J=7,3 Гц), 7,46,8 (м, 14 Н, (С 6 Н 5)2 С(С 6 Н 4)ОСН 3), 6,23 (д, 1 Н, H-5, J=7,3 Гц), 6,02 (т, 1 Н, Н-1', J=6,5 Гц), 5,16 (д, 1 Н, ОH3', J=3,8 Гц, D2O заменяемый), 4,9 (шир.с, 1 Н, ОН-5', D2O заменяемый), 4,1 (м, 1 Н, H-3'), 3,7 (м, 4 Н, Н-4',ОСН 3), 3,5 (м, 2 Н, H-5', H-5"), 2,1-1,8 (2 м, 2 Н, H-2', Н-2");P.De Miranda; T. Burnette; Т.A. Krenitsky; Antiviral Chem. Chemother. 1992, 3, 157-164. Раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 40 ч в реакционную смесь вносили еще DMAP (37 мг, 0,3 ммоль), Boc-Val-OH (587 мг, 2,7 ммоль) и DCC (660 мг, 3,2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 40 ч. Смесь фильтровали и ДМФ удаляли из фильтрата при пониженном давлении и остаток хроматографировали на колонке с силикагелем элюент: ступенчатый градиент МеОН (0-10%) в СН 2 Сl2 с получением желаемого соединения 2 (515 мг, 37%) в виде пены. 1 Н-ЯМР (ДMCO-d6)м.д. 8,44 (шир.с, 1 Н, NH, D2O заменяемый), 7,7-6,8 (м, 15 Н, Н-6 иFAB0, (GT) m/e 1395 (2M-H)-, 697 (М-Н)-, 425 (M-mMTr)-; 382 (В)-; 216 (Boc-Val-H)-; FAB0 (GT) 384 (В+2 Н)+, 273 (mMTr)+; 57 (СН 3)3 С)+; УФ (EtOH95) max = 279 нм; max = 249 нм. Пример 3. Гидрохлорид 5'-L-валинового эфира 2'-дезоксиL-цитидина (3, фиг. 1). Соединение 2 (500 мг, 0,715 ммоль) растворяли в 20% растворе трифторуксусной кислоты в CH2Cl2(25 мл) и добавляли триизопропилсилан (1,47 мл, 71,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и валиновый эфир осаждали в Et2O в виде трифторацетата. После нескольких совместных выпариваний с водой осадок растворяли в воде (2 мл), обрабатывали насыщенным раствором НСl в диоксане (20 мл) и выпаривали при пониженном давлении. Данную обработку повторяли три раза и в конце желаемое вещество 3 осаждали в эфире (207 мг, 73%) в виде гидрохлорида. 1 Н-ЯМР (ДMCO-d6)м.д. 9,7 (шир.с, 1 Н, 1/2NH2, D2O заменяемый), 8,6 (шир.с, 4 Н, 1/2NH2, NH3,D2O заменяемый), 7,98 (д, 1 Н, Н-6, J=7,8 Гц), 6,17 (д, 1 Н, Н-5, J=7,8 Гц), 6,11 (пт, 1 Н, Н-2'), 5,5 (шир.с,1 Н, ОН-3', D2O заменяемый), 4,4 (м, 2 Н, H-5', H-5"), 4,3 (м, 1 Н, Н-3'), 4,2-4,0 (м, 2 Н, Н-4', СH), 3,8-3,9,3,7 (с, 3 Н, ОСН 3), 2,3-2,1 (м, 3 Н, H-2', Н-2", СН), 0,94 (дд, 6 Н, (СН 3)2 СН, J=3,7 и 6, 6 Гц);max = 255 нм ( 7600); ВЭЖХвремя удерживания = 8,37 мин (градиент от 0 до 50% CH3N в 20 мМ триэтиламмониевом ацетатном буфере в течение 30 мин со скоростью потока 1 мл/мин). Пример 4. N4-ацетил-2'-дезоксиL-цитидин (4, фиг. 2). К суспензии нуклеозида, -L-dC (415 мг, 1,83 ммоль) в N,N-диметилформамиде (9,2 мл) добавляли уксусный ангидрид (207 мкл, 2,20 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч [V.Bhat; B.G. Ugarkar; V.A. Sayeed, K. Grimm; N. Kosora; P.A. Domenico; E. Stocker, NucleosidesNucleotides, 1989, 8(2), 179-183]. После удаления ДМФ при пониженном давлении полученный остаток очищали колоночной хроматографией [элюент: 15% МеОН в CH2Cl2] с получением желаемого соединения (310 мг, 63%), которое кристаллизовали из этанола; т.пл. 128-170 С; 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6)м.д. 10,86 (с, 1 Н, NH, D2O заменяемый), 8,31 (д, 1 Н, Н-6, J=7,5 Гц), 7,18 (д,1 Н, Н-5, J=7,5 Гц), 6,09 (т, 1 Н, Н-1', J=6,3 Гц), 5,25 (д, 1 Н, ОН-3', D2O заменяемый, J=4,2 Гц), 5,03 (т, 1 Н,ОН-5', D2O заменяемый, J=5,0 Гц), 4,1-4,2 (м, 1 Н, Н-3'), 3,8 (м, 1 Н, Н-4'), 3,4-3,6 (м, 2 Н, 2 Н, Н-5', Н-5"),2,2-2,3 (м, 1 Н, Н-2'), 2,08 (с, 3 Н, СН 3), 2,0-1,9 (м, 1 Н, Н-2");(3 М+Н)+, 539 (2 М+Н)+, 362 (M+G+H)+, 270 (М+Н)+, 154 (В+2 Н)+, 117 (S)+; УФ (Н 2 О)mах = 297 нм ( 8300); min = 270 нм ( 3500); mах = 245 нм ( 14400); min = 226 нм ( 5800); []D20 -81,31 (с=1,07 в ДМСО). Пример 5. N4[(Диметиламино)метилен]-2'-дезоксиL-цитидин (5, фиг. 3). Указанное в заголовке соединение получали опубликованным способом, разработанным для получения соответствующего D-энантиомера [S.G. Kerr and T.I. Kalman, J. Pharm. Sci. 1994, 83, 582-585]. Рас- 28005774 твор L-dC (500 мг, 2,20 ммоль) в ДМФ (4,8 мл) обрабатывали диметилацеталем диметилформамида (2,8 мл, 21,08 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор упаривали при пониженном давлении и совместно выпаривали с этанолом. Кристаллизация из смеси этанол/эфир давала указанное в заголовке соединение (501,2 мг, 81%) в виде светло-желтых кристаллов. Т.пл. 174-176 С (по литературным данным: 188-190 С для D-энантиомера); 1 Н-ЯМР (ДMCO-d6)м.д. 8,60 (с, 1 Н, N=CH), 8,00 (д, 1 Н, Н-6), 6,15 (т, J=6,6 Гц, 1 Н, Н-1'), 5,96 (д,J=7,2 Гц, 1 Н, Н-5), 5,22 (д, J=4,2 Гц, 1 Н, ОН-3'), 5,01 (т, J=5,2 Гц, 1 Н, ОН-5'), 4,20 (м, 1 Н, Н-4'), 3,80 (м,1 Н, Н-3'), 3,56 (м, 2 Н, Н-5' и Н-5"), 3,15 и 3,02 (2 с, 3 Н и 3 Н, N(CH3)2), 2,22-1,90 (2 м, 1 Н и 1 Н, Н-2' и Н-2");FAB0, (GT) 847 (3 М+Н)+, 565 (2 М+Н)+, 283 (М+Н); FAB0, (GT) m/z 599 (2M+Cl)-, 317 (М+Сl)-,165 (В)-. Пример 6. 3',5'-ди-О-ацетил-2'-дезоксиL-цитидин (6, фиг. 4). Указанное в заголовке соединение синтезировали в одну стадию, исходя из L-dC и следуя способу,разработанному Breiner et al. [R.G. Breiner; W. Rose; J.A. Dunn; J.E. Mae Diarmid and J. Bardos; J. Med.Chem. 1990, 33, 2596-2603] для получения D-энантиомера. Раствор L-dC (765 мг, 3,37 ммоль) и ацетилхлорид (960 мкл, 13,48 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (4,8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли сухой хлороформ (3,5 мл) и перемешивание продолжали в течение 24 ч. Раствор упаривали при пониженном давлении и совместно выпаривали с этанолом. Кристаллизация из этанола давала 78% желаемого соединения, т.пл. 192-193 С (по литературным данным: 187189 С для D-энантиомера [Breiner et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 2596-2603]); 1 Н-ЯМР (ДMCO-d6)м.д. 9,8 и 8,7 (2 шир.с, 3H, NH3+, D2O заменяемый), 8,0 (д, 1 Н, Н-6 J=7,8 Гц),6,18 (д, 1 Н, Н-5, J=7,8 Гц), 6,08 (т, 1 Н, Н-1', J=6,7 Гц), 5,2 (м, 1 Н, Н-3'), 4,3-4,1 (м, 3 Н, H-4', Н-5', Н-5"),2,4-2,5 (м, 2 Н, H-2', Н-2"), 2,06 и 2,03 (2 с, 6 Н, 2 СН 3);(с=1,02 в ДМСО); УФ (MeOH)max = 277 нм ( 9900); min = 246 нм ( 5000). Пример 7. 3',5'-L-N-(трет-бутоксикарбонил)валиновый диэфир 2'-дезоксиL-цитидина (9, фиг. 5). Раствор N4-[(диметиламино)метилен]-2'-дезоксиL-цитидина (7,500 мг, 1,77 моль) в ДМФ (35 мл) обрабатывали Boc-Val-OH (1,31 г, 6,03 ммоль), DMAP (86,5 мг, 0,71 ммоль), гидрохлоридом 1-(3 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC) (1,36 г, 7,09 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Добавляли дополнительные количества Boc-Val-OH (655 мг, 3,01 ммоль),DMAP (43,2 мг, 0,35 ммоль), EDC (680 мг, 3,55 ммоль) и раствор перемешивали еще в течение 20 ч. После упаривания при пониженном давлении остаток растворяли в CH2Cl2 и экстрагировали несколько раз водой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили (Na2SO4) и упаривали при пониженном давлении с получением 8 в виде сырого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Остаток растворяли в диоксане (18 мл), обрабатывали 26% водным раствором NH4OH и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор упаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием ступенчатого градиента МеОН (0-5%) в СН 2 Сl2 с получением указанного в заголовке соединения (698,7 мг,58% из 9). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6)м.д. 7,58 (д, 1 Н, Н-6), 7,29-7,18 (м, 4 Н, NH-Boc и NH2), 6,20 (т, J=6,6 Гц, 1 Н,Н-1'), 5,75 (д, J=7,3 Гц, 1 Н, Н-5), 5,20 (шир.с, 1 Н, Н-3'), 4,29 (м, 2 Н, Н-5' и Н-5"), 4,14 (шир.с, 1 Н, Н-4'),3,86 (м, 2 Н, CH-NH-Boc), 2,31-2,21 (м, 2 Н, Н-2' и Н-2"), 2,13-1,98 (м, 2 Н, CH(iPr, 1,38 и 1,36 (2 с, 18 Н,tBu), 0,88 и 0,85 (2 д, J=6, 8 Гц, 12 Н, СН(СН 3)2); 13 С-ЯМР (ДMCO-d6)м.д. 172,67 и 172,46, 166,41, 156,64 и 155,70, 141,39, 95,43, 85,78, 82,03, 79,14,75,57, 64,90, 60,37 и 60,11, 37,40, 30,33, 29,00, 19,83-19,12;FAB0 (GT) 626 (М+Н)+, 112 (В+2 Н)+, 255 (М-Вос)+; FAB0, (GT) m/z 1249 (2M-H)-, 624 (М-Н)-. Пример 8. Гидрохлорид 3,5'-L-валинового эфира 2'-дезоксиL-цитидина (10, фиг. 5). Раствор 9 (675 мг, 1,08 ммоль) в диоксане (30 мл) обрабатывали раствором 26% НСl в диоксане (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч 55 мин. Полученную белую суспензию упаривали при пониженном давлении. Белый твердый остаток растворяли в минимальном количестве МеОН и осаждали в эфире с получением указанного в заголовке соединения 10) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 187 С (с разложением); 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6)м.д. 9,79 (шир.с, 1 Н, 1/2NH2), 8,72 (шир.с, 7 Н, 1/2NH2 и NH3+), 8,04 (д, 1 Н, Н 6), 6,21 (д, J=7,8 Гц, 1 Н, Н-5), 6,16 (т, J=6,9 Гц, 1 Н, Н-1'), 5,39 (м, 1 Н, Н-3'), 4,50-4,40 (м, 3 Н, Н-4', Н-5' и Н-5"), 3,90 (2 шир.д, 2 Н, CH-NH3+), 2,63-2,50 (2 м, 2 Н, Н-2' и Н-2"), 2,21 (м, 2 Н, CH(iPr, 1,02-0,94 (м,12 Н, СН(СН 3)2); 13 С-ЯМР (ДМСО-d6)м.д. 169,50 и 168,94, 161,02, 148,50, 145,26, 95,18, 87,19, 82,15, 76,14, 65,77 и 65,59, 58,12 и 58,07, 37,00, 30,16, 19,26-18,51;- 29005774 Смесь L-dC (1,80 г, 7,92 ммоль) и триэтиламина (8,8 мл, 63,14 ммоль) в безводном ТГФ (80 мл) обрабатывали хлортриметилсиланом (6 мл, 47,28 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили добавлением водного насыщенного раствора NH4Cl (26 мл) и воды (10 мл). Водный слой экстрагировали три раза EtOAc. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na2SO4) и упаривали при пониженном давлении с получением сырой светло-желтой маслянистой пены, содержащей 11, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Данный остаток растворяли в СН 2 Сl2 (104 мл), обрабатывали N-(третбутоксикарбонил)-L-валином (Boc-Val-OH, 1,72 г, 7,90 ммоль), гексафторфосфатом бензотриазол-1 илокси-трис(диметиламино)фосфония (ВОР, 4,20 г, 9,50 ммоль), триэтиламином (2,2 мл, 15,78 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Раствор разбавляли EtOAc и дважды экстрагировали насыщенным раствором NаНСО 3. Органический слой сушили (Na2SO4) и упаривали при пониженном давлении с получением 12 в виде сырого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Данный остаток растворяли в диоксане (80 мл), обрабатывали 26% водным раствором NH4OH и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч 45 мин. Раствор упаривали при пониженном давлении, совместно выпаривали с абсолютным EtOH и остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием ступенчатого градиента МеОН (5-10%) в CH2Cl2, получая указанное в заголовке соединение 13 в виде пены (1,64 г, выход в целом 48,5%). 1 Н-ЯМР (ДMCO-d6)м.д. 10,88 (с, 1 Н, NH-4), 8,40 (д, 1 Н, Н-6), 7,26 (д, J=7,4 Гц, 1 Н, Н-5), 7,06 (д,J=8,2 Гц, 1 Н, CH-NH-Boc), 6,15 (т, J=6,3 Гц, 1 Н, Н-1'), 5,32 (д, J=4,2 Гц, 1 Н, ОН-3'), 5,09 (т, J=5,2 Гц, 1 Н,ОН-5' ), 4,27 (м, 1 Н, Н-3), 4,06 (пт, J=7,5 Гц, 1 Н, CH-NH-Boc), 3,91 (м, 1 Н, Н-4'), 3,63 (м, 2 Н, Н-5' и Н-5"),2,35 (м, 1 Н, Н-2"), 2,06 (м, 2 Н, Н-2' и СН(СН 3)2), 1,43 (с, 9 Н, tBu), 0,92 (пт, J=6, 6 Гц, 6 Н, СН(СН 3)2); 13 С-ЯМР (ДMCO-d6)м.д. 174,41, 162,94, 156,47, 155,24, 146,10, 96,06, 88,79, 87,10, 79,09, 70,75,61,78, 61,55, 41,74, 30,63, 29,02, 19,91 и 19,10;FAB 0 (GT) 853 (2 М+Н)+, 427 (М+Н)+, 311 (В+2 Н)+, 255 (М-Вос)+; FAB0, (GT) m/z 851 (2M-H)-,425 (М-Н)-, 309 (В)-. Пример 10. 3',5'-N4-Тривалил-2'-дезоксицитидин (14, фиг. 7). Исходное соединение, 3',5'-N4-три(Вос-валил)-2'-дезоксицитидин растворяли в СН 2 Сl2, но поскольку имелось нерастворимое вещество, пробу профильтровывали через перлит. Это приводило к увеличению объема используемого CH2Cl2. При перемешивании добавляли реагент HCl/диоксан. В течение нескольких секунд можно было наблюдать некоторое выделение пузырьков в растворе, и затем смесь становилась мутной. Смесь перемешивали при комнатной температуре примерно в течение 1 ч. В течение этого времени осадок становился более кристаллическим. Смесь быстро фильтровали, остаток на фильтре промывали СН 2 Сl2 и затем его сушили с использованием насоса, получая 0,16 мг (69%) кремовобелых кристаллов. Реагенты и условия более детально описаны ниже в табл. 1. Таблица 1 Пример 11. Метод анализа ВЭЖХ для ди-Вос-валил-2'-dC и ди-Вос-валил-2'-dU. Готовили пробу с концентрацией 1,0 мг/мл растворением желаемого соединения в абсолютном этаноле. Затем раствор разбавляли раствором, который содержал 50% метанола и 50% КН 2 РО 4 (0,015 М,рН=3,30-3,50), пока не получали концентрацию 0,16 мг/мл. (Примечание: все используемые растворители дегазировали перед применением.) 20 мкл раствора сразу же наносили на колонку ВЭЖХ производства WATERS (NOVAPAK C18 - 4 пм - 3,9150 мм). Скорость потока устанавливали на 1 мл/мин при температуре колонки 35 С. Для детектирования соединений длину волны устанавливали на 275 нм для диВос 2'dС, 260 нм для ди-Boc2'dU и 204 нм для примесей через 15 мин. Колонку элюировали КН 2 РО 4(0,015 М, рН 3,30-3,50, доведенным 10% Н 3 РО 4 об./об.) в насосе А и чистым ацетонитрилом для ВЭЖХ в насосе В. Градиент представлен в табл. 2.