1-аминотриазоло[4,3-а]хиназолин-5-оны и/или -5-тионы, ингибирующие фосфодиэстеразу iv

1 Область изобретения Настоящее изобретение относится к новым триазоло[4,3-а]хиназолин-5-онам и/или -5 тионам, которые полезны для приготовления лекарственных продуктов для лечения заболеваний, которые попадают в сферу лечения с помощью ингибитора фосфодиэстеразы-4. Такие лекарственные продукты полезны, в частности, в качестве противовоспалительных агентов, противоаллергических агентов, бронхолитических средств, противоастматических агентов или ингибиторов факторов некроза опухоли ФНО. Технологические предпосылки изобретения Циклический аденозин-3',5'-монофосфат(цАМФ) представляет наиболее распространенный внутриклеточный вторичный мессенджер, который является промежуточным звеном между первичным мессенджером (гормоном,нейротрансмиттером или физиологически активным веществом) и клеточными функциональными ответами: первичный мессенджер индуцирует фермент, ответственный за синтез цАМФ; затем, в зависимости от рассматриваемых клеток, цАМФ вступает в большое количество функций метаболических, сократительных или секреторных. Эффекты цАМФ прекращаются, когда он подвергается расщеплению под действием циклонуклеотид-фосфодиэстераз, которые представляют собой внутриклеточные ферменты,катализирующие его гидролиз до неактивного аденозин-5'-монофосфата. Охарактеризованы по меньшей мере семь основных семейств циклонуклеотидфосфодиэстераз (PDE) у млекопитающих, пронумерованных от 1 до 7 в соответствии с их структурой, их кинетическими свойствами, их субстратной специфичностью или их чувствительностью к эффекторам (Beavo J.A. et al. (1990)al. (1994) Molecular Pharmacol. 46, 399-405). Ферменты PDE4 специфичны к цАМФ. Известны неспецифичные к фосфодиэстеразе соединения ингибиторы, которые ингибируют несколько семейств ферментов. Это имеет место для некоторых метилксантинов, таких как теофиллин. Эти соединения обладают низким терапевтическим индексом, в частности,вследствие их действия на типы PDE, представленные в клетках, отличных от клетокмишеней. И наоборот, некоторые семействаPDE могут селективно ингибироваться различными фармакологическими агентами: гидролиз циклических нуклеотидов замедляется и тем самым увеличивается их концентрация только в тех клетках, в которых обнаружен тип PDE,чувствительный к данному ингибитору. Особое преимущество продемонстрировано для фосфодиэстераз 4 (PDE4), которые идентифицированы во многих тканях, включая центральную нервную систему, сердце, сосуди 004373 2 стый эндотелий, сосудистую гладкую мышцу,и в тканях дыхательных путей, миелоидных линий и лимфоидных линий. Увеличение цАМФ в клетках, вовлеченных в воспаление, ингибирует их активацию: ингибирование синтеза и высвобождения медиаторов в тучных клетках, моноцитах, полиморфно-ядерных эозинофилах и базофилах,ингибирование хемотаксиса и дегрануляции полиморфно-ядерных нейтрофилов и эозинофилов, ингибирование пролиферации и дифференциации лимфоцитов. Цитокины, в частности ФНО и интерлейкины, продуцируемые различными типами лейкоцитов, такими как Т-лимфоциты и полиморфно-ядерные эозинофилы, играют важную роль в запуске воспалительных проявлений, в частности, в ответ на стимулирование аллергеном в дыхательных путях. Более того, цАМФ снижает тонус гладкомышечных волокон в дыхательных путях; ингибиторы PDE4 вызывают расширение бронхов. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является хронической патологией с медленным развитием, которая характеризуется обструкцией дыхательных путей (связанной с воспалением дыхательных путей и повышенным количеством нейтрофилов). Ухудшение функции легких является большей частью необратимым (хотя при лечении с помощью бронхолитических средств возможны улучшения). Клиническое проявление хронической обструктивной болезни легких может варьировать в зависимости от серьезности приступа в диапазоне от неосложненного хронического бронхита без потери трудоспособности до состояния со значительной потерей трудоспособности с хронической дыхательной недостаточностью. Основными клиническими проявлениями пациентов, страдающих от хронической обструктивной болезни легких, являются хронический бронхит и/или эмфизема (связанные с воспалением дыхательных путей и/или повышенным количеством нейтрофилов). В последние годы в качестве агентов, потенциально эффективных при лечении хронической обструктивной болезни легких, предложены селективные ингибиторы фосфодиэстеразы-4 второго поколения (см. среди прочего Doherty, Chemical Biology 1999, 3:466-473; Mohammed et al., Anti-inflammatoryImmunodilatory Investigational Drugs 1999 1(1):1-28;Schmidt et al., Clinical and Experimental Allergy,29, supplement 2, 99-109). Для лечения хронической обструктивной болезни легких предложен ингибитор PDE4 Арифло (Ariflo), который активен при пероральном введении (см. среди прочего Nieman etMed. 1999, 159:A522. См. также устный доклад Комптона (Compton), сообщенный на собрании Европейского респираторного общества(European Respiratory Society), состоявшемся в Мадриде 12 октября 1999 г., а также доклад Торфи (Torphy) и Андервуда (Underwood) на 4 й Всемирной конференции по воспалению, состоявшейся в Париже с 27 по 30 июня 1999 г.). В настоящее время Арифло (Ariflo) находится на стадии изучения, в III фазе клинических испытаний, для лечения хронической обструктивной болезни легких. Однако следует отметить, что Арифло имеет ряд недостатков. Описаны, в особенности, значительные нежелательные эффекты,такие как тошнота и рвота, после введения дозы 20 мг в виде разового приема внутрь (см.Murdoch et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998, 157:A409). Появление нежелательных эффектов при таких низких дозах ограничит применение Арифло и не позволит применять фармацевтические формы в виде суточных одноразовых доз, что тем самым приведет к дискомфорту для пациента. Остеопороз представляет собой заболевание, характеризующееся снижением костной массы и потерей скелетной архитектуры, приводящим, таким образом, к перелому кости. Большое число женщин постменопаузального периода страдает от этого заболевания, и количество таких пациентов продолжает расти. Существуют два различных типа костной клетки: остеобласты, которые принимают участие в формировании кости; и остеокласты,которые играют роль в резорбции кости. Более конкретно, костная масса является результатом процессов формирования кости остеобластами и резорбции кости остеокластами. Поэтому,молекулы, которые ингибируют резорбцию кости, индуцируемую остеокластами, эффективны при лечении остеопороза. Кальцитонин,бифосфонаты и, весьма вероятно, эстрогены являются агентами для борьбы с резорбцией и используются в клинике. Молекулы, которые стимулируют формирование кости остеобластами, также составляют агенты, перспективные при лечении остеопороза (смотри такжеYoshihiro et al., Jpn. J. Pharmacolog. 1999, 79,477-483). В последние годы осуществляются всесторонние исследования с целью получения и разработки сильнодействующих ингибиторовPDE4. Оказывается, что эта задача трудно выполнима вследствие того факта, что многие потенциальные ингибиторы PDE4 обладают активностью также и в отношении фосфодиэстераз других семейств. В настоящее время отсутствие селективности ингибиторов PDE4 представляет собой главную проблему, обеспечивая разнообразие функций, регулируемых цАМФ. Таким обра 004373 4 зом, существует необходимость в сильнодействующих и селективных ингибиторах PDE4, то есть ингибиторах, которые не оказывают действия в отношении PDE, принадлежащих другим семействам. В европейском патенте ЕР 0076199 описаны соединения, имеющие следующую общую формулу: где R и R', которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой Н, галоген,C1-3 алкил, алкокси или нитро; Y представляет собой алкильную, С 3-8 циклоалкильную, С 2-4 алкенильную, арильную или аралкильную группу, а В представляет собой (CH2)n с n = 1,2, 3 или СН(СН 3). Эти соединения предложено использовать при лечении астмы, бронхита и аллергических расстройств. В патенте ГДР 158549 описаны соединения, имеющие следующую общую формулу:(СН 2)nСООалкил, а n = от 0 до 2. Эти соединения предложено использовать в качестве диуретиков и антианафилактических агентов. В J. Prakt. Chem., 1990, 332(5), 629-39 Рэм Эти соединения предложено использовать при лечении гипертензии. Краткое изложение сущности изобретения Данное изобретение относится к триазоло[4,3-а]хиназолин-5-онам и/или -5-тионам формулы I или II 6 лированного или замещенного одной или более чем одной группой, выбранной из гидроксила,кето, низшего алкила, низшего алкокси и -COQ1-Q2-Q3;R представляет собой низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, арилалкинил либо 2-, 3- или 4 пиридилалкил, возможно замещенный низшим алкилом, низшим алкокси, причем I и II являются позиционными изомерами группы R на атоме азота 3 или 4, гдеX1 и Х 2, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой водород, гидроксил, галоген, амино, нитро, меркапто, циано или карбоксил,низший алкил, низший алкокси или-S(O)mR8, где m является 0, 1 или 2, a R8 представляет собой низший алкил, которые возможно замещены одним или более чем одним атомом галогена,-CO-Q1-Q2-Q3,где -Q1- представляет собой одновалентную связь, -О-, где р является целым числом, которое может находиться в пределах от 0 до 3, a Z1 представляет собой СН, N, О или S,-Q2- представляет собой а) -(CH2)q-, причем q равно 0, 1, 2, 3 или 4,либо б) -(СН 2-СН 2-O)r-, причем r равно 2, 3 или 4, и где Х 3 и Х 4, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой низшую алкильную группу, причем Х 3 и Х 4 возможно могут быть связаны с образованием кольца, содержащего один или более чем один гетероатом, выбранный из О, S и N,-NH-R1, где R1 представляет собой низшую алкильную группу, возможно замещенную одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидроксила, циано, низшего алкокси и -CO-Q1-Q2-Q3, или-NR2R3, где R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой низший алкил, возможно замещенный одним или более чем одним гидроксилом, галогеном, циано, низшим алкокси или группой -COQ1-Q2-Q3, причем R2 и R3 могут быть возможно связаны с образованием кольца, содержащего один или более чем один гетероатом, выбранный из О, S и N, и возможно содержащего мостиковую связь с низшим алкилом, гемдиалки гидроксилом, галогено или аминогруппой, гдеn является целым числом от 1 до 5,Ar является ароматическим кольцом, содержащим 5 или 6 атомов, включая от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N,Y1, Y2 и Y3, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой водород, гидроксил, меркапто, амино,нитро, галоген, -NHR1, -NHR2R3, -(CH2)sCN или-(CH2)sCO-Q1-Q2-Q3, где s является целым числом от 0 до 6; низший алкил, низший алкокси или-S(O)mR6, где m является 0, 1 или 2, a R8 представляет собой низший алкил, причем каждый может быть возможно замещен одним или более чем одним атомом галогена; иR4 и R5 представляют собой низший алкил, когда R4 и R5 являются одинаковыми, или аралкил, циклоалкил либо циклоалкилалкил, когда R4 и R5 являются разными,низший алкил, причем R4 и R5 могут быть возможно связаны с образованием насыщенного кольца либо кольца, включающего в себя одну или более чем одну двойную связь, содержащего один или более чем один гетероатом, выбранный из О, S и N, и возможно замещенный низшим алкилом, гидроксилом или низшим алкокси, либо содержащего мостиковую связь с низшим алкилом, гемдиалкилированного или замещенного одной или более чем одной группой, выбранной из гидроксила, кето,низшего алкила, низшего алкокси, фенилалкила или -CO-Q1-Q2-Q3, причем два атома образованного таким образом кольца возможно могут также образовывать часть другого кольца, выбранного из фенила или гетероарила, содержащего от 4 до 8 атомов углерода, включая от 1 до 4 гетероатомов; и возможно к их рацемическим формам и изомерным формам, а также к их фармацевтически приемлемым солям. Соединения по настоящему изобретению полезны в качестве ингибиторов, в частности, в качестве селективных ингибиторов ферментаPDE4. Кроме того, данное изобретение относится к соединениям, используемым главным образом в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений формулы I или II. Первая группа промежуточных соединений включает в себя соединения, имеющие общую формулу III, указанную ниже где X1, X2 и A1 такие, как определено выше; пунктирные линии представляют собой возможные двойные связи;R7 представляет собой S или гидразино; причем R7 может быть возможно связан с атомом азота при R6 с образованием кольца, в частности триазола, возможно замещенного низшей тиоалкильной, меркапто- или галогеногруппой. Вторая группа промежуточных соединений включает в себя соединения, имеющие общую формулу IV, указанную ниже где X1, X2, A1, R4 и R5 такие, как определено выше. Третья группа промежуточных соединений включает в себя соединения, имеющие общую формулу V, указанную нижеCl, либо группой -ОСОХ 7, -OSO2 Х 7 или -SO2 Х 7,где Х 7 представляет собой низшую алкильную или арильную группу. 8 Четвертая группа промежуточных соединений включает в себя соединения, имеющие общую формулу VI, указанную ниже где Х 2, X5, A1 и R такие, как определено выше. Пятая группа промежуточных соединений включает в себя соединения, имеющие общую формулу VII, указанную нижеCl, либо группой -ОСОХ 7, -OSO2 Х 7 или -SO2 Х 7,где Х 7 представляет собой низшую алкильную или арильную группу. Кроме того, данное изобретение относится к способу производства соединений формулI и II. Данный способ отличается тем, что соединение общей формулы IVR - X',где R такой, как определено выше, а X' является галогеном, в частности F, Вr или Cl, либо группой -ОСОХ 7 или -OSO2 Х 7, где Х 7 представляет собой низшую алкильную или арильную группу; с получением смеси соединений общих формул I и II, которые затем возможно разделяют. Соединения общей формулы I также могут быть получены способом, отличающимся тем, что соединение общей формулы V 10 где R4 и R5 такие, как определено выше, с получением соединения общей формулы (I)Cl, либо группой -ОСОХ 7, -OSO2 Х 7 или -SO2 Х 7,где Х 7 представляет собой низшую алкильную или арильную группу; подвергают взаимодействию с соединением общей формулыHNR4R5,где R4 и R5 такие, как определено выше, с получением соединения общей формулы I. Когда X1 представляет собой -NR2R3, a-NR2R3 и -NR4R5 являются одинаковыми, соединения формулы I, соответствующие данному определению, могут быть получены, в частности, путем осуществления взаимодействия соединения общей формулы VIHNR2R3,где R2 и R3 такие, как определено выше, с получением соединения общей формулы (I)-NR2R3 и -NR4R5 являются разными, соединения формулы I, соответствующие данному определению, также могут быть получены, в частности, путем осуществления взаимодействия соединения общей формулы VIIHNR4R5, Когда X1 представляет собой Н, а Х 2 представляет собой ОН, соединения формулы I,соответствующие данному определению, также могут быть получены, в частности, подвергая соединение общей формулы Ia1 где A1, R, R4 и R5 такие, как определено выше,а Р является защитной группой,воздействию условий, позволяющих удалить защитную группу Р, с получением соединения общей формулы I. Когда X1 представляет собой Н, а Х 2 представляет собой NН 2, соединения формулыI, соответствующие этому определению, также могут быть получены, в частности, подвергая соединение общей формулы Iа 2 где A1, R, R4 и R5 такие, как определено выше,a P1 является защитной группой, воздействию условий, позволяющих удалить защитную группу P1, с получением соединения общей формулы I. Когда X1 представляет собой Н, a X2 представляет собой NHR2, где R2 такой, как определено выше, соединения формулы I, соответствующие данному определению, также могут быть получены, в частности, путем осуществления взаимодействия соединения общей формулы Ib где A1, R, R4 и R5 такие, как определено выше, 11 с соединением формулы R2X5, где R2 и X5 такие, как определено выше, с получением соединения общей формулы I. Кроме того, когда X1 представляет собой Н, а Х 2 представляет собой NHR2, где R2 такой,как определено выше, соединения формулы I,соответствующие данному определению, также могут быть получены, в частности, подвергая соединение общей формулы Ib2 где A1, R, R4 и R5 такие, как определено выше,a P1 является защитной группой, воздействию условий, позволяющих удалить защитную группу, с получением соединения общей формулы I. Когда X1 представляет собой Н, а Х 2 представляет собой NR2Rx, где R2 такой, как определено выше, a Rx представляет собой R2 или R3, как они определены выше, соединения формулы I, соответствующие данному определению, также могут быть получены, в частности, путем осуществления взаимодействия соединения общей формулы Ic где A1, R, R2, R4 и R5 такие, как определено выше,с соединением формулы RxX5, где Rx и X5 такие, как определено выше, с получением соединения общей формулы I. Когда R представляет собой соединения формулы I, соответствующие данному определению, также могут быть получены, в частности, путем дегидратирования соединения общей формулы Ig 12 где X1, X2, A1, R4 и R5 такие, как определено выше,с получением соединения общей формулы соединения формулы I, соответствующие данному определению, также могут быть получены, в частности, путем осуществления взаимодействия соединения общей формулы If где X1, X2, A1, R4 и R5 такие, как определено выше,с водным аммиаком, с получением соединения общей формулы I. Когда R представляет собой соединения формулы I, соответствующие данному определению, также могут быть получены, в частности, путем осуществления взаимодействия соединения общей формулы If с гидроксиламином с получением соединения общей формулы I. Когда R представляет собой соединения формулы I, соответствующие данному определению, также могут быть получены, в частности, путем осуществления взаимодействия соединения общей формулы If с соединением формулы R11NH2, где R11 имеет то же значение, что и R2, с получением соединения общей формулы I. Когда R представляет собой соединения формулы I, соответствующие данному определению, также могут быть получены, в частности, путем осуществления взаимодействия соединения общей формулы If с соединением формулы HNR12R13, где R12 и R13 имеют те же значения, что R4 и R5 соответственно, с получением соединения общей формулы I. Кроме того, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержа 13 щей соединение формулы I или II и фармацевтически приемлемый эксципиент. Данное изобретение также относится к применению соединения формулы I или II для изготовления лекарственного продукта, предназначенного для лечения болезни или расстройства, которые попадают в сферу терапии посредством ингибирования фосфодиэстераз и,более конкретно, PDE4. Данное изобретение также относится к способу лечения болезни или расстройства,которые попадают в сферу терапии посредством ингибирования фосфодиэстераз и, более конкретно, PDE4, причем согласно указанному способу пациенту вводят эффективную концентрацию соединения формулы I или II. Подробное описание изобретения Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I или где X1, X2, A1, R, R4 и R5 такие, как определено выше. Данное изобретение относится, в частности, к соединениям общей формулы I или II,где A1 представляет собой атом кислорода;X1 представляет собой атом водорода, aR представляет собой низшую алкильную, низшую алкенильную, арилалкинильную или 2-, 3- либо 4 пиридилалкильную группу, возможно замещенную по пиридиновому кольцу низшим алкилом, галогеном или гидроксилом; где n является целым числом от 1 до 3,Y1, Y2 и Y3, каждый, представляют собой атом водорода или низшую алкоксигруппу,более конкретно метокси,Y1 и Y2, каждый, представляют собой атом водорода, аY3 представляет собой низшую алкоксигруппу, амино-, нитро- или гидроксильную группу, группу -(CH2)sCO-Q1-Q2-Q3, группу(CH2)s-CN, где s, Q1, Q2, Q3 такие, как определено выше, или низшую алкильную группу,возможно замещенную одним или более чем одним атомом галогена, причем положением, 004373 14 особенно предпочтительным для заместителяY1 представляет собой атом водорода, aY2 и Y3, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой гидроксил, галоген или низшую алкоксигруппу, либоY1, Y2 и Y3, каждый, представляют собой атом водорода, илиY1 и Y2, каждый, представляют собой атом водорода, а Y3 является низшим алкокси или галогеном;R4 и R5 представляют собой низший алкил, когда R4 и R5 являются одинаковыми, аралкил, циклоалкил либо циклоалкилалкил, когда R4 и R5 являются разными,низший алкил, причем R4 и R5 могут быть возможно связаны с образованием насыщенного кольца либо кольца, включающего в себя одну или более чем одну двойную связь, содержащего один или более чем один гетероатом, выбранный из О, S и N и возможно замещенный низшим алкилом, гидроксилом или низшим алкокси, либо содержащий мостиковую связь с низшим алкилом, гемдиалкилированного или замещенного одной или более чем одной группой, выбранной из гидроксила, кето,низшего алкила, низшего алкокси, фенилалкила или -CO-Q1-Q2-Q3, причем два атома образованного таким образом кольца возможно могут также образовывать часть другого кольца, выбранного из фенила и гетероарила, содержащего от 4 до 8 атомов, включая от 1 до 4 гетероатомов. Более конкретно данное изобретение относится к соединениям общей формулы I,где X1 представляет собой атом водорода,X2 представляет собой галогено-, амино-,низшую алкильную, гидроксильную или -NHR1 группу; где n является целым числом от 1 до 3,Y1, Y2 и Y3, каждый, представляют собой атом водорода или низшую алкоксигруппу,более конкретно метокси и, в частности, 3,4,5 триметокси,Y1 и Y2, каждый, представляют собой атом водорода, а Y3 представляет собой низшую алкоксигруппу, амино-, нитро- или гидроксильную группу, низшую алкильную группу,возможно замещенную одним или более чем одним атомом галогена, группу -(CH2)sCO-Q1Q2-Q3, где s является 0 или 1, Q1 представляет-NХ 3 Х 4, где Х 3 и Х 4 такие, как определено выше, группу (CH2)s-CN, где s является 0 или 1,причем особенно предпочтительным положением для заместителя Y3 является положение 4, либоY1 представляет собой атом водорода, аY2 и Y3, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой гидроксил, галоген или низшую алкоксигруппу, либо где Ar1 представляет собой ароматическое кольцо, содержащее 6 атомов, которые могут включать в себя атом азота в положении 2, 3 или 4, и предпочтительно в положении 3;Y1, Y2 и Y3, каждый, представляют собой атом водорода, илиY1 и Y2, каждый, представляют собой атом водорода, а Y3 представляет собой низшую алкоксигруппу или галогеногруппу, когдаAr1 не содержит атом азота; иR4 и R5 представляют собой низший алкил, когда R4 и R5 являются одинаковыми, аралкил, циклоалкил либо циклоалкилалкил, когда R4 и R5 являются разными,низший алкил, причем R4 и R5 могут быть возможно связаны с образованием насыщенного кольца либо кольца, включающего в себя одну или более чем одну двойную связь, содержащего один или более чем один гетероатом, выбранный из О, S и N, и возможно замещенный низшим алкилом, гидроксилом или низшим алкокси, либо содержащего мостиковую связь с низшим алкилом, гемдиалкилированного или замещенного одной или более чем одной группой, выбранной из гидроксила, кето, низшего алкила, низшего алкокси, фенилалкила или -CO-Q1-Q2-Q3, причем два атома образованного таким образом кольца возможно могут также образовать часть другого кольца, выбранного из фенила и гетероарила, содержащего от 4 до 8 атомов, включая от 1 до 4 гетероатомов. Данное изобретение также относится к соединениям общей формулы I или II, где X1,X2, A1, R4 и R5 такие, как определено в кратком изложении сущности изобретения; иR представляет собой низший алкинил, арилалкинил, 2-, 3- или 4-пиридилалкил, возможно замещенный низшим алкилом, низшим алкокси, гидроксильной группой или галогеном, 004373 где n является целым числом от 1 до 5, am является целым числом от 3 до 5; Аr представляет собой ароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 атомов, включая от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N;Y1, Y2 и Y3, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой гидроксил, меркапто, амино, нитро, галоген, -(CH2)sCO-Q1-Q2-Q3, (CH2)s-CN, где s является целым числом от 0 до 6, низший алкил,низший алкокси или низший тиоалкил, возможно замещенные одним или более чем одним атомом галогена. В другом его воплощении настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I или II,где X1, X2, R4 и R5 такие, как определено в кратком изложении сущности изобретения; и где Аr представляет собой ароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 атомов, включая от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N(причем особенно предпочтительными являются ароматические кольца, содержащие 6 атомов, возможно включающие в себя атом азота в положении 2, 3 или 4, предпочтительно в положении 3);Y1, Y2 и Y3, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой водород, гидроксил, меркапто, амино,нитро, галоген, циано, -(CH2)sCO-Q1-Q2-Q3, гдеs является целым числом от 0 до 6, низший алкил, низший алкокси или низший тиоалкил,возможно замещенные одним или более чем одним атомом галогена. ПредпочтительноY1, Y2 и Y3, каждый, представляют собой атом водорода, илиY1 и Y2, каждый, представляют собой атом водорода, а Y3 представляет собой низший алкокси или галоген. В другом его воплощении настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I или II, где X1, X2, A1, R4 и R5 такие, как определено в кратком изложении сущности изобретения; и где n является целым числом от 1 до 3, 17Y1, Y2 и Y3, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой гидроксил, меркапто, амино, нитро, галоген, -(CH2)sCO-Q1-Q2-Q3, (CH2)s-CN, где s является целым числом от 0 до 6, низший алкил,низший алкокси или низший тиоалкил, возможно замещенные одним или более чем одним атомом галогена. Предпочтительноn является целым числом от 1 до 3,Y1, Y2 и Y3, каждый, представляют собой низшую алкоксигруппу, более конкретно метокси и, в частности, 3,4,5-триметокси,Y1 и Y2, каждый, представляют собой атом водорода, a Y3 представляет собой низшую алкоксигруппу, циано-, амино-, нитроили гидроксильную группу, низшую алкильную группу, возможно замещенную одним или более чем одним атомом галогена, или группуq равно 0, 1, 2, 3 или 4, а Q3 представляет собой Н, ОН или -NХ 3 Х 4, где Х 3 и Х 4 такие, как определено выше, причем особенно предпочтительным положением для заместителя Y3 является положение 4, либоY1 представляет собой атом водорода, аY2 и Y3, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой гидроксильную,галогено- или низшую алкоксигруппу. В другом своем воплощении настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I или II, где Х 1, Х 2, A1, R4 и R5 такие,как определено в кратком изложении сущности изобретения; и где Y1, Y2 и Y3, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой водород, гидроксил, меркапто, амино,нитро, галоген, -(CH2)sCO-Q1-Q2-Q3, (CH2)s-CN,где s является целым числом от 0 до 6, низший алкил, низший алкокси или низший тиоалкил,возможно замещенные одним или более чем одним атомом галогена. ПредпочтительноY1, Y2 и Y3, каждый, представляют собой атом водорода, илиY1 и Y2, каждый, представляют собой атом водорода, a Y3 представляет собой низший алкокси или галоген. В другом его воплощении настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I или II, где X1, Х 2, A1, R, R4 и R5 такие,как определено в кратком изложении сущности изобретения; и 18 когда X1 и Х 2 представляют собой водород, R не является алкилом, фенилом, бензилом или аллилом,когда X1 представляет собой водород, а Х 2 представляет собой 7-Cl или СН 3, R не является алкилом; и когда X1 представляет собой водород, Х 2 не является 8-Сl. Кроме того, данное изобретение относится к группе соединений формулы I или II, которые особенно активны в качестве ингибиторов ФНО, и гдеX1 и Х 2, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой водород, гидроксил, галоген, амино, нитро, меркапто, циано, карбоксил,низший алкил, низший алкокси или-S(O)mR8, где m является 0, 1 или 2, a R8 представляет собой низший алкил, возможно замещенные одним или более чем одним атомом галогена. Предпочтительно X1 представляет собой Н, а Х 2 представляет собой галоген, в частности 7-Вr, или низший алкил, в частности 7-СН 3. где n является целым числом от 1 до 5,Аr представляет собой ароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 атомов, включая от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N,Y1, Y2 и Y3, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой водород, гидроксил, меркапто, амино,нитро, галоген, -(CH2)sCO-Q1-Q2-Q3, (CH2)s-CN,где s является целым числом от 0 до 6; низший алкил, низший алкокси или-S(O)mR8, где m является 0, 1 или 2, a R8 представляет собой низший алкил, возможно замещенные одним или более чем одним атомом галогена. Заместители, образующие группу R,которые особенно предпочтительны, включают в себя циннамил, 3-пиридилаллил, парацианобензил, диметоксибензил и 3-пиридилметил,R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой низший алкил, причем R4 и R5 могут быть возможно связаны с образованием насыщенного кольца либо кольца, включающего в себя одну или более чем одну двойную связь, содержащего один или более чем один гетероатом, выбранный из О, S и N, и возможно содержащего мостиковую связь с низшим алкилом, гем-диалкилированного или замещенного одной или более чем одной группой, выбранной из гидроксила, кето, низшего алкила, низшего алкокси, фенилалкила или -CO-Q1-Q2-Q3. Заместители, образующие группу NR4R5, кото 19 рые особенно предпочтительны, включают в себя диметиламино, пирролидин и азепанил. Соединения, которые особенно предпочтительны в качестве ингибиторов ФНО,включают в себя следующие молекулы: 3 7-бром-1-диметиламино-4-Е)-3 пирид-3-илаллил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а] хиназолин-5-он; 104 1-диметиламино-7-метил-4-(3 пирид-3-илаллил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а] хиназолин-5-он; 94 - 4-(3,4-диметоксибензил)-7-метил-1 пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а] хиназолин-5-он; 101 - 4-(1-диметиламино-7-метил-5-оксо 5 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил) бензонитрил; 85 - 7-бром-1-диметиламино-4-(3-фенилаллил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 98 - 7-метил-4-(3-фенилаллил)-1-пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 79 - 4-(7-бром-1-диметиламино-5-оксо 5 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил) бензонитрил; 91 - 1-азепан-1-ил-7-метил-4-пирид-3-илметил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 93 - 4-(7-метил-5-оксо-1-пирролидин-1 ил-5 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4 илметил)бензонитрил; 103 - 1-диметиламино-7-метил-4-Е)-3 фенилаллил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 46 - 4-(7-бром-5-оксо-1-пирролидин-1-ил 5 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил) бензонитрил; 35 - 1-азепан-1-ил-7-бром-4-(3,4-диметоксибензил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин 5-он. Среди групп, определенных выше, особенно предпочтительны следующие заместители: в целом, для групп X1, X2, Х 3, Х 4, R, R1,R2, R3, R4 и R5 предпочтительны галоген: F, Cl, Вr, I, предпочтительно Вr и 20 низший алкинил: содержащий от 3 до 9 атомов углерода, более конкретно пропаргил и фенилпропаргил,2-, 3- или 4-пиридилалкил, где алкил содержит от 1 до 5 и предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода,арил: содержащий от 5 до 8 и предпочтительно 5 или 6 атомов,аралкил, где алкил содержит от 1 до 6 и предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода,циклоалкил: содержащий от 3 до 8 и предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода,циклоалкилалкил, где алкил содержит от 1 до 6 и предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, а циклоалкил содержит от 3 до 8 и предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода,низший алкил, низший алкокси или низший алкилтио, возможно замещенный одним или более чем одним атомом галогена: тризамещенные группы, такие как -(СН 2)p-СF3, -O(СН 2)p-СF3 или -S-(СН 2)p-СF3, где р является целым числом от 0 до 3; в частности, для групп Х 1 и Х 2:-NH-R1 или -NR2R3: когда низший алкил замещен одной или более чем одной группой,выбранной из галогена, гидроксила, циано,низшего алкокси и CO-Q1-Q2-Q3, количество заместителей находится в интервале между 1 и 4, предпочтительно между 1 и 2,-NR2R3: когда R2 и R3 связаны с образованием кольца, это кольцо отличается тем, что предпочтительно содержит: от 1 до 4 и более конкретно от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом циклическими заместителями этого типа предпочтительно являются насыщенные кольца типа CmN, где m является целым числом от 2 до 7, предпочтительно от 4 до 6, причем кольца,которые являются особенно предпочтительными, выбраны из группы, содержащей пирролидин, пиперидин, гомопиперидин или циклооктиламин, и от 0 до 4, предпочтительно от 0 до 2, более конкретно от 1 до 2 заместителей, выбранных из гидроксила, кето, низшего алкила, низшего алкокси и -CO-Q1-Q2-Q3,группы X1 и Х 2, в частности, локализованы в положениях 7 и 8 ароматического кольца соединений формул I и II, к которому они присоединены; в частности, для группы R: заместители Y1, Y2 и Y3, в частности, локализованы в положениях 3 и/или 4 ароматического кольца, к которому они присоединены,в частности, для групп R4 и R5: когда R4 и R5 связаны с образованием кольца, это кольцо отличается тем, что предпочтительно содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом циклическими заместителями этого типа предпочтительно являются насыщенные кольца типа CmN, m является целым 21 числом от 2 до 7, причем кольца, которые являются особенно предпочтительными, выбраны из группы, содержащей пирролидин, пиперидин, гомопиперидин и циклооктиламин, и от 0 до 4 и предпочтительно от 0 до 2 заместителей, выбранных из гидроксила, кето,низшего алкила, низшего алкокси и -CO-Q1-Q2Q 3. Следующие далее соединения принадлежат к числу предпочтительных соединений по настоящему изобретению: 1 - 1-(азепан-1-ил)-7-хлор-4-(3-фенилаллил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 2 - 1-(азепан-1-ил)-7-хлор-3-(3-фенилаллил)-3H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 3 7-бром-1-диметиламино-4-Е)-3 пирид-3-илаллил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а] хиназолин-5-он; 4 - 7-бром-4-пирид-3-илметил-1-пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 5 - 7-бром-3-пирид-3-илметил-1-пирролидин-1-ил-3H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 6 - 1-азепан-1-ил-4-(3-фенилаллил)-4 Н[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 7 - 1-(азепан-1-ил)-7-хлор-4-аллил-4 Н[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 8 - 1-(азепан-1-ил)-7-хлор-4-(4-метилбензил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 9 - 1-(азепан-1-ил)-7-хлор-4-(2-хлорбензил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 10 - 1-(азепан-1-ил)-7-хлор-4-(3-хлорбензил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 11 - 1-(азепан-1-ил)-7-хлор-4-(4-хлорбензил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 12 - 1-(азепан-1-ил)-7-хлор-4-(4-бромбензил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 13 - 1-(азепан-1-ил)-7-хлор-4-(4-фторбензил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 14 - 1-(азепан-1-ил)-7-хлор-4-(4-(трифторметил)бензил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 15 - 1-(азепан-1-ил)-7-хлор-4-(4-цианобензил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 16 - 1-(азепан-1-ил)-7-хлор-4-(2-метоксибензил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 17 - 1-(азепан-1-ил)-7-хлор-4-(3-метоксибензил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 18 - 1-(азепан-1-ил)-7-хлор-4-(4-метоксибензил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 19 - 1-(азепан-1-ил)-7-хлор-4-(3,4-дихлорбензил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 20 - 1-(азепан-1-ил)-7-хлор-4-(3,4-диметоксибензил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 23 43 - 7-бром-4-(4-хлорбензил)-1-пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 44 - 7-бром-4-(4-фторбензил)-1-пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 45 - 3-(7-бром-5-оксо-1-пирролидин-1-ил 5 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил) бензонитрил; 46 - 4-(7-бром-5-оксо-1-пирролидин-1-ил 5 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил) бензонитрил; 47 - 4-(7-бром-5-оксо-1-пирролидин-1-ил 5 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил) бензойной кислоты метиловый эфир; 48 - 7-бром-4-(4-нитробензил)-1-пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 49 - 7-бром-4-(4-метоксибензил)-1-пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 50 - уксусной кислоты 4-(7-бром-5-оксо-1 пирролидин-1-ил-5 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а] хиназолин-4-илметил)фениловый эфир; 51 - 7-бром-4-(4-гидроксибензил)-1-пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4.3-а]хиназолин-5-он; 52 - 7-бром-4-(3,4-диметоксибензил)-1 пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а] хиназолин-5-он; 53 - 4-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-7 бром-1-пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло 24 63 - 7-бром-4-(1 Н-имидазол-4-илметил)-1 пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а] хиназолин-5-он; 64 - 7-бром-4-(3,5-диметилизоксазол-4 илметил)-1-пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4] триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 65 - 7-бром-4-циклопентилметил-1-пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 66 - 7-бром-4-бутил-1-пирролидин-1-ил 4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 67 - 7-бром-1-пирролидин-1-ил-4-(2,2,2 трифторэтил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 68 - 7-бром-4-(2-гидроксиэтил)-1-пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 69 - 7-бром-4-(2-диэтиламиноэтил)-1-пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 70 - 7-бром-4-проп-2-инил-1-пирролидин 1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 71 - 7-бром-4-(2-феноксиэтил)-1-пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 72 - 7-бром-4-(2-фенилсульфенилэтил)-1 пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а] хиназолин-5-он; 73 - (7-бром-5-оксо-1-пирролидин-1-ил 5 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-ил) фенилуксусной кислоты метиловый эфир; 74 - 4-(7-бром-5-оксо-1-пиперид-1-ил-5 Н[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил) бензонитрил; 75 - 7-бром-4-(3,4-диметоксибензил)-1 пиперид-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 76 - 1-(пиперид-1-ил)-7-бром-4-(3-фенилаллил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 77 - 7-бром-4-(3-пирид-3-илаллил)-1 тиоморфолин-4-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а] хиназолин-5-он; 78 - бромдиметиламино-(4-метилбензил)4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 79 - 4-(7-бром-1-диметиламино-5-оксо 5 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил) бензонитрил; 80 - 7-бром-1-диметиламино-4-(4-гидроксибензил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин 5-он; 81 - 4-(7-бром-1-диметиламино-5-оксо 5 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил) бензойной кислоты метиловый эфир; 82 - [4-(7-бром-1-диметиламино-5-оксо 5 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил) фенил]уксусная кислота; 83 - [4-(7-бром-1-диметиламино-5-оксо 5 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил) фенил]ацетонитрил;[4,3-а]хиназолин-5-он; 152 - 7-бром-3-(1 Н-имидазол-4-илметил)1-пирролидин-1-ил-3H-[1,2,4]триазоло[4,3-а] хиназолин-5-он; 153 - 7-бром-3-(н-бутил)-1-(пирролидин 1-ил)-3H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 154 - (7-бром-5-оксо-1-пирролидин-1-ил 5 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-3-ил) фенилуксусной кислоты метиловый эфир; 155 - 7-бром-1-диметиламино-3-(3-фенилаллил)-3H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 156 - (7-бром-1-диметиламино-5-оксо-5 Н[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-3-ил)фенилуксусной кислоты метиловый эфир; 157 - 1-(азепан-1-ил)-7-метил-3-(3-фенилаллил)-3H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 158 - 7-метил-3-(3-фенилаллил)-1-(пирролидин-1-ил)-3H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 159 - 1-(азепан-1-ил)-3,8-диметил-3H[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 160 - 1-азепан-1-ил-8-метил-3-Е)-3 фенилаллил)-3H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 161 - 7-гидрокси-3-(3-фенилаллил)-1(пирролидин-1-ил)-3H-[1,2,4]триазоло[4,3-а] хиназолин-5-он; 162 - 1,8-бис(азепан-1-ил)-3-(3-фенилаллил)-3H-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 163 - 1-(азепан-1-ил)-4-бензил-7-бром-4 Н[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 164 - 4-бензил-7-бром-1-(пирролидин-1 ил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 165 - 4-бензил-7-бром-1-(бутил-метиламино)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 166 - 4-бензил-1-(пирролидин-1-ил)-4 Н[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 167 - 7-хлор-1-дибутиламино-4-метил-4 Н[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 168 - 7-хлор-4-метил-1-(пиперид-1-ил)4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 169 - 7-хлор-4-метил-1-(4-метилпиперазин-1-ил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 170 - 7-хлор-4-метил-1-(1,8,8-триметил-3 азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-4 Н-[1,2,4]триазоло 32 245 - 4-(7-бром-1-диметиламино-5-тиоксо 5 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил) бензонитрил; 246 1-диметиламино-7-метил-4-(3 пирид-3-илаллил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а] хиназолин-5-тион; 247 - 4-бензил-7-(N,N-диметилсульфониламино)-1-(пирролидин-1-ил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он. Среди упомянутых выше соединений следующие соединения являются предпочтительными: 1 - 1-(азепан-1-ил)-7-хлор-4-(3-фенилаллил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 3 7-бром-1-диметиламино-4-Е)-3 пирид-3-илаллил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а] хиназолин-5-он; 11 - 1-(азепан-1-ил)-7-хлор-4-(4-хлорбензил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 13 - 1-(азепан-1-ил)-7-хлор-4-(4-фторбензил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 20 - 1-(азепан-1-ил)-7-хлор-4-(3,4-диметоксибензил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 22 - 1-(азепан-1-ил)-7-хлор-4-(3-пиридилметил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 32 - 1-(азепан-1-ил)-7-бром-4-(4-хлорфенилметил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 34 - 4-(1-азепан-1-ил-7-бром-5-оксо-5 Н[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил) бензонитрил; 35 - 1-азепан-1-ил-7-бром-4-(3,4-диметоксибензил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин 5-он; 37 - 1-(азепан-1-ил)-7-бром-4-(3-фенилаллил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 40 - 1-азепан-1-ил-7-бром-4-Е)-3-пирид 3-илаллил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин 5-он; 41 - 1-азепан-1-ил-7-бром-4-(3-пирид-4 илаллил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 42 - 7-бром-4-(4-метилбензил)-1-пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 43 - 7-бром-4-(4-хлорбензил)-1-пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 44 - 7-бром-4-(4-фторбензил)-1-пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 46 - 4-(7-бром-5-оксо-1-пирролидин-1-ил 5 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил) бензонитрил; 47 - 4-(7-бром-5-оксо-1-пирролидин-1-ил 5 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил) бензойной кислоты метиловый эфир; 33 48 - 7-бром-4-(4-нитробензил)-1-пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 49 - 7-бром-4-(4-метоксибензил)-1-пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 50 - уксусной кислоты 4-(7-бром-5-оксо-1 пирролидин-1-ил-5 Н-[1,2,4]триазоло-[4,3-а] хиназолин-4-илметил)фениловый эфир; 51 7-бром-4-(4-гидроксибензил)-1 пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а] хиназолин-5-он; 52 - 7-бром-4-(3,4-диметоксибензил)-1 пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а] хиназолин-5-он; 57 - 1-(пирролидин-1-ил)-7-бром-4-(3 фенилаллил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 59 - 7-бром-4-[(Е)-3-(4-хлорфенил)аллил]1-пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а] хиназолин-5-он; 60 - 7-бром-4-[3-(4-метоксифенил)аллил]1-пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]-триазоло[4,3-а] хиназолин-5-он; 61 - 7-бром-4-(3-пирид-3-илаллил)-1-пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 62 - 7-бром-4-Е)-3-пирид-4-илаллил)-1 пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а] хиназолин-5-он; 75 - 7-бром-4-(3,4-диметоксибензил)-1 пиперид-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 76 - 1-(пиперид-1-ил)-7-бром-4-(3-фенилаллил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 78 - 7-бром-1-диметиламино-4-(4-метилбензил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 79 - 4-(7-бром-1-диметиламино-5-оксо 5 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил) бензонитрил; 80 - 7-бром-1-диметиламино-4-(4-гидроксибензил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин 5-он; 81 - 4-(7-бром-1-диметиламино-5-оксо 5 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил) бензойной кислоты метиловый эфир; 83 - [4-(7-бром-1-диметиламино-5-оксо 5 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил) фенил]ацетонитрил; 85 - 7-бром-1-диметиламино-4-(3-фенилаллил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 89 - 7-бром-1-диметиламино-4-(3-фенилпроп-2-инил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 92 - 1-азепан-1-ил-7-метил-4-(3-фенилаллил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 94 - 4-(3,4-диметоксибензил)-7-метил-1 пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а] хиназолин-5-он; 35 240 - 2-[4-(7-бром-5-оксо-1-пирролидин-1 ил-5 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил)фенил]-N-метилацетамид; 241 - 2-[4-(7-бром-1-диметиламино-5 оксо-5 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4 илметил)фенил]ацетамид; 242 - 2-[4-(7-бром-5-оксо-1-пирролидин-1 ил-5 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил)фенил]-N,N-диметилацетамид; 243 - 2-[4-(7-бром-5-оксо-1-пирролидин-1 ил-5 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил)фенил]-N-гидроксиацетамид; 246 1-диметиламино-7-метил-4-(3 пирид-3-илаллил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а] хиназолин-5-тион. Среди упомянутых выше соединений следующие соединения являются особенно предпочтительными: 3 7-бром-1-диметиламино-4-Е)-3 пирид-3-илаллил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а] хиназолин-5-он; 20 - 1-(азепан-1-ил)-7-хлор-4-(3,4-диметоксибензил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 22 - 1-(азепан-1-ил)-7-хлор-4-(3-пиридилметил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 34 - 4-(1-азепан-1-ил-7-бром-5-оксо-5 Н[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил) бензонитрил; 35 - 1-азепан-1-ил-7-бром-4-(3,4-диметоксибензил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин 5-он; 37 - 1-(азепан-1-ил)-7-бром-4-(3-фенилаллил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 40 - 1-азепан-1-ил-7-бром-4-Е)-3-пирид 3-илаллил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин 5-он; 41 - 1-азепан-1-ил-7-бром-4-(3-пирид-4 илаллил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 42 - 7-бром-4-(4-метилбензил)-1-пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 43 - 7-бром-4-(4-хлорбензил)-1-пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 52 - 7-бром-4-(3,4-диметоксибензил)-1 пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а] хиназолин-5-он; 57 - 1-(пирролидин-1-ил)-7-бром-4-(3 фенилаллил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 61 - 7-бром-4-(3-пирид-3-илаллил)-1-пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 76 - 1-(пиперид-1-ил)-7-бром-4-(3-фенилаллил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 36 79 - 4-(7-бром-1-диметиламино-5-оксо 5 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил) бензонитрил; 81 - 4-(бромдиметиламинооксо-5 Н-[1,2,4] триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил)бензойной кислоты метиловый эфир; 85 - 7-бром-1-диметиламино-4-(3-фенилаллил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 89 - 7-бром-1-диметиламино-4-(3-фенилпроп-2-инил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 92 - 1-азепан-1-ил-7-метил-4-(3-фенилаллил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 он; 94 - 4-(3,4-диметоксибензил)-7-метил-1 пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а] хиназолин-5-он; 98 - 7-метил-4-(3-фенилаллил)-1-пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 223 - 7-амино-4-Е)-3-фенилаллил)-1 пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а] хиназолин-5-он; 227 - 7-амино-4-Е)-3-пирид-3-илаллил)1-пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а] хиназолин-5-он; 230 - 4-бензил-7-метиламино-1-пирролидин-1-ил-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он; 231 - 4-(7-метиламино-5-оксо-1-пирролидин-1-ил-5 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил)бензонитрил; 239 - [4-(7-бром-5-оксо-1-пирролидин-1 ил-5 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил)фенил]уксусной кислоты метиловый эфир; 240 - 2-[4-(7-бром-5-оксо-1-пирролидин-1 ил-5 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил)фенил]-N-метилацетамид; 242 - 2-[4-(7-бром-5-оксо-1-пирролидин-1 ил-5 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-4-илметил)фенил]-N,N-диметилацетамид; 246 1-диметиламино-7-метил-4-(3 пирид-3-илаллил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а] хиназолин-5-тион. Данное изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям соединений формулы I или II. Обзор фармацевтически приемлемых солей можно найти в J. Pharm.Sci., 1977, 66, 1-19. Однако выражение фармакологически приемлемая соль соединения формулы I или II, содержащая основную функцию означает соли соединений формулы I илиII, которые образованы присоединением нетоксичных неорганических или органических кислот, такие как, например, соли бромистоводородной, соляной, серной, фосфорной,азотной, уксусной, янтарной, винной, лимонной, малеиновой, оксималеиновой, бензойной,фумаровой, толуолсульфоновой и изэтионовой кислот и тому подобное. Различные соли чет 37 вертичного аммония производных I или II также включены в эту категорию соединений по данному изобретению. Кроме того, выражение фармакологически приемлемая соль соединения формулы I или II, содержащая кислотную функцию означает обычные соли соединений формулы I или II, которые образованы из нетоксичных неорганических или органических оснований, таких как, например, гидроксиды щелочных металлов и щелочно-земельных металлов (натрия, калия, магния и кальция), амины (дибензилэтилендиамин, триметиламин,пиперидин, пирролидин, бензиламин и тому подобное) или гидроксиды четвертичного аммония, такие как гидроксид тетраметиламмония. Как указано ранее, соединения формул I иII по настоящему изобретению являются ингибиторами фермента фосфодиэстеразы и, в частности, фермента фосфодиэстеразы 4 (PDE4). В этом отношении рекомендуется их применение при лечении состояний или заболеваний, которые попадают в сферу лечения путем ингибирования PDE4. В качестве примера применение соединений по настоящему изобретению может быть рекомендовано при лечении септицемии, синдрома полиорганной недостаточности, астмы, хронического бронхита, эмфиземы, хронической обструктивной болезни легких (или ХОБЛ), аллергического ринита,атопического дерматита, легочной гипертензии, сердечной или легочной недостаточности,застойной сердечной недостаточности, псориаза, воспалительных состояний пищеварительной системы, таких как геморрагический ректоколит и болезнь Крона, состояний, связанных с высоким уровнем ФНО-, таких как респираторный дистресс-синдром у взрослых и острый панкреатит, ревматоидный артрит, остеопороз,рассеянный склероз и депрессия. Ингибиторы PDE4 по настоящему изобретению также могут быть использованы для лечения острого легочного приступа, индуцированного ишемией нейронального поражения,диабета и хронической лимфоидной лейкемии,а также для ослабления развития явлений толерантности или зависимости к морфину. Кроме этого, соединения по изобретению могут способствовать снижению потерь поведенческой памяти, как это наблюдается, например, у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Применение соединений по настоящему изобретению также может предусматриваться в области урологии, в частности при лечении заболеваний предстательной железы, таких как доброкачественная гипертрофия предстательной железы, или для предупреждения преждевременных родов, например, путем ингибирования начала родовых схваток перед родами,предпочтительно путем воздействия ингибитора PDE4 на миометрий. 38 Структурно-функциональный анализ соединений формул I и II Не желая быть связанными какой-либо определенной теорией, авторы изобретения полагают, что нижеупомянутые структурные параметры могут рассматриваться в качестве данного специалисту руководства для выбора комбинации заместителей, которые, помимо описанных в настоящей заявке предпочтительных соединений, могут дать возможность не только для оптимизации ингибиторной активности PDE4, но также для лучшей оптимизации важных дополнительных параметров, таких как растворимость, биодоступность и токсичность рассматриваемых соединений. Во-первых, авторы изобретения полагают,что каталитический центр фермента PDE4 является достаточно большим для того, чтобы полностью разместить довольно широкий диапазон структурных изменений в заместителях соединений по данному изобретению, которые могут связываться с этим центром. В этом отношении авторы изобретения считают, что соединения по настоящему изобретению, вероятно, обладают способностью к взаимодействию по меньшей мере с тремя отдельными участками каталитического центра изофермента PDE4. Считается, что первым участком взаимодействия является ароматическое кольцо, содержащее заместители X1 и Х 2. Вторым участком взаимодействия вполне вероятно является заместитель R, в то время как третьим участком взаимодействия, вероятно, является группаNR4R5. Возможная функциональность каждого из этих участков связывания предложена ниже. Однако здесь важно отметить, что перечисленные выше участки взаимодействия необязательно приведены в порядке увеличения или уменьшения важности в отношении их влияния на ингибиторную активность соединений по данному изобретению. Фактически,считается возможным, что каждый из этих участков взаимодействия вносит различный вклад в общие фармакологические свойства этих соединений. Предполагается, что первым из перечисленных выше участков взаимодействия является ароматическое ядро, содержащее заместители X1 и X2. Считается, что это ароматическое ядро принимает участие в связывании соединений по данному изобретению с каталитическим центром фермента PDE4, и, по-видимому,можно модулировать это связывание путем выбора заместителей X1 и X2. Эксперименты, проведенные к настоящему времени авторами изобретения, предназначены для того, чтобы продемонстрировать, что предпочтительными в настоящее время заместителями X1 и X2 являются такие заместители,для которых X1 представляет собой водород, aX2 выбран из галогена, более конкретно из Вr и 39 Таким образом, среди предпочтительных заместителей X2 обнаружены и электронодонорные группы (например метил) и группы, оттягивающие электронную плотность (например Вr, Cl). В связи с этим кажется маловероятным,что X2 может быть выбран исключительно на основании функции электронных свойств рекомендуемого заместителя. Авторы изобретения считают, что важные критерии выбора,прежде всего, касаются положения заместителя на ароматическом ядре, а затем уже определенных параметров, таких как пространственный объем заместителя или наличие протонодонорного либо протоноакцепторного атома. Тем не менее, по-видимому следует считать, что положение заместителей X1 и X2 на ароматическом ядре может оказывать влияние на конечную активность соединений по данному изобретению. Для примера, соединения,содержащие заместитель, отличный от водорода, в положении 7, в целом являются более активными по сравнению с такими же соединениями, содержащими этот заместитель в положении 8. В связи с этим, по всей вероятности,выбор и положение заместителей X1 и X2 делает возможным перемещение ароматического ядра во внутреннюю часть полости каталитического центра PDE4 и, следовательно, модулирование ингибиторной активности соединений по данному изобретению. Более того, повидимому, соединения, содержащие заместитель в положении 7, являются более селективными для подтипа PDE4 в сравнении с другими изоферментами PDE5, PDE3 и PDE1, чем соединения, содержащие заместитель в положении 8. Последние соединения обладают ингибирующей PDE4 активностью (хотя и более слабой), но они, по-видимому, менее селективны в отношении к другим изоферментам. Однако также кажется очевидным, что хотя X1 и Х 2 могут быть выбраны из значительного числа заместителей, лучшее допустимое отклонение в отношении такого выбора будет получено в том случае, когда заместитель R точно определен. Считается, что вторым участком взаимодействия соединений по настоящему изобретению с ферментом PDE4 является заместительR. Авторы изобретения полагают, что вполне вероятно он является наиболее важным участком присоединения молекулы к ферменту. Фактически, по всей видимости, этот второй участок взаимодействия находится в обширной полости внутри каталитического центра PDE4. В связи с этим фундаментально значимой для заместителя R является способность присоединяться к каталитическому центру. Однако выбор групп, включенных в данное выше определение R, демонстрирует определенную гибкость в отношении присоединения R к этому второму центру связывания. Другими словами,по-видимому, будет возможным получить ин 004373 40 гибиторную активность в отношении PDE4 у соединений, имеющих заместители R, которые являются совершенно различными по структуре. Для примера, будет предпочтительным использование заместителя, содержащего ароматическое ядро, которое само предпочтительно является замещенным и отделенным от основного гетероцикла цепью, содержащей от 1 до 4 атомов, в частности атомов углерода, причем указанный заместитель имеет относительно изменчивую ориентацию в пространстве. Данное наблюдение, по-видимому, открывает путь к возможно более тонкому модулированию общих свойств соединений по данному изобретению. Фактически, авторы изобретения придерживаются того мнения, что, несмотря на то, что заместитель R вполне вероятно остается определяющим фактором ингибирующей PDE4 активности соединений по данному изобретению,вероятно возможно его варьировать и тем самым влиять на важные дополнительные фармакологические параметры без существенного ослабления этой ингибиторной активности. Для примера, соединения, соответственно содержащие -СН 2 СН=СН-С 6 Н 5 или замещенную бензильную группу, предпочтительно замещенную в положении 4 (другие заместители идентичны для двух данных соединений), в заместителе R,имеют ингибирующую PDE4 активность одного порядка по величине. Третьим центром взаимодействия соединений по данному изобретению с PDE4 вполне вероятно является группа -NR4R5. Авторы изобретения считают, что этот центр, повидимому, является центром связывания с наибольшей специфичностью, по сравнению с двумя описанными выше центрами, несмотря на то, что смещение заместителя R в ферментативной полости может, тем не менее, оказывать влияние на специфичность этого третьего центра. Соединения по данному изобретению, обладающие наилучшими показателями ингибиторной активности, представляют собой соединения, где R4 и R5, каждый из которых является низшим алкилом, связаны с образованием кольца, предпочтительно кольца, содержащего от 5 до 8 атомов углерода, более конкретно,кольца, содержащего от 5 до 7 атомов углерода. Следовательно, допустимые отклонения в отношении вариации этой группы, повидимому, еще более ограничены для специалиста в данной области техники. В целом эксперименты, проведенные авторами изобретения с соединениями по настоящему изобретению, по-видимому, показывают, что размеры каталитического центраPDE4 являются достаточно большими для того,чтобы вместить различные структуры, полученные в результате изменений трех описанных выше центров связывания. Однако наибо 41 лее всего, по-видимому, допустимы отклонения в отношении вариации заместителя R. Фармацевтический препарат соединений по данному изобретению Соединения по данному изобретению вводят в форме композиций, соответствующих природе и серьезности заболевания, которое лечат. Суточная дозировка у человека обычно составляет от 2 мг до 1 г продукта, который может быть поглощен за один или более чем один прием. Данные композиции получают в соответствии со способами, общепринятыми среди специалистов в данной области техники,и обычно содержат от 0,5 до 60 мас.% действующего начала (соединения формулы I) и от 40 до 99,5 мас.% фармацевтически приемлемого носителя. Таким образом, композиции по настоящему изобретению изготавливают в формах,сопоставимых с желаемым способом введения. Например, могут быть рассмотрены следующие фармацевтические формы, хотя представленный ниже список этим не ограничивается. 1) Формы для перорального введения. Растворы и суспензии для питья, саше порошка для растворов для питья, саше порошка для суспензий для питья, желатиновые капсулы, устойчивые в желудке желатиновые капсулы, формы пролонгированного высвобождения,эмульсии, HPMR-капсулы или желатиновые капсулы, лиофилизаты, растворяющиеся под языком. 2) Формы для парентерального введения. Внутривенный способ введения. Водные растворы,растворы вода/сорастворитель, растворы с использованием одного или более чем одного солюбилизирующего агента, коллоидные суспензии, эмульсии,суспензии наночастиц, которые могут быть использованы для инъекции форм пролонгированного высвобождения, дисперсных форм и липосом. Подкожный/внутримышечный способ введения. В дополнение к формам, которые могут быть использованы внутривенно и которые также могут быть использованы для подкожного и внутримышечного способов, могут быть использованы, кроме того, и другие типы форм,таких как суспензии, дисперсные формы, гели пролонгированного высвобождения и имплантаты пролонгированного высвобождения. 3) Формы для местного введения. Обычно используемыми формами для местного введения являются кремы, гели (водные фазы, гелированные с помощью полимеров),пластыри, которые представляют собой повязку для непосредственного приклеивания на кожу и которые могут использоваться для лечения дерматита без проникновения активной субстанции через кожу, спреи, эмульсии и растворы. 42 4) Формы для введения через легкие. В эту категорию включены такие формы,как растворы для аэрозолей, порошки для ингаляторов и другие подходящие формы. 5) Формы для назального введения. Такие формы, по существу, относятся к растворам для капель в нос. 6) Формы для ректального введения. Следует упомянуть, inter alia, суппозитории и гели. Можно рассмотреть применение форм,позволяющих осуществлять введение глазных растворов или позволяющих осуществлять вагинальное введение действующего начала. Другая важная категория фармацевтической формы, которая может быть использована в контексте настоящего изобретения, относится к формам для улучшения растворимости действующего начала. В качестве примера можно рассмотреть применение водных растворов циклодекстрина и, более конкретно, форм, содержащих гидроксипропил-бета-циклодекстрин. Подробный обзор по такому типу фармацевтической формы представлен в статье,опубликованной в виде ссылки в Journal ofPharmaceutical Science, 1142-1169, 85 (11), 1996 и включенной в настоящую заявку посредством ссылки. Рекомендованные выше различные фармацевтические формы подробно описаны в книге A. LEHIR Pharmacie galenique [Pharmaceutical Pharmacy] (published by Masson, 1992(6th edition, включенной в настоящую заявку посредством ссылки. Промежуточные соединения Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям общей формулы где X1, X2, A1, R6 и R7 такие, как определено выше. Изобретение относится, в частности, к промежуточным соединениям общей формулыR7 связан с азотом при R6 с образованием триазола, замещенного по положению 1 Br, Cl,меркапто- или низшей тиоалькильной, предпочтительно СН 3-S группой. Среди групп, определенных выше, особенно предпочтительны следующие заместители: как правило, для групп X1, X2, R6 и R7: галоген: F, Cl, Br, I, предпочтительно Br иX1 и X2, в частности, локализованы в положениях 6 и 7 основного хиназолинонового кольца; в частности, для групп R6 и R7: когда R7 связан с азотом при R6 с образованием кольца, то образованное кольцо предпочтительно является триазолом, замещенным по положению 1 Вr, Cl, меркапто- или низшей тиоалькильной,предпочтительно СН 3-Sгруппой. Вторая группа промежуточных соединений включает в себя соединения, имеющие общую формулу IV, указанную ниже где X1, X2, A1, R4 и R5 такие, как определено выше. Для вышеупомянутых групп особенно предпочтительны следующие заместители: как правило, для групп Х 1, Х 2, R4 и R5: галоген: F, Cl, Вr, I, предпочтительно Вr иR5 могут образовывать насыщенное кольцо либо кольцо, включающее в себя одну или более чем одну двойную связь, содержащее один или более чем один гетероатом, выбранный из О, S и N, и возможно содержащее мостиковую связь с низшим алкилом,гемдиалкилированное или замещенное одной или более чем одной группой, выбранной из гидроксила, кето, низшего алкила, низшего алкокси,фенилалкила или -CO-Q1-Q2-Q3, причем два атома образованного таким образом кольца могут также образовывать часть другого кольца, выбранного из фенила и гетероарила, содержащего от 4 до 8 атомов, включая от 1 до 4 гетероатомов; в частности, для групп X1 и Х 2:R4 и R5 представляют собой низший алкил, причем R4 и R5 могут быть связаны с образованием насыщенного кольца либо кольца,включающего в себя одну или более чем одну двойную связь, содержащего один или более чем один гетероатом, выбранный из О, S и N,замещенный одной или более чем одной группой, выбранной из гидроксила, кето, низшего алкила и низшего алкокси. Заместители, образующие группу NR4R5, которые являются особенно предпочтительными, включают в себя пирролидин, 3-гидроксипирролидин, тиаморфолин, диметиламино, азепанил и пиперидил. Третья группа промежуточных соединений включает в себя соединения, имеющие общую формулу V, указанную ниже где X1, Х 2, X5, A1 и R такие, как определено выше. Для вышеупомянутых групп особенно предпочтительны следующие заместители: как правило, для групп X1, X2 и X5: галоген: F, Cl, Вr, I, предпочтительно Вr иX1 и X2, в частности, локализованы в положениях 6 и 7 основного хиназолинонового кольца; в частности, для группы X5: X5 представляет собой F, Вr или Cl. Четвертая группа промежуточных соединений включает в себя соединения, имеющие общую формулу VI, указанную ниже где X2, X5, A1 и R такие, как определено выше. Для вышеупомянутых групп особенно предпочтительны следующие заместители:X5 представляет собой F, Вr или Cl. Пятая группа промежуточных соединений включает в себя соединения, имеющие общую формулу VII, указанную ниже где X2, X5, A1, R2 и R3 такие, как определено выше. Для вышеупомянутых групп особенно предпочтительны следующие заместители: как правило, для групп Х 2, X5, R2 и R3: галоген: F, Cl, Вr, I, предпочтительно Вr иCl,низший алкил: линейный или разветвленный, содержащий от 1 до 6 и предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода,низший алкокси: линейный или разветвленный, содержащий от 1 до 5 и предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода,водород, низший алкил, возможно замещенный одной или более чем одной гидроксильной, галогено-, циано-, низшей алкоксигруппой или группой -CO-Q1-Q2-Q3, причем R2 и R3 могут быть связаны с образованием кольца, содержащего один или более чем один гетероатом, выбранный из О, S и N, и возможно содержащего мостиковую связь с низшим алкилом, гем-диалкилированного или замещенного одной или более чем одной группой, выбранной из гидроксила, кето, низшего алкила,низшего алкокси и -CO-Q1-Q2-Q3; в частности, для группы Х 2:R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой водород или низший алкил, либо R2 и R3 связаны с образованием кольца, содержащего один или более чем один гетероатом, выбранный из О, S и N, и возможно замещенный одной или более чем 46 одной группой, выбранной из гидроксила, кето,низшего алкила, низшего алкокси и -CO-Q1-Q2Q3. Особенно предпочтительными воплощениями для заместителей NR2R3 являются азепанил, пирролидин, группы NH2 и NНСН 3. Способы синтеза соединений формул I и II А) Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в результате осуществления различных способов синтеза. Ряд этих способов синтеза описан ниже. Во-первых, соединения по настоящему изобретению могут быть получены конвергентным образом с помощью способа, представленного на схеме 1. Схема 1 где X1, Х 2, A1, R, R4 и R5 такие, как определено выше, a R8 представляет собой Cl, Вr,ОSO2 СН 3, ОSO2 СF3 или OSO2Ar. 4-Бензил-1-аминотриазоло[4,3-а]хиназолин-5-он и/или -5-тион (IVa) обрабатывают трихлоридом алюминия в ароматическом растворителе, таком как бензол или толуол, получая соответствующее N-дебензилированное соединение (IV). Затем его обрабатывают галогенидом или сульфонатом, выбранным как результат желаемого заместителя R в щелочных условиях; например, гидрид натрия в растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан (DME), или карбонат цезия в диметилформамиде, получая 1-аминотриазоло[4,3-а]хиназолин-5-оны формул (I) и (II). Фактически, как результат использованных щелочных условий, алкилирование в определенных случаях является не особенно региоселективным. Таким образом получается смесь(II). Данные два соединения обычно разделяют с помощью общепринятых хроматографических методик. Б) Другой пример способа синтеза, используемого для конструирования подходящим образом замещенной триазоло[4,3-а]хиназолин 5-оновой и/или -5-тионовой единицы формулы(I), проиллюстрирован на схеме 2. где X1, X2, A1, R, R4 и R5 такие, как определено выше, a R представляет собой линейную или разветвленную низшую алкильную группу,содержащую от 1 до 6 и предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода. Антраниловую кислоту или сложный эфир, подходящим образом замещенный по ароматическому кольцу (Va), сначала превращают в соответствующий 2-тиохиназолин-4-он(Vb) и/или -4-тион путем циклизации, используя алкил-, арил- или аралкилизотиоцианат, в растворителе, таком как уксусная кислота или пиридин. Тиохиназолин-4-он и/или -4-тион (Vb) обрабатывают гидразингидратом, получая 2 гидразинохиназолин-4-он и/или -4-тион (Vc),который в свою очередь циклизуют в 1 меркаптотриазоло[4,3-а]хиназолин-5-он и/или-5-тион (Vd) под действием ксантогената калия или других реагентов, таких как CS2. Под действием алкилирующего агента,такого как диметилсульфат, тиол (VI) превращают в 1-метилтиопроизводное (Ve), которое далее превращают с помощью хлора в 1-хлортриазоло[4,3-а]хиназолин-5-он и/или -5-тион(V). Последнее соединение обрабатывают первичным или вторичным амином, получая в конечном итоге 1-аминотриазоло[4,3-а]хиназолин-5-он формулы (I). В) Другой способ, имеющий преимущество в некоторых случаях, представлен на схеме 3. где X1, X2, A1, R, R4 и R5 такие, как определено выше, и R" представляет собой линейный или разветвленный низший алкил, содержащий от 1 до 6 и предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, такой как СН 3 или C2H5. 2-Гидразинохиназолин-4-он и/или -4-тион(Vc), полученный из антранилата на 2-й стадии(как проиллюстрировано на схеме 2), циклизуют с помощью алкилортоформиата в кислотной среде в триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он и/или -5 тион (Vf). Далее его бромируют бромом или Nбромсукцинимидом (NBS), получая 1-бромтриазоло[4,3-а]хиназолин-5-он и/или -5-тион(V). И наконец, это бромпроизводное обрабатывают этанольным раствором первичного или вторичного амина, получая 1-аминотриазоло[4,3-а]хиназолин-5-он и/или -5-тион формулы (I). Г) В том случае, когда X1 является Н, а Х 2 представляет собой реакционноспособную фенольную ОН-группу, эта группа, как правило,должна быть защищена в продолжение последних стадий синтеза соединений (I). В качестве примера на схеме 4 показан синтез такого соединения, гидроксилированного по положению 7. 4-Бензил-7-гидрокси-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3 а]хиназолин-5-он и/или -5-тион (Vg), полученный способом, представленным на схеме 3,обрабатывают соединением, позволяющим осуществлять введение защитной группы кислорода (Р) в функциональную группу ОН. Специалист в данной области техники без труда может выбрать подходящую защитную группу. Защитная группа может быть выбрана,inter alia, из триметилсилила, метоксиметила,толилсульфонила, метилсульфонила (мезила) и метоксиэтоксиметила (MEM). В качестве примера соединение (Vg) обрабатывают тозилхлоридом в растворителе, таком как метиленхлорид, в присутствии основания или амина, такого как триэтиламин, получая соответствующийO-тозилфенол (Vf). Это соединение обрабатывают бромом, получая 4-бензил-1-бром-7-(4 толилсульфонил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а] хиназолин-5-он и/или -5-тион (Va), который приводят во взаимодействие с амином HNR4R5 при температуре дефлегмации, предпочтительно в присутствии основания, такого как бикар 49 бонат натрия, в растворителе, таком как диметилформамид, получая 1-амино-4-бензил-7-(4 толилсульфонил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а] хиназолин-5-он и/или -5-тион (IVa1). Бензильная группа в положении 4 далее может быть заменена на другую группу R, например, путем дебензилирования полученного выше соединения (IVa1) с помощью хлорида алюминия в растворителе, таком как бензол, и далее алкилирования полученного промежуточного соединения (IV1) путем обработки галогенидом или сульфонатом R-X5 в щелочных условиях с получением 1-амино-7-(4 толилсульфонил)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а] хиназолин-5-она и/или -5-тиона (Ia), которые замещены различными заместителями в положении 4. Их предпочтительно детозилируют с получением 7-гидроксипроизводных (I), например путем нагревания в течение нескольких часов в пирролидине. Схема 4 где A1, R4 и R5 такие, как определено выше. Д) В том случае, когда X1 представляет собой Н, a X2 представляет собой реакционноспособную анилиновую функциональную группу: NH2, NHR2 или NR2Rx (R2 такой, как определено выше, a Rx представляет собой R2 или R3, как определено выше), аминогруппаNH2 как правило должна быть защищена в продолжение последних стадий синтеза соединений (I). В качестве примера на схеме 5 показан синтез такого соединения, аминированного по положению 7. 7-Ацетамидо-4-бензил-4 Н[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он и/или -5 тион (Vf1), полученный способом, представленным на схеме 3, обрабатывают бромом, получая 7-ацетамидо-4-бензил-1-бром-4 Н[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он и/или -5 тион (V4). Это соединение приводят во взаимодействие с амином HNR4R5 при температуре дефлегмации, предпочтительно в присутствии основания, такого как бикарбонат натрия, в растворителе, таком как диметилформамид,получая 7-ацетамидо-1-амино-4-бензил-4 Н 004373[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-он и/или -5 тион (IVa2). В описанном выше примере защитной группой (P1) для NН-функциональной группы является ацетильная группа. Однако специалист в данной области техники может выбрать другую защитную группу, например метилсульфонил, толилсульфонил или фталимидо. В этом случае бензильная группа в положении 4 может быть заменена другой группойR, например путем дебензилирования полученного выше соединения (IVa2) с использованием формиата аммония и палладия-на-угле в растворителе, таком как тетрагидрофуран, с последующим алкилированием полученного промежуточного соединения (IV2) путем обработки галогенидом или сульфонатом R-X5 в щелочных условиях с получением 7-ацетамидо-1 амино-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 она и/или -5-тиона (I), замещенных различными заместителями в положении 4. Это соединение может быть N-деацетилировано с получением конечных соединений (Ib), имеющихNH2-функциональную группу в положении 7,общепринятыми способами, такими как, например, нагревание до температуры дефлегмации в растворе водной соляной кислоты. В зависимости от условий эти соединения могут в свою очередь быть обработаны реагентом R2X5 (R2 и X5 имеют значения, указанные выше) с получением N-монозамещенного конечного соединения (Ic), которое само далее может быть обработано реагентом RxX5 с получениемN,N-дизамещенного конечного соединения (Id). 7-Ацетамидо-1-амино-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3 а]хиназолин-5-он и/или -5-тион (I), замещенный различными заместителями в положении 4, может также быть обработан сначала реагентом R2X5 с получением соединения (Ib2), которое затем N-деацетилируют, получая соединение (Ic). Схема 5 Е) В том случае, когда заместитель R в положении 4 соединений (I) представляет со 51 бой 4-(карбоксиметил)бензильную группу,можно преимущественно преобразовать функциональную группу карбоновой кислоты в сложный эфир, амид, нитрил или производное гидроксамовой кислоты. Для этого способы,представленные на схеме 6, могут быть применены к кислоте общей формулы (Ie). Ее превращают в кислый хлорид (If), который подвергают непосредственно взаимодействию либо с водным аммиаком с получением первичного амида (Ig), либо с первичным или вторичным амином с получением, соответственно,вторичного амида (Ih) или третичного амида(li) (в этих структурах R11 имеет такое же значение, что и R2, a R12 и R13 имеют те же значения, что и R4 и R5, соответственно). Гидроксамовая кислота (Ij) может быть получена путем взаимодействия кислого хлорида (If) с гидроксиламином. Первичный амид(Ig) может быть также дегидратирован с помощью общепринятых, известных per se способов, таких как, например, применение пентаоксида фосфора, с получением соответствующего нитрила (Ik). Схема 6 где X1, X2, A1, R4 и R5 такие, как определено выше. Ж) Соединения структуры (I), где X1 или Х 2 представляет собой аминогруппу NR2R3 в положении 8, которая идентична группе NR4R5,также могут быть получены путем нагревания соответствующего 1-бромсодержащего промежуточного соединения (VI; X5 = галоген) в присутствии избытка амина HNR4R5 без растворителя или в растворителе, таком как диметилформамид, как показано на схеме 7. где Х 2, Х 5, A1, R, R4 и R5 такие, как определено выше. Однако для такого типа реакции предпочтительно избегать заместителей R, содержащих галогеновую группу, которая склонна конкурентно взаимодействовать с реагентом HNR4R5. З) В том случае, когда 2 аминогруппыNR2R3 и NR4R5 являются разными, на схеме 8 показан немного модифицированный способ синтеза. Схема 8 где X2, A1, R, R2, R3, R4 и R5 такие, как определено выше. Аминозаместитель NR2R3 находится в положении 8. 1-Бром-8-хлортриазоло[4,3-а]хиназолин 5-он и/или -5-тион (VIa), соответствующим образом замещенные по положению 4 и полученные, как указано выше, путем бромирования производного, которое является незамещенным по положению 1, обрабатывают незначительным избытком амина HNR2R3 в растворителе, таком как диметилформамид, получая промежуточное соединение (VII). Это промежуточное соединение в свою очередь нагревают при избытке амина HNR4R5 в растворителе, таком как диметилформамид,получая соединение (I). Неожиданно авторами изобретения было обнаружено, что реакционная способность атома галогена в положении 8 значительно выше реакционной способности другого атома галогена данного промежуточного соединения. Таким образом, это позволяет сначала избирательно осуществлять взаимодействие по этому галогену в положении 8, за которым может следовать взаимодействие по второму галогену. Показанный выше пример иллюстрирует использование хлора в положении 8. Однако возможно использование других галогенов,таких как бром и фтор, причем последний проявляет особую реакционную способность. 2,5 г (7,87 ммоль) 1-азепанил-7-хлор-4 Н[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5-она, суспендированного в 35 мл 1,2-диметоксиэтана, помещают в реактор, защищенный от влаги, и затем перемешивают. Далее в атмосфере инертного газа добавляют 240 г 75%-ной суспензии гидрида натрия(представляющей 7,90 ммоль NaH). Смесь нагревают при 60 С с перемешиванием в течение 6 ч. Затем порционно добавляют 1,56 г (7,90 ммоль) цинаммилбромида. Полученную смесь далее нагревают при 60 С с перемешиванием в течение 20 ч. После охлаждения суспензию вливают в 200 мл охлажденной во льду воды. Смесь экстрагируют 3 раза этилацетатом; объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают над сульфатом натрия, растворитель затем выпаривают под вакуумом. Получают 3,5 г неочищенной смеси 2 региоизомеров (теоретически: 3,4 г). Данные 2 изомера разделяют флэшхроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью 99 метиленхлорид/1 метанол. Получают следующие соединения, в порядке элюирования: 1) 0,58 г соединения из примера 1. Выход = 17%.H ЯМР(ppm) CDCl3: 1.7-2.0 (m, 8 Н); 3.3-3.5 (m, 4H); 5.05 (d, 2H); 6.45 (dt, 1H); 6.9 (d,1H); 7.15-7.3 (m, 3H); 7.35 (d, 2H); 7.75 (d, 1H); 8.35 (s, 1 Н); 8.4 (d, 1 Н). 2) 2,1 г соединения из примера 2. Выход = 61,5%. Т. пл. (Tottoli) = 188 С. ТСХ (98 CH2Cl2/2 СН 3 ОН): Rf = 0,35. 1 7,4 г (0,024 моль) 7-бром-1-(N,N-диметиламино)-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 она, растворенного в 200 мл 1,2-диметоксиэтана, помещают в реактор, оборудованный магнитной мешалкой и холодильником, и затем перемешивают. Добавляют 17,0 г (0,052 моль) карбоната цезия и далее смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем порционно добавляют 4,5 г (0,024 моль) 3-(3-пиридил)аллилхлорида гидрохлорида, после чего смесь нагревают при 70 С с перемешиванием в течение 3 ч. Растворитель выпаривают под вакуумом и остаток далее суспендируют в 300 мл охлажденной во льду воды. После повторных экстракций этилацетатом объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают над сульфатом натрия, растворитель затем выпаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью 98 СН 2 Сl2/2 СН 3 ОН/0,2 NH4OH. Получают 6,3 г чистого по данным ТСХ изомера (I). Этот продукт перекристаллизовывают из 20 мл изопропанола, получая 5,3 г соединения из примера 3: Выход = 52%. 1 2,0 г (0,006 моль) 1-(пирролидин-1-ил)-7 бром-4 Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиназолин-5 она, растворенного в 125 мл диметилсульфоксида (ДМСО), помещают в реактор, защищенный от влаги и оборудованный системой для перемешивания, с последующим добавлением 1,0 г (0,018 моль) мелко размолотого гидроксида калия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч 30 мин до получения 55 слегка мутного раствора. Затем добавляют в виде одной порции 0,82 г (0,005 моль) 3 пиколилхлорида гидрохлорида, после чего перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученную смесь вливают в охлажденную во льду воду и полученную суспензию экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NaCl, высушивают надNa2SO4 и затем концентрируют под вакуумом. Получают 2,0 г неочищенной смеси 2 региоизомеров, которые разделяют хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью 98 CH2Cl2/2 СН 3 ОН/0,4 NH4OH. Получают следующие соединения, в порядке элюирования: 1) 1,2 г основного продукта, который перекристаллизовывают из метанола, получая после высушивания под вакуумом 1,1 г соединения из примера 4. Выход = 57%. Т. пл. (Tottoli) = 206-207 С. ТСХ (97 CH2Cl2/3 СН 3 ОН/0,3 NH4OH): Rf(m, 2H); 8.9 (s, 1H). 2) 0,25 г второстепенного продукта, который перекристаллизовывают из метанола, получая после высушивания под вакуумом 0,17 г соединения из примера 5. Выход = 12%. Т. пл. (Tottoli) = 261-262 С. ТСХ (97 CH2Cl2/3 СН 3 ОН/0,3 NH4OH): Rf(d, 1H); 7.8 (d, 1H); 7.9 (d, 1H); 8.45-8.60 (m,2H); 8.65 (s, 1H). Соединения (I) из примеров 6-108 и соединения (II) из примеров 109-162, где Х 2 = H1,получают в соответствии со способом из примера 1. Соединения (I): Таблица 1 Соединения (II): Таблица 2