Ингибиторы клеточной адгезии

Формула / Реферат | Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Код ссылки

Номер патента: 5526

Опубликовано: 28.04.2005

Авторы: Адамс Стивен П., Зенг Зонгли, Энзингер Кэрол Л

Скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Ингибитор VLA-4 общей формулы (1)

Рисунок 1

где A включает VLA-4 детерминанту специфичности, которая не сообщает IIb/IIIa активность и представляет собой фрагмент, выбранный из группы, включающей C_1-10алкилкарбониламинозамещенный C_1-10алкил, арилкарбониламинозамещенный C_1-10алкил, ариламинокарбонилзамещенный C_1-10алкил, ариламинокарбонил, арилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, арилкарбонилзамещенный арил C_1-10алкилкарбониламино, арилкарбониламинозамещенный арил C_1-10алкилкарбониламино, арилмочевиназамещенный арил C_1-10алкилкарбониламино, гетероариламидозамещенный арил C_1-10алкилкарбониламино и арилмочевиназамещенная арилмочевина,

где A¹ выбирают из группы, включающей NR¹, O, S, (CR¹R²)_r и N[(CR¹R²)_m(C=Y)A²R¹];

A² выбирают из группы, включающей O, NR², S и (CR¹R²)_r;

X выбирают из группы, включающей CH₂, O и S;

Y обозначает H₂ или O;

r = 0, 1;

n = 0-5;

m = 1-4;

W выбирают из группы, включающей CO₂H, SO₃H, PO₄H₂, тетразол и H;

Z обозначает CO или (CR¹R²)_n;

R¹ и R² независимо друг от друга выбирают из группы, включающей H, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, аралкил, гетероцикл; алкил, необязательно замещенный циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероциклом, алкенилом, алкинилом, алкоксилом, гидроксилом, галогеном, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонилом и карбоксамидом;

R³ аналогичен R¹ или обозначает боковые цепи аминокислоты;

R⁵ и R⁶ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей H, OR¹, галоген, алкил, SR¹, NZR¹² и NR¹R²;

R¹² выбирают из группы, включающей H, алкил, циклоалкенил, арил, аралкил, гетероцикл; алкил, необязательно замещенный циклоалкилом, гетероциклом, алкоксилом, гидроксилом, галогеном, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонилом, карбоксамидом и аралкокси, причем в вышеуказанных определениях алкил является C_1-10алкилом;

алкенил является C_2-10алкенилом;

алкинил является C_2-10алкинилом;

циклоалкил является C_3-12циклоалкильным радикалом, который может содержать до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, циано, карбокси, карбоалкокси, Ar'-замещенного алкила, Ar'-замещенного алкенила или алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Ar'-замещенного алкокси, Ar'-замещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенного алкиламино, Ar'-замещенного алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенного карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Ar'-замещенного ацила, Ar'-замещенного алкилкарбонилокси, Ar'-замещенного карбониламино, Ar'-замещенного окси, Ar'-замещенного амино, Ar'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Ar'-замещенного алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Ar'-замещенного алкоксикарбониламино, Ar'-замещенного оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Ar'-сульфонил)амино, Ar'-замещенного алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, N-алкилгуанидино, N-Ar'гуанидино, N,N-(Ar',алкил), N,N-(Ar',Ar')-гуанидино, N,N-диалкилгуанидино, N,N,N-триалкилгуанидино, N-алкилмочевины, N,N-диалкилмочевины, N,Ar'мочевины, N,N-(Ar',алкил)мочевины, N,N-(Ar')₂мочевины, аралкоксикарбонилзамещенного алкила, аралкиламинокарбонила и тиоарилокси; в которых Ar', независимо, представляет собой арил, содержащий до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, 1,2-диоксиметилена, диоксиэтилена, алкокси, алкенокси, алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, алкилкарбокси, алифатического или ароматического ацила, алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, алкилсульфониламино, N-алкил или N,N-диалкилмочевины;

циклоалкенил является C_4-8циклическим карбоциклом, содержащим одну или более двойных связей, и может содержать до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, циано, карбокси, карбоалкокси, Ar'-замещенного алкила, Ar'-замещенного алкенила или алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Ar'-замещенного алкокси, Ar'-замещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенного алкиламино, Ar'-замещенного алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенного карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Ar'-замещенного ацила, Ar'-замещенного алкилкарбонилокси, Ar'-замещенного карбониламино, Ar'-замещенного окси, Ar'-замещенного амино, Ar'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Ar'-замещенного алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Ar'-замещенного алкоксикарбониламино, Ar'-замещенного оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Ar'-сульфонил)амино, Ar'-замещенного алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, N-алкилгуанидино, N-Ar'гуанидино, N,N(Ar',алкил), N,N-(Ar',Ar')-гуанидино, N,N-диалкилгуанидино, N,N,N-триалкилгуанидино, N-алкилмочевины, N,N-диалкилмочевины, N,Ar'мочевины, N,N-(Ar', алкил)мочевины, N,N-(Ar')₂ мочевины, аралкоксикарбонилзамещенного алкила, аралкиламинокарбонила и тиоарилокси; в которых Ar' имеет значения, определенные выше;

арил является карбоциклической или гетероциклической ароматической группой, выбранной из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, азуленила, флуоренила, антраценила, фурила, тиенила, пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, 2-пиразолидинила, пиразолидинила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1,3,5-тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила, 3H-индолила, индолинила, бензо[b]фуранила, 2,3-дигидробензофуранила, бензо[b]тиофенила, 1H-индазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, 4H-хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8-нафтиридинила, пиперидинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила, феноксазинила и пиразоло [1,5-c]триазинила; и может содержать до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, циано, карбокси, карбоалкокси, Ar'-замещенного алкила, Ar'-замещенного алкенила или алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Ar'-замещенного алкокси, Ar'-замещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенного алкиламино, Ar'-замещенного алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенного карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Ar'-замещенного ацила, Ar'-замещенного алкилкарбонилокси, Ar'-замещенного карбониламино, Ar'- замещенного окси, Ar'-замещенного амино, Ar'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Ar'-замещенного алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Ar'-замещенного алкоксикарбониламино, Ar'-замещенного оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Ar'-сульфонил)амино, Ar'-замещенного алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, N-алкилгуанидино, N-Ar'гуанидино, N,N(Ar',алкил), N,N-(Ar',Ar')-гуанидино, N,N-диалкилгуанидино, N,N,N-триалкилгуанидино, N-алкилмочевины, N,N-диалкилмочевины, N,Ar'мочевины, N,N-(Ar', алкил)мочевины, N,N-(Ar')₂мочевины, аралкоксикарбонилзамещенного алкила, аралкиламинокарбонила и тиоарилокси; в которых Ar' имеет значения, определенные выше;

аралкил является арилзамещенным алкилом, в котором арил и алкил определены выше;

алкокси является радикалом простого алкильного эфира, в котором алкил определен выше;

алкенокси является радикалом простого алкенильного эфира, в котором алкенил определен выше;

алкинилокси является радикалом простого алкинильного эфира, в котором алкинил определен выше;

тиоалкилокси является радикалом простого алкильного тиоэфира, в котором алкил определен выше;

алкиламино является моно- или диалкилзамещенным аминорадикалом, в котором алкил определен выше;

алкениламино является моно- или диалкенилзамещенным аминорадикалом, в котором алкенил определен выше;

алкиниламино является моно- или диалкинилзамещенным аминорадикалом, в котором алкинил определен выше;

арилокси является радикалом простого арильного эфира, где арил определен выше;

ариламино является радикалом формулы арил-NH-, где арил определен выше;

биарил является радикалом формулы арил-арил-, в котором арил определен выше;

тиоарил является радикалом простого арильного тиоэфира, в котором алкил определен выше;

арилконденсированный циклоалкил является циклоалкильным радикалом, который имеет два общих атома с арильным радикалом, где циклоакил и арил определены выше;

алифатический ацил является радикалами формул алкил-CO-, алкенил-CO- или алкинил-CO-, в которых алкил, алкенил и алкинил определены выше;

ароматический ацил или ароил является радикалом формулы арил-CO-, в котором арил определен выше;

гетероцикл или гетероциклическое кольцо является неароматическим 3-10-членным кольцом, содержащим по крайней мере один эндоциклический атом N, O, S; и может содержать до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, арила, циано, карбокси, карбоалкокси, Ar'-замещенного алкила, Ar'-замещенного алкенила или алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Ar'-замещенного алкокси, Ar'-замещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенного алкиламино, Ar'-замещенного алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенного карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Ar'-замещенного ацила, Ar'-замещенного алкилкарбонилокси, Ar'-замещенного карбониламино, Ar' - замещенного окси, Ar'-замещенного амино, Ar'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Ar'-замещенного алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Ar'-замещенного алкоксикарбониламино, Ar'-замещенного оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Ar'-сульфонил)амино, Ar'-замещенного алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, N-алкилгуанидино, N-Ar'гуанидино, N,N(Ar', алкил), N,N-(Ar',Ar')-гуанидино, N,N-диалкилгуанидино, N,N,N-триалкилгуанидино, N-алкилмочевины, N,N-диалкилмочевины, N,Ar'мочевины, N,N-(Ar', алкил)мочевины, N,N-(Ar')₂мочевины, аралкоксикарбонилзамещенного алкила, аралкиламинокарбонила, оксо, арилсульфонила, аралкиламинокарбонила, в которых Ar' определен выше;

гетероциклоил является радикалом формулы гетероцикл-CO-, где гетероцикл определен выше;

морфолинокарбонил является N-карбонилированным морфолиновым радикалом;

тиоморфолинокарбонил является N-карбонилированным тиоморфолиновым радикалом;

алкилкарбониламино является радикалом формулы алкил-CONH-, где алкил определен выше;

алкоксикарбониламино является радикалом формулы алкил-OCONH, где алкил определен выше;

алкилсульфониламино является радикалом формулы алкил-SO₂ NH, где алкил определен выше;

арилсульфониламино является радикалом формулы арил-SO₂NH, где арил определен выше;

N-алкилмочевина является радикалом формулы алкил-NH-CO-NH-, где алкил определен выше;

N-арилмочевина является радикалом формулы арил-NH-CO-NH-, где ацил определен выше;

галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод и боковая цепь аминокислоты представляет собой боковую цепь присоединенную к альфа-углероду аминокислоты.

2. Ингибитор клеточной адгезии по п.1, в котором клеточная адгезия не сообщает GP IIb/IIIa активность.

3. Ингибитор клеточной адгезии по п.1, в котором A включает детерминанту VLA-4 специфичности, которая не сообщает значительную IIb/IIIa активность и которую выбирают из группы, включающей ариламинокарбонил, гетероариламидозамещенный арилC_1-10алкилкарбониламино, арилмочевинозамещенную арилмочевину.

4. Ингибитор клеточной адгезии по п.1, в котором A содержит группу мочевины.

5. Ингибитор VLA-4, выбранный из группы, состоящей из следующих соединений:

метиловый эфир 2-(4-(2-карбоксиэтил)-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетиламино}-2,3,4,5-тетрагидробензо[e]-[1,4]диазепин-1-ил)-3-метилмасляной кислоты;

3-[7-(2-{4-[(1H-индол-3-карбонил)амино]фенил}ацетиламино)-1-метил-2,5-диоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо[e]-[1,4]диазепин-1-ил]-пропионовая кислота;

3-(4-(6-гидрокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-4-ил)-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетиламино}-2,3,4,5-тетрагидробензо[e][1,4]диазепин-1-ил)-пропионовая кислота.

6. Ингибитор VLA-4, выбранный из группы, состоящей из следующих соединений:

3-(4-метил-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетиламино}-1,2,3,5-тетрагидробензо[e][1,4]диазепин-1-ил)-пропионовая кислота;

3-(1-втор.бутил-2,5-диоксо-7-(2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетиламино}-1,2,3,5-тетрагидробензо[e][1,4]диазепин-4-ил)-пропионовая кислота;

2-метил-3-(1-метил-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетиламино}-1,2,3,5-тетрагидробензо[e][1,4]диазепин-4-ил)-пропионовая кислота;

3-(1-изобутил-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетиламино}-1,2,3,5-тетрагидробензо[e][1,4]диазепин-4-ил)-пропионовая кислота;

3-(1-фторбензил)-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетиламино}-1,2,3,5-тетрагидробензо[e][1,4]диазепин-4-ил)-пропионовая кислота;

3-(1-метил-2,5-диоксо-7-{3-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]уреидо}-1,2,3,5-тетрагидробензо[e][1,4]диазепин-4-ил)-пропионовая кислота;

2-диэтиламиноэтиловый эфир 3-(1-метил-2,5-диоксо-7-{3-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетиламино}-1,2,3,5-тетрагидробензо[e] [1,4]диазепин-4-ил)-пропионовой кислоты;

3-(2,5-диоксо-1-фенетил-7-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетиламино}-1,2,3,5-тетрагидробензо[e][1,4]диазепин-4-ил)-пропионовая кислота;

2-диметиламиноэтиловый эфир 3-(1-метил-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетиламино}-1,2,3,5-тетрагидробензо[e][1,4]диазепин-4-ил)-пропионовой кислоты;

3-(1-циклопропилметил-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-o-толилуреидо)фенил]ацетиламино}-1,2,3,5-тетрагидробензо[e][1,4]диазепин-4-ил)-пропионовая кислота,

7. Ингибитор клеточной адгезии по п.1, в котором A выбирают из группы, включающей алкил, замещенный алкилкарбониламиногруппой и ариламинокарбонил.

8. Ингибитор VLA-4 по п.1, в котором A представляет (N-Ar'-мочевина)-паразамещенный аралкилкарбониламино.

9. Ингибитор VLA-4 по п.1, в котором A представляет (N-Ar'-мочевина)-паразамещенный фенилметилкарбониламино.

10. Ингибитор клеточной адгезии, выбранный из следующих соединений:

Рисунок 2

11. Ингибитор клеточной адгезии, выбранный из следующих соединений:

Рисунок 3

Рисунок 4

12. Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор клеточной адгезии по п. 1 в количестве, эффективном для предотвращения, ингибирования или подавления клеточной адгезии, и фармацевтически приемлемый носитель.

13. Ингибитор VLA-4 по п.1, который имеет значение IC₅₀ от около 1 пмоля до около 10 мкмолей, измеренное при помощи анализа прямого связывания.

14. Ингибитор VLA-4 пю я.13, который имеет значение IC₅₀ от около 1 пмоля до около 100 нмолей.

15. Ингибитор VLA-4 по п.14, который имеет значение IC₅₀ от около 1 пмоля до около 10 нмолей.

16. Способ превращения первого соединения, обладающего ингибирующей IIb/IIIa активностью, которое состоит из детерминанты специфичности IIb/IIIa, включающей фениламидиновую часть или основную функциональную группу, и клеточного каркаса интегрина, во второе соединение с другими свойствами, которое способно ингибировать у млекопитающих клеточную адгезию, опосредованную VLA-4, без значительного подавления клеточной адгезии, вызываемой IIb/IIIa, который включает нижеследующие стадии:

a) идентификацию фениламидиновой части в детерминанте специфичности указанного первого соединения или, в случае ее отсутствия, превращение основной функциональной группы в указанной детерминанте специфичности в фантомную фениламидиновую часть путем создания фантомных связей в параориентации и удаления ненужных связей;

b) удаление фениламидиновой части, идентифицированной на стадии a), и замену указанной части детерминантой специфичности VLA-4 с получением второго соединения, где второе соединение представляет собой ингибитор VLA-4 по п.1.

17. Способ по п.16, который далее включает стадию введения метилена.

18. Способ получения фармацевтической композиции для лечения состояний, обусловленных клеточной адгезией, который включает нижеследующие стадии:

a) получение первого соединения, обладающего ингибирующей IIb/IIIa активностью, которое состоит из (i) детерминанты специфичности IIb/IIIa, имеющей фениламидиновую часть или основную азотную функциональную группу, и (ii) клеточного каркаса интегрина;

b) удаление указанной детерминанты специфичности IIb/IIIa и ее замену детерминантой специфичности VLA-4 с получением второго соединения, ингибирующего VLA-4; и

c) смешивание указанного второго соединения с фармацевтически приемлемым носителем с получением фармацевтической композиции, где второе соединение представляет собой ингибитор VLA-4 по п.1.

19. Фармацевтическая композиция, полученная в соответствии со способом по п.18.

20. Способ по п.18, который далее включает стадию изготовления указанной фармацевтической композиции в промышленных количествах.

21. Способ лечения у млекопитающих состояний, обусловленных клеточной адгезией, который заключается в том, что указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), способное ингибировать VLA-4 по п.1.

22. Способ по п.21, в котором A выбирают из группы, включающей алкил, замещенный алкилкарбониламиногруппой и ариламинокарбонил.

23. Способ по п.21, в котором A представляет (N-Ar'-мочевина)-паразамещенныйаралкилкарбониламино.

24. Способ по п.21, в котором A представляет (N-Ar'-мочевина)-паразамещенный фенилметилкарбониламино.

25. Способ по п.21, в котором ингибитор выбирают из следующих соединений:

Рисунок 5

Рисунок 6

26. Способ по п. 21, в котором ингибитор выбирают из следующих соединений:

Рисунок 7

Рисунок 8

Рисунок 9

Рисунок 10

Рисунок 11

Рисунок 12

Рисунок 13

Рисунок 14

Рисунок 15

Рисунок 16

Рисунок 17

Рисунок 18

Рисунок 19

Рисунок 20

27. Способ по п.21, в котором ингибитор выбирают из следующих соединений:

Рисунок 21

28. Способ по п.21, в котором ингибитор выбирают из следующих соединений:

Рисунок 22

Рисунок 23

29. Способ по п.21, в котором состояние, обусловленное указанной клеточной адгезией, является астмой или респираторным дистресс-синдромом.

30. Способ по п.21, в котором состояние, обусловленное указанной клеточной адгезией, является рассеянным склерозом.

31. Способ по п.21, в котором состояние, обусловленное указанной клеточной адгезией, является диабетом.

32. Способ по п.21, в котором состояние, обусловленное указанной клеточной адгезией, является воспалительным или аутоиммунным заболеванием.

Текст

Смотреть все

005526 Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые можно эффективно использовать для ингибирования, изменения или предотвращения клеточной адгезии и патологий, опосредованных клеточной адгезией. Данное изобретение относится также к способам идентификации новых соединений,обладающих требуемым действием, к фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения, и к способам их применения для ингибирования и предотвращения клеточной адгезии и патологий, опосредованных клеточной адгезией. Соединения и фармацевтические композиции по данному изобретению можно использовать в качестве терапевтических или профилактических средств. Они особенно пригодны для лечения многих воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Клеточная адгезия - это процесс соединения клеток друг с другом, их перемещения к конкретной мишени или локализации во внеклеточном матриксе. Клеточная адгезия представляет собой один из главных механизмов, лежащих в основе многочисленных биологических явлений. Например, этот процесс имеет непосредственное отношение к сцеплению кроветворных клеток с эндотелиальными клетками и к последующей миграции этих кроветворных клеток из кровеносных сосудов к очагу воспаления. Таким образом, клеточная адгезия является причиной многих заболеваний, в частности воспалительных и иммунных реакций у млекопитающих. Исследования молекулярной основы клеточной адгезии позволили установить, что межклеточное взаимодействие и взаимодействие между клетками и матриксом опосредовано макромолекулами клеточной мембраны, которые известны как молекулы или рецепторы клеточной адгезии. Например, белки,входящие в суперсемейство "интегринов", являются основными медиаторами адгезионного взаимодействия между кроветворными клетками и их микроокружением (М.Е. Hemler, "VLA Proteins in the IntegrinFamily: Structures, Functions, and Their Role on Leukocytes". Ann. Rev. Immunol., 8, p. 365 (1990. Интегрины представляют собой нековалентные гетеродимерные комплексы, состоящие из двух субъединиц,именуемыхи . В настоящее время известно по крайней мере 16 разных -субъединиц (1-9, -L, М, -D, -X, IIB, -V и -Е) и по крайней мере 9 разных -субъединиц (1-9). Молекулы интегринов относятся к одному из подсемейств в зависимости от типа - и -субъединиц. Интегрин 41, который известен также как очень поздний антиген активации-4 ("VLA-4") илиCD49d/CD29, является мембранным рецептором лейкоцита, который участвует в целом ряде процессов,представляющих собой клеточную адгезию и адгезию между клеткой и матриксом (М.Е. Hemler, Ann.Rev. Immunol., 8, р. 365 (1990. Он является рецептором мембранного белка эндотелиальных клеток,индуцируемого цитокином, молекулы адгезии васкулярных клеток-1 ("VCAM-1"), а также фибронектина внеклеточного матрикса ("FN") (Ruegg et аl., J. Cell Biol., 177, р. 179 (1991); Wayner et al., J. Cell Biol.,105, p. 1873 (1987); Kramer et al., J. Biol. Chem., 264, p. 4684 (1989); Gehlsen et al., Science, 24, p. 1228(1988. Известно, что моноклональные антитела против VLA-4 ("mAb") ингибируют адгезию, опосредованную VLA-4, как in vitro, так и in vivo (Ferguson et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 88, p. 8072 (1991); Fergusonet al., J. Immunol., 150, p. 1172 (1993. Результаты экспериментов, выполненных in vivo, показывают, что ингибирование адгезии, опосредованной VLA-4, позволяет предотвратить, подавить или изменять целый ряд воспалительных и аутоиммунных заболеваний. (R.L. Lobb et al., "The Pathophysiologic Role of 4 Integrins In Vivo", J. Clin. Invest., 94, pp. 1722-28 (1994. Другой интегрин IIbIIIa ("IIb/IIIa") чаще всего встречается в мембране тромбоцитов. Jennings, etal., J. Biol. Chem., 257, р. 10458 (1982). Нормальное функционирование тромбоцитов зависит от адгезионного взаимодействия гликопротеинов, таких как интегрин "IIb8IIIa". J. Hawiger, Atherosclerosis Reviews, 21, pp. 165-86 (1990). Таким образом, ингибирование такого взаимодействия является одним из методов борьбы с образованием тромбов или агрегацией тромбоцитов. Известен ряд соединений, способных ингибировать связывание интегринов IIbIIIa с их природными лигандами и, как следствие этого, регулировать нарушения в человеческом организме, обусловленные гипертромботическим состоянием. Соединения, способные ингибировать IIb/IIIa, описаны в нижеследующих патентах и заявках на патент GB 2 271 567 A; GB 2 292 558 А; ЕР 0 645 376 A1; EP 0 668 278 А 1; ЕР 0 608 759 А 2; ЕР 0 635 492WO 93/10091, ЕР 0 542 363 А 2 и WO 93/14077; EP 0 505 868 B1; EP 0 614 664 A1; US 5,358,956; US 5,334,596 и WO 94/26745; WO 94/12478; WO 94/14776; WO 93/00095; WO 93/18058, WO 93/07867, US 5,239,113, US 5,344,957 и EP 0 542 708 A1; WO 94/22825; US 5,250,679 и WO 93/08174; US 5,084,466; EP 0 668 278 A1; US 5,264,420; WO 94/08962; EP 0 529 858; US 5,389,631; WO 94/08577; ЕР 0 632 016; ЕР 0 503 548; ЕР 0 512 831 и WO 92/19595; WO 93/22303; ЕР 0 525 629; ЕР 0 604 800; ЕР 0 587 134; ЕР 0 623 615; ЕР 0 655 439; US 5,446,056 и WO 95/14682; US 5.399,585; WO 93/12074; EP 0 512 829; ЕР 0 372 486 и US 5,039,805; ЕР 0 632 020 и US 5,494,922; US 5.403.836; WO 94/22834; WO 94/21599; EP 0 478 328; WO 94/17034, WO 96/20192, WO 96/19223, WO 96/19221, WO 96/19222, ЕР 727425, ЕР 478362,-1 005526 ЕР 478363, US 5,272,158, US 5,227,490, US 5,294,616, US 5,334,596, ЕР 645376, ЕР 711770, US 5,314,902,WO 94/00424, US 5,523,302, ЕР 718287, DE 4446301, WO 96/22288, WO 96/29309, ЕР 719775, ЕР 635492,WO 96/16947, US 5,602,155, WO 96/38426, ЕР 712844, US 5,292,756, WO 96/37482, WO 96/38416, WO 96/41803, WO 97/11940. Все эти патенты и заявки на патент полностью включены в это описание изобретения в качестве ссылки. Чтобы идентифицировать минимальную активную аминокислотную последовательность, необходимую для связывания VLA-4, Комория и др. (Komoriya et al.), синтезировали ряд перекрывающихся пептидов на основе аминокислотной последовательности области CS-1 (область связывания VLA-4) определенного вида фибронектина. ("The Minimal Essential Sequence for a Major Cell Type-Specific AdhesionSite (CSI) Within the Alternatively Spliced Type III Connecting Segment Domain of Fibronectin Is LeucineAspartic Acid-Valine", J. Biol. Chem., 266(23), pp. 15075-79 (1991. Они идентифицировали пептид, состоящий из 8 аминокислот, Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr, а также два перекрывающихся пентапептида меньшего размера, Glu-Ile-Leu-Asp-Val и Leu-Asp-Val-Pro-Ser, оказывающих ингибирующее действие на клеточную адгезию, опосредованную фибронектином. Эти результаты показывают, что трипептид LeuAsp-Val представляет собой минимальную последовательность, влияющую на клеточную адгезию. Вслед за этим было установлено, что Leu-Asp-Val связывается только с лимфоцитами, экспрессирующими активированную форму VLA-4, что вызвало сомнения в эффективности такого пептида in vivo (Е.А. Wayner et al., "Activation-Dependent Recognition by Hematopoietic Cells of the LDV Sequence in the V Region ofFibronectin", J. Cell. Biol., 116(2), pp. 489-497 (1992. Однако впоследствии было продемонстрировано,что некоторые более крупные пептиды, содержащие последовательность LDV, проявляют активность in(1994. Кроме того, описан циклический пентапептид, Arg-Cys-Asp-TPro-Ces (где ТРrо обозначает 4 тиопролин), который способен ингибировать адгезию VLA-4 и VLA-5 с фибронектином (см., например,D.M. Nowlin et al., "A Novel Cyclic Pentapeptide Inhibits 41 and 51 Integrin-mediated Cell Adhesion", J.Biol. Chem., 268(27), pp. 20352-59 (1993); и публикацию PCT/US91/04862). Этот пентапептид создан на основе трипептидной последовательности Arg-Gly-Asp, выделенной из фибронектина, которая является общим фрагментом в сайте узнавания для нескольких белков внеклеточного матрикса. В одновременно рассматриваемой заявке на патент США 08/376372, включенной в настоящее описание изобретения в качестве ссылки, приведены примеры других ингибиторов VLA-4. В этой заявке описываются линейные пептидильные соединения, содержащие b-аминокислоты, которые оказывают ингибирующее действие на клеточную адгезию. В заявках на международный патент WO 94/15958 и WO 92/00995, которые включены в настоящее описание изобретения в качестве ссылки, описываются циклический пептид и пептидоподобные соединения, ингибирующие клеточную адгезию. В заявках на международный патент WO 93/08823 и WO 92/08464 (включенных в настоящее описание изобретения в качестве ссылки) рассматриваются гуанидинил-, мочевина- и тиомочевинасодержащие соединения, ингибирующие клеточную адгезию. В патенте США 5260277, который также включен в настоящее описание изобретения в качестве ссылки, описываются гуанидинильные соединения, модулирующие клеточную адгезию. Несмотря на достижения в этой области, по-прежнему существует потребность в сильнодействующих ингибиторах клеточной адгезии, а именно в сильнодействующих ингибиторах клеточной адгезии,опосредованной VLA-4 или IIb/IIIa. Такие ингибиторы должны иметь небольшой размер, чтобы их можно было вводить пероральным путем. Эти соединения были бы весьма полезны для лечения, изменения,профилактики или подавления различных патологий, опосредованных клеточной адгезией и связыванием VLA-4 или IIb/IIIa. Настоящее изобретение относится к новым соединениям, ингибирующим клеточную адгезию, в частности, связывание лигандов с VLA-4. Эти соединения позволяют эффективно ингибировать, предотвращать и подавлять клеточную адгезию, опосредованную VLA-4, и лечить болезни, обусловленные такой адгезией, например воспалительные и иммунные реакции. Соединения по настоящему изобретению можно использовать отдельно или в сочетании с другими терапевтическими или профилактическими средствами для ингибирования, изменения, предотвращения или подавления клеточной адгезии. Таким образом, настоящее изобретение относится к новым соединениям, препаратам и методам,которые можно использовать в процессе исследования, диагностики, лечения и профилактики болезней и поражений, обусловленных клеточной адгезией, которые включают, но не ограничиваются ими, такие заболевания, как артрит, астма, аллергия, респираторный дистресс-синдром взрослых, сердечнососудистые заболевания, тромбоз или опасная агрегация тромбоцитов, отторжение трансплантатов, онкологические заболевания, псориаз, рассеянный склероз, воспаление центральной нервной системы, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, гломерулярный нефрит и воспалительные заболевания почек, диабеты, воспаление глаз (например, увеит), атеросклероз, воспалительные и аутоиммунные забо-2 005526 левания. Это изобретение относится также к фармацевтическим препаратам, содержащим ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной VLA-4, и к способам применения соединений и композиций по данному изобретению для ингибирования клеточной адгезии. В соответствии с одним вариантом осуществления данного изобретения предусмотрено эффективное использование новых соединений, композиций и способов для лечения воспалительных и иммунных заболеваний. Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений и промежуточных продуктов, необходимых для осуществления этих способов. Таким образом, настоящее изобретение относится к ингибиторам клеточной адгезии, которые представляют собой соединение формулы (I) где А обозначает детерминанту специфичности, которая не придает значительную IIb/IIIa активность. Настоящее изобретение, в частности, относится к соединению формулы (I), ингибирующему VLA-4 и имеющему клеточный каркас интегрина, полученный из соединения, обладающего IIb/IIIa активностью. Предпочтительные ингибиторы VLA-4 приведены в табл. 1, 2 и 3. Помимо этого, настоящее изобретение относится к способам получения ингибиторов клеточной адгезии путем удаления детерминанты специфичности IIb/IIIa из ингибитора IIb/IIIa и замены указанной детерминанты специфичности детерминантой специфичности VLA-4 с получением нового, ранее не известного ингибитора VLA-4. Способы получения ингибиторов клеточной адгезии, в частности, включают стадию получения первого соединения, ингибирующего IIb/IIIa. Первое соединение содержит детерминанту специфичностиIIb/IIIa, имеющую основную азотсодержащую функциональную группу, которая, например, может быть фениламидиновой частью, и клеточный каркас интегрина. Из этого соединения удаляют фениламидиновую часть, или, если она отсутствует, как это имеет место, например, в том случае, когда азотсодержащей функциональной группой является пиперидин или бензиламин, создают "фантомную" фениламидиновую часть, для чего образуют фантомные связи в параориентации и удаляют ненужные связи, как это более подробно описывается ниже, с последующим удалением "фантомной" части. Фениламидиновую часть затем заменяют детерминантой специфичности VLA-4, создавая таким образом второе соединение,которое имеет детерминанту специфичности VLA-4 и клеточный каркас интегрина и обладает VLA-4 активностью. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления этого изобретения желательно ввести дополнительную группу в месте соединения клеточного каркаса интегрина с детерминантой специфичности или рядом с ним, чтобы сообщить данному соединению требуемые характеристики. Такие характеристики хорошо известны специалистам в этой области и могут включать, например, пластичность или структурные модификации, изменяющие активность соединения. Можно использовать любые приемлемые дополнительные группы, которые известны специалистам в этой области. К предпочтительным группам относятся, но не ограничиваются ими, карбонил, карбоксамид, простой эфир, азот, кислород, сульфид, амид серы и метилен. В соответствии с другими вариантами осуществления этого изобретения вышеописанный способ можно использовать для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения состояний, обусловленных клеточной адгезией. Для этого вышеописанными способами получают ингибиторы VLA-4 и смешивают их с фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями, добавками,стабилизаторами и т. д. В объем настоящего изобретения входят также композиции, содержащие соединения по данному изобретению в сочетании с другими активными реагентами. Такие композиции подробно описывают ниже. Некоторые варианты осуществления данного изобретения относятся к способам лечения у млекопитающих болезней, обусловленных клеточной адгезией, которые заключаются в том, что нуждающемуся субъекту вводят терапевтически эффективное количество композиции. Такие способы лечения наиболее пригодны для людей, хотя с их помощью можно лечить и других млекопитающих. Благодаря относительно небольшому размеру соединений по настоящему изобретению, они особенно пригодны для перорального введения в твердой форме, жидкой форме и в виде суспензии. В нижеследующем описании изобретения рассмотрены дополнительные отличительные особенности и преимущества настоящего изобретения, которые будут очевидны из описания изобретения или в результате его практического осуществления. Цели и преимущества настоящего изобретения достигаются с помощью способов и композиций, представленных в описании и формуле изобретения. Подробное описание изобретения Определения В описании изобретения использованы нижеследующие аббревиатуры: Реагент или его часть ацетил бензил трет-бутоксикарбонил бутил карбобензилокси циклолгексил циклогексилметил диизопропилэтиламин 1-(3-диэтиламинопропил)3-этилкарбодиимид НОВТ гидрат 1-гидроксибензотриазолаTFA трифторуксусная кислота ТНАМ трис(гидрокси)метиламинометан Определения Термин "алкил", используемый отдельно или в сочетании, означает алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий 1-10, предпочтительно 1-6 и более предпочтительно 1-4 атома углерода. Примерами таких радикалов являются, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил, децил и тому подобные. Термин "алкенил", используемый отдельно или в сочетании, означает алкенильный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий 2-10, предпочтительно 2-6 и более предпочтительно 2-4 атома углерода. Примерами таких радикалов являются, но не ограничиваются ими, этенил, Е- и Z-пропенил,изопропенил, Е- и Z-бутенил, Е и Z-изобутенил, Е и Z-пентенил, деценил и тому подобные. Термин "алкинил", используемый отдельно или в сочетании, означает алкинильный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий 2-10, предпочтительно 2-6 и более предпочтительно 2-4 атома углерода. Примерами таких радикалов являются, но не ограничиваются ими, этинил (ацетиленил), пропинил, пропаргил, бутинил, гексинил, децинил и тому подобные. Термин "циклоалкил", используемый отдельно или в сочетании, означает циклический алкильный радикал, имеющий 3-12, предпочтительно 3-8 и более предпочтительно 3-6 атомов углерода, который может быть конденсирован с арилом. Примерами таких радикалов являются, но не ограничиваются ими,циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобные. Термин "циклоалкенил", используемый отдельно или в сочетании, означает циклическое углеродное кольцо, имеющее 4-8, предпочтительно 5 или 6 атомов углерода и одну или несколько двойных связей. Примерами таких циклоалкенильных радикалов являются, но не ограничиваются ими, циклопентенил, циклогексенил, циклопентадиенил и тому подобные. Термин "арил" означает карбоциклическую ароматическую группу, выбираемую из группы, включающей фенил, нафтил, инденил, инданил, азуленил, флуоренил и антраценил; или гетероциклическую ароматическую группу, выбираемую из группы, включающей фурил, тиенил, пиридил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил,1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5 триазинил, 1,3,5-тритианил, индолизинил, индолил, изоиндолил, 3 Н-индолил, индолинил, бензо[b]фуранил, 2,3-дигидробензофуранил, бензо[b]тиофенил, 1H-индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4 Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, пиразоло[1,5-с]триазинил и тому подобные."Арил", "ациклоалкил" и "ациклоалкенил" в соответствии со значением, используемым в этой заявке, могут независимо друг от друга иметь до трех заместителей, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей галоген, гидроксил, амино, нитро, трифторметил, трифторметокси, алкил,алкенил, алкинил, циано, карбокси, карбоалкокси, Аr'-замещенный алкил, Аr'-замещенный алкенил или алкинил, 1,2-диоксиметилен, 1,2-диоксиэтилен, алкокси, алкенокси или алкинокси, Ar'-замещенный алкокси, Аr'-замещенный алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Ar'замещенный алкиламино, Ar'-замещенный алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенный карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатический или ароматический ацил, Ar'-замещенный ацил, Ar'замещенный алкилкарбонилокси, Ar'-замещенный карбониламино, Ar'-замещенный амино, Ar'замещенный окси, Ar'-замещенный карбонил, алкилкарбониламино, Ar'-замещенный алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Ar'-замещенный алкоксикарбониламино, Ar'-оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис(Ar'-сульфонил)амино, Ar'-замещенный алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, N-алкилгуанидино, N-Ar'-гуанидино, N,N-(Ar', алкил)гуанидино, N,N-(Ar',Ar')гуанидино, N,N-диалкилгуанидино, N,N,N-триалкилгуанидино, Nалкилмочевину, N,N-диалкилмочевину, N-Ar'-мочевину, N,N-(Ar', алкил)мочевину, N,N-(Ar')2 мочевину,аралкилоксикарбонилзамещенный алкил, аралкиламинокарбонил, тиоарилокси и тому подобные; где"Ar" аналогичен арилу, но имеет до трех заместителей, выбираемых из группы, включающей галоген,гидроксил, амино, нитро, трифторметил, трифторметокси, алкил, алкенил, алкинил, 1,2-диоксиметилен,1,2-диоксиэтилен, алкокси, алкенокси, алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, алкилкарбонилокси, алифатический или ароматический ацил, алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино,алкилсульфониламино, N-алкил или N,N-диалкилмочевину. Термин '"аралкил", используемый отдельно или в сочетании, означает арилзамещенный алкильный радикал, где термины "алкил" и "арил" имеют указанные выше значения. Примерами приемлемых аралкильных радикалов являются, но не ограничиваются ими, фенилметил, фенэтил, фенилгексил, дифенилметил, пиридилметил, тетразолилметил, фурилметил, имидазолилметил, индолилметил, тиенилпропил и тому подобные. Термин "алкокси", используемый отдельно или в сочетании, означает радикал алкилового простого эфира, где термин "алкил" имеет указанные выше значения. Примерами приемлемых радикалов алкилового простого эфира являются, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, нбутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и тому подобные. Термин "алкенокси", используемый отдельно или в сочетании, означает радикал формулы алкенилO-, где термин "алкенил" имеет указанные выше значения, при условии, что этот радикал не является-еноловым простым эфиром. Примерами приемлемых алкеноксирадикалов являются, но не ограничиваются ими, аллилокси, Е- и Z-3-метил-2-пропенокси и тому подобные. Термин "алкинилокси", используемый отдельно или в сочетании, означает радикал формулы алкинил-O-, где термин "алкинил" имеет указанные выше значения, при условии, что этот радикал не является -иноловым простым эфиром. Примерами приемлемых алкиноксирадикалов являются, но не ограничиваются ими, пропаргилокси, 2-бутинилокси и тому подобные. Термин "тиоалкокси" означает тиоэфирный радикал формулы алкил-S-, где алкил имеет указанные выше значения. Термин "алкиламино", используемый отдельно или в сочетании с другими заместителями, означает моно- или диалкилзамещенный аминорадикал (то есть радикал формулы алкил-NH- или (алкил)2N-), где термин "алкил" имеет указанные выше значения. Примерами приемлемых алкиламинорадикалов являются, но не ограничиваются ими, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, третбутиламино, N,N-диэтиламино и тому подобные. Термин "алкениламино", используемый отдельно или в сочетании, означает радикал формулы алкенил-NH- или (алкенил)2N-, где термин "алкенил" имеет указанные выше значения, при условии, что этот радикал не является енамином. Примером таких алкениламинорадикалов является аллиламинорадикал. Термин "алкиниламино", используемый отдельно или в сочетании, означает радикал формулы алкинил-NH- или (алкинил)2N-, где термин "алкинил" имеет указанные выше значения, при условии, что этот радикал не является амином. Примером таких алкиниламинорадикалов является пропаргиламинорадикал. Термин "арилокси", используемый отдельно или в сочетании, означает радикал формулы арил-O-,где арил имеет указанные выше значения. Примерами арилоксирадикалов являются, но не ограничиваются ими, фенокси, нафтокси, пиридилокси и тому подобные. Термин "ариламино", используемый отдельно или в сочетании, означает радикал формулы арилNH-, где арил имеет указанные выше значения. Примерами ариламинорадикалов являются, но не ограничиваются ими, фениламино(анилидо), нафтиламино, 2-, 3- и 4-пиридиламино и тому подобные. Термин "биарил", используемый отдельно или в сочетании, означает радикал формулы арил-арил-,где термин "арил" имеет указанные выше значения.-5 005526 Термин "тиоарил", используемый отдельно или в сочетании, означает радикал формулы арил-S-,где термин "арил" имеет указанные выше значения. Примером тиоарильного радикала является тиофенильный радикал. Термин "арилконденсированный циклоалкил", используемый отдельно или в сочетании, означает циклоалкильный радикал, который делит два смежных атома с арильным радикалом, где термины "циклоалкил" и "арил" имеют указанные выше значения. Примером арилконденсированного циклоалкильного радикала является бензоконденсированный циклобутильный радикал. Термин "алифатический ацил", используемый отдельно или в сочетании, означает радикалы формулы алкил-СО-, алкенил-СО- и алкинил-СО-, полученные из алкан-, алкен- или алкинкарбоновой кислоты, где термины "алкил", "алкенил" и "алкинил" имеют указанные выше значения. Примерами таких алифатических ацильных радикалов являются, но не ограничиваются ими, ацетил, пропионил, бутирил,валерил, 4-метилвалерил, акрилоил, кротил, пропиолил, метилпропиолил и тому подобные. Термины "ароматический ацил" или "ароил", используемые отдельно или в сочетании, означают радикал формулы арил-СО-, где термин "арил" имеет указанные выше значения. Примерами приемлемых ароматических ацильных радикалов являются, но не ограничиваются ими, бензоил, 4 галогенбензоил, 4-карбоксибензоил, нафтоил, пиридилкарбонил и тому подобные. Термин "гетероциклоил", используемый отдельно или в сочетании, означает радикалы формулы гетероцикл-СО-, где "гетероцикл" имеет указанные ниже значения. Примерами приемлемых гетероциклоильных радикалов являются, но не ограничиваются ими, тетрагидрофуранилкарбонил, пиперидинилкарбонил, тетрагидротиофенкарбонил и тому подобные. Термины "морфолинокарбонил"' и "тиоморфолинокарбонил", используемые отдельно или в сочетании с другими заместителями, означают, соответственно, N-карбонилированный морфолино и Nкарбонилированный тиоморфолинорадикал. Термин "алкилкарбониламино", используемый отдельно или в сочетании, означает радикал формулы алкил-CONH-, где термин "алкил" имеет указанные выше значения. Термин "алкоксикарбониламино", используемый отдельно или в сочетании, означает радикал формулы алкил-OCONH-, где термин "алкил" имеет указанные выше значения. Термин "алкилсульфониламино", используемый отдельно или в сочетании, означает радикал формулы алкил-SO2NН-, где термин "алкил" имеет указанные выше значения. Термин "арилсульфониламино", используемый отдельно или в сочетании, означает радикал формулы арил-SO2NH-, где термин "арил" имеет указанные выше значения. Термин "N-алкилмочевина", используемый отдельно или в сочетании, означает радикал формулы алкил-NH-CO-NH-, где термин "алкил" имеет указанные выше значения. Термин "N-арилмочевина", используемый отдельно или в сочетании, означает радикал формулы арил-NH-CO-NH-, где термин "арил" имеет указанные выше значения. Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и иод. Термины "гетероцикл" и "гетероциклическое кольцо", используемые отдельно или в сочетании, означают неароматическое 3-10-членное кольцо, имеющее по крайней мере один внутрикольцевой атом N,О или S. Гетероцикл может быть конденсирован с арилом. Гетероцикл может быть также замещен одним-тремя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, амино, нитро, трифторметил, трифторметокси, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, арил, циано, карбокси, карбоалкокси, Ar'-замещенный алкил, Ar'-замещенный алкенил или алкинил,1,2-диоксиметилен, 1,2-диоксиэтилен, алкокси, алкенокси или алкинокси, Ar'-замещенный алкокси, Ar'замещенный алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенный алкиламино, Ar'-замещенный алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенный карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатический или ароматический ацил, Ar'-замещенный ацил, Ar'-замещенный алкилкарбонилокси, Ar'-замещенный карбониламино, Ar'-замещенный амино, Ar'-замещенный окси, Ar'замещенный карбонил, алкилкарбониламино, Ar'-замещенный алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Ar'-замещенный алкоксикарбониламино, Ar'-оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моноили бис(Ar'-сульфонил)амино, Ar'-замещенный алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, N-алкилгуанидино, N-Ar'-гуанидино, N,N-(Ar',алкил)гуанидино, N,N(Ar',Ar')гуанидино, N,N-диалкилгуанидино, N,N,N-триалкилгуанидино, N-алкилмочевину, N,Nдиалкилмочевину, N-Ar'-мочевину, N,N-(Ar',алкил)мочевину, N,N-(Ar')амочевину, аралкоксикарбонилзамещенный алкил, карбоксиалкил, оксо, арилсульфонил и аралкиламинокарбонил. Термин "отщепляемая группа" обычно означает группу, легко замещаемую нуклеофилом, таким как амин, спирт или тиольный нуклеофил. Такие отщепляемые группы хорошо известны в этой области и включают карбоксилаты, N-гидроксисукцинимид, N-гидроксибензотриазол, галоген (галогениды), трифлаты, тозилаты, мезилаты, алкокси, тиоалкокси и тому подобные. Термин "гидрофобная группа" означает группу, которая не соединяется и не абсорбируется водой. Примерами таких гидрофобных групп являются, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, бутил,пентил, гексил, фенил, бензил, нафтил, N-бензилимидазолил, метилтиоэтил и тому подобные.-6 005526 Термин "кислотная функциональная группа" означает группу, содержащую кислотный водород. Примерами таких групп являются, но не ограничиваются ими, карбоновая кислота, тетразол, имидазол,гидроксил, меркапто, гидроксиламинокарбонил, сульфоновая кислота, сульфиновая кислота, фосфорная кислота и фосфоновая кислота. Термины "активированное производное защищенной аминокислоты" и "активированное производное замещенной фенилуксусной кислоты" означают производные карбоновых кислот, в которых группа-ОН замещена высшей отщепляемой группой. Примерами активированных производных кислоты являются, но не ограничиваются ими, соответствующие ацилгалогениды (например, фторангидрид кислоты,хлорангидрид кислоты и бромангидрид кислоты), соответствующие активированные сложные эфиры(например, сложный нитрофениловый эфир, сложный эфир 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) или сложный эфир гидроксисукцинимида (HOSu и другие подобные производные, известные в этой области. Термин "боковая цепь аминокислоты" означает боковую цепь, присоединенную к -атому углерода аминокислоты. Примерами боковых цепей аминокислоты являются, но не ограничиваются ими, метил,изопропил, бензил и карбоксиметил для аланина, валина, фенилалинина и аспарагиновой кислоты, соответственно. Термины "защищенная или защитная группа" означают приемлемую химическую группу, которая может быть присоединена к функциональной группе молекулы и удалена на последующей стадии с получением полноценной функциональной группы и молекулы. Примеры приемлемых защитных групп для различных функциональных групп приведены в книгах T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups inSynthesis, John Wiley and Sons (1995). Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода, поэтому они могут иметь форму рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и отдельных диастереомеров. Все изомерные формы этих соединений входят в объем настоящего изобретения. Любой стереогенный атом углерода может иметь R- или Sконфигурацию. Несмотря на то, что в этой заявке могут быть описаны конкретные соединения с определенной стереохимической конфигурацией, в объем настоящего изобретения входят также соединения,имеющие противоположную стереохимическую конфигурацию в данном хиральном центре, или их смеси. Несмотря на то, что аминокислоты и боковые цепи аминокислот могут быть изображены в определенной конфигурации, в объем настоящего изобретения входят как натуральные, так и ненатуральные формы. С учетом приведенных выше определений специалистам в этой области должны быть очевидны и другие химические термины, используемые в этой заявке. Эти термины могут использоваться отдельно или в любых сочетаниях, причем все указанные случаи включают радикалы с цепями предпочтительной и более предпочтительной длины. Соединения по настоящему изобретению получены благодаря открытию, которое состоит в том,что существующие ингибиторы интегрина IIb/IIIa можно превратить в ингибиторы VLA-4 и ингибиторыIIb/IIIa можно получить, соединяя клеточный каркас интегрина VLA-4 с детерминантой специфичностиIIb/IIIa. Известные ингибиторы IIb/IIIa можно охарактеризовать в структурном отношении как соединения, состоящие из "детерминанты специфичности" и "клеточного каркаса интегрина". "Детерминанта специфичности" - это часть соединения, которая сообщает ему требуемую избирательность в отношении партнера связывания. "Клеточный каркас интегрина" составляет остальную часть указанного соединения. Так, например, типичная детерминанта специфичности IIb/IIIa может иметь основную азотсодержащую функциональную группу, и клеточный каркас интегрина может иметь кислотную функциональную группу. Так, например, новыми соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы где А обозначает детерминанту специфичности и фрагмент обозначает клеточный каркас интегрина. В соответствии с задачей настоящего изобретения соединение формулы (I) ингибирует VLA-4, при этом А является детерминантой специфичности, которая не наделяет соединение значительной IIв/IIIа активностью, а указанный фрагмент получают из ингибитора IIв/IIIa. Термин "значительная активность" соответствует значению IC50 меньше 50 мкмоль. Ингибиторы VLA-4, содержащие детерминанту специфичности VLA-4 и клеточный каркас IIв/IIIa. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) является ингибитором VLA-4, в котором А обозначает детерминанту специфичностиVLA-4, не наделяющую значительной активностью IIв/IIIa, и указанный выше фрагмент обозначает клеточный каркас интегрина, полученный из молекулы, обладающей IIв/IIIa активностью. В соответствии со способами по настоящему изобретению практически любое соединение, обладающее IIв/IIIa активностью, можно превратить в ингибитор VLA-4, удалив детерминанту специфичности IIв/IIIa и заменив ее детерминантой специфичности VLA-4. В результате присоединения клеточного каркаса интегрина, выделенного из ингибитора IIв/IIIа, к детерминанте специфичности VLA-4 получают соединение, ингибирующее VLA-4. Кроме того, полученные ингибиторы VLA-4 как класс не оказывают какого-либо значительного ингибирующего действия на IIв/IIIa по сравнению с ингибиторами IIв/IIIa, из которых был выделен клеточный каркас. Таким образом, объектом настоящего изобретения являются ингибиторы VLA4, содержащие клеточный каркас интегрина, полученный из соединения, ингибирующего IIв/IIIа, и детерминанту специфичности VLA-4. Объектом настоящего изобретения являются также способы получения соединений, ингибирующих клеточную адгезию, более предпочтительно, ингибирующих VLA-4. Кроме того, объектом настоящего изобретения являются способы получения фармацевтических композиций, содержащих указанные соединения, а также способы лечения болезней с помощью указанных препаратов. В объем настоящего изобретения входят также способы идентификации соединений, ингибирующих IIв/IIIа, и методы идентификации соединений, ингибирующих VLA-4. Кроме того, заявители описывают методы идентификации "клеточного каркаса" в любом соединении, обладающем IIв/IIIа активностью, и способы идентификации детерминанты специфичности в любом соединении, ингибирующем VLA-4. Помимо этого, в настоящей заявке рассмотрены методы соединения "клеточного каркаса" с детерминантой специфичности с целью создания нового ингибитора VLA-4. Методы превращения соединений, ингибирующих IIв/IIIa, в новые соединения, ингибирующиеVLA-4. Настоящее изобретение относится к способам превращения соединений, ингибирующих IIв/IIIa, в новые соединения, ингибирующие VLA-4, которые не сохраняют значительной IIв/IIIa активности. Эти способы обычно включают идентификацию клеточного каркаса интегрина в ингибиторе IIв/IIIа и идентификацию детерминанты специфичности VLA-4. Детерминанта специфичности является частью соединения, которая сообщает молекуле активность связывания. После идентификации указанных структур клеточный каркас интегрина IIа/IIIа соединяют с детерминантой специфичности из соединения, ингибирующего VLA-4, с получением нового ингибитора VLA-4. Из вышесказанного следует, что для осуществления настоящего изобретения сначала нужно идентифицировать соединение, ингибирующее IIв/IIIа. Ингибиторы IIв/IIIa хорошо известны специалистам в этой области, и их можно легко получить. В соответствии с задачей данного изобретения можно использовать любые известные соединения. Альтернативно, конкретное соединение, обладающее IIb/IIIa активностью, можно определить с помощью анализов, известных в этой области. В случае положительных результатов анализа данный клеточный каркас можно использовать при осуществлении настоящего изобретения. Анализы (определения), предназначенные для определения ингибирующей активности IIb/IIIa, хорошо известны в этой области. Так, например, активность IIb/IIIa можно определить, анализируя способность соединений ингибировать связывание рецепторов IIb/IIIa с известным лигандом IIb/IIIa, таким как фибриноген или фибронектин, либо, в альтернативном случае, с известным антагонистом (патент W093/00095, включенный в эту заявку в качестве ссылки). Кроме того, вышеуказанное связывание с лигандами можно определить при помощи анализа агрегации тромбоцитов. Многие из существующих ингибиторов gp IIb/IIIa имеют детерминанту специфичности, содержащую фениламидиновую часть, которая может служить исходной точкой для превращения указанного ингибитора IIb/IIIa в ингибитор VLA-4. В ингибиторах, не имеющих фениламидиновой части, существующую основную функциональную группу превращают в "фантомную" фениламидиновую часть, как-8 005526 это подробно описывается ниже. Таким образом, в соответствии с приведенным здесь описанием фактически любое соединение, обладающее IIb/IIIa активностью, можно превратить в ингибитор VLA-4, заменяя детерминанту специфичности IIb/IIIa. Нижеследующее описание позволит специалисту в этой области получить ингибитор VLA-4, используя в качестве исходного вещества любое соединение, имеющее ингибирующую IIb/IIIa активность. Таким образом, на основании химической структуры любого IIb/IIIa можно предсказать структуру ингибитора VLA-4. Заявители успешно применили эти методы ко многим соединениям и установили, что соединения, идентифицированные подобным образом, действительно ингибируют VLA-4. Метод III. В соответствии с настоящим изобретением исходное IIв/IIIa соединение может иметь гуанидиновую группу. В качестве исходной для превращения ингибитора IIв/IIIa в ингибитор VLA-4 можно использовать основную функциональную группу. В приведенной выше формуле (патент WO 93/08174, включенный в эту заявку в качестве ссылки)"фантомный" фениламидин создан из внутреннего атома азота гуанидина и альфа-атома углерода, присоединенных к карбонильной группе амида. Эта конструкция создана таким образом, что группы в "фантомном" кольце имеют предпочтительную пара-ориентацию. "Фантомные" связи изображены пунктирными линиями на приведенной ниже формуле Как было подробно описано выше, амидиновую функциональную группу удаляют и заменяют ее остатком мочевины. Части соединения в этом примере связаны с помощью амидной связи. В некоторых вариантах может возникнуть необходимость добавить функциональную группу в месте связи или рядом с ней. Так, в этом примере между внутренним фенильным кольцом мочевины и карбонильной группой амида введен необязательный метилен. Таким образом, соединение нижеследующей формулы ингибирует VLA-4 и обладает незначительной IIв/IIIa активностью. Данный метод предназначен для идентификации новых соединений, ингибирующих VLA-4, применимы также к ингибиторам IIв/IIIa, в которых детерминанты специфичности содержат такие функциональные группы, как, например, амидинофенил, биспиперидил, пиперидил, бензиламино, пиридинил,аминопиридил, алкиламино, амидинопиперазинил, гуанидино и тому подобные. Кроме того, с помощью этого метода можно не только идентифицировать детерминанты специфичности и клеточные каркасы интегрина, но и определять тип связи между двумя частями соединения. Поскольку детерминанту специфичности ингибитора IIв/IIIa легко отличить от клеточного каркаса интегрина, то в результате соответствующей замены детерминанты специфичности можно получить соединения, ингибирующие VLA-4. Ингибиторы VLA-4, получаемые в соответствии с описанным методом, можно усовершенствовать путем удлинения, укорачивания, изменения или замены функциональной группы в месте связи между детерминантами специфичности VLA-4 и клеточным каркасом интегрина или непосредственно рядом с этим местом. Такими связующими функциональными группами являются, но не ограничиваются ими, C1-С 3 алкил, С 2-С 3 алкенил, С 2-С 3 алкинил, амид/сложный эфир, простой эфир и тиоэфир. Однако специалистам в этой области должны быть очевидны эти и любые другие изменения, которые могут быть произведены с учетом достижения требуемых характеристик соединения. Хотя метод предназначен для введения ометилфенилуреидофенильной части с целью получения детерминанты специфичности VLA-4, понятно,что любую детерминанту специфичности VLA-4 можно заменить любой другой детерминантой, как это подробно описывается в этой заявке на патент. Таким образом, специалисты в этой области могут превратить практически любое соединение, ингибирующее IIв/IIIa, в ингибитор VLA-4.-9 005526 Метод V. В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения любую идентифицированную детерминанту специфичности VLA-4 можно заменить любой другой детерминантой с получением нового соединения, ингибирующего VLA-4. Например, нижеследующее соединение является ингибиторомVLA-4, полученным аналогично вышеописанному методу. Части соединения связаны с помощью амидной связи. Детерминантой специфичности VLA-4 является о-метилфенилуреидофенилацетильная часть. Эту часть можно полностью заменить другой детерминантой специфичности VLA-4, например, такой как индолилкарбониламинофенилацетильная часть, указанная ниже. Это соединение также ингибирует VLA-4. Метод VI. В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения можно не только заменить детерминанту специфичности VLA-4, но и изменить связь, как это описано в приведенном выше методе IV. Например, о-метилфенилуреидофенилацетильную часть по методу V можно заменить такой детерминантой специфичности VLA-4, как о-гидроксифенилэтинилфенилацетил, приведенной ниже. Эта альтернативная детерминанта специфичности VLA-4 описывается в этой заявке на патент. Указанное новое соединение оказывает ингибирующее действие на VLA-4. На второй стадии амидную связь можно заменить, например, эфирной связью, как это показано ниже. Поскольку такая замена функциональной группы может быть произведена в месте связи или непосредственно рядом с ним, любой выделенный атом углерода может быть заменен атомом кислорода эфирной связи. Соединение, полученное в результате такого превращения, оказывает ингибирующее действие на VLA-4. Таким образом, с помощью методов V и VI специалисты в этой области могут целенаправленно вводить в соединение детерминанту специфичности VLA-4 и модифицировать функциональную группу в месте связи, сохраняя избирательную ингибирующую активность против VLA-4. Композиции по настоящему изобретению. Это изобретение предусматривает широкий класс новых соединений, способных ингибировать клеточную адгезию, опосредованную VLA-4, путем подавления связывания лигандов с этим рецептором. Указанные соединения выражены формулой (I) где А включает VLA-4 детерминанту специфичности, которая не сообщает IIв/IIIa активность и представляет собой фрагмент, выбранный из группы, включающей C1-10 алкилкарбониламинозамещенныйZ обозначает СО или (CR1R2)n;R1 и R2 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Н, алкил, алкенил, алкинил,циклоалкил, циклоалкенил, арил, аралкил, гетероцикл; алкил, необязательно замещенный циклоалкилом,циклоалкенилом, гетероциклом, алкенилом, алкинилом, алкоксилом, гидроксилом, галогеном, аралкокси,тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонилом и карбоксамидом;R3 аналогичен R1 или обозначает боковые цепи аминокислоты;R5 и R6 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Н, OR1, галоген, алкил, SR1,12R12 выбирают из группы, включающей Н, алкил, циклоалкенил, арил, аралкил, гетероцикл; алкил,необязательно замещенный циклоалкилом, гетероциклом, алкоксилом, гидроксилом, галогеном, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонилом, карбоксамидом и аралкокси, причем в вышеуказанных определениях алкил является C1-10 алкилом; алкенил является С 2-10 алкенилом; алкинил является С 2-10 алкинилом; циклоалкил является С 3-12 циклоалкильным радикалом, который может содержать до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, циано, карбокси, карбоалкокси, Ar'-замещенного алкила, Ar'-замещенного алкенила или алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Ar'-замещенного алкокси, Ar'-замещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино,алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенного алкиламино, Ar'-замещенного алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенного карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Ar'-замещенного ацила, Ar'- замещенного алкилкарбонилокси, Ar'-замещенного карбониламино,Ar'-замещенного окси, Ar'-замещенного амино, Ar'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Ar'замещенного алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Ar'-замещенного алкоксикарбониламино,Ar'-замещенного оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Ar'-сульфонил)амино, Ar'замещенного алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, Nалкилгуанидино, N-Ar'гуанидино, N,N-(Ar',алкил), N,N-(Ar', Ar')-гуанидино, N,N-диалкилгуанидино,N,N,N-триалкилгуанидино,N-алкилмочевины,N,N-диалкилмочевины,N,Ar'мочевины,N,N(Ar',алкил)мочевины, N,N-(Ar')2 мочевины, аралкоксикарбонилзамещенного алкила, аралкиламинокарбонила и тиоарилокси; в которых Ar', независимо, представляет собой арил, содержащий до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, 1,2-диоксиметилена, диоксиэтилена, алкокси, алкенокси, алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, алкилкарбокси, алифатического или ароматического ацила, алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, алкилсульфониламино, N-алкил или N,Nдиалкилмочевины; циклоалкенил является С 4-8 циклическим карбоциклом, содержащим одну или более двойных связей, и может содержать до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси,амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, циано, карбокси, карбоалкокси, Ar'-замещенного алкила, Ar'-замещенного алкенила или алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2 диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Ar'-замещенного алкокси, Ar'-замещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенного алкиламино, Ar'замещенного алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенного карбонилокси, алкилкарбонилокси,алифатического или ароматического ацила, Ar'-замещенного ацила, Ar'-замещенного алкилкарбонилокси, Ar'-замещенного карбониламино, Ar'-замещенного окси, Ar'-замещенного амино, Ar'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Ar'-замещенного алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Ar'замещенного алкоксикарбониламино, Ar'-замещенного оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-( Ar'-сульфонил)амино, Ar'-замещенного алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино,тиоморфолинокарбониламино, N-алкилгуанидино, N-Ar'гуанидино, N,N(Ar',алкил), N,N-(Ar',Ar')-гуанидино, N,N-диалкилгуанидино, N,N,N-триалкилгуанидино, N-алкилмочевины, N,N-диалкилмочевины,N,Ar'мочевины, N,N-(Ar',алкил)мочевины, N,N-(Ar')2 мочевины, аралкоксикарбонилзамещенного алкила,аралкиламинокарбонила и тиоарилокси; в которых Ar' имеет значения, определенные выше;- 11005526 арил является карбоциклической или гетероциклической ароматической группой, выбранной из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, азуленила, флуоренила, антраценила, фурила, тиенила, пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, 2-пиразоли-динила,пиразолидинила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила,пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1,3,5-тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила,3 Н-индолила, индолинила, бензо[b]фуранила, 2,3-дигидробензофуранила, бензо[b]тиофенила, 1Hиндазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, 4 Н-хинолизинила, хинолинила, изохинолинила,циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8-нафтиридинила, пиперидинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила, феноксазинила, и пиразоло[1,5-с]триазинила; и может содержать до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, нитро,трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, циано, карбокси, карбоалкокси, Ar'замещенного алкила, Ar'-замещенного алкенила или алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена,алкокси, алкенокси или алкинокси, Ar'-замещенного алкокси, Ar'-замещенного алкенокси или алкинокси,алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенного алкиламино, Ar'-замещенного алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенного карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Ar'-замещенного ацила, Ar'-замещенного алкилкарбонилокси, Ar'-замещенного карбониламино, Ar'-замещенного окси, Ar'-замещенного амино, Ar'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Ar'-замещенного алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Ar'-замещенного алкоксикарбониламино, Ar'-замещенного оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Ar'сульфонил)амино, Ar'-замещенного алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, N-алкилгуанидино, N-Ar'гуанидино, N,N(Ar',алкил), N,N-(Ar',Ar')-гуанидино, N,N-диалкилгуанидино, N,N,N-триалкилгуанидино, N-алкилмочевины, N,N-диалкилмочевины, N,Ar'мочевины,N,N-(Ar',алкил)мочевины, N,N-(Ar')2 мочевины, аралкоксикарбонилзамещенного алкила, аралкиламинокарбонила и тиоарилокси; в которых Ar' имеет значения, определенные выше; аралкил является арил-замещенным алкилом, в котором арил и алкил определены выше; алкокси является радикалом простого алкильного эфира, в котором алкил определен выше; алкенокси является радикалом простого алкенильного эфира, в котором алкенил определен выше; алкинилокси является радикалом простого алкинильного эфира, в котором алкинил определен выше; тиоалкилокси является радикалом простого алкильного тиоэфира, в котором алкил определен выше; алкиламино является моно- или диалкилзамещенным аминорадикалом, в котором алкил определен выше; алкениламино является моно- или диалкенилзамещенным аминорадикалом, в котором алкенил определен выше; алкиниламино является моно- или диалкинилзамещенным амино радикалом, в котором алкинил определен выше; арилокси является радикалом простого арильного эфира, где арил определен выше; ариламино является радикалом формулы арил-NH-, где арил определен выше; биарил является радикалом формулы арил-арил-, в котором арил определен выше; тиоарил является радикалом простого арильного тиоэфира, в котором алкил определен выше; арилконденсированный циклоалкил является циклоалкильным радикалом, который имеют два общих атомов с арильным радикалом, где циклоакил и арил определены выше; алифатический ацил является радикалами формул алкил-СО-, алкенил-СО- или алкинил-СО-, в которых алкил, алкенил и алкинил определены выше; ароматический ацил или ароил является радикалом формулы арил-СО-, в котором арил определен выше; гетероцикл или гетероциклическое кольцо является неароматическим 3-10-членным кольцом, содержащим по крайней мере один эндоциклический атом N, О, S; и может содержать до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, арила, циано, карбокси, карбоалкокси, Ar'-замещенного алкила, Ar'замещенного алкенила или алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Ar'-замещенного алкокси, Ar'-замещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенного алкиламино, Ar'-замещенного алкениламино или алкиниламино, Ar'-замещенного карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Ar'замещенного ацила, Ar'-замещенного алкилкарбонилокси, Ar'-замещенного карбониламино, Ar'замещенного окси, Ar'-замещенного амино, Ar'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Ar'замещенного алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Ar'-замещенного алкоксикарбониламино,Ar'-замещенного оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Ar'-сульфонил)амино, Ar'замещенного алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, Nалкилгуанидино, N-Ar'гуанидино, N,N(Ar',алкил), N,N-(Ar',Ar')-гуанидино, N,N-диалкилгуанидино,N,N,N-триалкилгуанидино,N-алкилмочевины,N,N-диалкилмочевины,N,Ar'мочевины,N,N- 12005526(Ar',алкил)мочевины, N,N-(Ar')2 мочевины, аралкоксикарбонилзамещенного алкила, аралкиламинокарбонила, оксо, арилсульфонила, аралкиламинокарбонила, в которых Ar' определен выше; гетероциклоил является радикалом формулы гетероцикл-СО-, где гетероцикл определен выше; морфолинокарбонил является N-карбонилированным морфолиновым радикалом; тиоморфолинокарбонил является N-карбонилированным тиоморфолиновым радикалом; алкилкарбониламино является радикалом формулы алкил-CONH-, где алкил определен выше; алкоксикарбониламино является радикалом формулы алкил-OCONH, где алкил определен выше; алкилсульфониламино является радикалом формулы алкил-SO2NH, где алкил определен выше; арилсульфониламино является радикалом формулы арил-SO2NH, где арил определен выше;N-алкилмочевина является радикалом формулы алкил-NH-CO-NH-, где алкил определен выше;N-арилмочевина является радикалом формулы арил-NH-CO-NH-, где ацил определен выше; галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод; и боковая цепь аминокислоты представляет собой боковую цепь, присоединенную к альфа-углероду аминокислоты."Фармацевтически приемлемое производное" означает любую фармацевтически приемлемую соль,сложный эфир, соль такого эфира, амид или соль такого амида соединения по данному изобретению. В объем этого изобретения входят также любые другие соединения, которые при введении нуждающемуся субъекту способны обеспечить (прямо или косвенно) поступление в его организм соединения по данному изобретению (например, пролекарства). Это изобретение относится также к метаболитам или остаткам соединения, характеризующимся способностью ингибировать, предотвращать или подавлять клеточную адгезию и патологии, опосредованные клеточной адгезией. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения А выбирают из группы, включающей алкил; алифатический ацил, необязательно замещенный N-алкил- или N-ариламидо,ароил, гетероциклоил, алкил- и арилсульфонил, аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилом/гетероцикло-алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, циклоалкилкарбонил, необязательно конденсированный с арилом, гетероциклоалкоксикарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил и аралкиламинокарбонил, необязательно замещенный бис(алкилсульфонил)амино, алкоксикарбониламино или алкенилом. Где значения таких радикалов как алкил, алкенил, аралкил и другие конкретизированы выше. Более предпочтительно А выбирают из группы, включающей алифатический ацил, ароил, аралкилкарбонил, гетероциклоил, алкоксикарбонил, аралкилоксикарбонил и гетероциклоалкилкарбонил. В других вариантах осуществления изобретения А предпочтительно выбирают из группы, включающей (NAr'-мочевина)паразамещенный аралкилкарбонил, (N-Ar'-мочевина)паразамещенный аралкил и (N-Ar'мочевина)паразамещенный арил. Наиболее предпочтительно А выбирают из группы, включающей (NAr'-мочевина)паразамещенный фенилметилкарбонил, (N-Ar'-мочевина)паразамещенный фенилметил и(N-Ar'-мочевина)паразамещенный фенил. Примеры конкретных предпочтительных соединений по этому изобретению приведены в таблицах. Примеры более предпочтительных соединений приведены в табл. 1. Наиболее предпочтительные соединения приведены в табл. 3. Кроме того, предпочтительные соединения имеют значение IC50 от около 1 пмоля до около 10 мкмолей, которое определяют при помощи анализа на связывание VLA-4. Более предпочтительные ингибиторы имеют значение IC50 менее около 100 нмолей, более предпочтительно от около 1 пмоля до около 100 нмолей и наиболее предпочтительно от около 1 пмоля до около 10 нмолей. Таблица 1. Структура - Активность 9 Соединения по данному изобретению можно синтезировать с помощью любого известного метода. Эти соединения предпочтительно получают химическим путем из легко доступных исходных веществ,таких как -аминокислоты и их функциональные эквиваленты. Предпочтение отдается также модульным и конвергентным методам синтеза этих соединений. В соответствии с конвергентным методом крупные части конечного продукта соединяют друг с другом на последних стадиях синтеза вместо последовательного присоединения мелких частей к растущей молекулярной цепи. Соединения по настоящему изобретению можно также модифицировать путем присоединения соответствующих функциональных групп с целью усиления избирательных биологических свойств. Такие модификации, известные в этой области, улучшают проникновение в соответствующую биологическую систему (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), повышают доступность при пероральном введении и растворимость при введении в виде инъекций, изменяют обмен веществ и скорость выделения. Примерами таких модификаций являются, но не ограничиваются ими, этерификация полиэтиленгликолями, получение производных при взаимодействии с пиволатами или заместителями жирных кислот, превращение в карбаматы, гидроксилирование ароматических колец и замещение гетероатомов в ароматических кольцах. Термин "нуждающийся субъект" или "пациент", используемый в этой заявке, относится к млекопитающим, включая людей. Термин "клетка" означает клетки млекопитающих, в том числе клетки человека. У синтезированных соединений можно определить и/или подтвердить соответствующую активность и специфичность в отношении VIA-4 или IIb/IIIa с помощью анализов in vitro и in vivo. Например, активность этих соединений в отношении ингибирования клеточной адгезии можно определить путем измерения концентрации ингибитора, необходимой для блокирования связывания VLA4-экспрессирующих клеток на планшетах, покрытых фибронектином или CS-1. При выполнении этого анализа лунки микротитровального планшета покрывают фибронектином (содержащим последовательность CS-1) или CS-1. Чтобы обеспечивать связывание CS-1 с лунками, его необходимо соединить с белком-носителем, таким как бычий сывороточный альбумин. После нанесения на лунки соответствующего покрытия в них добавляют испытуемое соединение в разных концентрациях вместе с мечеными VLA-4 экспрессирующими клетками. Альтернативно, испытуемое соединение можно вводить первым и инкубировать в покрытых лунках до добавления клеток. Клетки инкубируют в лунках в течение по крайней мере 30 мин. После инкубации содержимое лунок удаляют и сами лунки промывают. Степень ингибирования связывания определяют путем количественного измерения флуоресценции или радиоактивности в лунках для каждой концентрации испытуемого соединения, а также в контрольных лунках, не содержащих испытуемого соединения.VLA-4-экспрессирующими клетками, которые можно использовать в этом анализе, являются клетки Рамоса, клетки Джурката, клетки меланомы A375, а также лимфоциты периферической крови (PBL) человека. Эти клетки можно приобрести коммерческим путем и при желании их можно пометить флуоресцентным или радиоактивным методом. Для количественного измерения ингибирующей активности соединений по этому изобретению можно также использовать анализ прямого связывания (DBA). При выполнении анализов прямого свя- 25005526 зывания слитый белок VCAM-IgG, содержащий два первых иммуноглобулиновых домена VCAM(D1D2), присоединенных над шарнирной областью молекулы IgGl ("VCAM 2D-IgG"), конъюгируют с ферментом-маркером, таким как щелочная фосфатаза ("АР"). Синтез слитого белка VCAM-IgG описан в публикации РСТ патента WO 90/13300, который включен в эту заявку в качестве ссылки. Конъюгирование слитого белка с ферментом-маркером достигается методами перекрестного сшивания, которые хорошо известны в этой области. Конъюгат VCAM-IgG с ферментом помещают в лунки многолуночного фильтрационного планшета, который аналогичен планшету, применяемому в системе для многоситового анализа методом ультратонкой фильтрации Millipore Multiscreen Assay System (Millipore Corp., Бедфорд, шт. Массачусетс). Затем в лунки вводят испытуемое ингибирующее соединение в разных концентрациях и добавляют VLA-4 экспрессирующие клетки. Клетки, соединение и конъюгат VCAM-IgG с ферментом смешивают и инкубируют при комнатной температуре. После инкубации лунки осушают в вакууме, в результате чего в них остаются клетки и связанныйVCAM. Количество связанного VCAM определяют путем добавления колориметрического субстрата,специально предназначенного для фермента, конъюгированного с VCAM-IgG, и измерения количества продукта реакции. Меньшее количество продукта реакции свидетельствует о более высокой степени ингибирования связывания. Ниже дано подробное описание протокола исследования. А. Подготовка планшета для выполнения анализа 1. 96-Луночный фильтрационный планшет Millipore Multiscreen Assay System (Millipore MultiscreenAssay System (Millipore Corp., Бедфорд, шт. Массачусетс), 96-луночный фильтрационный планшет ( по каталогу MAHV N45 50), вакуум-аппарат ( по каталогу ХХ 55 000 00), вакуумный коллектор ( по каталогу MAVM 096 01), Руководство по эксплуатации и техническому обслуживанию системы MilliporeMultiscreen Assay System) заполняют блокирующим буфером (1 х забуференный фосфатом физиологический раствор, 0,1% твина-20, 1% бычьего сывороточного альбумина) в отношении 200:1/лунку и выдерживают в течение по крайней мере 1 ч при комнатной температуре. 2. Планшет осушают с помощью вакуумного коллектора и дважды промывают используемым для анализа буфером в количестве 200 мкл/лунку (трис-забуференный физиологический раствор, 0,1% бычьего сывороточного альбумина, 2 мМ глюкозы, 10 мМ N-2-гидроксиэтилпиперазин-N'-2-этансульфоновой кислоты (HEPES), рН 7,5), осушая планшет между промывками. Затем основание планшета промокают бумагой, чтобы удалить избыток буфера. В. Введение реагентов в лунки планшета 3. Готовят раствор VCAMIg-AP (щелочная фосфатаза, связанная с VCAMIg) в используемом для анализа буфере в отношении 4 мкг/мл, который фильтруют через фильтр-насадку для шприца со слабым связыванием белка 0,2 ( 4454 Gelman Sciences). Из полученного раствора готовят 0,4 мкг/мл рабочего раствора VCAMIg-AP в используемом для анализа буфере. В каждую лунку добавляют 0,4 мкг/млVCAMIg-AP (25:1). 5. Готовят титры испытуемых соединений в используемом для анализа буфере. Из соединений,концентрации которых должны в 4 раза превышать требуемую конечную концентрацию, получают по три титра для каждого анализа. Вводят 25 мкл титры соединения в предназначенные для них лунки. 6. Добавляют 25 мкл используемого для анализа буфера (вместо испытуемого соединения) в лунки для общего связывания (ТВ) и 75 мкл используемого для анализа буфера в лунки для неспецифического связывания (NSB), в которые не вводят дополнительно клетки. 7. Клетки Джурката центрифугируют, чтобы удалить культуральную среду и один раз промывают в используемом для анализа буфере. Промытые клетки Джурката вновь суспендируют до концентрации 8 х 106/мл в используемом для анализа буфере, содержащем 2 мM MnCl2. Смесь пипетируют туда и обратно для получения однородной суспензии клеток. Суспензию клеток (50:1) добавляют во все лунки за исключением лунок для неспецифического связывания. 8. Содержимое лунок хорошо смешивают, осторожно постукивая по краям планшета. Планшет инкубируют в течение 60 мин при комнатной температуре. С. Окрашивание анализируемых проб 9. Содержимое лунок удаляют с помощью вакуумного коллектора. Лунки дважды промывают промывочным буфером в количестве 100 мкл/лунку (используемый для анализа буфер, содержащий 1 мМMnCl2). Планшет осушают и промокают бумажными салфетками. 10. К буферу для субстрата (0,1 М глицина, 1 мМ ZnCl2, 1 мМ MgCl2, pH 10,5) добавляют 10 мг/мл 4-нитрофенилфосфата. В каждую лунку вводят 100 мкл вещества и инкубируют точно 30 мин при комнатной температуре. 11. Чтобы прекратить реакцию, в каждую лунку добавляют 100 мкл 3 N раствора NaOH. 12. 96-Луночный планшет читают в спектрофотометре для твердофазного иммуноферментного анализа Molecular Devices при длине волны 405 нм. Полученные данные анализируют с помощью программного обеспечения SoftMax. Чтобы произвести оценку специфичности ингибирования VLA-4 соединений по настоящему изобретению, необходимо проанализировать другие основные группы интегринов, то есть 2 и 3, а также- 26005526 еще 81 интегрин, в частности, VLA-5, VLA-6 и 47. Эти анализы можно выполнить аналогично вышеописанным анализам ингибирования адгезии и прямого связывания, используя соответствующие экспрессирующие интегрин клетки и соответствующий лиганд. Например, полиморфонуклеарные клетки(PMN) экспрессируют на своей поверхности интегрины 2 и связываются с ICAM. Интегрины 3 вызывают агрегацию тромбоцитов, и их ингибирование можно измерить с помощью стандартного анализа агрегации тромбоцитов. VLA-5 связывается исключительно с последовательностями Arg-Gly-Asp, в то время как VLA-6 связывается с ламинином. 47 является недавно открытым гомологом VLA-4, который также связывает фибронектин и VCAM. Специфичность в отношении 47 определяют с помощью анализа связывания, в котором используют вышеописанный конъюгат VCAM-IgG с ферментоммаркером и линию клеток, экспрессирующую 47, а не VLA-4, например, клетки RPMI-8866 или JY. После идентификации ингибиторов VLA-4 их исследование можно продолжить, выполняя анализыin vivo. С помощью одного такого анализа определяют ингибирование контактной гиперчувствительности у животных по методам, описанным П.Л. Чишолмом и др. (Chisholm et al., "Monoclonal Antibodies toWileySons, New York, 1, pp. 4.2.1-4.2.5 (1991, которые включены в эту заявку в качестве ссылки. При выполнении этих анализов кожу животного сенсибилизируют раздражающим веществом, таким как динитрофторбензол, а затем подвергают слабому физическому раздражению, например слегка царапают кожу острым предметом. После выздоровления животных снова сенсибилизируют, выполняя ту же процедуру. Через несколько дней после сенсибилизации одно ухо животного обрабатывают химическим раздражителем, а другое ухо - не вызывающим раздражения контрольным раствором. Вскоре после указанной обработки животным вводят разные дозы ингибитора VLA-4 в виде подкожных инъекций. Степень ингибирования in vivo воспалительного процесса, обусловленного клеточной адгезией, определяют путем измерения распухшей поверхности уха у обработанных животных по сравнению с необработанными животными. Опухоль измеряют с помощью штангенциркуля или другого инструмента для измерения толщины уха. Таким образом можно идентифицировать ингибиторы по настоящему изобретению,которые лучше всего подходят для подавления воспалительного процесса. Другим анализом in vivo, который можно использовать для испытания ингибиторов по данному изобретению, является анализ противоастматического действия у овец. Этот анализ выполняют по методу, описанному В.М. Абрахамом и др. (W.M. Abraham et al., "-Integrins Mediate Antigen-induced Late(1994, который включен в эту заявку в качестве ссылки. С помощью этого анализа измеряют степень ингибирования поздней фазы реакции дыхательных путей на антиген Ascaris и гиперчувствительности дыхательных путей у страдающих аллергией овец. Соединения по этому изобретению можно также исследовать с помощью анализа агрегации тромбоцитов. Соединения по настоящему изобретению можно использовать в виде фармацевтически приемлемых солей, полученных из неорганических или органических кислот и оснований. Такими кислыми солями являются ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат,камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкопентаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид,гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат,тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Основными солями являются соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамин,трис(гидроксиметил)метиламин, и соли с аминокислотами, такие как аргинин, лизин и тому подобные. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы такими веществами, как низшие алкилгалогениды, например метил, этил, пропил и бутилхлориды, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты, галогениды с длинными цепями, такие как децил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и иодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил и фенэтилбромиды и тому подобные. В результате этого получают продукты, растворимые или диспергируемые в воде или масле. Из соединений по настоящему изобретению можно получить фармацевтические композиции, предназначенные для введения следующими способами: перорально, парентерально, в виде аэрозоля для ингаляции, местно, ректально, назально, трансбукально, вагинально или с помощью имплантируемого резервуара. Термин "парентеральный" означает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, внутригрудинные, подоболочечные, внутрипеченочные, внутриопухолевые и внутричерепные инъекции или вливания. Фармацевтические композиции по этому изобретению содержат любые соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые производные в сочетании с любым фармацевтически- 27005526 приемлемым носителем. Термин "носитель" означает приемлемые адъюванты и наполнители. Фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях по этому изобретению, включают, но не ограничиваются ими, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, динатрийгидрофосфат, калийгидрофосфат, хлорид натрия, соли цинка, коллоидная двуокись кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на целлюлозной основе, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воск, блоксополимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть в форме стерильных препаратов для инъекций, таких как стерильные водные или масляные суспензии для инъекций. Эти суспензии можно получить известными в этой области методами, используя приемлемые диспергирующие,смачивающие или суспендирующие вещества. Стерильный препарат для инъекций может также быть стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном разбавителе или растворителе,пригодном для парентерального введения, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми наполнителями и растворителями являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое успокаивающее нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Для получения инъекционных препаратов можно использовать жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, а также природные фармацевтически приемлемые масла, например, оливковое или касторовое масло, в частности, их полиоксиэтилированные разновидности. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать спиртовой разбавитель или диспергатор, например Ph. Helv. или подобный спирт. Фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить перорально в виде любой приемлемой для перорального введения лекарственной формы, которые включают капсулы, таблетки,водные суспензии или растворы, но не ограничиваются ими. В таблетках для перорального введения обычно используют такие носители, как лактоза и кукурузный крахмал. Помимо этого, как правило, добавляют смазывающие вещества, такие как стеарат магния. В капсулах для перорального введения обычно используют такие разбавители, как лактоза и сухой кукурузный крахмал. В водных суспензиях для перорального введения активный ингредиент смешивают с эмульгирующими и суспендирующими веществами. При желании могут быть также добавлены определенные подсластители, ароматизаторы или красители. Альтернативно фармацевтические композиции по данному изобретению можно использовать в виде суппозиториев для ректального введения. Суппозитории получают, смешивая активный ингредиент с приемлемым и не вызывающим раздражения наполнителем, который является твердым при комнатной температуре и становится жидким при температуре в прямой кишке, где он плавится с высвобождением лекарственного средства. Такими веществами являются масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли. Фармацевтические композиции по этому изобретению можно также использовать для наружного применения, например, при лечении легко доступных участков тела или органов, к которым относятся глаза, кожа или нижний отдел кишечника. Приемлемые составы для местного применения можно легко приготовить для любого участка тела или органа. Лекарственные препараты можно вводить в нижний отдел кишечника в виде ректальных суппозиториев (см. выше) или в виде приемлемого состава для клизмы. Кроме того, можно использовать чрескожный пластырь. Фармацевтические композиции для местного применения можно использовать в виде мазей, содержащих активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители, используемые вместе с соединениями по данному изобретению в препаратах для местного применения, включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин,пропиленгликоль, полиоксиэтилен, соединение полиоксипропилена, эмульгирующий воск и воду. Фармацевтические композиции альтернативно могут быть получены в виде лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Приемлемыми носителями являются, но не ограничиваются ими, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат-60, смесь парафина с цетиловыми эфирами, цетариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и вода. В офтальмологии эти фармацевтические композиции можно использовать в виде высокодисперсных суспензий в изотоническом стерильном солевом растворе с регулируемым показателем рН или предпочтительно в виде растворов в изотоническом стерильном солевом растворе с регулируемым показателем рН с добавлением такого консерванта, как хлорид бензилалкония, или без него. Кроме того,фармацевтические композиции, предназначенные для применения в офтальмологии, можно получить в виде мази, например, на основе вазелина.- 28005526 Фармацевтические композиции по этому изобретению можно также использовать в виде аэрозоля или препарата для ингаляции, вводимого в нос с помощью ингалятора или распылителя сухого порошка и дозирующего ингалятора. Такие композиции получают хорошо известными методами в виде растворов в солевом растворе с использованием бензилового спирта или других приемлемых консервантов, стимуляторов всасывания, увеличивающих биологическую доступность, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих веществ. Количество активного ингредиента, смешиваемого с носителями для получения однократной лекарственной формы, может изменяться в зависимости от субъекта, подвергаемого лечению, и режима введения. Однако необходимо понять, что конкретная доза и схема лекарственного лечения любого нуждающегося субъекта зависит от целого ряда факторов, включая активность используемого соединения,возраст субъекта, массу тела, состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, скорость выделения, совместно используемую комбинацию лекарственных средств, клиническую оценку лечащего врача и серьезность заболевания. Количество активного ингредиента может также зависеть от другого терапевтического или профилактического средства, используемого вместе с активным ингредиентом по данному изобретению. Дозировка соединений по настоящему изобретению, предотвращающая, подавляющая или ингибирующая клеточную адгезию, зависит от ряда факторов, таких как характер ингибитора, масса тела субъекта, цель лечения, природа патологии, используемая фармацевтическая композиция и оценка лечащего врача. Величина отдельной дозы составляет от около 0,001 до около 100 мг активного ингредиента на кг массы тела в день, предпочтительно от около 0,1 до около 10 мг/кг массы тела в день. В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, композиции, включающие соединение по этому изобретению, могут также содержать дополнительное лекарственное средство, которое выбирают из группы, включающей кортикостероиды, бронхолитические средства, противоастматические средства (стабилизаторы мастоцитов), противовоспалительные средства, противоревматические средства, иммуносупрессоры, антиметаболиты, иммуномодуляторы, антипсориатические средства и антидиабетические средства. Конкретные соединения, входящие в эти классы, можно выбирать из соответствующих групп, представленных в книге "Comprehensive Medicinal Chemistry", Pergamon Press, Oxford, England, pp. 970-986 (1990), которая включена в эту заявку в качестве ссылки. Кроме того, в эту группу входят такие соединения, как теофиллин, сульфасалазин и аминосалицилаты (противовоспалительные средства); циклоспорин, FK-506 и рапамицин (иммуносупрессоры); циклофосфамид и метотрексат (антиметаболиты); стероиды (для ингаляции, перорального или местного применения) и интерфероны (иммуномодуляторы). В соответствии с другими вариантами осуществления настоящего изобретения предусматриваются методы профилактики, ингибирования или подавления воспалительных заболеваний, иммунных или аутоиммунных реакций, обусловленных клеточной адгезией. VLA-4-опосредованная клеточная адгезия играет важную роль в целом ряде воспалительных, иммунных и аутоиммунных заболеваний. Таким образом, способность соединений по этому изобретению ингибировать клеточную адгезию можно использовать в процессе лечения или профилактики воспалительных, иммунных и аутоиммунных заболеваний,которые включают, но не ограничиваются ими, артрит, астму, аллергию, респираторный дистресссиндром взрослых, сердечно-сосудистые заболевания, тромбоз или опасную агрегацию тромбоцитов,отторжение трансплантатов, онкологические заболевания, псориаз, рассеянный склероз, воспаление центральной нервной системы, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, гломерулярный нефрит и воспалительные заболевания почек, диабеты, воспаление глаз (например, увеит), атеросклероз, воспалительные и аутоиммунные заболевания. В объем этого изобретения входят фармацевтические композиции, содержащие указанные ингибиторы VLA-4-опосредованной клеточной адгезии, и способы использования соединений и композиций по данному изобретению для ингибирования клеточной адгезии. С помощью методов по этому изобретению можно эффективно лечить такие заболевания как астма, артрит, аллергия, респираторный дистресс-синдром взрослых, сердечно-сосудистые заболевания, тромбоз или опасная агрегация тромбоцитов, отторжение трансплантатов, онкологические заболевания, псориаз,рассеянный склероз/ воспаление центральной нервной системы, болезнь Крона, воспаление глаз (например, увеит), атеросклероз, диабет и воспаление кишечника. Соединения по данному изобретению можно использовать в процессе лечения только одним указанным препаратом или в сочетании с другими противовоспалительными или иммуно-депрессивными средствами. Такая комбинированная терапия предполагает введение лекарственных средств в виде однократных или многократных дозированных форм, вводимых одновременно или раздельно. Условные обозначения. ррm - части на миллион; (s) - синглет, (d) - дублет, (t) -триплет, (q) - квартет, (m) - мультиплет, (dd) дублет дублетов, (dt) - дублет триплетов, (br) - широкий, (dr s) - широкий синглет; DMF - N,Nдиметилформамид (ДМФ); THF - тетрагидрофуран (ТГФ); ТСХ - тонкослойная хроматография. Способ получения соединения АХ 7. А) К раствору трет-бутилового эфира -аланина (67 мг, 0,124 ммоль) в N-метилпирролидиноне(NMP) (20 мл) при 0 С медленно добавляют раствор бензил 2-бромацетата в N-метилпирролидиноне (10- 29005526 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при 0 С, а затем в течение 6 ч при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляют этилацетатом (150 мл), промывают водой (50 мл х 2) и насыщенным раствором NaCl (30 мл) и сушат Na2SO4. Избыток растворителя удаляют и остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь гексаны/этилацетат (1:1), что дает 210 мг(72%) амина. К раствору полученного амина (160 мг, 0,55 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) при температуре 5 С по каплям добавляют п-анизоилхлорид в присутствии Et3N (167 мг, 1,65 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, разбавляют диэтиловым эфиром (150 мл), промывают 5% лимонной кислотой (30 мл), насыщенным раствором NаНСО 3 (30 мл), насыщенным раствором NaCl (30 мл) и сушат Na2SO4. Избыток растворителя удаляют и остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь гексан/этилацетат (2:1), что дает 230 мг (98%) целевого продукта. 1B) Соединение, полученное на стадии А (170 мг, 0,4 ммоль), 10% Pd(OH)2 (140 мг, 0,1 ммоль) и этилацетат (30 мл) перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре в атмосфере H2 (1 атм.). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 100 мг (74%) целевого соединения. 1C) Соединение, полученное на стадии В (50 мг, 0,148 ммоль), в ДМФ (1,0 мл) в течение 15 мин активируют EDC.HCl (34 мг, 0,178 ммоль). Активированную кислоту сочетают с 2-метилфенилмочевинафениламином (33 мг, 0,148 ммоль) в течение 18 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают 5% лимонной кислотой, насыщенным раствором NаНСО 3 и сушат Na2SO4. Органический слой концентрируют при пониженном давлении с получением 67 мг (84%) целевого продукта. 1D) Раствор соединения, полученного на стадии С (67 мг, 0,124 ммоль), в CH2Cl2 (5 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают на колонке С 18 для хроматографии с обращенной фазой Vydac (22 мм х 25 см), элюируя линейным градиентом смеси от 15% СН 3 СN/Н 2O(0,1% TFA) до 40% СН 3 СN/Н 2 О (0,1% TFA) со скоростью растекания 10 мл/мин, что дает соединение АХ 7 (10,0 мг, выход выделенного продукта 17%). 1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц, ppm) 9,94 (m, 1H), 7,59-6,91 (m, 9 Н), 4,36-4,03 (m, 4 Н), 3,76 (s, 3 Н,ОМе), 3,53-3,11 (m, 4 Н), 2,59 (m, 2 Н), 1,52-0,71 (m, 9H); MS, m/z 484 (С 26 Н 33N3O6: M1 требует 484). Способ получения соединения ВХ 17.A) К раствору 2-метиламин-5-иодбензойной кислоты (6,93 г, 25 ммоль) и Na2 СО 3 (2,65 г) в воде (70 мл) по каплям добавляют раствор фосгена в толуоле (1,93 М, 20 мл, 38,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, фильтруют и собирают твердое вещество. Полученное твердое вещество промывают водой (100 мл х 2) и сушат, что дает 5,9 г (78%) целевого продукта. Смесь указанного твердого вещества (5,33 г, 17,6 ммоль), гидрохлорида этилового эфира -аланина(3,07 г, 20 ммоль), Et3N (2,23 г, 22 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (50 мг, 0,41 ммоль) в ДМФ (50 мл) нагревают при температуре 60 С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют этилацетатом (90 мл), промывают водой, насыщенным раствором NаНСО 3, насыщенным раствором NaCl и сушат Na2SO4. Избыток растворителя удаляют с получением 5,7 г (86%) целевого соединения. 1B) Смесь соединения, полученного на стадии А (3,76 г, 10 ммоль), -бромацетилбромида (3,03 г, 15 ммоль), CH2Cl2 (25 мл) и воды (25 мл) перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Органический слой отделяют, промывают 5% лимонной кислотой и насыщенным раствором NаНСО 3 и сушатNa2SO4. Избыток растворителя удаляют с получением 4,2 г (85%) целевого соединения. 1C) Смесь соединения, полученного на стадии В (3,1 г, 6,24 ммоль), и Сs2 СО 3 (3,05 г, 9,36 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляют этилацетатом (90 мл), промывают водой, 5% лимонной кислотой и насыщенным растворомNаНСО 3 и сушат Na2SO4. Избыток растворителя удаляют и остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь гексан/этилацетат (1:2), что дает 1,65 г (64%) целевого соединения.

МПК / Метки

МПК: A61P 29/00, C07D 223/14, A61K 31/55

Метки: ингибиторы, адгезии, клеточной

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/30-5526-ingibitory-kletochnojj-adgezii.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Ингибиторы клеточной адгезии</a>

Похожие патенты

Ингибиторы клеточной адгезии.

Номер патента: 3320

Опубликовано: 24.04.2003

Авторы: Сингх Джусвиндер, Лиао Ю-Шенг, Кастро Альфредо С., Ли Вен-Чернг, Зиммерман Крайг Н., Лин Ко-Чунг, Куерво Хулио Эрнан, Адамс Стивен П., Хаммонд Чарльз Е.

МПК: C07C 237/22, A61K 31/164, A61P 3/10...

Метки: адгезии, ингибиторы, клеточной

Формула / Реферат:

1. Соединение, выбранное из соединений общей формулы (I) и фармацевтически приемлемых производных (I), где Х выбран из группы, состоящей из -CO2H, -PO- 3H, -SO2R5, -SO3H, -OPO- 3H и -CO2R4; где R5 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, арилзамещенного алкила и арилзамещенного алкенила или алкинила; Y выбран из группы, состоящей из -CO-, -SO2- и -PO2-; R1 выбран из группы,...

Замещенные производные пурина в качестве ингибиторов клеточной адгезии

Номер патента: 5372

Опубликовано: 24.02.2005

Авторы: Кнолле Йохен, Гурве Жан-Франсуа, Рюксер Жан-Мари, Пейман Ануширван, Гейдек Томас Р.

МПК: C07D 473/34, A61K 31/52

Метки: ингибиторов, замещенные, пурина, адгезии, качестве, клеточной, производные

Формула / Реферат:

1. Соединение формулы I где D представляет -C(O)-NH-, где данный двухвалентный остаток связан с группой E через его атом азота; E представляет остаток G представляет CH; X представляет водород; Y представляет водород; Z представляет N; R1 представляет (C1-C18)-алкил, фенил, нафтил или бензил, возможно замещенные одним, двумя или тремя одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, циано, трифторметила,...

(r)-n-[[4-[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-l-пропил-3- метил- бета-аланин и его применение в качестве ингибитора клеточной адгезии, опосредуемой интегрином альфа4бета1

Номер патента: 2988

Опубликовано: 26.12.2002

Авторы: Джилл Алан, Ли Вен-Чернг

МПК: C07D 207/16, A61P 11/06, A61K 31/40...

Метки: бета-аланин, ингибитора, качестве, применение, альфа4бета1, r)-n-[[4-[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-l-пропил-3, метил, опосредуемой, интегрином, адгезии, клеточной

Формула / Реферат:

1. (R)-N-[[4-[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-L-пролил-3-метил-b-аланин, ингибирующий клеточную адгезию или его фармацевтически приемлемое производное, пролекарство или соль. 2. Соединение по п.1, в котором пролекарство представляет собой сложный эфир соединения. 3. Соединение по п.2, представляющее собой сложный эфир, полученный путем взаимодействия...

Ингибиторы адгезии клеток.

Номер патента: 1594

Опубликовано: 25.06.2001

Авторы: Энсингер Кэрол Ли, Лин Ко-Чунг, Олмквист Рональд А., Ли Вен-Чернг, Кастро Альфредо К., Зиммерман Крейг Н., Хаммонд Чарльз И., Картер Мэри Бет, Куэрво Хулио Хернан, Адамс Стивен П.

МПК: A61K 38/04, C07K 14/78

Метки: ингибиторы, адгезии, клеток

Формула / Реферат:

1. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, формулы (I') Z-N(R1)-С(R2)(A1)-C(O)-N(R1)-C(R2)(А2)-С(О)-{-N(R1)-С(R2)(А3)-С(О)}n-Х которое может быть также описано формулой (I) Z-(Y1)-(Y2)-(Y3)n-X причем Y1=-N(R1)-C(R2)(А1)-С(О)-, Y2=-N(R1)-C(R2)(А2)-С(О)-, и Y3=-N(R1)-C(R2)(А3)-С(О)-, и его фармацевтически приемлемые производные, где Z выбирают из группы, включающей алкил; алифатический ацил, необязательно замещенный группой N-алкил- или...

Ингибиторы адгезии клеток

Номер патента: 3737

Опубликовано: 28.08.2003

Авторы: Адамс Стивен П., Кастро Альфредо К., Картер Мэри Бет, Лин Ко-Чунг, Хаммонд Чарльз И., Ли Вен-Чернг, Энсингер Кэрол Ли, Зиммерман Крейг Н., Куэрво Хулио Хернан, Олмквист Рональд Г.

МПК: A61P 37/00, C07K 14/78, A61K 38/04...

Метки: ингибиторы, адгезии, клеток

Формула / Реферат:

1. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, формулы (I) Z-(Y1)-(Y2)-(Y3)n-X (I) и его фармацевтически приемлемые производные; отличающееся тем, что Z выбирается из группы, состоящей из алкилсульфонила; аралкилсульфонила; арилсульфонила; циклоалкилсульфонила, необязательно сконденсированного с арилом; гетероциклилсульфонила; гетероциклилалкилсульфонила; алкенилсульфонила, необязательно замещенного арилом; алкинилсульфонила, необязательно...

Предыдущий патент: Замещенные бициклические производные для лечения аномального роста клеток

Следующий патент: Стимулятор роста возбудителя туберкулеза, питательная среда для выделения возбудителя туберкулеза, способ получения питательной среды, способ выделения возбудителя туберкулеза

Случайный патент: Каталитический мембранный реактор с двухкомпонентным объемным катализом

Ингибиторы клеточной адгезии

Формула / Реферат

Текст

МПК / Метки

Код ссылки

О сайте

Архивы

Контакты