Арил-конденсированные азаполициклические соединения

1 Область изобретения Данное изобретение относится к арилконденсированным азаполициклическим соединениям и их фармацевтически приемлемым солям,к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения и к способам лечения неврологических и психологических расстройств с использованием таких соединений. Соединения по изобретению связываются с нейрональными никотиновыми специфичными к ацетилхолину рецепторными сайтами и пригодны для модулирования холинергической функции. Такие соединения пригодны для лечения воспалительного заболевания кишечника(включая, но не ограничиваясь ими, язвенный колит, гангренозную пиодермию и болезнь Крона), синдрома раздраженного кишечника,спастической дистонии, хронической боли, острой боли, чревных спру, воспаления перинеального кармана (pouchitis), вазоконстрикции, тревоги, панического расстройства, депрессии, биполярного расстройства, аутизма, расстройств сна, нарушений суточного ритма организма,бокового амиотрофического склероза (ALS),нарушения познавательной функции, гипертензии, булимии, анорексии, ожирения, сердечной аритмии, гиперсекреции желудочной кислоты,язв, феохромоцитомы, прогрессирующего супрануклеарного паралича, химических зависимостей и пристрастий (например зависимостей от никотина (и/или табачных продуктов), алкоголя,бензодиазепинов, барбитуратов, опиодов или кокаина или пристрастий к ним), головной боли,мигрени, удара, травматического повреждения мозга (ТВI), обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), психоза, хореи Хантигтона,поздней дискинезии, гиперкинезии, дислексии,шизофрении, мультиинфарктной деменции, возрастного снижения познавательной способности, эпилепсии, включая малый эпилептический припадок абсанс, сенильной деменции типа Альцгеймера (AD), болезни Паркинсона (PD),синдрома гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD) и синдрома Туретта. Соединения по изобретению можно применять также в комбинации с антидепрессантом, таким как, например, трициклический антидепрессант или антидепрессант, ингибирующий обратный захват серотонина (SRI), для того чтобы лечить и ухудшение познавательной способности, и депрессию, связанную с AD, PD,ударом, хореей Хантингтона или травматическим повреждением мозга (ТВI); в комбинации с мускариновыми агонистами для того, чтобы стимулировать как центральные мускариновые,так и никотиновые рецепторы, для лечения например ALS, нарушения познавательной функции, возрастного снижения познавательной способности, AD, PD, удара, хореи Хантингтона или травматического повреждения мозга (ТВI); в комбинации с нейротрофическими факторами,такими как NGF (фактор роста нервной ткани), 005316 2 для того, чтобы максимизировать холинергическое усиление, для лечения например ALS, нарушения познавательной функции, возрастного снижения познавательной способности, AD, PD,удара, хореи Хантингтона и ТВI; или в комбинации с агентами, которые замедляют или останавливают AD, такими как усилители познавательной способности, ингибиторы амилоидной агрегации, ингибиторы секретаз, ингибиторы тау-киназ, нейрональные противовоспалительные агенты и эстроген-подобная терапия. Другие соединения, которые связываются с нейрональными никотиновыми рецепторными сайтами, упоминаются в заявке на патент США 08/963852, которая была подана 4 ноября 1997. Указанная заявка является собственной совместно с настоящей заявкой и во всей своей полноте включена в данное описание изобретения ссылкой. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к арилконденсированным азаполициклическим соединениям формулы I(-)-1-(10-aзaтpициклo[6.3.1.02,7]дoдeкa-2(7),3,5-тpиeн-4-ил)-1-этaнoнa; или их фармацевтически приемлемым солям. Настоящее изобретение относится также к соединениям формулы I, выбранным из группы,состоящей из 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,7,9-тетраен-6-она;(-)-5,8,14-тpиaзaтeтpaциклo[10.3.1.02,11.04,9] гeкcaдeкa-2(11),3,7,9-тeтpaeн-6-она; и их фармацевтически приемлемым солям. Настоящее изобретение относится также к соединениям формулы I, выбранным из группы,состоящей из 4,5-биcтpифтopмeтил-10-aзaтpициклo(-)-4-этинил-5-трифторметил-10-азатрицикло[6,3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена; и их фармацевтически приемлемым солям. Настоящее изобретение относится также к соединениям формулы I, выбранным из группы,состоящей из(-)-4-фтор-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] дoдeкa-2(7),3,5-тpиeнa; и их фармацевтически приемлемым солям. Настоящее изобретение относится также к соединениям формулы I, выбранным из группы,состоящей из 5,14-диазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена; 6-метил-5,14-диазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена; 7-метил-5,14-диазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена; 7-этил-5,14-диaзaтeтpaциклo[10.3.1.02,11.04,9] гeкcaдeкa-2(11),3,5,7,9-пентаена; 8-метил-5,14-диазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена; 5,14-диaзaтeтpaциклo[10.3.1.02,11.04,9]гeкcaдeкa-2(11),3,7,9-тeтpaeн-6-oнa; 6-хлор-5,14-диазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена; 6-метокси-5,14-диазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9] гeкcaдeкa-2(11), 3,5,7,9-пентаена; 6-хлор-10-фтор-5,14-диазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена; или их фармацевтически приемлемым солям. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для использования для снижения пристрастия к никотину или содействия при отмене или сокращении употребления табака у млекопитающего, содержащей количество соединения по изобретению,которое является эффективным в снижении пристрастия к никотину или содействии при отмене или сокращении употребления табака, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к способу снижения пристрастия к никотину или содействия при отмене или сокращении употребления табака у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят количество соединения по изобретению, которое является эффективным в снижении пристрастия к никотину или содействии при отмене или сокращении употребления табака. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения расстройства или состояния, выбранного из воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, гангренозной пиодермии, болезни Крона, синдрома раздраженного кишечника, спастической дистонии, хронической боли, острой боли, чревных спру, воспаления перинеального кармана, вазоконстрикции, тревоги, панического расстройства, депрессии, биполярного расстройства, аутизма, расстройств сна,нарушения суточного ритма организма, бокового амиотрофического склероза (ALS), нарушения познавательной функции, гипертензии, булимии, анорексии, ожирения, сердечной аритмии, гиперсекреции желудочной кислоты, язв,феохромоцитомы, прогрессирующего супрануклеарного паралича, химических зависимостей и пристрастий; зависимостей от никотина,табачных продуктов, алкоголя, бензодиазепинов, барбитуратов, опиодов или кокаина или пристрастий к ним; головной боли, мигрени,удара, травматического повреждения мозга, обсессивно-компульсивного расстройства, психоза, хореи Хантигтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, дислексии, шизофрении, мультиинфарктной деменции, возрастного снижения познавательной способности, эпилепсии, включая малый эпилептический припадок абсанс,сенильной деменции типа Альцгеймера, болезни Паркинсона, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания и синдрома Туретта у млекопитающего, содержащая количество соединения 8 по изобретению, которое является эффективным в лечении такого расстройства или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к способу лечения расстройства или состояния,выбранного из воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, гангренозной пиодермии, болезни Крона, синдрома раздраженного кишечника, спастической дистонии,хронической боли, острой боли, чревных спру,воспаления перинеального кармана, вазоконстрикции, тревоги, панического расстройства, депрессии, биполярного расстройства, аутизма,расстройств сна, нарушения суточного ритма организма, бокового амиотрофического склероза, нарушения, познавательной функции, гипертензии, булимии, анорексии, ожирения, сердечной аритмии, гиперсекреции желудочной кислоты, язв, феохромоцитомы, прогрессирующего супрануклеарного паралича, химических зависимостей и пристрастий; зависимостей от никотина, табачных продуктов, алкоголя, бензодиазепинов, барбитуратов, опиодов или кокаина или пристрастий к ним; головной боли,мигрени, удара, травматического повреждения мозга, обсессивно-компульсивного расстройства, психоза, хореи Хантигтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, дислексии, шизофрении, мультиинфарктной деменции, возрастного снижения познавательной способности, эпилепсии, включая малый эпилептический припадок абсанс, сенильной деменции типа Альцгеймера,болезни Паркинсона, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания и синдрома Туретта у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество соединения по изобретению, которое является эффективным в лечении такого расстройства или состояния. Примерами фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот соединений по изобретению являются соли соляной кислоты,паратолуолсульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты,салициловой кислоты, щавелевой кислоты, бромоводородной кислоты, фосфорной кислоты,метансульфоновой кислоты, винной кислоты,яблочной кислоты, дипаратолуоилвинной кислоты и миндальной кислоты, а также соли, образованные из других кислот, известных специалистам в данной области техники как образующих фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот с основными соединениями. Другими возможными солями присоединения кислот являются, например, соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие как гидройодидная, нитратная, сульфатная или бисульфатная, фосфатная или гидрофосфатная, ацетатная, лактатная, глюконатная, сахаратная, бензоатная, метансульфонатная, этансульфонатная, бензолсульфонатная и 9 памоатная (то есть 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоатная соли. Используемый здесь термин "лечение" относится к реверсированию, облегчению, торможению развития или предупреждению расстройства или состояния, к которому это выражение относится, или к одному или более чем одному симптому такого состояния или расстройства. Используемый здесь термин "лечение" относится также к акту лечения, где "лечение" определено непосредственно выше. Подробное описание изобретения Соединения по изобретению могут быть получены известными способами, такими как способы, которые проиллюстрированы реакционными схемами 1-10, приведенными в WO 99/35131, и которые подробно описаны в указанной публикации, а также способами, проиллюстрированными следующими ниже схемами 7 А и 8 А. Схема 7 А На схеме 7 А проиллюстрирован альтернативный способ получения соединений по изобретению. Этот способ можно применять для получения соединений по изобретению формулы I, где R1 является водородом, за исключением тех соединений, где R2 и R3 представляют собой гидрокси, амино, (С 1-С 6)алкиламино-,С 1-С 6)алкил)2 амино-, -C(=O)R13 или -(С 1-С 6) алкилен-C(=O)R13. Обращаясь к схеме 7 А, ее стадия 1 представляет собой этерификацию карбоновой кислоты. Карбоновую кислоту формулы XXVI обрабатывают катализатором, представляющим собой кислоту Льюиса, таким как трифторид бора, или кислотным катализатором, таким как серная кислота, соляная кислота, паратолуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота или бромоводородная кислота, предпочтительно серная кислота, в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, бутанол, пентанол или гексанол, предпочтительно метанол, при температуре между 25 и 120 С, предпочтительно 65 С, в течение периода времени от 30 мин 10 до 24 ч, предпочтительно 4 ч, с получением соединения формулы XXVIIA. Стадия 2 схемы 7 А представляет собой образование циангидрина. Кетон формулыXXVIIA обрабатывают катализатором, представляющим собой кислоту Льюиса, таким как йодид цинка, трифлат цинка, триметилсилилтрифлат, триметилсилилйодид, хлорид алюминия, хлорид олова(II) или триметилалюминий,предпочтительно йодид цинка, или каталитическим цианидом калия и 18-краун-6, и триметилсилилцианидом в растворителе, таком как ацетонитрил, толуол, метиленхлорид, этилацетат,изопропилацетат, метиловый трет-бутиловый эфир или тетрагидрофуран, предпочтительно в смеси ацетонитрила и толуола, при температуре между 0 и 100 С, предпочтительно при 50 С, в течение периода времени между 1 и 24 ч, предпочтительно 5 ч, с получением соединения формулы XXVIIIA. Стадия 3 схемы 7 А представляет собой реакцию гидрогенолиза. Нитрил формулыXXVIIIA обрабатывают кислотным катализатором, таким как паратолуолсульфоновая кислота,метансульфоновая кислота, соляная кислота,серная кислота, фосфорная кислота или трифторуксусная кислота, предпочтительно паратолуолсульфоновая кислота, и палладиевым катализатором, таким как палладий на угле или гидроксид палладия на угле, предпочтительно гидроксид палладия на угле, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, бутанол,пропанол, этилацетат, изопропилацетат или толуол, предпочтительно метанол, под давлением водорода от 15 до 100 фунт/кв.дюйм (от 103,425 до 689,5 кПа), предпочтительно 50 фунт/ кв.дюйм (344,75 кПа) в течение периода времени между 2 и 72 ч, предпочтительно 24 ч, с получением соединения формулы XXIXA. Стадия 4 схемы 7 А представляет собой образование амида. Амин формулы XXIXA обрабатывают основанием, таким как трет-бутилат натрия, метилат натрия, этилат натрия, гидроксид натрия, трет-бутилат калия, метилат калия,этилат калия, гидроксид калия, карбонат натрия,карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия,триэтиламин, метилимидазол, лутидин, пиридин, метилморфолин, этилморфолин или диизопропилэтиламин, предпочтительно трет-бутилат натрия, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, этилацетат, ацетонитрил или толуол, предпочтительно метанол, при температуре между 0 и 120 С, предпочтительно 65 С, в течение периода времени между 30 мин и 72 ч,предпочтительно 2 ч, с получением соединения формулы XXX. Стадия 5 схемы 7 А представляет собой восстановление амида. Амид формулы XXX обрабатывают восстанавливающим агентом,таким как комплекс борантетрагидрофуран, диборан, комплекс борандиметилсульфид, лития алюмогидрид или комбинация боргидрида на 11 трия и трифторида бора, предпочтительно комбинация боргидрида натрия и трифторида бора,в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,2 диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан, диизопропиловый эфир, 1,4-диоксан или метилтретбутиловый эфир, предпочтительно в тетрагидрофуране, при температуре между 0 и 80 С,предпочтительно 50 С, в течение периода времени между 1 и 24 ч, предпочтительно 5 ч. Продукт выделяют кристаллизацией в виде соли кислоты, такой как паратолуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, соляная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота или уксусная кислота, предпочтительно паратолуолсульфоновая кислота, в растворителе,таком как изопропанол, гексан, ацетон, этилацетат, метилэтилкетон или толуол, предпочтительно изопропанол, с получением соединения формулы IG или III в форме соли. Схема 8 А иллюстрирует альтернативную методику получения соединений по изобретению формулы I, за исключением тех, где R2 и R3 является (С 2-С 6)алкенилом, (С 2-С 6)алкинилом или нитро. Стадия 1 схемы 8 А представляет собой окисление с последующим восстановительным аминированием. Бензонорборнадиеновое производное формулы XVII' сначала обрабатывают озоном, пока раствор не приобретет синюю окраску, при температуре между 0 С и-78 С, предпочтительно -78 С, в растворителе,таком как метанол или дихлорметан, предпочтительно метанол. Образовавшийся озонид восстанавливают гидрогенолизом при температуре между -78 С и комнатной температурой, предпочтительно между 0 С и комнатной температурой, с использованием платинового или палладиевого катализатора, такого как оксид платины, платина на угле, палладий на угле или гидроксид палладия на угле, предпочтительно 5% платина на угле, в течение периода времени между 5 мин и 6 ч, предпочтительно 1 ч, в атмосфере водорода при давлении между 15 и 100 фунт/кв.дюйм (от 103,425 до 689,5 кПа), предпочтительно между 30 и 50 фунт/кв.дюйм(206,85 кПа и 344,75 кПа). Затем арилметиламин, такой как бензиламин, 4-метоксибензиламин или 3,4-диметоксибензиламин, предпочтительно бензиламин, добавляют в реакционную смесь при комнатной температуре с кислотным катализатором, таким как муравьиная кислота,уксусная кислота, паратолуолсульфоновая кислота, щавелевая кислота или соляная кислота,предпочтительно муравьиная кислота, и гидрогенолиз продолжают в течение периода времени между 1 и 12 ч, предпочтительно 4 ч, при давлении водорода между 15 и 100 фунт/кв.дюйм(между 103,425 и 689,5 кПа), предпочтительно 50 фунт/кв.дюйм (344,75 кПа), с получением соединения формулы XIX', где Аr представляет собой арильную группу. Стадия 2 схемы 8 А представляет собой реакцию гидрогенолиза. Соединение формулы II 12 обрабатывают кислотой, такой как паратолуолсульфоновая кислота, соляная, кислота,серная кислота, уксусная кислота, муравьиная кислота или метансульфоновая кислота, предпочтительно паратолуолсульфоновая кислота, и палладиевым катализатором, таким как гидроксид палладия на угле или палладий на угле,предпочтительно гидроксид палладия на угле, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, этилацетат, или метилацетат, предпочтительно в метаноле, под давлением водорода от 15 до 100 фунт/кв.дюйм (от 103,425 до 689,5 кПа), предпочтительно 50 фунт/кв.дюйм(344,75 кПа), при температуре между комнатной температурой и 60 С, предпочтительно 40 С, в течение периода времени между 1 и 48 ч, предпочтительно 15 ч. Продукт кристаллизуется в виде соли в зависимости от того, какой кислотный катализатор используют, в растворителе,таком как изопропанол, гексан, ацетон, этилацетат, метилэтилкетон или толуол, предпочтительно в смеси изопропанола и гексана, с получением соединения формулы IH'. Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли (здесь далее "активные соединения") можно вводить либо пероральным, трансдермальным (например с использованием пластыря), интраназальным, сублингвальным, ректальным, парентарельным путем,либо местным путем. Трансдермальное введение и пероральное введение являются предпочтительными. Эти соединения наиболее желательно вводить в дозировках в пределах от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 1500 мг в сутки, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 300 мг в сутки, в однократной или разделенных дозах, хотя обязательно будут иметь место вариации в зависимости от массы и состояния субъекта, которого лечат, и выбранного конкретного пути введения. Однако наиболее желательно использовать уровень дозировки в пределах от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 10 мг на кг массы тела в сутки. Тем не менее, могут иметь место вариации в зависимости от массы и состояния субъектов,которых лечат, и их индивидуальных реакций на указанное лекарство, а также от выбранного типа фармацевтического препарата и промежутка времени и интервала, в течение которых такое введение осуществляют. В некоторых случаях могут более чем адекватными уровни дозировок ниже низшей границы указанных пределов, а в других случаях можно применять еще большие дозы без появления каких-либо вредных побочных действий при условии, что такие большие дозы сначала делят на несколько малых доз для введения на протяжении суток. Активные соединения можно вводить сами по себе или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями любым из нескольких путей, указанных ранее. Более конкретно, активные соединения можно 13 вводить в большом разнообразии разных лекарственных форм. Например, их можно объединять с различными фармацевтически приемлемыми носителями в форме таблеток, капсул,трансдермальных пластырей, лепешек, пастилок, леденцов, порошков, спреев, кремов, бальзамов, суппозиториев, желе, паст, лосьонов,мазей, водных суспензий, инъекционных растворов, эликсиров, сиропов и тому подобного. Такие носители включают твердые разбавители или наполнители, стерильную водную среду и различные нетоксичные органические растворители. В дополнение, пероральные фармацевтические композиции можно подходящим образом подсластить и/или корригировать. В общем случае, активные соединения присутствуют в таких лекарственных формах при уровнях концентрации от приблизительно 5,0% до приблизительно 70% по массе. Для перорального введения можно применять таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальцийфосфат и глицин, наряду с различными разрыхлителями, такими как крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный или тапиоковый крахмал), альгиновую кислоту и некоторые сложные силикаты, совместно с веществами,связывающими гранулят, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно, для таблетирования можно использовать смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа также можно использовать в качестве наполнителей в желатиновых капсулах. Предпочтительные вещества в этой связи также включают лактозу и молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, активный ингредиент можно объединять с различными подслащивающими и корригирующими агентами, красящим веществом и, если требуется, эмульгирующими и/или суспендирующими агентами, совместно с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их различные комбинации. Для парентерального введения можно применять раствор активного соединения либо в кунжутном, либо в арахисовом масле, или в водном пропиленгликоле. Водные растворы следует подходящим образом забуферить(предпочтительно рН более 8), если необходимо, а жидкий разбавитель сначала сделать изотоническим. Эти водные растворы пригодны для внутривенных инъекций. Масляные растворы пригодны для внутрисуставных, внутримышечных и подкожных инъекций. Приготовление всех этих растворов в стерильных условиях легко можно осуществлять традиционными фармацевтическими способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. 14 Также возможно вводить активные соединения местно, и это можно делать при помощи кремов, пластыря, желе, гелей, паст, мазей и тому подобного в соответствии с традиционной фармацевтической практикой. Биологический анализ Эффективность активных соединений в подавлении связывания никотина со специфическими рецепторными сайтами определяют по следующей ниже методике, которая является модификацией методик Lippiello, P. M. and Femandes, К. G. (in The Binding of L-[3H]NicotineBrain, European J. Pharm., 253, 261-67 (1994. Методика Самцов крыс Sprague-Dawley (200-300 г) из Charles River помещали группами в подвешенные клетки из проволоки из нержавеющей стали и держали на 12-тичасовом цикле свет/темнота (световой период с 7 ч до полудня до 7 ч после полудня). Они получали стандартную пуриновую крысиную еду и воду без ограничения. Крыс умерщвляли путем обезглавливания. Мозг извлекали сразу после обезглавливания. Мембраны готовили из мозговой ткани способами Lippiello, Р. М. and Femandez (MolecularPharm., 29, 448-454, (1986 с некоторыми модификациями. Мозг целиком извлекали, промывали ледяным буфером и гомогенизировали при 0 С в 10 объемах буфера (мас./об.), используяBrinkmann Polytron, позиция 6, в течение 30 с. Буфер состоял из 50 мМ Tris HCl (трис(гидроксиметил)аминометан.НСl) при рН 7,5 при комнатной температуре. Гомогенат осаждали центрифугированием (10 мин; 50000 х g; от 0 до 4 С). Супернатант сливали, и мембраны аккуратно ресуспендировали с использованиемPolytron и центрифугировали снова (10 мин; 50000 х g; от 0 до 4 С). После второго центрифугирования мембраны ресуспендировали в аналитическом буфере в концентрации 1,0 г/100 мл. Состав стандартного аналитического буфера был 50 мМ Tris HCl, 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2mM MgCl2, 2 mM CaCl2 и имел рН 7,4 при комнатной температуре. Рутинные анализы осуществляли в борсиликатных стеклянных исследовательских пробирках. Аналитическая смесь обычно состояла из 0,9 мг мембранного белка в конечном инкубационном объеме 1,0 мл. Готовили три комплекта пробирок, причем пробирки в каждом комплекте содержали 50 мкл носителя, холостой пробы или раствора тестируемого соединения соответственно. В каждую пробирку добавляли 200 мкл [3H]-никотина в аналитическом буфере, затем 750 мкл суспензии мембран. Конечная концентрация никотина в каждой про 15 бирке составляла 0,9 нМ. Конечная концентрация цистина в холостой пробе составляла 1 мкМ. Основа состояла из деионизированной воды, содержащей 30 мкл 1 н. уксусной кислоты на 50 мл воды. Тестируемые соединения и цистин растворяли в основе. Анализы инициировали встряхиванием на вортексе после добавления суспензии мембран в пробирку. Образцы инкубировали при 0-4 С на ледяной водяной бане при встряхивании. Инкубации завершали быстрой фильтрацией под вакуумом через фильтры из стекловолокна Whatman GF/B, используя многоколлекторный тканевый харвестерBrandel. После начальной фильтрации аналитической смеси, фильтры промывали два раза ледяным аналитическим буфером (5 м каждый). Фильтры затем помещали в счетные виалы и энергично смешивали с 20 мл Ready Safe(Beckman) перед количественным определением радиоактивности. Образцы считывали в жидкостном сцинтилляционном счетчике LKB WallacRackbeta при эффективности 40-50%. Все определения выполняли троекратно. Вычисления Специфическое связывание (С) с мембраной представляет собой разность между общим связыванием в образцах, содержащих только носитель и мембрану (А), и неспецифическим связыванием в образцах, содержащих мембрану и цитизин (В), то есть Специфическое связывание = (С) = (А) - (В). Специфическое связывание в присутствии тестируемого соединения (Е) представляет собой разность между общим связыванием в присутствии тестируемого соединения (D) и неспецифическим связыванием (В), то есть (Е) = (D) (В). Соединения по изобретению, которые испытывали в вышеуказанном анализе, показали значения IC50 менее 10 мкМ. Следующие экспериментальные примеры иллюстрируют объем данного изобретения, но не ограничивают его. Пример 1. 10-Аза-трицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен. А) 1,4-Дигидро-1,4-метанонафталин.(Основано целиком или частично на a)Muir, D. J.; Stothers, J. B. Can. J. Chem. 1993, 71,1290). Магниевые стружки (36,5 г, 1,5 М) перемешивали в безводном ТГФ (250 мл) в сухой 3 хгорлой круглодонной колбе емкостью 2 л, оснащенной неуравновешенной капельной воронкой на 250 мл с переходником для потока азота(N2), механической мешалкой и эффективным холодильником, снабженным переходником для потока N2. Содержимое колбы перемешивали и нагревали до дефлегмации при помощи съемного нагревательного кожуха. Добавляли 2 фторбромбензол (2 г), затем 1 мл 3 н. этилмаг 005316 16 ния бромида (EtMgBr в ТГФ). Капельную воронку загружали смесью циклопентадиена (94,4 г, 1,43 М, полученного способом, описанным вOrg. Syn. Col., Vol. V, 414-418) и бромфторбензола (250 г, 1,43 М), которую выдерживали в отдельном сосуде при 0 С при помощи ледяной бани и переносили в капельную воронку через канюлю. Небольшие порции (примерно 1 мл) однородной смеси вводили для содействия инициации (примерно 4 раза). Через примерно 15 мин начиналась реакция (экзотермическая, конденсация пара), нагревательный кожух удаляли,и содержимое капельной воронки добавляли по каплям с такой скоростью, позволяющей поддерживать дефлегмацию (1,5 ч). Нагревательный кожух снова устанавливали, и дефлегмацию поддерживали в течение 1,5 ч (ТСХ (тонкослойная хроматография) 100% гексаны Rf 0,67). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили Н 2O (500 мл) и осторожно 1 н. HCl (200 мл, происходит выделение Н 2 из неизрасходованного Мg). К этой смеси добавляли примерно 50 мл концентрированнойHCl для растворения твердых веществ. Общее время добавления/гашения составляет примерно 1 ч. Добавляли насыщенный раствор хлорида натрия (NaCl) (300 мл), и продукт экстрагировали гексанами до тех пор, пока не прекращалось выделение активного продукта перманганата калия (КМnO4) (4 х примерно 250 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором NаНСО 3 (250 мл), бикарбонатом натрия, сушили над Na2SO4 и концентрировали до масла (примерно 200 г). Продукт дистиллировали при 78-83 С при 15 мм (131 г,64%). (Аналогичная обработка описана на стр. 419 Fieser and Fieser, Vol. I, Reagents for Organic(За исключением способа обработки и используемого количества OsO4, основано наSyn. 1988, 6, 342). В 3-хгорлую круглодонную колбу емкостью 2 л, оснащенную переходником для потока(67,5 г, 576 ммоль). К этой смеси добавляли тетроксид осмия (OsO4) (15 мл 15 моль% раствора в трет-бутиловом спирте, 1,48 ммоль, 0,26 моль%), и эту смесь энергично перемешивали. Через 60 ч реакционную смесь фильтровали, и белый продукт промывали ацетоном и сушили на воздухе (60,9 г). Маточную жидкость концентрировали до маслянистого твердого вещества: после растирания с ацетоном, фильтрации и промывания ацетоном получено 27,4 г, всегоMazzocchi, Р.Н.; В. С. J. Med. Chem. 1979, 22,455). 1,2,3,4-Тетрагидро-1,4-метанонафталин 2,3-диол (40 г, 227,3 ммоль) перемешивали в Н 2O (1050 мл) и 1,2-дихлорэтане (ДХЭ) (420 ммоль) в 2-х литровой круглодонной колбе в атмосфере азота с холодной водяной баней(примерно 10 С). К этой смеси добавляли перйодат натрия (NaIO4) (51 г, 239 ммоль) и триэтилбензиламмонийхлорид (Et3BnNCl) (50 мг). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч (слабая начальная экзотермия), затем слои разделяли, и водный слой экстрагировали ДХЭ(200 мл). Органический слой промывали Н 2 О (4 х 200 мл, или до тех пор, пока не наблюдалось реакции на йодистый крахмал в промывной воде), затем сушили посредством ватной пробки. К этому слою добавляли бензиламин (25,5 г,238,6 ммоль), и смесь перемешивали в течение 2 мин, затем сразу переносили в смесь триацетоксиборгидрид натрия NаНВ(ОАс)3/ДХЭ (смотри ниже) за 10 мин. В отдельной 2-х литровой круглодонной колбе в атмосфере азота перемешивали магнитной мешалкой NаНВ(ОАс)3 (154 г, 0,727 ммоль) в ДХЭ (800 мл) при 0 С (ледяная баня). К этой смеси добавляли указанную выше смесь за 10 мин, без задержки после того, как смешали диальдегид и амин. Полученную оранжевую смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30-60 мин. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора карбоната натрияCH2Cl2 (2 х 300 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl (200 мл), сушили посредством ватной пробки, затем упаривали до красного масла. Его растворяли в минимальном количестве Et2O и фильтровали через слой кремнезема (3 х 4 дюйма (7,5 х 10 см, элюируя 15%-ным этилацетатом (этилацетат)/гексаны + 1% 37%-ного раствора гидроксида аммония (NH4OH) для удаления исходного красного цвета. Концентрирование дало светложелтое масло (48,5 г, 194,8 ммоль, 85,7%). (ТСХ 10%-ная смесь этилацетат/гексаны Rf 0,75). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)7.16 (m, 7H), 6.89 (m,2 Н), 3.48 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.80 (d, J=9,5 Гц,2H), 2.42 (d, J=9,5 Гц, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.67 (d,J=10,0 Гц, 1H). APCI MS (масс-спектрометрия с химической ионизацией при атмосферном давлении) m/е 250,3 [(М+1)+]. Г) 10-Азатрицикло[6.3.1.02,7]дoдeкa-2(7),3,5-триeн (Альтернативный синтез смотри:Mazzocchi, P.H.; Stahly, В. С. J. Med. Chem. 1979, 22, 455). 10-Бензил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен (70,65 г, 284 ммоль) перемешивали в этилацетате (250 мл) и обрабатывали 3 н. НСl этилацетатом (1,03 эквивалента) медленно с охлаждением (ледяная баня). Полученный осадок отфильтровывали и промывали этилацетатом. Твердые вещества растворяли в метаноле (250 мл) в склянке Парра. К этой смеси добавляли Pd(OH)2 (7 г 20 мас.%/С), и смесь встряхивали при 50-40 фунт/кв.дюйм (344,75 275,8 кПа) H2 в течение 24 ч или до завершения по ТСХ. Реакционную смесь фильтровали через набивку из Celite и концентрировали до маслянистого твердого вещества. Его азеотропно перегоняли с метанолом (3 раза), затем растирали с ацетоном, обрабатывали этиловым эфиром(Et2O) для осаждения продукта, и фильтровали. После концентрирования маточных жидкостей и повторной обработки получили не совсем белое твердое вещество (48,95 г, 251 ммоль, 88%).Soc. 1976, 98, 753-761. Paquette, L. A.; Cottrell,D. M.; Snow, R. A. J. Amer. Chem. Soc. 1977, 99 3723-3733). Магниевые стружки (0,66 г, 27,2 ммоль) перемешивали в безводном ТГФ (10 мл) в высушенной пламенем 3-хгорлой круглодонной колбе емкостью 75 мл, оснащенной неуравновешенной капельной воронкой с переходником для потока N2, механической мешалкой и эффективным холодильником, оснащенным переходником для потока N2. Содержимое колбы перемешивали и нагревали до дефлегмации при помощи съемного нагревательного кожуха. Добавляли 2,5-дифторбромбензол (0,1 г),затем 3 н. EtMgBr в ТГФ (0,1 мл). Капельную воронку загружали однородной смесью циклопентадиена (1,71 г, 25,9 ммоль) и 2,5-дифторбромбензола (5,0 г, 25,9 ммоль). Небольшие порции (примерно 0,2 мл) этой однородной смеси вводили для содействия инициации (примерно 4 раза). Через примерно 15 мин начиналась реакция (экзотермическая, конденсация пара), и нагревание поддерживали по мере необходимости во время добавления содержимого капельной воронки. Реакционную смесь затем поддерживали при дефлегмации в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили Н 2O (20 мл), затем водным 1 н. раствором HCl (20 мл) для растворения твердых веществ. Добавляли насыщенный раствор NaCl (30 мл), и продукт экстраги 19 ровали гексанами (4 х 25 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO3 (25 мл), сушили (Na2SO4),фильтровали через набивку кремнезема с промывкой гексанами и концентрировали до масла. После хроматографии на силикагеле, элюируя гексанами, получили масло (780 мг, 19%). (ТСХ гексаны Rf 0,38). 1(680 мг, 4,22 ммоль) и N-метилморфолина Nоксид (599 мг, 4,43 ммоль) перемешивали в ацетоне (50 мл) и Н 2O (5 мл). К этому добавляли раствор OsO4 (0,2 мл, 2,5%-ный (мас.) раствор в трет-бутиловом спирте, 0,02 ммоль). Через 72 ч добавляли Florisil (5 г) и насыщенный водный раствор NаНSO3 (3 мл), и эту смесь перемешивали в течение 1 ч. Florisil отфильтровывали, и фильтрат концентрировали с получением кристаллического продукта, который растирали с ацетоном и фильтровали (524 мг, 64%). 1(15 мл) и Н 2O (45 мл), затем обрабатывали перйодатом натрия (0,603 мг, 2,82 ммоль). Через 1,5 ч слои разделяли, и водный слой экстрагировали ДХЭ (2 х 20 мл). Объединенный органический слой промывали Н 2 О (4 х 20 мл) до тех пор, пока не наблюдалось реакции на йодкрахмальной бумаге, затем насыщенным водным раствором NaCl (20 мл). Органический слой сушили посредством ватной пробки, обрабатывали бензиламином (0,308 мл, 2,82 ммоль) и перемешивали в течение 2 мин, затем переносили в капельную воронку. Этот раствор добавляли за примерно 10 мин к энергично перемешиваемой охлажденной (0 С) смеси NаНВ(ОАс)3(1,82 г, 8,58 ммоль) в ДХЭ (50 мл). По окончании добавления смесь перемешивали без охлаждения в течение 2 ч. Смесь гасили насыщенным раствором Nа 2 СО 3 (100 мл) и перемешивали в течение 1 ч, затем слои разделяли, и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3 х 30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl (50 мл),сушили посредством ватной пробки и концентрировали. После хроматографии на силикагеле[6.3.1.02,7]дoдeкa-2(7),3,5-тpиeн (390 мг, 1,461 ммоль), формиат аммония (3,04 г, 48,2 ммоль) и 10%-ный Pd(OH)2/C (30 мг) объединяли в метаноле (50 мл) и нагревали с обратным холодильником в атмосфере N2 в течение 1,5 ч. Добавляли формиат аммония (1,0 г), и нагревание с обратным холодильником продолжали в течение 0,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через набивку из Celite, которую промывали метанолом. Фильтрат концентрировали. Остатки обрабатывали насыщенным водным растворомNа 2 СО 3 (30 мл), и продукт экстрагировали метиленхлоридом (CH2Cl2) (3 х 25 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl (50 мл), сушили посредством ватной пробки и концентрировали. Остаток обрабатывали 2 н. HCl метанолом (5 мл) и концентрировали, затем переносили в минимальное количество метанола и насыщали Et2O. После перемешивания в течение 18 ч белые кристаллы собирали фильтрацией (86 мг, 28%). (ТСХ смесь 5% метанола/СН 2 Сl2 (NН 3) Rf 0,27).[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид. Указанное в заголовке соединение получали способами, описанными в примерах 1 и 2,начиная с 2-фтор-5-метилбромбензола. (данные для свободного основания). 1Sall, D.J.J. Med. Chem. 1987, 30, 2191-2208). Указанное в заголовке соединение получали способами, описанными в примерах 1 и 2,начиная с 2-фтор-5-трифторметилбромбензола. 1(см. Grunewald, G. L.; Paradkar, V. М.; Pazhenchevsky, В.; Pleiss, M. А.; Sall, D. J.; Seibel,W. L.; Reitz, T. J. J. Org. Chem. 1983, 48, 23212327. Grunewald, G. L.; Markovich, K. M.; Sail,D.J. J. Med. Chem. 1987, 30, 2191-2208). Указанное в заголовке соединение получали способами, описанными в примерах 1 и 2,начиная с 2-фтор-6-трифторметилбромбензола. 1-78 С раствору н-бутиллития (н-BuLi) (200 мл,2,5 М/гексаны, 0,5 М) и ТГФ (500 мл) в атмосфере N2. Регулируя скорость добавления, внутреннюю температуру поддерживали ниже-70 С. Общее время добавления составляло примерно 1/2 ч. Полученную взвесь перемешивали дополнительно 1/2 ч, затем эту дисперсию обрабатывали раствором йода (126,9 г, 0,5 М) в ТГФ (300 мл) при скорости, которая поддерживала внутреннюю температуру ниже -70 С. После окончания добавления смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, обрабатывали ее Н 2 О (100 мл) и 10%-ным водным раствором Na2S2O3 (100 мл) и перемешивали. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали гексанами (2 х 250 мл). Объединенный органический слой промывали 10%-ным водным раствором Na2S2O3 (100 мл), H2O (100 мл), насыщенным водным раствором NaCl (100 мл), сушили(Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением желтого масла (106,5 г). После дистилляции при примерно 1,5 мм при примерно 80 С получили светло-желтое масло (89,5 г,75%). 1n-BuLi (8,74 мл, 2,5 M в гексанах, 21,8 ммоль) по каплям в течение 10 мин. Реакцию гасили через 15 мин добавлением водного раствора 1 н.HCl, и продукт экстрагировали гексанами (3 х 50 мл). Объединенный органический слой промывали Н 2O (50 мл), насыщенным водным раствором NaCl (50 мл), сушили (МgSO4), фильтровали и упаривали. После хроматографии на силикагеле получали продукт в виде масла (1,5 г, 45%). (ТСХ гексаны Rf 0,55). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)7.08 (add, J= 7,0, 1,0, 0,8 Гц, 1H), 6.96 (ddd, J= 8,5, 8,3, 7,0 Гц,1H), 6.86 (brs, 2H), 6.72 (ddd, J= 8,5, 8,3, 0,8 Гц,1 Н), 4.25 (brs, 1H), 3.98 (brs, 1H), 2.36 (ddd, J= 7,2, 1,7, 1,7 Гц, 1 Н), 2.30 (ddd, J=7,2, 1,7, 1,5 Гц,1H), GCMS m/e 160(M+). В) 3-Фтор-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид. Указанное в заголовке соединение получали способами, описанными в примерах 2 Б, В и Г, начиная с 5-фтор-1,4-дигидро-1,4-метанонафталина. 1(t, J= 8,3 Гц, 1H), 3.62 (br s, 1H), 3.42-3.30 (m,3 Н), 3.21 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.12 (d, J= 11,5 Гц, 1H). APCI MS m/e 178,4 [(М+1)+]. Т.пл. 269271 С. Пример 7. 4-Hитро-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид. А) 1-(10-Азатрицикло[6.3.1.02,7]додека 2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон. 10-Аазатрицикло[6.3.1.02,7]дoдeка-2(7),3,5 тpиeна гидрохлоридную соль (12,4 г, 63,9 ммоль) перемешивали в CH2Cl2 (200 мл). Эту смесь охлаждали (ледяная баня) и обрабатывали пиридином (12,65 г, 160 ммоль), затем трифторуксусным ангидридом (ТФУА) (16,8 г, 11,3 мл,80 ммоль) из капельной воронки за 10 мин. Через примерно 3 ч раствор вливали в 0,5 н. водную HCl (200 мл), и слои разделяли. Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3 х 50 мл), и объединенный органический слой промывали 0,5 н. водной НCl (50 мл), Н 2O (2 х 50 мл) и насыщенным водным раствором NаНСО 3 (50 мл). Этот раствор сушили посредством ватной пробки,затем разбавляли примерно 3%-ным этилацетатом и фильтровали через 2-хдюймовую (5 см) набивку из кремнезема, элюируя смесью примерно 3% этилацетата/СН 2 Сl2. После концентрирования получили прозрачное масло, которое кристаллизовалось с получением белых иглBlucher, W. G.; Hill, M. E. J. Org. Chem. 1973, 25,4243). К раствору трифторметансульфоновой кислоты (2,4 мл, 13,7 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл), перемешиваемому при 0 С, медленно добавляли азотную кислоту (0,58 мл, 27,4 ммоль) до образования белого осадка. Через 10 мин полученную смесь охлаждали до -78 С и обрабатывали 1-(10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5 триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтaнoнoм (3,5 г, 13,7 ммоль) в CH2Cl2 (15 мл) по каплям из капельной воронки в течение 3 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78 С в течение 30 мин, затем нагревали до 0 С в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали в энергично перемешиваемый лед (100 г). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3 х 30 мл). Органический слой объединяли и промывали Н 2O (3 х 30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3(20 мл) и Н 2O (20 мл), затем сушили посредством ватной пробки и концентрировали с получением оранжевого масла, которое отвердевало при стоянии (4,2 г). После хроматографии получили чистый продукт в виде кристаллического твердого вещества (3,2 г, 78%). (ТСХ смесь 30% этилацетата/гексаны Rf 0,23). 1(160 мг, 1,21 ммоль) в метаноле (3 мл) и H2O (1 мл) при 70 С в течение 18 ч. Смесь концентрировали, добавляли воду, и продукт экстрагировали CH2Cl2. Органический слой экстрагировали 1 н. водной HCl (3 х 20 мл), и водный слой промывали CH2Cl2 (2 х 20 мл). Водный слой подщелачивали Nа 2 СО 3 (твердым) до рН примерно 10, и продукт экстрагировали СН 2 Сl2 (3 х 30 мл). Органический слой сушили посредством ватной пробки и концентрировали до масла. Его растворяли в метаноле и обрабатывали 1 н. HCl в метаноле, концентрировали до твердых веществ, которые перекристаллизовывали из смеси метанол/Et2O с получением продукта в виде белого твердого вещества (73 мг, 50%). (ТСХ смесь 5% метанола/СН 2 Сl2 (NH3) Rf 0,38).[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид. 4-Hитpo-10-aзaтpициклo[6.3.1.02,7]дoдeкa2(7),3,5-тpиeн (500 мг, 2,08 ммоль) перемешивали в 1,4-диоксане (40 мл) и обрабатывали насыщенным водным раствором Na2CO3 (15 мл). К этой смеси добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,8 г, 8,31 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь обрабатывали Н 2 О (50 мл), экстрагировали CH2Cl2 (4 х 30 мл),сушили посредством ватной пробки и концентрировали с получением масла (500 мг, 91%). Это масло (500 мг, 1,64 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл), обрабатывали 10% Pd/C(45 фунт/кв.дюйм) (310,275 кПа) в течение 1 ч. Смесь фильтровали через набивку из Celite и концентрировали до прозрачного масла (397 мг,88%). Это масло (50 мг, 0,18 ммоль) перемешивали в 3 н. HCl в этилацетате (3 мл) в течение 2 ч, затем концентрировали до белого твердого вещества (25 мг, 56%). 1(200 мг) в метаноле в течение 1,5 ч, фильтрация через Celite и концентрирование дали желтое масло (1,7 г). (ТСХ смесью 50% этилацетата/гексаны Rf 0,27). 1(0,53 мл, 3,76 ммоль) и ацетилхлоридом (0,23 мл, 3,2 ммоль), затем перемешивали 18 ч. После стандартной обработки NаНСО 3 получили масло, которое хроматографировали с получениемN-(Трифторацетил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] дoдeкa-2(7),3,5-тpиeн-4-ил)ацетамид (100 мг,0,32 ммоль) перемешивали с Nа 2 СО 3 (70 мг, 0,64 ммоль) в метаноле (10 мл) и H2O (2 мл) при 70 С в течение 18 ч. Смесь концентрировали,добавляли воду, и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой экстрагировали 1 н. водной HCl (3 х 20 мл), и кислотный слой промывали этилацетатом (2 х 20 мл). Водный слой подщелачивали Na2CO3 (твердым) до рН примерно 10, и продукт экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл). Органический слой сушили (сульфат натрия (Na2SO4 и концентрировали до масла. Это вещество растворяли в метаноле и обрабатывали 3 н. HCl этилацетатом (3 мл),концентрировали и перекристаллизовывали из смеси метанол/Et2 О с получением твердого вещества (40 мг, 50%). 1(850 мг, 2,72 ммоль) и 2,4-бис(4-метоксифенил)1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид (реагент Лавессона) (1,1 г, 2,72 ммоль) объединяли в толуоле (10 мл) и доводили до дефлегмации в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционную смесь обрабатывали смесью этилацетат/насыщенный водный раствор NаНСО 3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с получением продукта (410 мг, 44%). (50% этилэцетата/гексаны Rf 0,38). Б) 6-Метил-5-тиа-7,13-диазатетрацикло(К 3Fе(СN)6) (1,72 г, 5,23 ммоль) в Н 2O (10 мл). Эту смесь нагревали до 60 С в течение 1,5 ч,охлаждали, концентрировали и обрабатывали смесью этилацетат/Н 2 О. Это вещество перемешивали в диоксане (20 мл) и обрабатывали H2O(50 мл) и Nа 2 СО 3 до достижения рН 10. К этому добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (436 мг, 2,0 26 ммоль), и эту смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали, обрабатывали Н 2 О и экстрагировали CH2Cl2. Продукт хроматографировали (кремнезем, смесь 30% этилацетата/гексаны, Rf 0,41) с получением масла (100 мг). Указанный выше продукт обрабатывали смесью 3 н. HCl/этилацетат (3 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение примерно 15 мин, затем концентрировали до твердого вещества, которое подвергали азеотропной перегонке с CH2Cl2 (два раза). Эти твердые вещества растворяли в минимальном количестве метанола, затем насыщали Et2O и перемешивали. Полученный белый кристаллический порошок собирали фильтрацией (40 мг, 14%). 1Blucher, W. G.; Hill, M. E. J. Оrg. Chem. 1973, 25,4243. Дополнительные родственные примеры нитрования смотри: Tanida, Н.; Ishitobi, Н.; Irie,Т.; Tsushima, Т. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91,4512). К раствору трифторметансульфоновой кислоты (79,8 мл, 902,1 ммоль) в CH2Cl2 (550 мл),перемешиваемому при 0 С, медленно добавляли азотную кислоту (19,1 мл, 450,9 ммоль) с образованием белого осадка. Через 10 мин по каплям добавляли 1-(10-aзaтpициклo[6.3.1.02,7]дoдeкa2(7),3,5-тpиeн-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (50 г,196 ммоль) в CH2Cl2 (300 мл) из капельной воронки за 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при 0 С в течение 2,5 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь вливали в энергично перемешиваемую смесь Н 2O (500 мл) и льда (400 г). Слои разделяли, и водный слой обратно экстрагировали CH2Cl2 (3 х 300 мл). Органический слой объединяли и промывали Н 2O (3 х 300 мл). Объединенные водные слои реэкстрагировалиCH2Cl2 (2 х 100 мл). Органический слой объединяли и промывали насыщенным водным раствором NаНСО 3 (200 мл) и Н 2O (200 мл), затем сушили посредством ватной пробки и концентрировали до твердых веществ. После растирания со смесью этилацетат/гексаны получили не совсем белые твердые вещества, которые отфильтровывали и сушили (52 г, 151 ммоль,77%). Маточный раствор хроматографировали с получением дополнительно 4,0 г до общего количества 56,0 г (82,8%). (ТСХ смесь 50% этилацетата/гексаны Rf 0,29).(20 мл), затем нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали, обрабатывали Н 2O и экстрагировали СН 2 Сl2 (3 х 50 мл), затем сушили посредством ватной пробки. После концентрирования остаток хроматографировали с получением коричневых твердых веществ (1,9 г,71%). (ТСХ смесь 5% метанола/СН 2 Сl2 (NН 3) Rf 0,36). 1(M+). Пример 12. 6-Mетил-7-пропил-5,7,13 триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена гидрохлорид. А) 4,5-Динитpo-10-aзaтpициклo[6.3.1.02,7] дoдeкa-2(7),3,5-тpиeн-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. 4,5-Динитpo-10-aзa-тpициклo[6.3.1.02,7] дoдeкa-2(7),3,5-тpиeн (1,9 г, 7,6 ммоль) перемешивали в 1,4-диоксане (75 мл) и обрабатывали насыщенным водным раствором Nа 2 СО 3 (10 мл). К этому добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (3,31 г, 15,2 ммоль). После перемешивания в течение 6 ч реакционную смесь обрабатывали Н 2O (50 мл), экстрагировали этилацетатом (4 х 25 мл), сушили (Nа 2SO4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали с получением продукта (1,9 г, 71%). (ТСХ смесь 30% этилацетата/гексаны (NН 3) Rf 0,58). 1s, 1H), 3.27 (br s, 1H), 3.25 (m, 1H, 3.18 (m, 1H),2.46 (m, 1H), 2.02 (d, J=11,0 Гц, 1H). Б) 4,5-Диaминo-10-aзaтpициклo[6.3.1.02,7] дoдeкa-2(7),3,5-тpиeн-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. 4,5-Динитpo-10-aзaтpициклo[6.3.1.02,7] дoдeкa-2(7),3,5-тpиeн-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (1,9 г, 5,44 ммоль) гидрировали в метаноле в атмосфере H2 (45 фунт/кв.дюйм (310,275 кПа) над 10% Pd/C (100 мг) в течение 1,5 ч, затем фильтровали через набивку из Celite и концентрировали до белых твердых веществ (1,57 г, 100%). (ТСХ смесь 5% метанола/СН 2 Сl2 (NН 3) Rf 0,14).(НОАс) (1 мл) и обрабатывали 1-этоксиэтиленмалононитрилом (329 мг, 2,42 ммоль). Полученную смесь нагревали до 60 С и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали, обрабатывали Н 2O и насыщенным водным раствором Nа 2 СО 3 и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл), затем сушили (Na2SO4). После фильтрации и концентрирования остаток хроматографировали с получением коричневых твердых веществ (247 мг,36%). (ТСХ смесь 5% метанола/СН 2 Сl2 (NН 3) Rf 0,28). Г) 6-Метил-7-пропил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10,04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраен-13-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. (Условия см. Pilarski, В. Liebigs Ann.Chem. 1983, 1078). 6-Метил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраен-13 карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (80 мг, 0,267 ммоль) перемешивали в 50%-ном водном растворе NaOH (3 мл) и ДМСО (1 мл), затем обрабатывали 1-йодпропаном (0,03 мл,0,321 ммоль). Эту смесь нагревали до 40 С в течение 40 ч, затем охлаждали, обрабатывали Н 2O и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали Н 2O (3 раза), затем сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали до масла (90 мг, 0,253 ммоль). (ТСХ смесь 5% метанола/СН 2 Сl2 (NН 3) Rf 0,15). Д) 6-Meтил-7-пpoпил-5,7,13-тpиaзaтeтpaциклo[9.3.1.02,10.04,8]пeнтaдeкa-2(10),3,5,8 тетраена гидрохлорид. 6-Метил-7-пропил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраен 13-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир(90 мг, 0,253 ммоль) растворяли в 3 н. HCl этилацетате и нагревали до 100 С в течение 1/2 ч. Смесь охлаждали, концентрировали, суспендировали в этилацетате и фильтровали с получением белого твердого вещества (25 мг, 34%). 1 29 трет-бутиловый эфир (1,0 г, 3,45 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) и НОАс (1 мл) и обрабатывали этоксиметиленмалононитрилом (421 мг,3,45 ммоль). Полученную смесь нагревали до 60 С и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали, обрабатывали Н 2O и насыщенным водным раствором Nа 2 СО 3 и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл), а затем сушили (Na2SO4). После фильтрации и концентрирования остаток хроматографировали с получением коричневых твердых веществ (580 мг, 56%). (ТСХ смесь 5% метанола/СН 2 Сl2 (NН 3) Rf 0,28). Б) 5,7,13-Триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8] пентадека-2(10),3,5,8-тетраена гидрохлорид. 5,7,13-Триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8] пентадека-2(10),3,5,8-тетраен-13-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир превращали в указанное в заголовке соединение способами,описанными в примере 12 Д. 1[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена гидрохлорид. Используя способы, описанные в примере 12 Г, 5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраен-13-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир превращали в указанное в заголовке соединение путем реакции с йодметаном с последующим удалением защиты,как описано в примере 12 Д. 1m/e 213,5 (M)+. Пример 16. 6,7-Диметил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,1004,8]пентадека-2(10),3,5,8 тетраена гидрохлорид. Используя способы, описанные в примере 12 Г, 6-метил-5,7,13-триазатетрацикло [9.3.1.02,1004,8] пентадека-2(10),3,5,8-тетраен-13-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир превращали в указанное в заголовке соединение путем реак 005316H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)9.52 (s,NH), 7.84 (s, 1H), 7.82 (br m, NH), 7.72 (s, 1H),3.90 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.04 (m,2H), 2.82 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.12 (d, J= 11,0 Гц,1H). APCI MS m/e 228,2 [(M + l)+]. Т.пл. 225230 С. Пример 17. 7-Пропил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8 тетраена гидрохлорид. Используя способы, описанные в примере 12 Г, 5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраен-13-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир превращали в указанное в заголовке соединение путем реакции с йодпропаном с последующим удалением защиты, как описано в примере 12 Д. 1Youngs, W. J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6217). 4,5-Динитро-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] дoдeкa-2(7),3,5-тpиeн-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (500 мг, 1,43 ммоль) и 1 бутиламин (1,42 мл, 14,3 ммоль) объединяли в ТГФ (5 мл) и перемешивали 4 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали Н 2O (3 х 30 мл), затем сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали до масла. Это масло пропускали через колонку с силикагелевым фильтром для удаления основных примесей, элюируя смесью 30% этилацетата/гексаны (510 мг, 1,41 ммоль, 99%). Б) 4-Бутилaминo-5-aминo-10-aзaтрициклo[6.3.1.02,7]дoдeкa-2(7),3,5-тpиeн-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (460 мг, 1,27 ммоль) обрабатывали формиатом аммония (850 мг, 12,7 ммоль) и 10% Pd(OH)2/C (50 мг) в метаноле (20 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, затем фильтровали через набивку из Celite и концентрировали. Твердые вещества обрабатывали насыщенным водным раствором Nа 2 СО 3, экстрагировали СН 2 Сl2 (3 х 30 мл) и сушили фильтрацией посредством ватной пробки с получением масла (440 мг, 100%).[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (440 мг, 1,27 ммоль) растворяли в этаноле (20 мл) и НОАс (2 мл) и обрабатывали этоксиметиленмалононитрилом (186 мг, 1,52 ммоль). Полученную смесь нагревали до 60 С и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали, обрабатывали H2O и насыщенным водным раствором Na2CO3, затем экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл) и сушили (Na2SO4). После фильтрации и концентрирования остаток хроматографировали с получением желтого масла[6.3.1.02,7]дoдeкa-2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (250 мг, 0,74 ммоль) из примера 19 Б растворяли в этаноле (10 мл) и НОАс (2 мл) и обрабатывали 1 этоксиэтиленмалононитрилом (118 мг, 0,87 ммоль). Реакцию продолжали как в примере 32 18 В (18 ч) и обрабатывали аналогично с получением продукта (ТСХ смесь 3% метанола/СН 2 Сl2 (NH3) Rf 0,57). Б) 6-Метил-7-изобутил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена гидрохлорид. 6-Метил-7-изобутил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8 тетраен-13-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир превращали в указанное в заголовке соединение способами, описанными в примере 12 Д. APCI MS m/е 270,3 [(М+1)+]. Т.пл. 129130 С (субл.). Пример 21. 7-Фенил-5,7,13-триазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2(10),3,5,8-тетраена гидрохлорид. Используя способы, описанные в примере 18 А,4,5-динитро-10-азатрицикло[6.3.1.02,17] дoдeкa-2(7),3,5-тpиeн-10-кapбoнoвoй кислоты трет-бутиловый эфир и анилин превращали в 4 фениламино-5-нитро-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] дoдeкa-2(7),3,5-тpиeн-10-кapбoнoвoй кислоты трет-бутил при 75 С в течение 4 ч на стадии сочетания. Его затем превращали в указанное в заголовке соединение, используя способы, описанные в примере 18 Б, В, Г. 1T. J. Org. Chem. 1947, 552). 4,5-Диамино-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] дoдeкa-2(7),3,5-тpиeн-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (100 мг, 0,35 ммоль) подогревали до 80 С в Н 2O (5 мл). К этому добавляли бутан-2,3-дион (0,034 мл, 0.38 ммоль) в атмосфере N2 в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (3 х 40 мл). Объединенный органический слой промывали H2O (2 х 30 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали, и хроматографировали на силикагеле с получением масла (120 мг, 100%). Это масло растворяли в 2 н. HCl метаноле (5 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин,затем концентрировали. Поcле перекристаллизации из смеси метанол/Еt2O получили белый порошок (50 мг, 43%) (ТСХ этилацетат Rf 0,14). 1(310,275 кПа) над Pd(OH)2 (300 мг 20%(мас.)/С,10%(мас Через 2,5 ч реакционную смесь фильтровали через набивку из Celite и промывали метанолом (30 мл). Раствор концентрировали до светло-коричневого масла, которое кристаллизовалось (2,42 г, 96%). (ТСХ смесь 10% метанола/СН 2 Сl2 Rf 0,56). APCI MS m/e 286,2(2 мл). Эту смесь обрабатывали H2O (2 мл) и гидратом продукта присоединения бисульфита натрия и глиоксаля (931 мг, 3,50 ммоль), затем 34 перемешивали при 55 С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (3 х 40 мл). Объединенный органический слой промывали Н 2O (2 х 30 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с получением не совсем белого порошка (329 мг, 60%). (ТСХ смесь 25% этилацетата/гексаны Rf 0,40). Т.пл. 164-166 С. В) 5,8,14-Триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена гидрохлорид. 1-(5,8,14-Триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен)-2,2,2-трифторэтанон (320 мг, 1,04 ммоль) суспендировали в метаноле (2,0 мл) и обрабатывали Nа 2 СО 3 (221 мг, 2,08 ммоль) в Н 2O (2,0 мл). Смесь нагревали до 70 С в течение 2 ч, затем концентрировали,обрабатывали H2O (20 мл) и экстрагировали СН 2 Сl2 (3 х 10 мл). Органический слой сушили посредством ватной пробки и концентрировали с получением светло-желтого масла (183 мг,83%), которое затвердевало при стоянии (Т.пл. 138-140 С). Это вещество растворяли в метаноле (10 мл), обрабатывали смесью 3 МHCl/этилацетат (3 мл), концентрировали и подвергали азеотропной перегонке с метанолом (2 х 20 мл) с получением твердых веществ, которые перекристаллизовывали из смеси метанол/Еt2O с получением продукта в виде твердого вещества[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена гидрохлорид. 5,8,14-Tpиaзaтeтpaциклo[10.3.1.02,11.04,9] гeкcaдeкa-2(11),3,5,7,9-пeнтaeн (207 мг, 0,98 ммоль) обрабатывали 37%-ным водным раствором формалина (1 мл) и муравьиной кислотой (1 мл), затем нагревали до 80 С в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали в воду, подщелачивали (NaOH, pH примерно 11) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили(Na2SO4), концентрировали и хроматографировали на силикагеле с получением желтого твердого вещества. Его перемешивали в метаноле (2 мл) и обрабатывали 3 н. HCl этилацетатом (2 мл). После концентрирования твердые вещества перекристаллизовывали из смеси метанол/Et2O с получением продукта в виде белого твердого вещества (70 мг, 27%). (смесь 2% метанола/СН 2 Сl2 (NН 3) Rf 0,47). 1(2,6 г, 26,1 ммоль) растворяли в ДМСО (10 мл) и нагревали при перемешивании до 100 С в течение 16 ч. Смесь охлаждали и разбавляли Н 2 О(50 мл), затем экстрагировали смесью 80% этилацетата/гексаны (6 х 25 мл). Органический слой промывали Н 2O (3 х 20 мл), сушили (Na2SO4),фильтровали и концентрировали, и очищали хроматографией с получением масла (575 мг,70%). (ТСХ смесь 50% этилацетата/гексаны(310,275 кПа) над 10% Pd/C (80 мг) в течение 1,5 ч, затем фильтровали через набивку из Celite и концентрировали до белых твердых веществ(ТСХ смесь 20% этилацетата/гексаны Rf 0,40). Г) 5-Окса-7,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8] пентадека-2(10),3,6,8-тетраена гидрохлорид. 2,2,2-Tpифтop-1-(5-oкca-7,13-диaзaтeтpaциклo[9.3.1.02,10.04,8]пeнтaдeкa-2(10),3,6,8-тетраен)этанон (110 мг, 0,37 ммоль) перемешивали в метаноле (5 мл) и обрабатывали Nа 2 СО 3 (78 мг,0,74 ммоль) в H2O (2 мл). Перемешиваемую смесь нагревали до 80 С в течение 2 ч, концентрировали до твердых веществ, разбавляли H2O и экстрагировали этилацетатом (3 х 40 мл). Продукт экстрагировали в водный 1 н. HCl рас 005316 36 твор (2 х 40 мл), который промывали этилацетатом, затем нейтрализовали насыщенным водным раствором Na2CO3 до рН примерно 10. Продукт экстрагировали этилацетатом (3 х 40 мл), сушили (Na2SO4), концентрировали и хроматографировали на силикагеле с получением масла. (ТСХ смесь 5% метанола/ CH2Cl2 (NН 3)Rf 0,19). Масло растворяли в метаноле и обрабатывали 3 н. HCl этилацетатом (4 мл), затем концентрировали, перемешивали в минимальном количестве CH2Cl2 и насыщали гексанами. Через 18 ч продукт собирали фильтрацией (55 мг, 63%). 1(61 мг, 0,58 ммоль) в Н 2O (2 мл). Перемешиваемую смесь нагревали до 80 С в течение 2 ч,концентрировали до твердых веществ, разбавляли Н 2O и экстрагировали этилацетатом (3 х 40 мл). Раствор сушили (Na2SO4), концентрировали и хроматографировали на силикагеле с получением масла. (ТСХ смесь 10% метанола/СН 2 Сl2H ЯМР (свободное основание) (400 МГц,CDCl3)7.40 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.05-2.98 (m,4H), 2.72 (d, J= 12,8 Гц, 2 Н), 2.59 (s, 3 Н), 2.46 (m,1H), 1.98 (d, J= 10,5 Гц, 1 Н). Это масло растворяли в метаноле и обрабатывали 3 н. HCl этилацетатом (4 мл), затем концентрировали, перемешивали в минимальном количестве CH2Cl2 и насыщали гексанами. Через 18 ч продукт собирали фильтрацией (10 мг, 13%). APCI MS m/e 215,2 [(М+1)+]. Т.пл.250 С. 37 Пример 30. 2-Фтор-N-(4-гидрокси-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-5-ил)бензамида гидрохлорид. 2,2,2-Трифтор-1-(4-гидрокси-5-амино-10 азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10 ил)этанон (150 мг, 0,524 ммоль), 2-фторбензоилхлорид (0,07 мл, 0,576 ммоль), пиридиний-пара-толуолсульфоновую кислоту (ППТС,20 мг, 0,08 ммоль), пиридин (0,046 мл, 0,576 ммоль) и ксилолы (5 мл) объединяли в атмосфере азота и перемешивали при 135 С в течение 18 ч. Через 24 ч дополнительно добавляли ППТС (50 мг), и этот материал перемешивали при 135 С в течение еще 24 ч. После обработки как указано выше получили неочищенный продукт (145 мг, 0,375 ммоль), который объединяли с Nа 2 СО 3 (твердым) (80 мг, 0,75 ммоль) в метаноле (5 мл) и Н 2O (2 мл) и нагревали с обратным холодильником. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой, затем экстрагировали CH2Cl2 (4 х 40 мл), сушили посредством ватной пробки, затем хроматографировали для удаления основной примеси (смесь 5% метанола/СН 2 Сl2 (NН 3. Неочищенное вещество обрабатывали избытком 3 н. НСl этилацетата и концентрировали, затем растворяли в минимальном количестве метанола, и раствор насыщали Et2O и перемешивали. После 4-часового перемешивания продукт собирали фильтрацией (85 мг,68%). 1(690 мг) растворяли в Н 2 О (7 мл) и добавляли к горячему кислотному раствору за 5 мин. Выпавшие в осадок белые твердые вещества отфильтровывали и промывали водой. 1-(4-Амино-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] дoдeкa-2(7),3,5-тpиeн-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (460 мг, 1,7 ммоль) растворяли в Н 2O (2 мл) и концентрированном растворе HCl (1 мл), затем охлаждали до 0 С и обрабатывали нитритом натрия (NaNO2) (275 мг) в H2O (1 мл) по каплям. К полученному раствору добавляли CuCl (202 мг, полученный как описано выше, 2,04 ммоль) в концентрированном растворе HCl (2 мл) за 10 мин (наблюдалось выделение газа). Полученный раствор нагревали до 60 С в течение 15 мин,затем охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (4 х 30 мл). После сушки над Na2SO4 раствор фильтровали и кон 005316 38 центрировали до масла, которое фильтровали через набивку из кремнезема для удаления исходного вещества, элюируя смесью 50% этилацетата/гексаны с получением масла (470 мг,95%). Б) 4-Хлор-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]дoдeкa-2(7),3,5-тpиeнa гидрохлорид. 1-(4-Хлор-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] дoдeкa-2(7),3,5-тpиeн-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (470 мг, 1,62 ммоль) и Nа 2 СО 3 (344 мг, 3,24 ммоль) в метаноле (30 мл) и Н 2 О (10 мл) нагревали с обратным холодильником. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом (4 х 20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали до желтого масла. Неочищенное вещество обрабатывали избытком 3 н. НСl этилацетата и концентрировали, затем растворяли в минимальном количестве СН 2 Сl2, и этот раствор насыщали гексанами и перемешивали. После 4 часового перемешивания продукт собирали фильтрацией (155 мг, 42%). 1m/e 194,1 [(М+1)+]. Пример 32. 10-Азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-илцианида гидрохлорид. А) 1-(4-Йод-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон. 1-(4-Aминo-10-aзaтpициклo[6.3.1.02,7] дoдeкa-2(7),3,5-тpиeн-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (500 мг, 1,85 ммоль) растворяли в Н 2 О (5 мл) и концентрированном растворе H2SO4 (0,5 мл), затем охлаждали до 0 С и обрабатывали раствором нитрита натрия (NaNO2) (140 мг, 2,04 ммоль) в Н 2O (2 мл) по каплям. За 10 мин добавляли йодид калия (460 мг, 2,78 ммоль) в 1 н. растворе H2SO4 (0,5 мл) (реакционная смесь становится темно-красной). Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали 18 ч. Реакцию гасили NaHSO3 и водой (рН 2,5), затем экстрагировали этилацетатом (4 х 30 мл). После сушки (Na2SO4) раствор фильтровали и концентрировали до желтого масла, которое хроматографировали на силикагеле с получением желтого масла (260 мг, 37%).(Из масштаба 5,4 г, осуществленного как выше,получали 5 г, 67%). Б) 4-Йод-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]дoдeкa2(7),3,5-тpиeн-10-карбоновой кислоты третбутиловый эфир. 1-(4-Йод-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]дoдeкa2(7),3,5-тpиeн-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (5 г,13,1 ммоль) и 37%-ный насыщенный водный раствор NH4OH (50 мл) перемешивали в метаноле (250 мл) в течение 2 ч, затем концентриро 39 вали и подвергали азеотропной перегонке с метанолом (2 х 50 мл). Полученный продукт перемешивали в 1,4-диоксане (75 мл) и обрабатывали насыщенным раствором Nа 2 СО 3 (15 мл). К этому добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (5,71 г, 26,2 ммоль). После 18 ч перемешивания реакционную смесь обрабатывали H2O (50 мл) и экстрагировали CH2Cl2 (4 х 30 мл), сушили(Na2SO4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле (ТСХ смесь 20% этилацетата/гексаны) с получением продукта в виде масла (4,9 г, 98%). В) 4-Циaнo-10-aзaтpициклo[6.3.1.02,7] дoдeкa-2(7),3,5-тpиeн-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. (Используя способы, описанные в: House, Н. О.; Fischer, W. F. J. Org.CuCN (108 мг, 1,21 ммоль) и NaCN (59 мг,1,21 ммоль) объединяли в сухом ДМФ (6 мл) и нагревали до 150 С в атмосфере N2. Растворение происходило за 20 мин. К этому добавляли 4-йод-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]дoдeкa-2(7),3,5 тpиeн-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (232 мг, 0,6 ммоль) в ДМФ (3,5 мл), и эту смесь перемешивали в течение 18 ч при 150 С. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли 50%-ным насыщенным водным раствором NaCl и экстрагировали смесью 50% этилацетата/гексаны (3 х 30 мл). После сушки (Na2SO4), фильтрации и концентрирования, продукт отделяли хроматографией (86 мг, 50%). (ТСХ смесь 20% этилацетата/гексаны Rf 0,28). Г) 10-Азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4-илцианида гидрохлорид. 4-Циано-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека 2(7),3,5-триен-10-карбоновой кислоты третбутиловый эфир обрабатывали 3 н. HCl этилацетатом (6 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, затем концентрировали,растворяли в минимальном количестве метанола, который был насыщен Et2O, и перемешивали 18 ч. Продукт собирали фильтрацией (49 мг,73%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)9.66 (br s,NH), 7.86 (br s, NH), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.49 (d,J=7,5 Гц, 1H), 3.33-2.97 (m, 6H), 2.17 (m, 1H),2.01 (d, J= 11,0 Гц, 1 Н). GCMS m/е 184 (M+). Т.пл. 268-273 С. Пример 33. 3-(10-Азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-4-ил)-5-метил-1,2,4-оксадиазола гидрохлорид. 4-Циaнo-10-aзaтpициклo[6.3.1.02,7]дoдeкa2(7),3,5-тpиeн-10-кapбoнoвoй кислоты третбутиловый эфир (300 мг, 1,1 ммоль) перемешивали в этаноле (10 мл). К этому добавляли гидроксиламина гидрохлорид (382 мг, 5,5 ммоль) иNaOH (242 мг, 6,05 ммоль), и эту смесь нагревали с обратным холодильником. Через 45 мин реакционную смесь охлаждали, разбавляли Н 2 О и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением желтого твердого вещества (110 г, 005316 40 0,35 ммоль). Это твердое вещество растворяли в пиридине (1 мл), обрабатывали ацетилхлоридом(0,03 мл, 0,415 ммоль) и нагревали до 100 С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали,обрабатывали H2O и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали водой и насыщенным водным раствором NaCl, сушили(Na2SO4) и концентрировали. После хроматографии на силикагеле получили продукт (50 мг,0,15 ммоль). (смесь 25% этилацетата/гексаны Rf 0,18). Этот продукт обрабатывали 2 н. HCl метанолом (100 мл), нагревали до 70 С в течение 1 ч, охлаждали, концентрировали и перекристаллизовывали из смеси метанол/Et2O с получением продукта (15 мг). APCI MS m/е 242,2[(М+1)+]. Пример 34. 1-(10-Азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-4-ил)-1-этанона гидрохлорид. А) 1-(4-Ацетил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон. 1-(10-Азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (253 мг,1,0 ммоль) и AcCl (0,68 мл, 10 ммоль) растворяли в ДХЭ (3 мл) и обрабатывали хлоридом алюминия (АlCl3) (667 мг, 5,0 ммоль). Полученную желтую смесь перемешивали в течение 30 мин,затем выливали на лед и насыщенный водный раствор NаНСО 3. После 20-минутного перемешивания смесь экстрагировали CH2Cl2 (3 х 30 мл). Органический слой сушили посредством ватной пробки, затем концентрировали до оранжево-желтого масла (255 мг, 86%). Б) 4-Aцeтил-10-aзaтpициклo[6.3.1.02,7] дoдeкa-2(7),3,5-тpиeн-10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. 1-(4-Ацетил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанонNH4OH (10 мл) перемешивали в метаноле (30 мл) в течение 3 ч, затем концентрировали и подвергали азеотропной перегонке с метанолом (2 х 50 мл). (Этот продукт можно непосредственно превратить в HCl соль: смотри следующий пример). Полученный продукт перемешивали в 1,4 диоксане (20 мл) и обрабатывали насыщенным раствором Na2CO3 (5 мл). К этому добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,91 г, 8,74 ммоль). После 2 ч перемешивания реакционную смесь обрабатывали H2O (50 мл), экстрагировали СН 2 Сl2 (4 х 30 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и хроматографировали с получением масла (1,3 г, 100%). (ТСХ смесь 40% этилацетата/гексаны Rf 0,56). В) 1-(10-Aзaтpициклo[6.3.1.02,7]дoдeкa2(7),3,5-триен-4-ил)-1-этaнoнa гидрохлорид. 4-Ацетил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]дoдeкa2(7),3,5-тpиeн-10-илкарбоновой кислоты третбутиловый эфир (190 мг, 0,63 ммоль) обрабатывали избытком 3 н. HCl этилацетата и нагревали до 70 С в течение 1 ч, затем концентрировали и растворяли в минимальном количестве метано 41 ла. Полученный раствор насыщали Et2O и перемешивали. Через 18 ч белый кристаллический продукт собирали фильтрацией (81 мг, 54%). 1(2,5 г, 8,41 ммоль) и 3-хлорпероксибензойную кислоту (m-СРВА) (7,5 г, 42 ммоль) перемешивали в CH2Cl2 (20 мл) и нагревали до 40 С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем обрабатывали диметилсульфидом (Me2S) (3 мл, 40,8 ммоль) и перемешивали 24 ч. Полученную смесь вливали в лед и насыщенный водный раствор Nа 2 СО 3 (100 мл), затем экстрагировали Et2O (4 х 40 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором Nа 2 СО 3 (3 х 40 мл), затем сушили (Na2SO4),фильтровали и концентрировали с получением масла (1,83 г, 69%). (ТСХ этилацетат Rf 0,80). Б) 2,2,2-Трифтор-1-(4-гидрокси-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил) этанон. Уксусной кислоты 10-трифторацетил-10 азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4 иловый эфир (900 мг, 2,87 ммоль) перемешивали в метаноле (20 мл) и насыщенном водном растворе NаНСО 3 (15 мл) в течение 48 ч. Смесь концентрировали, разбавляли Н 2O и экстрагировали CH2Cl2 (3 х 20 мл), затем сушили посредством ватной пробки. После хроматографии на силикагеле получали чистый продукт (420 мг, 54%). (ТСХ смесь 5% метанола/СН 2 Сl2 Rf 0,44). 1(твердый) (40 мг, 0,369 ммоль) и нагревали до 65 С в течение 2 ч. Смесь концентрировали,разбавляли Н 2O и экстрагировали CH2Cl2 (3 х 20 мл), затем сушили посредством ватной пробки. После фильтрации через пробку силикагеля получали масло (смесь 10% метанола/СН 2 Сl2),которое обрабатывали 3 н. HCl этилацетатом (3 мл), затем концентрировали, растворяли в ми 005316 42 нимальном количестве метанола, который был насыщен Et2O, и перемешивали. Через 18 ч белый кристаллический продукт собирали фильтрацией (10 мг, 26%). 1A) 1-(4-Ацетил-5-гидрокси-10-азатрицикло[9.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)2,2,2-трифторэтанон. Уксусной кислоты 10-трифторацетил-10 азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-4 иловый эфир (800 мг, 2,55 ммоль) объединяли с АlСl3 (1,0 г, 7,65 ммоль) и нагревали до 170 С в течение 2 ч. Смесь охлаждали и обрабатывали 1 н. водным раствором HCl (20 мл), экстрагировали этилацетатом и сушили (Na2SO4). После хроматографии получали масло (190 мг, 24%).(Na2SO4), фильтровали и концентрировали с получением желтого масла (117 мг, 93%).(0,3 мл, 2,8 ммоль), затем перемешивали 18 ч. Реакционную смесь обрабатывали Н 2 О и экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили(Nа 2SO4), фильтровали и концентрировали с получением желтого масла, которое растворяли в безводном ДМФ (3 мл) и обрабатывали 60%ным NaH в масле (32 мг, 1,08 ммоль). После 18 ч перемешивания, вносили дополнительно 60%ный NaH в масле (33 мг), и эту смесь перемешивали 2 ч. Реакционную смесь гасили Н 2O (5 мл) 43 и экстрагировали смесью 80% этилацетата/гексаны (3 х 30 мл). Органический слой промывали Н 2O (3 х 20 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали,концентрировали и хроматографировали с получением масла (смесью 40% этилацетата/гексан Rf 0,56). Г) 7-Метил-5-окса-6,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2,4(8),6,9-тетраена гидрохлорид. Используя способы, описанные в примере 9 В,2,2,2-трифтор-7-метил-5-окса-6,13-диазатетрацикло[9.3.1.02,10.04,8]пeнтaдeкa-2,4(8),6,9 тeтpaeнэтaнoн превращали в указанное в заголовке соединение. Его обрабатывали 3 н. НСl этилацетатом (3 мл), концентрировали и растворяли в минимальном количестве СН 2 Сl2, который был насыщен гексанами, и перемешивали. Через 18 ч белый кристаллический продукт собирали фильтрацией (18 мг, 13% всего). 1m/e 215,2 [(M+1)+]. Пример 37. 4-(2-Mетил-2H-пиразол-3-ил)10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид и 4-(1-метил-2 Н-пиразол-3-ил)-10 азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид. 1-(4-Aцeтил-10-aзaтpициклo[6.3.1.02,7] дoдeкa-2(7),3,5-тpиeн-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (1,0 г, 3,3 ммоль) и диметилформамиддиметилацеталь (ДМФ-DMA) (4,0 г, 33,6 ммоль) нагревали до 140 С в течение 18 ч. После охлаждения кристаллический осадок фильтровали и промывали этилацетатом (690 мг, 58%). Указанное выше твердое вещество 3 диметиламино-1-(10-трифторацетил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]дoдeкa-2(7),3,5-тpиeн-4-ил)пpoпeнoн (200 мг, 0,56 ммоль) растворяли в этаноле (2 мл) и обрабатывали 5 н. HCl этанолом(0,1 мл), затем метилгидразином (0,6 ммоль). Полученную смесь нагревали до 70 С в течение 4 ч. Смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом, сушили (Na2SO4) и концентрировали. После хроматографии на силикагеле получили смесь 3/1 региоизомерных продуктов (130 мг, 68%). (ТСХ смесь 50% этилацетата/гексаны Rf 0,40). Указанное выше масло (130 мг, 0,388 ммоль) и Nа 2 СО 3 (твердый) (82 мг, 0,775 ммоль) перемешивали в метаноле (10 мл) и Н 2O (5 мл) в течение 18 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали СН 2 Сl2,сушили посредством ватной пробки и концентрировали. Продукт очищали хроматографией на силикагеле и концентрировали до масла. Соль образовывали с использованием 2 н. НСl метанола, концентрировали и перекристаллизовывали из смеси метанрл/этилацетат с получением 3/1 смеси региоизомерных пиразолов (85 мг, 58%). (смесь 5% метанола/СН 2 Сl2 (NН 3) RfJ. Org. Chem. 1950, 72, 629). 1-(10-Азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (539 мг,2,1 ммоль) перемешивали в CH2Cl2 (5 мл) и обрабатывали IСl3 (твердый) (982 мг, 4,21 ммоль). Полученный оранжевый раствор перемешивали 0,5 ч, вливали в насыщенный водный растворNaHSO3 (25 мл), экстрагировали CH2Cl2 (3 х 25 мл), сушили посредством ватной пробки и концентрировали до масла (570 мг, 84%) (ТСХ смесь 50% этилацетата/гексаны Rf 0,62). Б) 4,5-Диxлop-10-aзaтрициклo[6.3.1.02,7] дoдeкa-2(7),3,5-тpиeнa гидрохлорид. 1-(4,5-Диxлop-10-aзaтpициклo[6.3.1.02,7] дoдeкa-2(7),3,5-тpиeн-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (570 мг, 1,75 ммоль) перемешивали в метаноле (25 мл) и обрабатывали Nа 2 СО 3 (твердый)(5 г, 47 ммоль) в H2O (5 мл). Перемешиваемую смесь нагревали до 70 С в течение 4 ч, концентрировали до твердых веществ, разбавляли Н 2O и экстрагировали этилацетатом (3 х 40 мл). Продукт экстрагировали в 1 н. водный растворHCl (2 х 40 мл), который промывали этилацетатом, затем нейтрализовали насыщенным водным раствором Na2CO3 до рН примерно 10. Продукт экстрагировали CH2Cl2 (3 х 40 мл),фильтровали посредством ватной пробки и концентрировали до масла (400 мг, 100%). Масло растворяли в метаноле, обрабатывали 3 н. HCl этилацетатом (4 мл) и концентрировали, а затем растворяли в минимальном количестве метанола, который был насыщен Et2O,и перемешивали 18 ч. Продукт собирали фильтрацией (210 мг, 45%). (ТСХ смесь 50% этилацетата/гексаны (NН 3) Rf 0,08). 1 45 Б) N4,N4-Диметил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] дoдeкa-2(7),3,5-тpиeн-4-сульфонамида гидрохлорид. 10-Трифторацетил-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] дoдeкa-2(7),3,5-тpиeн-4-сульфонилхлорид (320 мг, 0,9 ммоль) перемешивали в ТГФ (10 мл) и обрабатывали смесью 40% Me2NH/H2O (1,5 мл). Через 10 мин смесь концентрировали и хроматографировали на силикагеле (ТСХ 30% этилацетата/гексаны Rf 0,31) с получением масла(256 мг, 78%). Это вещество растворяли в метаноле (6 мл) и NH4OH (2 мл) и перемешивали 18 ч. Смесь концентрировали и подвергали азеотропной перегонке из метанола (3 раза). Полученное масло растворяли в метаноле и обрабатывали 3 н. HCl этилацетатом (4 мл), концентрировали, растворяли в минимальном количестве метанола, который был насыщен Et2O, и перемешивали 18 ч. Продукт собирали фильтрацией в виде белого порошка (163 мг, 59%). (ТСХ смесь 10% метанола/СН 2 Сl2 (NН 3) Rf 0,54). 1N 9,09. Пример 40. 4-(1-Пирролидинсульфонил)10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид. Пирролидиновый аналог получали из 10 трифторацетил-10-азатpициклo[6.3.1.02,7] дoдeкa-2(7),3,5-тpиeн-4-cyльфoнилxлopидa (320 мг, 0,9 ммоль) путем замещения пирролина на стадии сочетания, описанной в примере 39 Б. ТФУ продукт выделяли в виде масла (314 мг,89%). Удаление защиты и превращение в соль,как в Примере 39 Б, дали белый порошок (189 мг, 63%). (ТСХ смесь 10% метанола/СН 2 Сl2[9.3.1.02,10.04,8]пентадека-2,4(8),9-триен-6-она гидрохлорид. (Указанное в заголовке соединение получали следующими способами, описанными в Quallich, G. J.; Morrisey, P. M. Synthesis 1993, 51-53, обрабатывая 4,5-динитро-10 азатрицикло[6.3.1.02,7]дoдeкa-2(7),3,5-тpиeн-10 карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир как эквивалент орто-фторфенильной группировки). 1(317 мг, 1,11 ммоль) перемешивали в ТГФ (10 мл), обрабатывали карбонилдиимидазолом (269 мг, 1,66 ммоль) и нагревали до 60 С в течение 18 ч. Смесь концентрировали, разбавляли СН 2 Сl2 (50 мл) и промывали 1 н. водным раствором HCl (3 х 10 мл). Органический слой сушили посредством ватной пробки, концентрировали и хроматографировали на силикагеле (смесью 50% этилацетата/гексаны) с получением масла(130 мг). Это вещество превращали в указанное в заголовке соединение способами, описанными в примере 9 В. 1 47 Магниевые стружки (9,37 г, 385 ммоль) перемешивали в безводном ТГФ (1000 мл) в высушенной пламенем 2-х литровой 3-х горлой круглодонной колбе, оснащенной неуравновешенной капельной воронкой с переходником для потока N2, механической мешалкой и эффективным холодильником, оснащенном переходником для N2 потока. Содержимое колбы перемешивали и нагревали с обратным холодильником при помощи съемного нагревательного кожуха. Добавляли 2,6-дифторйодбензол(0,3 г), затем 3 н. EtMgBr в ТГФ (0,3 мл). Капельную воронку загружали однородной смесью циклопентадиена (24,24 г, 367 ммоль) и 2,6 дифторйодбензола (88,0 г, 367 ммоль). Небольшие порции (примерно 1 мл) однородной смеси вводили для содействия инициации (примерно 4 раза). Через примерно 15 мин начиналась реакция (экзотермическая, конденсация пара), и нагревание поддерживали, по мере необходимости, во время добавления содержимого капельной воронки. Реакционную смесь затем поддерживали при дефлегмации в течение примерно 1 ч (нет SM (исходного вещества) согласноGSMS). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили Н 2O (200 мл), затем водным 1 н. раствором HCl (200 мл) для растворения твердых веществ. Продукт экстрагировали гексанами (4 х 150 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (150 мл), сушили (Na2SO4),фильтровали через набивку из силикагеля с промывкой гексанами и концентрировали до масла (70 г). После хроматографии на силикагеле, элюируя гексанами, получили две партии(13 мл). К этому добавляли раствор OsO4 (0,2 мл, 2,5 мас.% раствор в трет-бутаноле, 0,02 ммоль). Через 144 ч добавляли Florisil (5 г) и насыщенный водный раствор NaHSO3 (3 мл) и перемешивали в течение 1/2 ч. Смесь фильтровали через набивку Celite, и фильтрат концентрировали с получением масла, которое очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом от гексанов до 100% этилацетата с получением желтого твердого вещества (13,73 г). APCI MS m/е 301,1 [(М-1)+]. В) 10-Бензил-3-йод-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]дoдeкa-2(7),3,5-тpиeн. 5-Йод-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-2,3-диол (8,33 г, 27,6 ммоль) и Et3BnNCl (10 мг) энергично перемешивали в дихлорэтане (25 мл) и H2 О (75 мл), затем обрабатывали перйодатом натрия (6,17 г, 29,0 ммоль). Через 1,5 ч слои 48 разделяли, и водный слой экстрагировали ДХЭ(2 х 40 мл). Объединенный органический слой промывали Н 2O (4 х 30 мл) до тех пор, пока не наблюдалось реакции на йодкрахмальной бумаге, затем насыщенным водным раствором NaCl(30 мл). Органический слой сушили посредством ватной пробки и обрабатывали бензиламином (3,16 мл, 29,0 ммоль) и перемешивали в течение 2 мин, затем переносили в капельную воронку. Этот раствор добавляли за примерно 10 мин к энергично перемешиваемому охлажденному (0 С) NaHB(OAc)3 (18,72 г, 88,0 ммоль) в ДХЭ (150 мл). После окончания добавления смесь перемешивали без охлаждения в течение 2 ч. Смесь гасили насыщенным водным раствором Na2CO3 (100 мл) и перемешивали в течение 1 ч, затем слои разделяли, и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3 х 50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl (50 мл), сушили посредством ватной пробки и концентрировали. После хроматографии на силикагеле получили масло (6,3 г, 61%). (ТСХ смесь 5% этилацетата/гексаны Rf 0,10). 1(Обсуждение смотри в Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. rev. 1995,95, 2457-2483). 10-Бензил-3-йод-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триен (375,3 г, 1,0 ммоль), ацетат калия (785 мг, 8,0 ммоль) и фенилбороновую кислоту (183 мг, 1,5 ммоль) объединяли в смеси 10/1 этанол/Н 2O (5 мл). Смесь дегазировали (3 цикла вакуум/N2),обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (57,5 мг,0,05 ммоль) и нагревали до 90 С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли Н 2O и экстрагировали Et2O (3 х 50 мл). Органический слой промывали рассолом (50 мл), сушили[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид. А) 10-Бензил-3-бороновая кислота-10 азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен. 10-Бензил-3-йод-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] дoдeкa-2(7),3,5-тpиeн (3,0 г, 7,99 ммоль) перемешивали в безводном ТГФ (40 мл) при -78 С в атмосфере азота и обрабатывали по каплям нBuLi (3,84 мл 2,5 М раствора в гексанах, 9,59 ммоль). Через 10 мин по каплям добавляли триизопропилборат (4,61 мл, 20,0 ммоль). Через примерно 1/2 ч реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор NаНСО 3, перемешивали 5 мин, экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл) и концентрировали. Остаток растворяли в смеси 30% Еt2O/гексаны и экстрагировали 1 н. NaOH водным раствором (4 х 50 мл). Объединенный водный щелочной слой обрабатывали концентрированной НСl до достижения рН 8 и экстрагировали этилацетатом (2 х 25 мл), сушили (Na2SO4) и снимали верхний слой. После хроматографии на силикагеле,элюируя сначала смесью 3% этилацетата/ гексаны для удаления неполярных компонентов, затем смесью 5% метанола/СН 2 Сl2 получили указанное в заголовке соединение. (ТСХ смесь 25% этилацетата/гексаны Rf 0,60). Б) 10-Бензил-3-гидрокси-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен. 10-Бензил-3-бороновая кислота-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен (140 мг,0,48 ммоль), растворенный в ТГФ (5 мл), обрабатывали N-метилморфолин-N-оксидом (64,5 мг, 0,48 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и хроматографировали на силикагеле с получением продукта (ТСХ смесь 25% этилацетата/гексаны Rf 0,18). 1[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триена гидрохлорид. Указанное в заголовке соединение получали способами, описанными в примерах 1 и 2,начиная с 2,4,5-трифторбромбензола. 1H ЯМРFеСl36 Н 2O (800 мг, 2,97 ммоль), ZnCl2 (27 мг,0,20 ммоль) в этаноле (2 мл). Смесь нагревали до 65 С в течение 15 мин, обрабатывали акролеином (0,2 мл, 2,97 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Смесь оценивали на полноту реакции путем ТСХ, ох 51 лаждали и гасили в насыщенном водном растворе NаНСО 3 (40 мл). Смесь (рН 8.5) экстрагировали CH2Cl2 (8 х 30 мл). Органический слой промывали Н 2O и насыщенным водным раствором NaCl, затем сушили посредством ватной пробки. После концентрирования получали темное масло, которое хроматографировали на силикагеле с получением желтого масла (105 мг,17%). (ТСХ смесь 50% этилацетата/гексаны Rf 0,08). Б) 5,14-Диaзaтeтpaциклo[10.3.1.02,11.04,9] гeкcaдeкa-2(11),3,5,7,9-пeнтaeнa гидрохлорид. 1-(5,14-Диазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен)-2,2,2-трифторэтанон (94,7 мг, 0,31 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение, используя способы, описанные в примере 7, с получением кристаллического твердого вещества (36,9 мг). 1[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен 10-ил)-2,2,2-трифторэтанон. Следуя способу, описанному в примере 49 А,1-(4-амино-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] дoдeкa-2(7),3,5-тpиeн-10-ил)-2,2,2-тpифтopэтaнoн (686 мг, 2,00 ммоль) подвергали взаимодействию с (Е)-2-бутеналем (0,2 мл, 2,97 ммоль) с получением желтого масла (335,6 мг, 52%).[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен 10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (308 мг, 0,96 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение, используя способы, описанные в примере 7,с получением кристаллического твердого вещества (186 мг). 1[10.3.1.02,11.04,9]гeкcaдeкa-2(11),3,5,7,9-пентаен 10-ил)-2,2,2-трифторэтанон. Следуя способу, описанному в примере 49 А,1-(4-амино-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] дoдeкa-2(7),3,5-тpиeн-10-ил)-2,2,2-тpифтopэтaнoн (686 мг, 2,00 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-метилпропеналем (0,25 мл, 3,00 ммоль) с получением желтого масла (94 мг,15%). (ТСХ смесь 10% метанола/СН 2 Сl2 Rf 0,16). Б) 7-Метил-5,14-диазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен 10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (86 мг, 0,27 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение, используя способы, описанные в примере 7,с получением кристаллического твердого вещества (12,6 мг). 1(686 мг, 2,00 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-этилпропеналем (0,35 мл, 3,60 ммоль) с получением желтого масла (110 мг, 16%). (ТСХ смесь 75% этилацетата/гексаны Rf 0,32). Б) 7-Этил-5,14-диазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен 10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (94 мг, 0,28 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение, используя способы, описанные в примере 7,с получением кристаллического твердого вещества (33 мг). 1[10.3.1.02,11.04,9]гeкcaдeкa-2(11),3,5,7,9-пентаен 10-ил)-2,2,2-трифторэтанон. Следуя способу, описанному в примере 49 А,1-(4-амино-10-азатpициклo[6.3.1.02,7] дoдeкa-2(7),3,5-тpиeн-10-ил)-2,2,2-тpифтopэтaнoн (775 мг, 2,52 ммоль) подвергали взаимодействию с 1-бутен-3-оном (0,32 мл, 3,79 ммоль) с получением желтого масла (424 мг, 52%). (ТСХ смесью 50% этилацетата/гексаны Rf 0,08). Б) 8-Meтил-5,14-диaзaтeтpaциклo[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен 10-ил)-2,2,2-трифторэтанон (403 мг, 1,26 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение, используя способы, описанные в примере 7,с получением кристаллического твердого вещества (266 мг). 1H ЯМР (400 МГц, СD3OD)9.01A) 3,3-Диметоксипропановой кислоты литиевая соль (Относится к способам, описанным в Alabaster, С. Т. et. al., J. Med. Chem. 1988, 31,2048-2056). 3,3-Диметоксипропановой кислоты метиловый эфир (14,25 г, 96,2 ммоль) в ТГФ (100 мл) обрабатывали LiOH Н 2 О (2,5 г, 106 ммоль) иH2O (2 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры и высушивали азеотропной перегонкой с ТГФ (4 раза) с получением белых твердых веществ (13,3 г). Б) 1-(4-(N-3',3'-Диметоксипропионамид)10-азатрицикло[6.3.1.02,11.04,9]додека-2(7),3,5 триен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон. 3,3-Диметоксипропановой кислоты литиевую соль (840 г, 6,0 ммоль) в ТГФ (15 мл) обрабатывали трифторуксусным ангидридом (0,85 мл, 6,0 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин. Полученный в результате желтый раствор добавляли по каплям к энергично перемешиваемой смеси 1-(4-амино-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10-ил)-2,2,2 трифторэтанона (540 мг, 2 ммоль) в ТГФ (5 мл) и насыщенного водного раствора NаНСО 3 (2 мл). Через 3 ч реакционную смесь разбавляли Н 2O и экстрагировали этилацетатом (3 раза). Органический слой промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали до масла, которое очищали хроматографией на силикагеле с получением белого твердого веще 005316B) 1-(5,14-Диазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,7,9-тетраен-6-он-10-ил)-2,2,2 трифторэтанон. 1-(4-(N-3',3'-Димeтoкcипpoпиoнaмид)-10aзa-тpициклo[6.3.1.02,7]дoдeкa-2(7),3,5-триен-10 ил)-2,2,2-трифторэтанон (460 мг, 1,19 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой (4 мл) и перемешивали 18 ч, концентрировали, разбавляли CH2Cl2 и Н 2O. Водный слой экстрагировали СН 2 Сl2 (4 раза), и органический слой промывали насыщенным водным раствором NаНСО 3(40 мл) и насыщенным водным раствором NaCl,затем сушили посредством ватной пробки. После концентрирования получали желтое твердое вещество (320 мг, 83%). Г) 5,14-Диазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,7,9-тетраен-6-она гидрохлорид. 1-(5,14-Диазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(111),3,7,9-тетраен-6-он-10-ил)-2,2,2 трифторэтанон (540 мг, 2 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение, используя способы, описанные в примере 7, с получением указанного в заголовке соединения в виде розового кристаллического твердого вещества (72 мг, 71%). 1CH2Cl2 (15 мл) и осторожно обрабатывали насыщенным водным раствором NаНСО 3 (10 мл) при перемешивании. Как только выделение CO2 замедлялось, смесь разделяли, и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3 раза). Органический слой промывали H2O и насыщенным водным раствором NaCl, фильтровали через вату и концентрировали до коричневого масла (217 мг. 93%). (ТСХ этилацетат Rf 0,3). 1 55 Б) 6-Xлop-5,14-диaзaтeтpaциклo[10.3.1.02,11.04,9] гeкcaдeкa-2(11),3,5,7,9-пентаена гидрохлорид. 1-(6-Хлор-5,14-диазатрицикло [10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен-10-ил)-2,2,2 трифторэтанон (26 мг, 0,076 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение, используя способы, описанные в примере 7, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (5,8 мг, 24%). 1[10.3.1.02,11.04,9]гeкcaдeкa-2(11),3,5,7,9-пентаен 10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. 6-Xлop-5,14-диaзaтpициклo[10.3.1.02,11.04,9] гeкcaдeкa-2(11),3,5,7,9-пeнтaeн (2,82 г, 11,53 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение, как описано в примере 12 А, с получением коричневого масла (3,55 г, 89%). (ТСХ: смесь 5% метанола/СН 2 Сl2 Rf 0,37). Б) 6-Meтoкcи-5,14-диaзaтeтpaциклo[10.3.1.02,11.04,9]гeкcaдeкa-2(11),3,5,7,9-пентаен 10-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир. Металлический натрий (примерно 12 мг) растворяли в метаноле (1 мл) в атмосфере азота при перемешивании и обрабатывали раствором 6-хлор-5,14-диазатрицикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен-10-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (118 мг, 0,33 ммоль) в метаноле (3 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь охлаждали,концентрировали, обрабатывали Н 2O и экстрагировали СН 2 Сl2. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl и фильтровали посредством ватной пробки, затем концентрировали до масла (165 мг). (ТСХ: смесь 5% метанола/СН 2 Сl2 Rf 0,55).[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,7,9-пентаен-10 карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (138 мг, 0,41 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (4 мл), доводили до кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждали и концентрировали до масла, которое растворяли в этилацетате, и обрабатывали смесью 3 н. HCl/этилацетат (1 мл). После концентрирования остаток перекристаллизовывали из смеси метанол/диэтиловый эфир с получением бежевого твердого вещества (51 мг, 26%). 1Rf 0,38). Пример 57. 6-Хлор-10-фтор-5,14-диазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена гидрохлорид. А) 1-(6-Хлор-10-фтор-5,14-диазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9 пентаен-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон. 3-Фтop-10-aзaтpициклo[6.3.1.02,7]дoдeкa2(7),3,5-тpиeн превращали в 1-(3-фтор-10 азатрицикло[6.3.02,7]додека-2(7),3,5-триен-10 ил)-2,2,2-трифторэтанон способами, описанными в примере 7 А. Этот продукт нитровали, как описано в примере 7 Б. Полученную смесь нитрованных продуктов восстанавливали, как описано в примере 8, затем превращали в хлорхинолин, как описано в примерах 54 и 55. Эти продукты разделяли колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения. (ТСХ: смесью 50% этилацетата/гексаны Rf 0,50). Б) 6-Xлop-10-Фтop-5,14-диaзaтeтpaциклoH ЯМР (400 МГц, CDCl3)8.03 (dd, J=8,5,1,5 Гц, 1H), 7.36 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7.24 (s, 1H),3.52 (br s, 1H), 3.16 (br s, 1H), 3.11 (dd, J=12,8,1,6 Гц, 2H), 2.97 (ddd, J=12,8, 2,5, 2,5 Гц, 1H),2.85 (ddd, J=12,8, 2,5, 2,5 Гц; 1H), 2.46 (m, 1H),2.06 (d, J=10,8 Гц, 1H), EI MS (массспектрометрия с электронной ионизацией) m/e 263 [М+]. Это вещество превращали в указанное в заголовке соединение как описано в примере 7 С. Пример 58. 5,8,14-Tриазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гeкcaдeкa-2(11),3,7,9-тетраен-6 он-10-ил)-2,2,2-трифторэтанон. 1-(4,5-Диамино-10-азатрицикло[6.3.1.02,7] дoдeкa-2(7),3,5-тpиeн-10-ил)-2,2,2,2-трифторэтанон (536 мг, 1,88 ммоль) перемешивали в этаноле (4 мл). Эту смесь обрабатывали метил 2-гидрокси-2-метокси ацетатом (0,203 мл, 2,07 ммоль) и перемешивали при 70 С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. После растирания с метанолом и фильтрации получили светло-желтые твердые вещества (337 мг, 55%). 57 Б) 5,8,14-Триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,7,9-тетраен-6-она гидрохлорид. 1-(5,8,14-Триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9] гексадека-2(11),3,7,9-тетраен-6-он-10-ил)-2,2,2 трифторэтанон (145 мг, 0,45 ммоль) превращали в указанное в заголовке соединение способами,описанными в примере 7 В, с получением коричневого твердого вещества (26 мг, 46%). 1H ЯМР (400 МГц, D2O)7.94 (s, 1H), 7.58 (s, 1 Н),7.18 (s, 1H), 3.39 (br s, 2H), 3.28 (br d, J=12,5 Гц,1H), 3.12 (br d, J=12,5 Гц, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.99(d, J=12,0 Гц, 1H), APCI MS m/e 228,2 [(М+1)+]. Т.пл. 296 (темнеет), 310 С (разл.); (ТСХ смесь 10% СН 2 Сl2/метанол(NН 3) Rf 0,10). Пример 59. 10-Азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена тозилат. А) 3-N-Бензил-2,3,4,5-тетрагидро-1,5 метано-1 Н-3-бензазепин. Поток озона барботировали через раствор 4,00 г бензонорборнадиена (1,4-дигидро-1,4 метанонафталена) (28,1 ммоль, 1,0 эквивалент) в 80 мл метанола при -78 С. Как только раствор окрашивался в синий цвет, через еще несколько минут генерирование озона прекращали, и затем в течение пяти минут барботировали кислород до рассеивания синей окраски. Затем раствор продували азотом в течение от 20 до 40 мин для того, чтобы деоксигенировать раствор. К холодному раствору добавляли 0,199 г 5% платины на угле с влажностью 55% по массе (0,0281 ммоль,0,001 эквивалент). Систему пассивировали водородом, доводили до давления водорода 40 фунт/кв.дюйм (275,8 кПа) и постепенно нагревали до комнатной температуры. Как только озонид был полностью восстановлен (в пределах 45-60 мин), добавляли дополнительно 0,798 г 5% платины на угле (0,112 ммоль, 0,004 эквивалента) к реакционной смеси при 0 С, затем 3,07 мл бензиламина (28,1 ммоль, 1,0 эквивалент) и 0,561 мл 96% муравьиной кислоты (14,0 ммоль, 0,50 эквивалента). Систему снова доводили до давления водорода 50 фунт/кв.дюйм(344,75 кПа) и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 4 ч реакционную смесь удаляли из реактора и фильтровали через набивку из Celite, промывая 20 мл метанола. Эту реакционную смесь использовали на следующей стадии (пример 59 Б), но выделение промежуточного соединения осуществляли следующим образом: фильтрат концентрировали под вакуумом и распределяли между 40 мл метиленхлорида и 30 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия; водный слой экстрагировали следующими 30 мл метиленхлорида; объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали; остаток растворяли в 10 мл смеси 9:1 гексан/этилацетат и пропускали через пробку из силикагеля; и после концентрирования фильтрата указанное в заголовке соединение получали в виде масла (3,34 г, 48%):(m, 2 Н), 2.85 (d, J=9,5 Гц, 2 Н), 2.47 (d, J=9,5 Гц,2 Н), 2.32-2.29 (m, 1 Н), 1.71 (d, J=10,0 Гц, 1H). Б) 2,3,4,5-Тетрагидро-1,5-метано-1 Н-3 бензазепина тозилат. В реактор давления загружали 3-N-бензил 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-метано-1H-3-бензазепин(из примера 59 А до обработки) в 100 мл метанола. К реакционной смеси добавляли 3,74 г паратолуолсульфоновой кислоты моногидрата(19,7 ммоль, 0,7 эквивалента) и 0,986 г 20% гидроксида палладия на угле с влажностью 50% по массе (0,703 ммоль, 0,025 эквивалента). В реакторе давление водорода доводили до 50 фунт/кв.дюйм (344,75 кПа) и нагревали до 40 С. После нагревания в течение 15 ч реактор охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через Celite, промывая метанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме и удаляли верхний слой из 20 мл изопропанола. Остаток перерастворяли в 32 мл изопропанола и нагревали до 70 С. К горячему раствору добавляли 16 мл гексана, и полученный раствор оставляли медленно охлаждаться при перемешивании. Образовывались кристаллы и их перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Белые кристаллы отфильтровывали и сушили с получением 2,65 г (28%) тозилатной соли 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-метано-1 Н-3-бензазепина тозилата; Т.пл. 207-208 С; 1 Н ЯМР (400 МГц, CD3OD)7.69 (d, J=7,9 Гц, 2 Н), 7.43-7.32 (m, 4H), 7.23 (d, J= 7,9 Гц, 2 Н),3.37 (d, J=11,2 Гц, 4H), 3.30 (bs, 2H), 3.15 (d,J=12,4 Гц, 2 Н), 2.36 (s, 3 Н), 2.40-2.35 (m, 1 Н),2.08 (d, J=11,2 Гц, 1 Н). 13 С ЯМР (100 МГц,CD6OD)140.8, 140.5, 139.1, 127.2, 127.2, 124.3,122.3, 45.1, 39.7, 37.3, 18.7;N 4,26. Пример 60. 10-Азатрицикло[6.3.1.02,7] додека-2(7),3,5-триена тозилат. А) 3-Оксоиндан-1-карбоновой кислоты метиловый эфир. Раствор 10,0 г 3-оксоиндан-1-карбоновой кислоты (56,8 ммоль, 1,0 эквивалент) и 0,25 мл концентрированной серной кислоты в 20 мл метанола нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 100 мл метил-трет-бутилового спирта. Органический раствор промывали дважды 60 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и один раз 50 мл насыщенного водного раствора 59 хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Указанное в заголовке соединение кристаллизовалось в виде белого твердого вещества при концентрировании (10,4 г, 96%); Т.пл. 46-47 С; 1IR (чистый, см-1): 2954, 1710, 1602, 1462,1435, 1403, 1319, 1241, 1206, 1168, 1092, 1044,1014, 986, 881, 837, 760, 686, 580, 538. Б) 3-Циано-3-триметилсиланилоксииндан 1-карбоновой кислоты метиловый эфир. К раствору 3,80 г 3-оксо-индан-1-карбоновой кислоты метилового эфира (20,0 ммоль, 1 эквивалент) в 6 мл толуола и 2 мл ацетонитрила добавляли 192 мг йодида цинка (0,600 ммоль,0,03 эквивалента), затем 3,47 мл триметилсилилцианида (26,0 ммоль, 1,3 эквивалента). Реакционную смесь нагревали до 50 С в течение 5 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 12 мл толуола и 8 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. После перемешивания смеси в течение 1 ч слои разделяли. Органический слой промывали следующими 8 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем 8 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением 3-циано-3-триметилсиланилоксииндан-1-карбоновой кислоты метилового эфира в виде масла (5,61 г, 97%). Силилированное циангидриновое указанное в заголовке соединение получили в виде смеси двух диастереомеров в соотношении 2:1: 1 60 В) 3-Аминометилиндан-1-карбоновой кислоты метиловый эфир. К раствору 5,79 г 3-циано-3-триметилсиланилоксииндан-1-карбоновой кислоты метилового эфира (20,0 ммоль, 1,0 эквивалент) в 25 мл метанола добавляли 5,71 г паратолуолсульфоновой кислоты моногидрата (30,0 ммоль, 1,5 эквивалента). Раствор перемешивали в течение 15 мин, а затем добавляли 4,21 г 20% гидроксида палладия на угле с влажностью 50% по массе(3,00 ммоль, 0,15 эквивалента). Реакционную смесь подвергали гидрогенолизу при давлении водорода 50 фунт/кв.дюйм (344,75 кПа) в течение 24 ч. После этого времени реакционную смесь фильтровали через Celite и обычно на следующей стадии использовали фильтрат(Пример 60 Г). Выделение указанного в заголовке соединения производили следующим образом: фильтрат концентрировали под вакуумом; остаток распределяли между 30 мл метиленхлорида и 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия; водный слой экстрагировали 15 мл метиленхлорида; объединенные органические слои промывали 40 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия; органический раствор сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (3,65 г, 89%) с соотношением диастереомеров приблизительно 10:1; (мажорный диастереомер) 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)7.43 (dd, J=6,9, 1,6 Гц,1 Н), 7.29-7.25 (m, 3 Н), 4.09 (t, J=8,1 Гц, 1 Н), 3.80(m, 1H), 2.31-2.42 (m, 1H), 1.3(bs, 2H). Г) 9-Оксо-10-азатрицикло[6.3.1.02,7]додека 2(7),3,5-триен. К раствору 3-аминометилиндан-1 карбоновой кислоты метилового эфира (предположительно 20,0 ммоль, 1 эквивалент) в 50 мл метанола (это была неочищенная реакционную смесь с предыдущей стадии, пример 60 В) добавляли 3,84 г трет-бутилата натрия (40,0 ммоль, 2,0 эквивалента). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Остаток распределяли между 60 мл этилацетатата и 40 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали еще дважды 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением твердого вещества. После перекристаллизации твердого вещества из 10 мл толуола получили белые кристаллы указанного в заголовке соединения (1,78 г, 51%). Т.пл. 172173 С. 1