Сульфонамиды и их производные, модулирующие активность эндотелина

1 Заявки, имеющие отношение к данной заявке Для международных целей эта заявка имеет приоритет заявки США с серийным 08/721,183 на имя Chan и др., поданной 27 сентября 1996 г. и озаглавленной "СУЛЬФОНАМИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ, МОДУЛИРУЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ ЭНДОТЕЛИНА". Для США эта заявка является частичным продолжением заявки США с серийным 08/721,183. Эта заявка также связана с международной заявкой РСТ номер PCT/US 96/04759, поданной 4 апреля 1996 г. и названной "ТИЕНИЛ-, ФУРИЛ-, ПИРРОЛИЛ- И БИФЕНИЛСУЛЬФОНАМИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ, МОДУЛИРУЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ ЭНДОТЕЛИНА"; она также связана с заявкой США с серийным 08/477,223, на которую сейчас выдан патент США 5,594,021, поданной 6 июня 1995 г. и названной "ТИЕНИЛ-, ФУРИЛ- и ПИРРОЛИЛСУЛЬФОНАМИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ,МОДУЛИРУЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ ЭНДОТЕЛИНА"; она также связана с заявкой США с серийным 08/417,075, поданной 4 апреля 1995 г. и названной "ТИЕНИЛ-, ФУРИЛ- и ПИРРОЛИЛСУЛЬФОНАМИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ, МОДУЛИРУЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ ЭНДОТЕЛИНА", сейчас отозванной; она также связана с заявкой США с серийным 08/247,072, по которой выдан патент США 5,571,821, на имя Chan и др., поданной 20 мая 1994 г. и названной "СУЛЬФОНАМИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ, МОДУЛИРУЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ ЭНДОТЕЛИНА"; она также связана с заявкой США с серийным 08/222,287, по которой сейчас выдан патент США 5,591,761 на имя Chan и др., поданной 5 апреля 1994 г. и названной "ТИОФЕНИЛ-, ФУРИЛ- и ПИРРОЛИЛСУЛЬФОНАМИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ, МОДУЛИРУЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ ЭНДОТЕЛИНА"; каждая из этих заявок является продолжением заявки США с серийным 08/142,552, по которой сейчас выдан патент США 5,514,691 на имя Chan и др., поданной 21 октября 1993 г. и названной "N-(4 ГАЛОИЗОКСАЗОЛИЛ)СУЛЬФОНАМИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ, МОДУЛИРУЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ ЭНДОТЕЛИНА"; заявки США с серийным 08/142,159, по которой выдан патент США 5,464,853 на имя Chan и др., поданной 21 октября 1993 г. и названной "N-(5 ИЗОКСАЗОЛИЛ)БИФЕНИЛСУЛЬФОНАМИДЫ, N-(3-ИЗОКСАЗОЛИЛ)БИФЕНИЛСУЛЬФОНАМИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ, МОДУЛИРУЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ ЭНДОТЕЛИНА",и заявки США с серийным 08/142,631 на имя 2 Заявка США с серийным 08/721,183 является частичным продолжением международной заявки PCT/US 96/04759; она также является частичным продолжением заявки США с 08/477,223, по которой сейчас выдан патент США 5,94,021, она также является частичным продолжением заявки США с серийным 08/417,075, в настоящее время отозванной, она также является частичным продолжением заявки США с серийным 08/247,072, по которой выдан патент США 5,571,812; она также является продолжением заявки США с серийным 08/222,287, по которой выдан патент США 5,591,761; каждая из этих заявок является частичным продолжением заявки США с серийным 08/142,552, по которой выдан патент США 5,514,691; заявки США с серийным 08/142,159, по которой выдан патент США 5,464,853; и заявки США с серийным 08/142,631, в настоящее время отозванной. Международная заявка PCT/US 96/04759 является частичным продолжением заявки США с серийным 08/477,223, по которой выдан патент США 5,594,021; она также является частичным продолжением заявки США с серийным 08/417,075, отозванной; и она также является частичным продолжением заявки США с серийным 08/416,199, поданной на имяChan и др. 4 апреля 1995 г., названной "БЕНЗОСУЛЬФОНАМИДЫ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ДЛЯ МОДУЛИРОВАНИЯ АКТИВНОСТИ ЭНДОТЕЛИНА". Заявка США с серийным 08/477,223 является частичным продолжением заявки США с серийным 08/417,075, в настоящее время отозванной. Каждая из заявок США с серийными 08/477,223, 08/417,075 и 08/416,199 является частичным продолжением заявки США с серийным 08/247,072, по которой выдан патент США 5,571,821; заявки США с серийным 08/222,287, по которой выдан патент США 5,591,761; заявки США с серийным 08/142,552, по которой выдан патент США 5,514,691; заявки США с серийным 08/142,159, по которой выдан патент США 5,464,853; заявки США с серийным 08/142,631, отозванной; заявки США с серийным 08/100,565, поданной на имя Chan и др.,30 июля 1993 г.,названной"N-(5 ИЗОКСАЗОЛИЛ)СУЛЬФОНАМИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ, МОДУЛИРУЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ ЭНДОТЕЛИНА", отозванной; заявки США с серийным 08/100,125, поданной на имя Chan и др., 30 июля 1993 г., названной"N-(3-ИЗОКСАЗОЛИЛ)СУЛЬФОНАМИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ, МОДУЛИРУЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ ЭНДОТЕЛИНА", отозванной; и заявки США с серийным 08/065,202, поданной на имя Chan 20 мая 1993 г., названной 3 Заявка США с серийным 08/417,075 является частичным продолжением заявки США с серийным 08/247,072, по которой выдан патент США 5,571,821, которая является частичным продолжением заявки США с серийным 08/222,287, по которой выдан патент США 5,591,761. Каждая заявка США с серийными 08/416,199, 08/247,072 и 08/222,287 является частичным продолжением следующих заявок: заявка США с серийным 08/142,552, по которой выдан патент США 5,514,691; заявка США с серийным 08/142,159, по которой выдан патент США 5,464,853; заявка США с серийным 08/142,631, подана на имя Chan и др. 21 октября 1993 г., название "N-(5 ИЗОКСАЗОЛИЛ)БЕНЗОСУЛЬФОНАМИДЫ,N-(3-ИЗОКСАЗОЛИЛ)БЕНЗОСУЛЬФОНАМИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ, МОДУЛИРУЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ ЭНДОТЕЛИНА"; заявка США с серийным 08/100,565; заявка США с серийным 08/100,125 и заявка США с серийным 08/065,202. Заявка США с серийным 08/416,199 является частичным продолжением заявки США с серийным 08/247,072, по которой выдан патент США 5,571,821; заявки США с серийным 08/222,287, по которой выдан патент США 5,591,761; заявки США с серийным 08/142,159, по которой выдан патент США 5,464,853; заявки США с серийным 08/142,552, по которой выдан патент США 5,514,691; заявки США с серийным 08/100,565, отозванной; заявки США с серийным 08/100,125, отозванной, и заявки США с серийным 08/065,202, отозванной. Заявки США с серийными 08/142,159,08/142,552, 08/142,631 являются частичными продолжениями заявок США с серийными 08/100,565, 08/100,125 и 08/065,202, все отозваны; а заявки США с серийными 08/100,565 и 08/100,125 являются частичным продолжением заявки США с серийным 08/065,202, отозванной. Здесь полностью отражено содержание международной заявки РСТPCT/US 96/04759 и каждой из заявок США с серийными 08/721,183, 08/477,223, 08/417,075, 08/416,199,08/247,072, 08/222,287, 08/142,159, 08/142,552,08/142,631, 08/100,565, 08/100,125 и 08/065,202. Область техники Настоящее изобретение связано с соединениями, модулирующими активность пептидов семейства эндотелина. В частности, изобретение касается использования сульфонамидов, их солей и предшественников лекарств, в качестве агонистов и антагонистов эндотелина. Уровень техники Сосудистый эндотелий выделяет множество сосудисто-активных веществ, среди которых полученный из эндотелия пептид эндотелии 4 320; Furchgott и Zawadski (1980), Nature 288: 373-376). Эндотелин, который был впервые идентифицирован в культуре супернатанта клеток эндотелия свиной аорты, является пептидом,содержащим 21 аминокислоту, и обладает сосудосжимающими свойствами (см., например,Yanagisawa и др. (1988), Nature 332: 411-415). Это наиболее мощный из известных препаратов,сужающих сосуды, он вырабатывается многими типами клеток, такими как клетки эндотелия,трахеи, почки и головного мозга. Эндотелии синтезируется в виде предшественника препроэндотелина, состоящего из 203 аминокислот и содержащего сигнальную последовательность,которая расщепляется эндогенной протеазой,образуя пептид, содержащий 38 (человеч.) и 39(свин.) аминокислот. Это промежуточное соединение, называемое большим эндотелином,превращается in vivo в зрелую биологически активную форму при помощи предполагаемого преобразующего эндотелии фермента (ПЭФ),который, по-видимому, представляет собой металлзависимую нейтральную протеазу (см. например, Kashiwabara и др. (1989) FEBS Lttrs.247: 337-340). Расщепление необходимо для индуцирования физиологических реакций (см. например, von Geldern и др. (1991) Peptide Res. 4: 3235). В клетках эндотелия свиной аорты интермедиат, содержащий 39 аминокислот, большой эндотелии, гидролизуется по связи Trp2l-Val22,образуя эндотелии-1 и С-концевой фрагмент. Подобное расщепление происходит в человеческих клетках в 38-звенном интермедиате. Были определены три различных изопептида эндотелина, эндотелин-1, эндотелин-2 и эндотелин-3,которые проявляют сильную сосудосужающую активность. Три изопептида, эндотелин-1, эндотелин-2 и эндотелин-3 кодируются группой трех геновBiol. Chem. 264: 14613-14616). Нуклеотидные последовательности трех этих человеческих генов высоко консервативны в пределах участка, кодирующего зрелый 21-звенный пептид, а С-концевые участки пептидов идентичны. Эндотелин-2 представляет собой (Тrр 6, Leu7) эндотелин-1, а эндотелин-3 - (Thr2, Phe4, Thr5, Туr6,Lys7, Туr14) эндотелин-1. Таким образом, эти пептиды высоко консервативны на С-концевых участках. Выделение эндотелина из культурных эндотелиальных клеток модулируется при помощи множества химических и физических факторов и, по-видимому, регулируется на уровне транскрипции и/или трансляции. Экспрессия гена, кодирующего эндотелин-1, увеличивается под действием химического стимулирования, включая адреналин, тромбин и Са 2+ ионофор. Производство и выделение эндотелина из эндотелия стимулируется ангиотенсином(1991) Eur. J. Pharm. 194: 115-117) и ингибируется оксидом азота. Эндотелиальные клетки, повидимому, выделяют короткоживущие эндотелиальные релаксирующие факторы (ЭРФ),включая оксид азота и подобные соединения(Palmer и др. (1987) Nature 327: 524-526), при стимулировании сосудосужающими агентами,такими как ацетохолин и брадикинин. Вызванное эндотелином сужение сосудов также уменьшается при помощи пептида предсердия(ПП). Эндотелиновые пептиды проявляют многочисленные биологические активности in vitro и in vivo. Эндотелии вызывает сильное и продолжительное сужение сосудов in vivo у крыс и в изолированных препаратах сосудов гладкой мускулатуры; он также вызывает выделение эйкозаноидов и получаемого из эндотелия релаксирующего фактора (ЭРФ) из перфузированных сосудов. Внутривенное введение и добавление in vitro эндотелина-1 к сосудистым и другим тканям гладкой мускулатуры вызывает продолжительное сужение сосудов (см., например,Bolger и др. (1991) Can. J. Physiol. Pharmacol. 69: 406-413). Например, в изолированных сосудистых тканях эндотелин-1 является мощным(EC50 - 410-10 М), медленно, но непрерывно действующим сужающим агентом. In vivo одна доза повышает кровяное давление приблизительно через 20-30 мин. Индуцируемое эндотелином сужение сосудов не подвергается влиянию антагонистов известных передатчиков нервных импульсов или гормональных факторов, но прекращается под действием антагонистов каналов кальция. Действие антагонистов каналов кальция, однако, наиболее вероятно является результатом ингибирования притока кальция, поскольку приток кальция, по-видимому, необходим для продолжительного сужающего действия эндотелина. Эндотелин также является посредником выделения ренина, стимулирует выделение ПП и индуцирует позитивное инотропное действие в предсердии белых крыс. В легких эндотелин-1 действует как мощный препарат, сужающий просвет бронхов (Maggi и др. (1989) Eur. J.Pharmacol. 160: 179-182). Эндотелин увеличивает сопротивление сосудов почки, уменьшает поток крови в почке и уменьшает скорость клубочковой фильтрации. Он является мощным митогеном для клеток почечных клубочков и вызывает в таких клетках фосфоинозидный каскад (Simonson и др. (1990) J. Clin. Invest. 85: 790797). Для эндотелинов в сосудистой системе и в других тканях, включая кишечник, сердце, легкие, почки, селезенку, надпочечники и головной мозг, существуют особые сайты связывания,обладающие высоким сродством (константы диссоциации в диапазоне 2-610-10 М). Связывание не ингибируется катехоламинами, сосуди 004146 6 сто-активными пептидами, нейротоксинами или антагонистами каналов кальция. Эндотелин связывается и взаимодействует с сайтами рецепторов, которые отличаются от других независимых рецепторов и потенциалзависимых кальциевых каналов. Изучение конкурентного связывания показывает, что существует множество видов рецепторов с различным сродством к изопептидам эндотелина. Сарафотоксины - группа белковых токсинов из яда змеи Atractaspis eingadensis, который вызывает сильный спазм коронарных сосудов у жертв змеиного укуса, имеют структурную и функциональную гомологию к эндотелину-1 и конкурентно связываются с теми же рецепторами мембраны сердца (Kloog и др. (1989) TrendsPharmacol. Sci. 10: 212-214). Были идентифицированы два различных рецептора эндотелина, обозначенных ЕТА и ЕТB, и выделены ДНК клоны, кодирующие каждый рецептор (Arai и др. (1990) Nature 348: 730732; Sakurai и др. (1990) Nature 348: 732-735). Основываясь на аминокислотных последовательностях белков, кодируемых клонированной ДНК, оказывается, что каждый рецептор содержит семь доменов и обладает структурным сходством с G-пептидами мембраны. Матричная РНК, кодирующая оба эти рецептора, была определена в различных тканях, таких как сердце, легкое, почка и мозг. Распределение подтипов рецепторов для каждой ткани специфичноCommon. 162: 130-137). ETA рецептор, повидимому, является селективным для эндотелина-1 и преобладает в сердечно-сосудистых тканях. ЕТB - рецепторы преобладают в других тканях, например в центральной нервной системе и почке, и взаимодействует с тремя изопептидами эндотелина (Sakurai и др. (1990) Nature 348: 732-734). Кроме того, ЕТА рецепторы встречаются в сосудах гладкой мускулатуры,они взаимосвязаны с эффектом сужения сосудов, сердечно-сосудистыми, почечными заболеваниями и заболеваниями центральной нервной системы; тогда как ЕТв рецепторы локализованы в сосудистом эндотелии, связаны с эффектом расширения сосудов (Takayanagi и др. (1991)FEBS Lttrs. 282: 103-106) и расстройствами сужения бронхов. В силу распределения рецепторов и различного сродства каждого изопептида к каждому рецептору активность изопептидов эндотелина отличается в различных тканях. Например,эндотелин-1 ингибирует связывание 125I-меченного эндотелина-1 в сердечно-сосудистых тканях в 40-700 раз сильнее, чем эндотелин-3. Связывание 125I-меченного эндотелина-1 в других тканях, например в почке, надпочечной железе и мозжечке, ингибируется в равной степени эндотелином-1 и эндотелином-3, это говорит о том, что ЕТA рецепторы преобладают в сердеч 7 но-сосудистых тканях, а ЕТB рецепторы преобладают в других тканях. Уровень эндотелина в плазме повышается во время болезни (см., например, международная заявка РСТ WO 94/27979 и патент США 5,382,569). Как было измерено методом радиоиммунного анализа (РИА), уровень эндотелина 1 в плазме здоровых людей составляет около 0,26-5 пг/мл. Уровень эндотелина-1 и его предшественника, большого эндотелина, в крови повышается в шоковом состоянии, при инфаркте миокарда, стенокардии, ангиоспазме, почечной недостаточности и при различных нарушениях соединительной ткани. У пациентов перенесших гемодиализ, пересадку почки или страдающих от кардиогенного шока, инфаркта миокарда или повышенного давления в легочных сосудах наблюдается повышение уровня до 35 пг/мл (см. Stewart и др. (1991) Annals InternalMed. 114: 464-469). Поскольку эндотелин вероятно является скорее локальным, чем системным регуляторным фактором, возможно, что уровень эндотелина на границе раздела эндотелий/гладкая мышца намного выше, чем его циркуляторный уровень. Повышенный уровень эндотелина также был обнаружен у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца (Yasuda и др. (1990)Heart J. 67: 383-386). Иммунореактивность циркулирующего и тканевого эндотелина повышается более чем в 2 раза у пациентов, страдающих прогрессирующим атеросклерозом (Lerman и др. (1991) New Engl. J. Med. 325: 997-1001). Повышенная иммунореактивность эндотелина также была связана с болезнью Бергера (облитерирующий тромбангит) (Каnnо и др. (1990) J.(Zamora и др. (1990) Lancet 336, 1144-1147). Повышенный уровень циркулирующего эндотелина наблюдался у пациентов, подвергнутых пластической хирургии сосудов сердца (Tahara и др. (1991) Metab. Clin. Exp. 40: 1235-1237; Sanjau и др. (1991) Circulation 84 (Suppl. 4): 726), и у пациентов с повышенным давлением в легочных сосудах (Miyauchi и др (1992) Jpn. J. Pharmacol. 58: 279 Р; Stewart и др. (1991) Ann. Internal Medicine 114: 464-469). Таким образом, существуют клинические данные, подтверждающие корреляцию между увеличением уровня эндотелина и многочисленными болезнями. Агонисты и антагонисты эндотелина Поскольку эндотелин связан с некоторыми болезнями и имеет отношение к многочисленным физиологическим эффектам, представляют интерес соединения, которые могут мешать или способствовать действию эндотелина, такому как взаимодействие эндотелий-рецептор или сосудосжимающее действие. Были идентифицированы соединения, действующие как антагонисты эндотелина. Например, продукт брожения 8 18257B, был идентифицирован как антагонист ЕТА рецептора. BE-18257B представляет собой циклический пентапептид, цикло(D-Glu-L-Alaallo-D-Ile-L-Leu-D-Trp), который ингибирует связывание 125I-меченого эндотелина-1 в сердечно-сосудистых тканях в зависимости от концентрации (IC50 1,4 мкМ в аортальной гладкой мускулатуре, 0,8 мкМ в мембранах желудочка и 0,5 мкМ в культурных клетках аортальной гладкой мускулатуры), но не ингибирует связывание с рецепторами в тканях, в которых преобладают ЕТB-рецепторы в концентрации свыше 100 мкМ. Были синтезированы циклические пентапептиды, сходные с ВЕ-18257 В, такие как цикло(DAsp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp) (BQ-123), и показана их активность в качестве антагонистов ЕТА рецептора (см. патент США 5,114,918 на имяIshikawa и др.; см. также ЕР-А 1-0436189, BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. (7 октября, 1991 г Изучение ингибирования этими циклическими пептидами связывания эндотелина-1 со специфичными рецепторами показывает,что эти циклические пептиды преимущественно связываются с ЕТA рецепторами. Были определены другие ЕТA антагонисты пептидной и непептидной природы (см., например, патенты США 5,352,800, 5,334,598, 5,352,659, 5,248,807,5,240,910, 5,198,548, 5,187,195, 5,082,838). Сюда включены другие циклические пентапептиды,ацилтрипептиды, гексапептидные аналоги, некоторые антрахиноновые производные, инданкарбоновые кислоты,некоторые(1992) J. Antibiot. 45: 1684-1685; ЕР-А 1-0496452 на имя Clozel и др. (1993) Nature 365: 759-761; международная заявка WO 93/08799 на имя Nishikibe и др. (1993) Life Sci. 52: 717-724; и Benigni и др. (1993), Kidney Int. 44: 440-444). Многочисленные сульфонамиды, которые являются антагонистами эндотелина, также описаны в патентах США 5,464,853, 5,594,021,5,591,761, 5,571,821, 5,514,691, 5,464,853, в заявке РСТ 96/31492 и в заявке РСТWO 97/27979. Вообще в экспериментах in vitro идентифицированные соединения проявляют актив 9 ность в качестве ЕТA антагонистов при концентрации порядка 50-100 мкМ или менее. Также было показано, что ряд таких соединений обладает активностью в модельных экспериментах на животных in vivo. Агонисты и антагонисты эндотелина как терапевтические агенты Признано, что в стандартных исследованиях in vitro, оценивающих активность агониста или антагониста эндотелина, соединения, обладающие активностью при концентрациях IC50 или ЕС 50 порядка 10-4 или ниже могут быть использованы в фармакологии (см., например,патенты США 5,352,800, 5,334,598,5,352,659, 5,248,807, 5,240,910, 5,198,548,5,187,195 и 5,082,838). Считается, что благодаря этой активности такие соединения полезны для лечения повышенного кровяного давления, расстройства периферического кровообращения,болезней сердца, таких как стенокардия, заболевания сердечной мышцы, атеросклероз, инфаркт миокарда, а также повышенного давления в легочных сосудах, спазма кровеносных сосудов,акроцианоза Рейно, церебрального паралича,артериального спазма головного мозга, церебральной ишемии, поздней фазы спазма головного мозга, астмы, сужения просвета бронхов, почечной недостаточности, особенно постишемической почечной недостаточности, колита, а также других воспалительных заболеваний, эндотоксического шока, вызванного эндотелином или связанного с ним, и других болезней, в которых участвует эндотелин. Принимая во внимание многочисленные физиологические эффекты эндотелина и его связь с некоторыми болезнями, считается, что эндотелин играет решающую роль в этих патофизиологических состояниях (см., например,Saito и др. (1990) Hypertension 15: 734-738; Tomita и др. (1989) N. Engl. J. Med. 321: 1127; Kurihara и др. (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 13Pharmacol. 167: 427-428). Более детальное изучение функции и структуры семейства пептидов эндотелина могло бы дать представление о лечении таких состояний. Для того чтобы способствовать получению дальнейшей информации и развивать методы лечения нарушений, связанных с эндотелином,необходимо определить соединения, модулирующие или изменяющие активность эндотелина. Определение соединений, модулирующих активность эндотелина, таких как те, которые действуют в качестве его специфических антагонистов или агонистов, может не только помочь в определении функции эндотелина, но также позволит получить терапевтически полезные соединения. В частности, соединения,которые специфично препятствуют взаимодействию пептидов эндотелина с ЕТА или ЕТВ рецепторами, были бы полезны при определении 10 основных характеристик пептидов эндотелина,могли бы помочь в создании терапевтических агентов и быть полезными в качестве специфических терапевтических агентов. Как отмечено выше, многие из этих соединений, в частности сульфонамиды, являются мощными антагонистами эндотелина, и таким образом, являются идеальными кандидатами для клинических испытаний. Для целей клинического использования необходимы мощные соединения, оптимизированные для действия in vivo, а также необходимы конкретные данные о различных путях введения и применения. Поэтому, целью изобретения явилось создание соединений, которые обладают способностью модулировать биологическую активность одного или более изопептидов эндотелина, invivo. Другая цель - создать соединения для использования в качестве специфических антагонистов эндотелина in vivo. Другой целью является использование соединений, специфично взаимодействующих или ингибирующих взаимодействие пептидов эндотелина с ЕТА рецепторами. Также необходимо создать соединения,полезные для лечения болезней, вызванных эндотелином. Эти соединения могли бы быть полезны в качестве терапевтических агентов для лечения болезней и нарушений, вызванных эндотелином. Краткое изложение сущности изобретения Представлены сульфонамиды, препараты из сульфонамидов и способы модулирования взаимодействия пептида эндотелина с ЕТА и/или ЕТB рецепторами. В частности, представлены сульфонамиды, препараты из сульфонамидов и способы ингибирования связывания пептида эндотелина с ЕТА или ЕТB рецепторами. Сульфонамиды представляют собой замещенные или незамещенные тиенил-, фуранил- и пирролилсульфонамиды. Особенно предпочтительны N-изоксазолилтиофенсульфонамиды, в которых тиофен замещен на арильную группу, предпочтительно на фенильную группу, которая содержит только один или два заместителя водорода. Эти соединения, по-видимому, демонстрируют наибольшую силу, эффективность, биологическую пригодность, период полужизни in vivo и/или стабильность, по сравнению с теми соединениями,в которых арильная группа содержит больше двух заместителей водорода, и избегают токсикологического эффекта, связанного с гидрофобностью. Кроме того, эти соединения, повидимому, демонстрируют хорошие результаты в стандартных тестах на токсичность in vitro. Было обнаружено, что для введения in vivo желательно достижение подходящего уровня гидрофильности, который уменьшает возможные гемолитические свойства соединений. Было обнаружено, например, что это достигается,если арильная группа является тетра-, пентаили гексазамещенной, преимущественно пента 11 замещенной. Если арильная группа является тетразамещенной, заместители предпочтительно будут расположены в 2, 4 и 6-положениях, и один из этих заместителей будет являться полярной группой, такой как гидроксил, ацетокси,карбоксил и карбоксиамид. Такие заместители усиливают активность антагониста эндотелина и гидрофильность соединений. Если арильная группа замещена в положениях 2, 4 и 6 неполярными группами, такими как алкильные и особенно метильные группы, тогда арильная группа будет преимущественно пента- или гексазамещенной. В пентазамещенных арильных группах пятый заместитель будет располагаться в положении 3 и предпочтительно будет являться полярной группой, такой как гидроксил, ацетокси, карбоксил и карбоксиамид. Такие заместители предпочтительны для достижения высочайшего уровня активности в терапевтических целях. Такое замещение дает соединения с высокой биологической пригодностью, длинным периодом полужизни и/или высокой эффективностью in vivo. Принимая во внимание то, что было обнаружено, могут быть эмпирически определены другие подобные оптимальные заместители, используя соответствующие животные модели. Сульфонамиды, включая фармацевтически приемлимые соли, кислоты, эфиры и их производные, имеют формулу (А)Ar2-SO2-N-Ar1 Н в которой Ar1 - это замещенная или незамещенная арильная или гетероарильная группа с одним или более заместителями, включая алкильную, арильную или замещенную арильную группу, нитрогруппу, аминогруппу или галогенид, или является алкильной группой. В частности, Ar1 - это алкил или пяти- или шестизамещенное или незамещенное ароматическое или гетероароматическое кольцо, в частности 3- или 5-изоксазолил и пиридазинил, а также тиазолил,включая 2-тиазолил, пиримидинил, включая 2 пиримидинил, или замещенные бензольные группы, включая арилоксизамещенные бензольные группы, или является бициклическим или трициклическим углеродным или гетероциклическим кольцом. Предпочтительные препараты содержат собой натриевые соли этих соединений. Среди соединений, представляющих интерес, те, в которых Ar2 имеет следующую формулу:NH(CH2)r, CH(OH)(CH2)r, CH(CH3)C(O)(CH2)r,CH(CH3)C(O)(CH2)m(CH=CH)(CH2)r,(CH2)r,(CH2)rO, (CH2)S(O)n, где n имеет значение от 0 до 2, С(О)О, m, s и r, каждый независимо, имеет значение от 0 до 6, предпочтительно от 0 до 3,наиболее предпочтительно М - это (CH2)m(i) R1, R2, R3, R4 и R5, каждый независимо,выбран из группы Н, ОН, NHR38, CONR38R39,NO2, циано, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, гетероарил, алкокси, алкиламино, алкилтио, галогеналкил,алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, алкенилтио, алкениламино, алкенилокси, алкенилсульфинил, алкенилсульфонил, алкоксикарбонил, ариламинокарбонил, алкиламинокарбонил, аминокарбонил, (алкиламинокарбонил)алкил, ацетокси,гидрокси, карбокси, карбоксиалкил, карбоксиалкенил, алкилсульфониламиноалкил, цианоалкил, ацетил, ацетоксиалкил, гидроксиалкил, алкиоксиалкокси,гидроксиалкил,(ацетокси) алкокси, (гидрокси)алкокси, формил, сульфонилхлорид, аминокислота, гексоза, О-гликозид,рибоза,низкомолекулярный алкил,CN,-(СН 2)хС(О)(СН 2)х, -(СН 2)x, (СН 2)хN-низший алкил, -(CH2)xC(O)NH2, D-, L- или рацемическая аминокислота, первичный или вторичный амид,О-гликозид, гексоза или рибоза, -S(O)2NH2, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, ацетоксиалкил, -(СН 2)xСООН; -(СН 2)xСООН-, СО 2-низший алкил, CN, гетероарил, -СОС(О)(СН 2)xСН 3,-(СН 2)хN(СН 3)2, сульфонилхлорид, S(O)2NHR50,алкиларил,алкилгетероарил,C(O)NHR50,-(CH2)xOH, -C(O)N(H)N(H)M, или;(ii) по крайней мере два радикала из R1, R2,3R , R4 и R5, которые являются заместителями у соседних атомов углерода в кольце, вместе образуют алкилендиокси, алкилентиооксиокси или алкилендитиоокси (т.е. -О-(СН 2)n-О-, -S-(CH2)nO-, -S-(CH2)n-S-, где n меняется от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 2), которые являются незамещенными или у которых замещены один или более водородов на галоид, низший алкил, низший алкокси или галогенид низшего алкила, а 13 остальные R1, R2, R3, R4 и R5 выбраны как в пункте (i); и по крайней мере четыре из R1, R2, R3, R4 и 5R , R , R3, R4 и R5 все могут быть Н;R38 и R39 независимо выбраны из группы водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, галоалкил, алкиларил, гетероцикл, арилалкил, арилалкокси, алкокси, арилокси, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил, и предпочтительно являются водородом, низшим алкилом, низшим алкокси и низшим галоалкилом;R содержит вплоть до 30 атомов углерода,предпочтительно от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 6 и выбран из группы водород,алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, аралкил, арилалкокси, циклоалкил,циклоалкенил, циклоалкинил, C(O)R15 иS(O)nR15, где n - 0-2; R15 - водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, арилалкил, арилалкокси, циклоалкил, циклоалкенил; циклоалкинил, R11 и R15 являются незамещенными или имеют один или более заместителей, выбранных независимо из Z, который включает водород, галоид, псевдогалоид, алкил,алкокси, алкенил, алкинил, арил, аминокислоты,первичные и вторичные амиды, О-гликозиды,гексозы, рибозы, алкиларил, алкилгетероарил,гетероцикл, арилалкил, арилалкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, ОН, CN,C(O)R16, OC(O)R16, CO2R16, OCO2R16, SH,S(O)nR16, где n - 0-2, NHOH, NR12R16, NO2, N3,OR16, R12NCOR16 и CONR12R16; R16 - водород,алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, хлорид, NHR50, алкиларил, алкилгетероарил или -(СН 2)xОН; R50 заместитель, такой как водород, низший алкил или низший алкокси; R12 выбран независимо изS(O)nR17, где n - 0-2; R17 - водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, арилалкил, арилалкокси, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил; R12 и R16 могут вместе обра 004146 14 зовывать алкилен; каждый из R11, R12, R15 и R16 может быть замещен любой из подходящих групп, выбранных из Z. Во всех соединениях по крайней мере один из R1 и R5 не является водородом.X преимущественно представляет собой S,а М предпочтительно выбран из где R40 представляет собой преимущественно водород, алкил, алкокси, алкоксиалкил, галогеналкил, более предпочтительно низший алкил,низший алкокси или галогенид низшего алкила,более предпочтительно водород или низший алкил, особенно метил или этил, а наиболее предпочтительно водород. В большинстве соединений М представляет собой С(О)СН 2, C(O)NH, -СН=СН-,СН 2 СН 2 С(О)(СН)2, СН 2 СНС(О)СН 2, причем М наиболее предпочтительно выбран изAr2 наиболее предпочтительно имеет формулу где W наиболее предпочтительно является СН 2 или NH. Во всех вариантах выполнения соединения предпочтительно не выбраны из группы, содержащейN-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2,6 бис(цианометил)-3,4-(метилендиокси)фениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид. Таким образом, с учетом вышеупомянутого условия, предпочитаемые сульфонамиды или их фармацевтически пригодные соли, кислоты или эфиры с общей формулой (А) имеют формулу I где Ar1 - это замещенная или незамещенная моноциклическая или полициклическая, предпочтительно моноциклическая или конденсированная бициклическая арильная или гетероарильная группа с одним или более заместителями,выбранными, например, из следующих: Н, NH2,галоид, псевдогалоид, алкил, алкилкарбонил,формил, ароматическая или гетероароматическая группа, алкоксиалкил, алкиламино, алкилтио, арилкарбонил, арилокси, ариламино, арилтио, галогеналкил, галогенарил, карбонил, где арильные и алкильные группы либо не замещены, либо замещены любой из вышеуказанных групп, а линейные или разветвленные цепи имеют длину от 1 до 10-12 атомов углерода,предпочтительно от 1 до 5 или 6 атомов. Заместители предпочтительно следующие: Н, NH2,галоид, СН 3, СН 3 О или другая ароматическая группа, а сульфонамиды - предпочтительно тиофен-3-сульфонамиды. R1 и R5 такие же, как описано выше. В частности, Ar1 - это 5- или 6-членное замещенное или незамещенное ароматическое или гетероароматическое кольцо или конденсиро 19 ванное бициклическое замещенное или незамещенное ароматическое или гетероароматическое кольцо, предпочтительно изоксазолил, пиридазинил, тиазолил, пиримидинил или фенильные группы и в особенности 3- или 5 изоксазолил, бензо-2,1,3-тиадиазол-5-ил, 2 пиразинил или бензо-2,1,3-оксадиазол-5-ил;W представляет собой =С(галоген)2,-(СН 2)х-, =Н(низший алкил), -С(О)-, =С(низший алкил)2, -NH-, =NCOR16, -NHC(R12)(R16)-,=NCO2R16 или =CHR6; x равен 0-3; R1, R2, R3, R4 и R5 независимо выбраны из Z, как описано выше, или любые два заместителя могут образовать кольцо, содержащее два или более гетероатома; иR6 представляет собой Н или замещенный или незамещенный алкил или арил, предпочтительно Н или замещенный или незамещенный низший алкил, более предпочтительно Н, метил или карбоксиметил. СС. Во всех вариантах выполнения X - предпочтительно S.Ar1 является предпочтительно изоксазолилом с общей формулой где RA и RB выбраны из групп (i), (ii) или (iii) следующим образом:(i) RA и RB, каждый независимо, выбраны из группы, содержащей Н, NH2, NO2, галоид,псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил,арилалкил, гетероарил, алкокси, алкиламино,алкилтио, алкилокси, галогеналкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, ариламино,арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, галогеналкил, галогенарил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, аминокарбонил, арилкарбонил,формил, замещенные или незамещенные амидои уреидогруппы, в которых алкил, алкенил и алкинилгруппы состоят из 1-14 атомов углерода и имеют прямые или разветвленные цепи или являются циклами, а арильные части содержат от 4 до 16 атомов углерода, за исключением того, что R2 - не галоид или псевдогалоид; или(iii) RA и RB вместе составляют 1,3 бутадиенил. В предпочтительном варианте выполнения изобретения, RA и RB, каждый независимо, выбраны из следующих групп: алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший галогеналкил,галоид, псевдогалогенид или Н, за исключением того, что RB - не галоид. Предпочитаемые соединения выбираются с тем условием, что когда Ar1 - изоксазолил, в особенности 4-хлор-3-метил-5-изоксазолил, и W представляет собой -NH-:a) если R1, R3 и R5 - это метильные группы,a R - водород, то R2 не является ни одним из следующих заместителей: цианометил, гидроксиметил, циано, метоксикарбонил, карбоксил,метансульфонил, 2-гидроксиэтил;R вместе образуют метилендиокси, R2 и R3 это метокси или вместе составляют метилендиокси, a R4 - водород, тогда R5 не является ни одной из следующих групп: метил, циано, ацетил, метоксикарбонил, карбоксил, метансульфонил, цианометил или 2-гидроксиэтил, и не является метокси, когда R1 - метил;R вместе составляют метилендиокси, a R4 - водород, тогда R5 не является ни метилом, ни метоксигруппой;a R - водород, тогда R2 не является ни одним из следующих заместителей: цианометил, гидроксиметил, циано, метоксикарбонил, карбоксил,метансульфонил, 2-гидроксиэтил;b) если R1 - метокси, когда R2 и R3 - метокси или вместе составляют метилендиокси, илиR1 - метил, когда R2 и R3 вместе составляют метилендиокси, а R4 - водород, тогда R5 не является ни одним из следующих заместителей: (i) метил, ацетил, метоксикарбонил, карбоксил,метансульфонил, цианометил или 2-гидроксиэтил и, кроме того, (ii) не является метокси- или цианогруппой, когда R1 - метил, и (iii) не является цианогруппой, когда R1 - метокси, a R2 и R3 вместе составляют метилендиокси;c) если R1 предствляет собой циано- или ацетильную группу, R2 и R3 вместе составляют метилендиокси, a R4 - водород, тогда R5 не является метильной или метоксигруппой. В одном варианте выполнения сульфонамиды и их фармацевтически пригодные соли,кислоты и их эфиры имеют формулу II 4R1, R8 - это R3, R9 - это R4 и R10 - это R5. В част 21 ности, Ar5 представляет собой 5- или 6-членное замещенное или незамещенное ароматическое или гетероароматическое кольцо или конденсированное бициклическое замещенное или незамещенное ароматическое или гетероароматическое кольцо, предпочтительно 3- или 5-изоксазолил, бензо-2,1,3-тиадиазол-5-ил, 2-пиразинил или бензо-2,1,3-оксадиазол-5-ил,наиболее предпочтительно 4-хлор-3-метил-5-изоксазолил или 4-хлор-5-метил-3-изоксазолил; W - это-NH-, =NCOR16, =NCO2R16, -NHC(R12)(R16)-, или представляет собой -СН 2-, когда R9 - гидроксил. В предпочтительном варианте выполнения, R9 выбран из следующей группы: замещенный и незамещенный алкил, гидроксил, замещенный и незамещенный алкокси, OC(O)R16,OCO2R16, NR12R16 и S(O)nR16, где n - 0-2, предпочтительно алкоксикарбонилалкил, карбоксиалкил, диалкиламиноалкил, алкилсульфониламино и аминосульфонил при условии, что когдаR7, R8 и R10 - это предпочтительно алкил,галогеналкил, полигалогеналкил, алкенил, содержащий 1 или 2 двойные связи, алкинил, содержащий 1 или 2 тройные связи, циклоалкил,циклоалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил или гетероарилалкил, более предпочтительно низший алкил, низший алкенил, низший алкинил или арил, наиболее предпочтительно метил. Сульфонамиды - это предпочтительно тиофен 3-сульфонамиды. В определенных вариантах осуществления формулы (II) соединения выбраны при условии,что когда Ar1 - это 4-хлоро-3-метил-5-изоксазолил и W - это -NH-: если R7, R8 и R10 - метил; тогда R9 - не является цианометилом, гидроксиметилом, циано,метоксикарбонилом, карбоксилом, метансульфонилом или 2-гидроксиэтилом; если R10 - это метокси или метил, когда R8 9 и R вместе составляют метилендиокси и R8 и R9- это метокси или вместе составляют метилендиокси, тогда R7 - не является метилом, циано,ацетилом, метоксикарбонилом, карбоксилом,метансульфонилом, цианометилом или 2 гидроксиэтилом, и не является метокси, когдаR10-мeтил; если R10 - это циано или ацетил и R8 и R9 вместе составляют метилендиокси, тогда R7 не является метилом или метокси; и если R10- это цианометил, a R8 и R9 вместе составляют метилендиокси, тогда R7 - не цианометил; и при дополнительном условии, что R7, R8,9R и R10 может быть Н, когда W представляет собой -NHC(R12)(R16)-. В более предпочтительных вариантах выполнения сульфонамиды формулы II представляют собой сульфонамиды, в которых R7, R8, R9 и R10 не содержат цианогруппы, a W - не -СН 2-. Эти соединения являются предпочтительными, 004146 22 потому что среди других свойств они, повидимому, демонстрируют лучшие токсикологические профили по сравнению с другими соединениями формулы II. В других вариантах выполнения формулы(А) сульфонамиды имеют формулу III- это 5- или 6-членное замещенное или незамещенное ароматическое или гетероароматическое кольцо или конденсированный бициклический замещенный или незамещенный ароматический или гетероароматический цикл, предпочтительно 3- или 5-изоксазолил, бензо-2,1,3 тиадиазол-5-ил, 2-пиразинил или бензо-2,1,3 оксадиазол-5-ил;X представляет собой предпочтительно S; каждый G и R может быть независимо выбран из следующих групп: низший алкил, CN,-(СН 2)xС(О)(СН 2)x, -(СН 2)x, (СН 2)хN-низший алкил, -(CH2)xC(O)NH2, D-, L- или рацемическая аминокислота, первичный или вторичный амид,О-гликозид, гексоза или рибоза, -S(O)2NH2, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, ацетоксиалкил, -(СН 2)xСООН; -(СН 2)хСООН-, СО 2-низший алкил, CN, гетероарил, -СОС(О)(СН 2)хСН 3,-(СН 2)хN(СН 3)2, сульфонилхлорид, S(O)2NHR50,алкиларил,алкилгетероарил,C(O)NHR50,-(СН 2)xОН, -C(O)N(H)N(H)M; М может быть Н или R50; R' выбран из следующих групп: водород, G и R; W - это =С(галогенид)2, =N(H),-(СН 2)x-, =N(низший алкил), -С(О)-, =С(низший алкил )2; х принимает значения от 0 до 3. В другом варианте выполнения сульфонамиды имеют формулу IV где Ar1 определен выше, исключая случаи, когда R6 - это Н, тогда Ar1 не 4-хлор-3-метил-5 изоксазолил, 4-хлор-5-метил-3-изоксазолил, 3,4 диметил-5-изоксазолил. Ar1 предпочтительно бензо-2,1,3-оксодиазол-5-ил или 2-метокси-3 пиразинил, когда R6 - это Н; a R6 - это Н, или замещенный или незамещенный алкил или арил,предпочтительно Н или замещенный или незамещенный низший алкил, наиболее предпочтительно метил или карбоксиметил. В других вариантах выполнения формулы(IV), Ar1 предпочтительно бензо-2,1,3-оксодиазол-5-ил или 2-метокси-3-пиразинил, когда R6 это Н,R6 - это Н или замещенный или незамещенный алкил или арил, предпочтительно водород или замещенный или незамещенный низший алкил, наиболее предпочтительно метил или карбоксиметил. В другом варианте выполнения сульфонамиды имеют формулу V где Ar1 определен выше и предпочтительно является 4-хлоро-3-метил-5-изоксазолилом; W это NH; и R20 выбран из группы арил, гетероарил, гетероцикл, ОН, CN, C(O)R16, CO2R16, SH,S(O)nR16, в которых n принимает значения от 0 до 2, D-, L- или рацемическая аминокислота,рибоза или гексоза, О-гликозид, сульфонил хлорид, -(СН 2)хОН, NHOH, NR12R16, NO2, N3, OR16,R12NCOR16 и CONR12R16; R16 - водород, алкил,алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл,аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил; R12 - водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл,аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил,циклоалкинил, C(O)R17 и S(O)nR17, в которых n варьируется от 0 до 2; R17 - это водород, алкил,алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл,аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил; каждый из R12, R15 и R16 могут быть замещены любыми группами из Z ; R20 24 предпочтительно является CONH2, СООН или фенилом. Среди описанных соединений предпочтительными являются те, которые уменьшают или увеличивают вызванную эндотелином активность больше, чем примерно на 50% при концентрации, меньше чем 10 мкМ. Более предпочтительными являются те, которые уменьшают или увеличивают вызванную эндотелином активность больше чем примерно на 50% при концентрации, меньше чем 1 мкМ, более предпочтительные при концентрации, меньше чем 0,1 мкМ, еще более предпочтительно меньше чем 0,01 мкМ и наиболее предпочтительно при концентрации меньше чем 0,001 мкМ. Как показано выше, концентрация IC50, определенная в опытах in vivo, является нелинейной функцией от инкубационной температуры. Наиболее предпочтительные из приведенных здесь значений относятся к испытаниям, которые проводились при 4 С. При проведении испытаний при 24 С были получены несколько более высокие концентрации IC50 (см. табл. 1). Соответсвенно,предпочитаемые IC50 концентрации практически в 10 раз выше. Кроме того, среди этих соединений находятся те, которые демонстрируют наибольшую биоактивность и стабильность, как было определено при помощи стандартных животных моделей. Среди наиболее предпочтительных из описанных соединений находятся те, которые являются ЕTА-селективными, т.е. взаимодействуют с ЕТА-рецепторами при значительно более низких концентрациях (концентрация IC50 по крайней мере в 10 раз ниже, предпочтительно в 100 раз ниже), чем когда они взаимодействуют с ЕТВ-рецепторами. Особенно предпочтительными являются соединения, которые взаимодействуют с рецепторами ЕТА при IC50 меньше чем 10 мкМ, предпочтительно меньше чем 1 мкМ, более предпочтительно меньше чем 0,1 мкМ, а с ЕТB - при концентрации IC50 больше чем 10 мкМ, или соединения, которые взаимодействуют с рецепторами ЕТв при IC50 меньше чем 10 мкМ, предпочтительно меньше чем 1 мкМ, более предпочтительно меньше чем 0,1 мкМ, а с ЕТА - при концентрации IC50 больше чем 10 мкМ. Также представляют интерес фармацевтически пригодные производные сульфонамидов,включая соли, эфиры, кислоты и основания,сольваты, гидраты и пролекарства. Предпочтительными являются фармацевтически пригодные соли, включая, но не ограничиваясь ими,амино-соли, такие как, но не ограничиваясь имиN,N'-дибензилэтилендиамин,хлоропрокаин,холин, соли аммония, диэтаноламин, и другие гидроксиалкиламины, этилендиамин, N-метилглюкамин, прокаин, N-бензилфенэтиламин, 1 парахлоробензил-2-пирролидин-1'-илметилбензимидазол, диэтиламин и другие алкиламины,пиперазин,трис(гидроксиметил)аминометан, 25 соли щелочных металлов, таких как литий, калий и натрий, соли щелочно-земельных металлов, таких как барий, кальций и магний, соли переходных металлов, такие как соли цинка и других металлов, такие как натрий гидрофосфат и натрий фосфат, предпочтительными являются соли натрия, соли минеральных кислот, такие как, но не ограниченные, гидрохлориды и сульфаты, соли органических кислот, такие как ацетаты, лактаты, малаты, татраты, цитраты, аскорбаты, сукцинаты, бутираты, валераты и фумараты. Предпочтительными являются соли щелочных металлов, особенно соли натрия. Наиболее предпочтительными солями являются соли натрия. Предложены фармацевтические препараты, содержащие эффективные концентрации одного или более предложенных здесь соединений, или фармацевтически приемлимые соли,эфиры, кислоты и основания, сольваты, гидраты и пролекарства сульфонамидов, предпочтительно соли, более предпочтительно соли натрия,включая, но не ограничиваясь этим, соли натрия и гидрофосфат натрия, наиболее предпочтительной является соль натрия, содержащая эффективные количества для лечения повышенного кровяного давления, ударов, сердечнососудистых заболеваний, болезней сердца, в том числе инфаркта миокарда, заболевания дыхательных путей, включая астму, сужения сосудов, вызванного эритропоетином, воспалительных заболеваний, глазных болезней, желудочнокишечных заболеваний, нарушения работы почек, сужения сосудов почки, вызванного иммунодепрессантом, сужения сосудов, вызванного эритропоетином, эндотоксинового шока, анафилактического шока, геморрагического шока,повышенного давления в легочных сосудах и других болезней, при которых появляются вызванные эндотелином физиологические реакции или сужение сосудов или симптомы которых можно облегчить применением антагонистов или агонистов эндотелина. Препараты представляют собой композиции, которые могут применяться любым доступным способом и включают растворы, суспензии, эмульсии, таблетки, диспергированные таблетки, капсулы, пилюли, порошки, сухие порошки для ингаляции, составы, в которых лекарство высвобождается постепенно, аэрозоли назальные и респираторные, для доставки лекарства через кожу и так далее. Композиции должны быть пригодны для орального применения, парентерального применения при помощи инъекций, включая подкожные, внутримышечные и внутривенные инъекции водных или масляных растворов или эмульсий, применение через кожу или другими способами. Предложены лиофильно высушенные порошки производных сульфонамидов, способы их получения, и композиции, содержащие воспроизводимые формы лиофильно высушенных 26 порошков. Также предложены бутылочки, ампулы, шприцы и другие подходящие емкости для хранения порошков. Предпочитаемые композиции препаратов содержат стерильный лиофильно высушенный порошок, содержащий фармацевтически пригодные соли сульфонамида, предпочтительно соли натрия, более предпочтительно натриевую соль, а также содержат капсулы и таблетки. Наиболее предпочтительными являются препараты, которые доставляют эффективные количества вещества для лечения повышенного кровяного давления и нарушения работы почек. Эффективные количества и концентрации эффективны для облегчения любого из симптомов любого из заболеваний. В одном из вариантов выполнения препараты представляют собой высушенные лиофильно твердые субстанции, содержащие одну или более солей одного или более сульфонамидов по формуле I, предпочтительно гидрофосфат натрия или соли натрия, более предпочтительно соли натрия, а также могут содержать буфер, такой как фосфат или цитрат натрия или калия, солюбилизирующий агент, такой как лабразол (полиэтиленгликоль-8, предоставленный Gattefosse SA, Франция), ДМСО,бис(триметилсилил)ацетамид, этанол, пропиленгликоль или поливинилпирролидон (ПВП), и сахар или другой углевод, такой как сорбитол или декстроза. В других вариантах выполнения препараты представляют собой твердые дозированные формы, предпочтительно капсулы или таблетки. В предпочтительном варианте выполнения препараты представляют собой твердые дозированные формы, предпочтительно капсулы или таблетки, содержащие 10-100 вес.%, предпочтительно 50-95 вес.%, более предпочтительно 7585 вес.%, наиболее предпочтительно 80-85 вес.% одной или более солей, предпочтительно гидрофосфата натрия или солей натрия, наиболее предпочтительно солей натрия одного или более соединений сульфонамидов формулы I; около 0-25%, предпочтительно 8-15% среды для лекарства или связующего вещества, такого как лактоза или микрокристаллическая целлюлоза; приблизительно от 0 до 10%, предпочтительно около 3-7% разрыхлителя, такого как модифицированый крахмал или полимер целлюлозы,особенно поперечно-сшитая натрий карбоксиметилированная целлюлоза, такая как поперечно-сшитая натрий кармеллоза (поперечносшитая натрий кармеллоза NF известна под коммерческим названием AC-DI-SOL, Корпорация FMC, Филадельфия, РА) или натрий крахмал глюколят; и 0-2% смазочного материала,такого как стеарат магния, тальк и стеарат кальция. Разрыхлитель, такой как поперечно-сшитая натрий кармеллоза и натрий крахмал глюколят,предназначен для быстрого разрушения целлюлозной матрицы для немедленного освобожде 27 ния активного агента после растворения покрывающего полимера. Во всех вариантах выполнения точное количество активного и вспомогательного ингредиентов может быть эмпирически определено и зависит от пути введения. Как описано в варианте выполнения, приведенном в качестве примера, препарат представляет собой капсулу, содержащую около 80100%, предпочтительно около 75-95%, более предпочтительно около 83% одной или более натриевых солей одного или более соединений сульфонамидов формулы I; около 0-15%, предпочтительно около 11% среды для лекарства или связующего вещества, такого как лактоза или микрокристаллическая целлюлоза; около 010%, предпочтительно около 5% разрыхлителя,такого как поперечно-сшитая натрий кармеллоза и натрий крахмал глюколят; и приблизительно от 0 до 5%, предпочтительно около 1% смазочного материала, такого как стеарат магния. В описании также рассмотрены твердые формы для применения, такие как таблетки. Понятно,что их точное количество и состав могут быть эмпирически определены квалифицированным специалистом. Приведены способы, использующие такие препараты для модуляции взаимодействия пептида эндотелина с ЕТA и/или ЕТB рецепторами. Эти способы осуществляются при помощи взаимодействия рецепторов с одной или более из рецептированных фармацевтически пригодных солей сульфонамидов предпочтительно с натриевыми солями сульфонамидов до, одновременно или после взаимодействия с пептидом эндотелина. Предложены способы ингибирования связывания пептида эндотелина с рецептором эндотелина. Эти способы осуществляются на практике при помощи взаимодействия рецептора с одним или более соединениями или с одним или более препаратами фармацевтически пригодных солей предложенных здесь соединений до, одновременно или после взаимодействия с пептидом эндотелина. Предложены способы лечения нарушений,связанных с эндотелином, включая, но не ограничиваясь лишь этим, такими как повышенное кровяное давление, астма, шок, повышенное глазное кровяное давление, глаукома, недостаточное смачивание сетчатки и другие состояния,каким-либо образом связанные с пептидом эндотелина, или способы лечения нарушений, вызывающих сужение сосудов или уменьшающихся при введении антагонистов или агонистов эндотелина. В частности, предложены способы лечения нарушений, связанных с эндотелином, с использованием введения эффективных количеств сульфонамидов, пролекарств или других подходящих производных сульфонамидов. В частности, предложены способы лечения нарушений,связанных с эндотелином, в том числе повы 004146 28 шенное кровяное давление,сердечнососудистые заболевания, сердечные болезни, в том числе инфаркт миокарда, повышенное давление в легочных сосудах, повышенное давление, вызванное эритропоетином, заболевания дыхательных путей и воспаления, такие как астма, сужение просвета бронхов, глазные болезни, желудочно-кишечные заболевания, нарушение работы почек, эндотоксиновый шок, нарушение менструации, предродовое состояние,раны, анафилактический шок, геморрагический шок и другие болезни, при которых задействованы связанные с эндотелином физиологические реакции, при помощи введения эффективного количества одного или более предложенных соединений в фармацевтически удобном виде. Предпочтительными способами лечения являются способы лечения повышенного кровяного давления и нарушения работы почек. Наиболее предпочтительными способами лечения являются способы, в которых препараты содержат по крайней мере одно соединение,ингибирующее взамодействие эндотелина-1 с ЕТА рецепторами при IC50 менее чем около 10 мкМ, предпочтительно менее чем около 5 мкМ,более предпочтительно менее чем 1 мкМ, еще более предпочтительно менее чем 0,1 мкМ и наиболее предпочтительно менее чем 0,05 мкМ. Другими предпочтительными способами лечения являются способы, в которых препараты содержат фармацевтически пригодные соли одного или более соединений, селективных к ЕТA, или фармацевтически пригодные соли одного или более ЕТB-селективных соединений. Способы, в которых соединения являются ЕТАселективными, предназначены для лечения нарушений, таких как повышенное кровяное давление; а способы, в которых соединения являются ЕТB-селективными, предназначены для лечения нарушений, таких как астма, требующих расширения бронхов. На практике достаточные количества препаратов, содержащих терапевтически эффективные концентрации соединений, предназначенных для перорального, внутривенного и местного применения для лечения повышенного кровяного давления, сердечно-сосудистых заболеваний, болезней сердца, в том числе инфаркта миокарда, заболевания дыхательных путей,включая астму, воспалительных заболеваний,глазных болезней, желудочно-кишечных заболеваний, нарушения работы почек, сужения сосудов почки, вызванного иммунодепрессантом,сужения сосудов, вызванного эритропоетином,эндотоксинового шока, анафилактического шока, геморрагического шока, повышенного давления в легочных сосудах и других болезней,при которых появляются вызванные эндотелином физиологические реакции, назначаются по индивидуальным проявлениям симптомов одной или более из этих болезней. Эти количества достаточны для того, чтобы улучшить или уст 29 ранить один или более симптомов этих болезней. Также предложены способы идентификации и выделения подтипов эндотелиновых рецепторов. В частности, предложены способы детектирования, распознавания и выделения рецепторов эндотелина с использованием предложенных соединений. В частности, предложены способы детектирования, распознавания и выделения рецепторов эндотелина с использованием предложенных здесь соединений. Кроме того, также предложены способы определения соединений, пригодных для использования в лечении отдельных заболеваний,основанные на предпочтительном сродстве к отдельному подтипу рецептора эндотелина. Предложен упаковочный материал, соединение, которое эффективно для улучшения симптомов вызванного эндотелином нарушения,препятствующее действию эндотелина или ингибирующее связывание пептида эндотелина с ЕТ-рецептором при IC50 менее чем 10 мкМ, находящееся внутри упаковочного материала, и этикетка, которая показывает, что это соединение или его фармацевтически пригодная соль используется для препятствия действию эндотелина, лечения связанных с эндотелином нарушений или ингибирования связывания пептида эндотелина с ЕТ-рецепторами. Детальное описание предпочтительных вариантов выполнения изобретения Определения Если не определено иначе, все используемые здесь технические и научные термины имеют такое же значение как принято в той области, к которой принадлежит это изобретение. Все патенты и публикации, на которые здесь ссылались, объединены в списке используемых материалов. Пептиды эндотелина (ЕТ) включают пептиды, которые, по существу, содержат аминокислотную последовательность эндотелина-1,эндотелина-2 или эндотелина-3 и которые действуют как мощные эндогенные сосудосуживающие пептиды. Вызванное эндотелином состояние - это состояние, вызванное ненормальной активностью эндотелина, или состояние, в котором соединения, ингибирующие действие эндотелина,имеют лечебное использование. Такие заболевания включают, но не ограничиваясь лишь этим, следующие: повышенное кровяное давление, сердечно-сосудистые заболевания, астма,воспалительные заболевания, глазные болезни,нарушение менструации, предродовое состояние, желудочно-кишечные заболевания, нарушение работы почек, повышенное давление в легочных сосудах, эндотоксиновый шок, анафилактический шок или геморрагический шок. Вызванные эндотелином состояния также включают состояния, полученные после лечения такими агентами, как эритропоетин и им 004146 30 мунодепрессанты, которые повышают уровень эндотелина. Эффективное количество соединения для лечения специфического заболевания - это такое количество, которого достаточно для того, чтобы уменьшить или некоторым образом сократить симптомы, связанные с этой болезнью. Такое количество может быть введено как одна доза или как курс лечения. Это количество может вылечить заболевание, но обычно оно вводится для того, чтобы уменьшить симптомы болезни. Обычно повторное введение необходимо для того, чтобы достичь желательного уменьшения симптомов. Агонист эндотелина - это соединение, которое вызывает или проявляет биологическую активность, связанную с пептидом эндотелина. Антагонист эндотелина - это соединение,такое как лекарство или антитело, которое ингибирует вызванное эндотелином сужение сосудов и другие вызванные эндотелином физиологические реакции. Антагонист может служить помехой взаимодействию эндотелина со специфическим эндотелину рецептором или препятствовать физиологической реакции или биоактивности изопептида эндотелина, например, при сужении сосудов. Таким образом, антагонист эндотелина препятствует вызванному эндотелином сужению сосудов или другой реакции или мешает взаимодействию эндотелина со специфичным эндотелину рецептором, таким как ЕТА рецепторы, как известно из уровня техники. Эффективность потенциальных агонистов и антагонистов может быть оценена с использованием известных из уровня техники способов. Например, активность агониста эндотелина может быть определена по его способности стимулировать сужение сосудов изолированной грудной аорты крысы или кольцевых сегментов воротной вены (Borges и др. (1989) "Tissue selectivity of endothelin" Eur. J. Pharmacol. 165: 223230). Активность антагониста эндотелина может быть оценена по способности препятствовать вызванному эндотелином сужению сосудов. Результаты испытаний представлены далее в примерах. Как отмечено выше, предпочтительный диапозон IС 50 концентрации устанавливается далее со ссылкой на исследования, в которых тестируемое соединение инкубируется при 4 С с клетками, несущими ЕТ-рецептор. Определяются данные, представленные для исследований, в которых стадия инкубации проводится при менее предпочтительной температуре 24 С. Понятно, что в результате сравнения эти концентрации несколько выше, чем концентрации,определенные при 4 С. Биопригодность связана со скоростью и степенью абсорбции. Способы определения биопригодности известны из уровня техники. Например, биопригодность любых описанных здесь соединений может быть определена эмпирически при помощи введения этих соединений 31 животным, последующего взятия образцов крови через некоторое время и измерения концентрации соединения в крови. Период полужизниin vivo (t) определяется как время, которое необходимо для того, чтобы концентрация соединения в крови уменьшилась наполовину. Вычисление площади под кривой для внутривенного введения может быть использовано для оценки площади под кривой для перорального введения, таким образом, получают данные биопригодности. См. например, Milo Gibal (1991)(Lea and Sediger). Эффективностью называется максимальный эффект, который может быть достигнут при помощи соединения. Эффективность может быть определена при помощи способов, известных из уровня техники. Например, она может быть определена по свойствам соединения и при помощи его системы рецептор-эффектор и отображается на плато кривой зависимости эффекта от концентрации. Эффективностью in vivo называется эффективность, которая определяется на моделях животных. Например, эффективность описанных здесь соединений in vivo может быть определена по вызванному гипоксией повышенному давлению в легочных сосудах у крысы. См., например, DiCarlo и др. (1995) Am.J. Physiol. 269: L690-L697. Биологическая активность или биоактивность эндотелина включает любую активность,вызванную эндотелином, или активность, на которую влияет или делает возможной эндотелин in vivo. Она также включает способность связываться с определенными рецепторами и вызывать физиологическую реакцию, такую как сужение сосудов. Она может быть оценена при помощи исследований in vivo и in vitro, аналогичных тем, которые приведены здесь в качестве примера. Эти активности включают, но не ограничиваются следующими: сужение сосудов,расслабление сосудов и расширение бронхов. Например, ЕТв-рецепторы, по-видимому, находятся в сосудистых эндотелиальных клетках и могут вызывать расширение сосудов и другие подобные реакции; тогда как ЕТА-рецепторы,которые являются эндотелии-1 специфичными,находятся в гладких мышцах и связаны с сужением сосудов. Для того чтобы испытать эту активность, может быть использован любой метод измерения или определения активности, известный из уровня техники (см., например, Spokes и др. (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 13 (Suppl.5):IC50 представляет собой содержание, концентрацию или дозу конкретного тестируемого соединения, при которой достигается 50%-ное ингибирование максимальной реакции, такой как связывание эндотелина с рецепторами тка 004146 32 ни, при проведении испытаний, в которых измеряется эта реакция.EC50 представляет собой дозу, концентрацию или содержание конкретного тестируемого соединения, которые вызывают зависимую от дозы реакцию при 50% максимальной экспрессии конкретной реакции, которая индуцируется,возбуждается или усиливается конкретным тестируемым соединением. ЕТА-селективными сульфонамидами называются сульфонамиды, у которых IC50 для ЕТAрецепторов по крайней мере в 10 раз ниже по сравнению с IC50 для ЕТB-рецепторов. ЕТB-селективными сульфонамидами называются сульфонамиды, у которых IC50 для ЕТВрецепторов по крайней мере в 10 раз ниже по сравнению с IC50 для ЕТА-рецепторов. Фармацевтически пригодные соли, эфиры,гидраты, сольваты или другие производные соединений включают любые подобные соли,эфиры и другие производные, которые могут быть приготовлены специалистами в данной области, используя известные способы получения подобных производных, и полученные соединения могут быть введены животным или людям, не вызывая значительного токсического эффекта, и которые либо фармацевтически активны, либо являются пролекарствами. Фармацевтически пригодные соли включают, но не ограничиваются следующими соединениями: соли щелочных и щелочно-земельных металлов,включая, но не ограничиваясь, натриевыми, калиевыми, литиевыми, кальциевыми и магниевыми солями; соли переходных металлов, такие как соли цинка, меди и алюминия; поликатионные соли, такие как аммониевые и замещенные аммониевые соли, и соли органических аминов,такие как гидроксиалкиламины и алкиламины; соли неорганических кислот, такие как хлориды и сульфаты, соли органических кислот, такие как, но не органичиваясь лишь этим: ацетаты,лактаты, манаты, татраты, цитраты, аскорбаты,сукцинаты, бутираты, валераты и фумараты. Также применяются и соответствующие эфиры. Ссылка на "натриевые соли" относится к солям любых соединений, у которых противоионом является Na+ , и которые могут содержать другие ионы, такие как НРO42-; ссылка на "натриевую соль" (а не на натриевые соли) относится только к соли, в которой противоионом является Na+. Лечение означает любой способ, при помощи которого улучшаются или иным образом успешно изменяются в лучшую сторону симптомы состояний, нарушения или заболевания. Лечение также подразумевает любое фармацевтическое использование соединений, такое как использование в качестве противозачаточных средств. Улучшением симптомов конкретного нарушения при помощи введения конкретного фармацевтического соединения называется 33 уменьшение, постоянное или временное, длительное или скоротечное, которое может быть связано с введением этого соединения. По существу чистое вещество означает достаточно гомогенное, не содержащее легко определяемых загрязнений, которые определяются при помощи стандартных методов анализа,таких как тонкослойная хроматография (ТСХ),гель электрофорез и высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), используемых специалистами в данной области, или достаточно чистое соединение, такое, что дальнейшая очистка незначительно меняет физические и химические свойства, такие как ферментативные и биологические активности. Способы очистки соединений для получения по существу химически чистых соединений известны специалистам в данной области. В значительной степени химически чистое соединение может,однако, представлять собой смесь стереоизомеров. В таком случае дальнейшая очистка может увеличить специфическую активность соединения. Биологической активностью называется активность соединения in vivo или физиологические реакции, которые возникают в результате введения in vivo соединения, состава или другой смеси. Биологическая активность, таким образом, заключает в себе терапевтическое действие и фармацевтическую активность таких соединений, составов и смесей. Повышенная стабильность препарата означает, что процент активного компонента, присутствующего в препарате, который определяется при помощи способов, известных специалистам в данной области, таких как жидкостная хроматография высокого разрешения, газовая хроматография и подобные, за определенный период времени следующий за приготовлением препарата значительно выше, чем процент активного компонента в другом препарате в тот же период времени после приготовления препарата. В этом случае говорится, что первый препарат обладает повышенной стабильностью по отношению ко второму. Пролекарством при введении in vivo является соединение, которое метаболизируется или другим способом преобразуется в биологически,фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. Для получения пролекарства фармацевтически активное соединение модифицируется таким образом, чтобы активное соединение регенерировалось в ходе метаболических процессов. Пролекарство может быть предназначено для того, чтобы изменить метаболическую стабильность или транспортные характеристики лекарства, скрыть побочные эффекты или токсичность, улучшить вкус лекарства или изменить другие характеристики или свойства лекарства. С учетом знаний фармакодинамических процессов и метаболизма лекарств in vivo специалисты в данной области 34 при известности фармацевтически активных соединений могут создавать пролекарства (см. например, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A(сульфатиазола),который обладает измененными транспортными характеристиками. Кислотная изостера подразумевает группу,которая значительно ионизирована при физиологических значениях рН. Примеры соответствующих кислотных изостер включают сульфо,фосфоно, алкилсульфонилкарбамоил, тетразолил, арилсульфонилкарбамоил или гетероарилсульфонилкарбамоил. Галогруппой и галоидом называются атомы галогенов: F, Cl, Вr и I. Псевдогалоиды - это соединения, которые ведут себя подобно галоидам. Такие соединения могут быть использованы также как галоиды(X-, где Х - это галоген, такой как Сl или Вr). Псевдогалоиды включают, но не ограничиваясь лишь этим, следующие группы: цианид, цианат,тиоцианат, селеноцианат и азид. Галогеналкилом называется радикал низшего алкила, в котором один или более атомов водорода замещены на галоген, включая, но не ограничиваясь следующими: хлорметил, трифторметил, 1-хлор-2-фторэтил и подобные. Алкил подразумевает алифатическую углеводородную группу, которая является линейной или разветвленной цепью, предпочтительно содержащей от 1 до 12 атомов углерода в цепи. Предпочтительно алкильные группы представляют собой низкоалкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода в цепи. Термин"разветвленные" подразумевает, что одна или более низкоалкильных групп, таких как метил,этил или пропил присоединены к линейной алкильной цепи. Алкильная группа может быть незамещенной или независимо замещенной одной или более группами, такими как, но не ограничиваясь этим: галоид, карбокси, формил,сульфо, сульфино, карбамоил, амино и имино. Типичные алкильные группы включают метил,этил, пропил, карбоксиметил, карбоксиэтил,карбоксипропил, сульфиноэтил и сульфоэтил. Термин "низший" описывает алкильные,алкенильные и алкинильные группы, содержащие около 6 атомов углерода или менее. Он также используется для описания арильных или гетероарильных групп, содержащих 6 или менее атомов в кольце. Низший алкил, низший алкенил и низший алкинил подразумевают углеродные цепи, содержащие менее чем 6 атомов углерода. В предпочтительном варианте представленные здесь соединения, включающие алкильные, алкенильные или алкинильные группы,содержат низший алкил, низший алкенил и низший алкинил. 35 Термин "алкенил" подразумевает алифатическую углеводородную группу, содержащую двойную связь углерод-углерод, и которая может иметь линейную или разветвленную цепь,имеющую от 2 до 10 атомов в цепи. Предпочтительные алкенильные группы имеют от 2 до 4 атомов углерода в цепи. Термин "разветвленные" подразумевает, что одна или более групп низшего алкила или низшего алкенила присоединены к линейной алкенильной цепи. Алкенильная группа может быть незамещенной или независимо замещенной одной или более группами, такими как галоид, карбокси, формил,сульфо, сульфино, карбамоил, амино и имино. Приведенные в описании алкенильные группы включают этенил, пропенил, карбоксиэтенил,карбоксипропенил, сульфиноэтенил и сульфоноэтенил. Алкинил подразумевает алифатическую углеводородную группу, содержащую тройную связь углерод-углерод, и которая может быть линейной или разветвленной и содержать от 2 до 10 атомов углерода в цепи. Термин "разветвленный" означает, что одна или более групп низшего алкила, алкенила или алкинила присоединены к линейной алкинильной цепи. Алкинильной группой, приведеной в качестве примера, является этинил. Арил подразумевает моноциклическую или полициклическую углеводородную кольцевую систему, содержащую от 3 до 15-16 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10. Арильные группы включают, но не ограничиваясь лишь этим, такие группы как фенил, замещенный фенил, нафтил, замещенный нафтил, в которых заместителями являются низший алкил,галоген или низший алкокси. Предпочтительными арильными группами являются низкомолекулярные группы, которые содержат менее чем 7 углеродов в структуре кольца. Названия алкил, алкокси, карбонил и т.д. используются так же, как это обычно понимается специалистами в данной области. Например,алкилом в данном описании называются насыщенные углеводородные цепи, содержащие один или более атомов углерода; цепи могут быть линейными или разветвленными, или могут включать циклические участки или быть циклическими. Алициклическими называются циклические алкильные группы. Циклоалкилом называются насыщенные циклические углеродные цепи; циклоалкенилом и циклоалкинилом называются циклические углеродные цепи, содержащие по крайней мере одну ненасыщенную двойную или тройную связь соответственно. Циклические участки углеродных цепей могут включать одно, два или более конденсированных колец. Циклоалкенил подразумевает неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую двойную связь углерод-углерод и имеющую от 3 до 10 36 атомов углерода. Примерами моноциклических циклоалкенильных колец являются циклопентенил или циклогексенил; предпочтительным является циклогексенил. Приведенным в примерах полициклическим циклоалкенильным кольцом является норборниленил. Циклоалкенильная группа может быть независимо замещена одним или более галогенами или алкилами. Галогеналкилом называется радикал низшего алкила, в котором один или более атомов водорода замещены на галоген, включая, но не ограничиваясь, такими как хлорметил, трифторметил, 1-хлор-2-фторэтил и подобные. Галогеналкокси называется RO-, в которомR - это галогеналкильная группа. Карбоксамид подразумевает группы с формулой RpCONH2, где R выбран из таких групп, как алкил или арил, предпочтительно низший алкил или низший арил, а р равно 0 или 1. Алкиламинокарбонилом называется-C(O)NHR, где R - это водород, алкил, предпочтительно низший алкил, или арил, предпочтительно низший арил. Диалкиламинокарбонил - это -C(O)NR'R,где R' и R независимо выбраны из алкила или арила, предпочтительно низшего алкила или низшего арила; карбоксамид подразумевает группы с формулой NR'COR. Алкоксикарбонил подразумевает -C(O)OR,где R является алкилом, предпочтительно низшим алкилом, или арилом, предпочтительно низшим арилом. Алкокси и тиоалкокси называются RO- иR является алкилом, предпочтительно низшим алкилом, или арилом, предпочтительно низшим арилом. Алкоксикарбонил - это -C(O)OR, где R является алкилом, предпочтительно низшим алкилом. Циклоалкилом называются насыщенные циклические углеродные цепи; циклоалкиенилом и циклоалкинилом называются циклические углеродные цепи, которые содержат по крайней мере одну ненасыщенную тройную связь. Циклические участки углеродных цепей могут включать одно, два или более конденсированных колец. Алкилендиокси подразумевает группу -Оалкил-О-, где алкильная группа такая же, как было описано выше. Замещенным аналогом алкилендиокси называется алкилендиокси, в котором один или два атома кислорода замещены атомами с подобным поведением, такими как S,N, NH, Se. Примерами замещенной алкиленди 37 оксигруппы является этиленбис(сульфандиил). Алкилентиоксиокси - это -S-алкил-О-, -О-алкилS- и алкилендитиокси - это -S-алкил-S-. Гетероарил подразумевает ароматическую моноциклическую или конденсированную кольцевую систему, в которой один или более атомов углерода в кольце замещены на элемент(ы),отличный от углерода, например азот, кислород или серу. Предпочтительные циклические группы содержат одно или два конденсированных кольца и включают от 3 до 7 атомов в каждом кольце. По аналогии с арильными группами,гетероарильные группы могут быть незамещены или замещены одним или более заместителями. Приведенные в описании гетероарильные группы включают пиразинил, пиразолил, тетразолил, фуранил, (2- или 3-)тиенил, (2-, 3- или 4)пиридил, имидазоил, пиримидинил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, хинолинил, индолил, изохинолинил, оксазолил и 2,1,3 оксадиазолил. Предпочитаемые гетероарильные группы представляют собой 5-, 6-членные азотсодержащие кольца, такие как пиримидинил. Алкоксикарбонил означает алкил-О-СОгруппу. Примерами алкоксикарбонильных групп являются метокси- и этоксикарбонил. Карбамоилом называется -CONH2. Как и все описанные здесь группы, эти группы могут быть незамещенными или замещенными. Замещенный карбамоил представляет собой такие группы, как -CONY2Y3, где Y2 и Y3 могут независимо являться водородом, алкилом, циано(низший алкил)группой, арилалкилом, гетероарилалкилом, карбокси(низший алкил), карбокси(арилзамещенный низший алкил), карбокси(карбоксизамещенный низший алкил), карбокси(гидроксизамещенный низший алкил),карбокси(гетероарилзамещенный низший алкил), карбамоил(низший алкил), алкоксикарбонил(низший алкил) или алкоксикарбонил(арилзамещенный низший алкил), при условии,что только один из Y2 и Y3 может быть водородом, а когда один из Y2 и Y3 - это карбокси(низший алкил), карбокси(арилзамещенный низший алкил), карбамоил(низший алкил), алкоксикарбонил(низший алкил) или алкоксикарбонил(арилзамещенный низший алкил), тогда другой из Y2 и Y3 - водород или алкил. Предпочтительно Y2 и Y3 независимо представляют собой водород, алкил, циано(низший алкил),арилалкил, гетероарилалкил, карбокси(низший алкил), карбокси(арилзамещенный низший алкил) и карбамоил (низший алкил). Любыми соответствующими N-(4-галоген 3-метил-5-изоксазолил), N-(4-галоген-5-метил 3-изоксазолил), N-(3,4-диметил-5-изоксазолил),N-(4-галоген-5-метил-3-изоксазолил), N-(4-галоген-3-метил-5-изоксазолил), N-(4,5-диметил-3 изоксазолил)производными называются соединения, в которых Ar2 тот же, что в предложенных ранее соединениях, и Ar1 - это N-(4 галоген-3-метил-5-изоксазолил), N-(4-галоген-5 004146 38 метил-3-изоксазолил),N-(3,4-диметил-5-изоксазолил), N-(4-галоген-5-метил-3-изоксазолил),N-(4-галоген-3-метил-5-изоксазолил) или N(4,5-диметил-3-изоксазолил), где предпочтительным галогеном является Сl или Вr. Аббревиатура любых защитных групп,аминокислот и других соединений использовалась, за исключением особо указанных, с учетом общепринятых правил IUРАС-IUВ Комиссии по Биохимической Номенклатуре (см.,(1972) Biochem. 11: 942-944). А. Соединения, использующиеся в лечении заболеваний, вызванных эндотелином. Предложены соединения и способы для лечения заболеваний, вызванных эндотелином,с использованием соединений с формулой I. В частности, предложенные здесь соединения представляют собой арилзамещенные тиснил,фуранил или пирролил сульфонамиды, в которых арильная группа является тетра-, пента- или гексазамещенной, предпочтительно пентазамещенной. Особо предпочтительными являютсяN-изоксазолилтиофенсульфонамиды, в которых тиофен замещается арильной группой, которая содержит только один или два водородных заместителя. Если арильная группа является тетразамещенной, то она предпочтительно будет замещена во 2, 4 и 6 положениях, и один из этих заместителей будет полярной группой, такой как гидроксил, карбоксил и карбоксамид. Если арильная группа замещена во 2, 4 и 6 положениях неполярными группами, такими как алкильные группы, особенно метильные группы, тогда арильная группа будет предпочтительно пентаили гексазамещенной. В пентазамещенных арильных группах пятый заместитель будет находиться в положении 3 и предпочтительно будет являться полярной группой, такой как гидроксил, карбоксил и карбоксамид. Описанные здесь соединения из последней группы обладают высокой биопригодностью,относительно длинным периодом полужизни invivo и эффективностью in vivo на моделях животных и других подходящих моделях. Сульфонамиды имеют формулу I или, как определено выше, представляют собой соответствующие тиофен-2-сульфонамиды, определенные выше,где Аr1 - это замещенная или незамещенная моноциклическая или полициклическая, предпочтительно моноциклическая или конденсированная бициклическая арильная группа с одним или более заместителями, выбранными, например, из следующих: Н, NH2, галогенид, псевдогалогенид, алкил, алкилкарбонил, формил, аро 39 матическая или гетероароматическая группа,алкоксиалкил, алкиламино, алкилтио, арилкарбонил, арилокси, ариламино, арилтио, галогеноалкил, галогеноарил, карбонил, в которых арильные и алкильные группы незамещены или замещены любой из предыдущих групп, а линейные или разветвленные цепи содержат от 1 до 10-12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 5 или 6 атомов углерода. Заместителями предпочтительно являются Н, NH2, галоид, СН 3,СН 3 О или другие ароматические группы. В частности, Ar1 представляет собой 5- или 6 членное замещенное или незамещенное ароматическое или гетероароматическое кольцо или конденсированное бициклическое замещенное или незамещенное ароматическое или гетероароматическое кольцо, предпочтительно 3- или 5-изоксазолил, бензо-2,1,3-тиадиазол-5-ил, 2 пиразинил или бензо-2,1,3-оксадиазол-5-ил;R1-R5 - как определено выше иR6 - это Н или замещенный или незамещенный алкил или арил, предпочтительно Н или замещенный или незамещенный низший алкил, более предпочтительно Н, метил или карбоксиметил. Во всех описанных вариантах выполненияAr1 предпочтительно является изоксазолилом со следующей формулой: в которой RA и RB выбраны либо из (i), либо из(i) RA и RB, каждый из них, независимо выбран из следующих заместителей: Н, NH2,NO2, галоид, псевдогалоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, гетероарил, алкокси,алкиламино, алкилтио, алкилокси, галогеноалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, арилокси, ариламино, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, галогеноалкил, галогеноарил, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, аминокарбонил,арилкарбонил, формил, замещенный или незамещенный амидо, замещенный или незамещеный уреидо, в которых алкильная, алкенильная и алкинильная группы содержат от 1 до 14 атомов углерода, и каждая имеет разветвленное,неразветвленное или циклическое строение цепочки, арильная часть содержит от 4 до 16 углеродов, исключая тот случай, когда R2 не является галоидом или псевдогалоидом; или(ii) RA и RB вместе образуют -(СН 2)n, где n принимает значения от 3 до 6; или,(iii) RA и RB вместе образуют 1,3 бутадиенил. В предпочитаемых вариантах выполнения каждый из RA и RB независимо выбран из следующих групп: алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший галогеноалкил, галоид, псев 004146 40 догалоид или Н, исключая случай, когда RB не является галоидом. В одном варианте выполнения сульфонамиды имеют формулу IIAr1 - это замещенная или незамещенная моноциклическая или полициклическая, предпочтительно моноциклическая или конденсированная бициклическая арильная группа с одним или более заместителями, выбранными из, например, следующих групп: Н, NH2, галоид,псевдогалоид, алкил, алкилкарбонил, формил,ароматическая или гетероароматическая группа,алкоксиалкил, алкиламино, алкилтио, арилкарбонил, арилокси, ариламино, арилтио, галогеноалкил, галогеноарил, карбонил, в которых арильная или алкильная части являются замещенными или незамещенными какой-либо из вышеприведенных групп, и разветвленные или неразветвленные цепочки содержат от 1 до 1012 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 5 или 6 атомов углерода. Предпочтительными заместителями являются Н, NH2, галоид, СН 3,СН 3 О или другая ароматическая группа. В частности, Ar2 - это 5- или 6-членный замещенный или незамещенный ароматический или гетероароматический цикл, или конденсированный бициклический замещенный или незамещенный ароматический или гетероароматический цикл,предпочтительно 3- или 5-изоксазолил, бензо 2,1,3-тиадиазол-5-ил, 2-пиразинил или бензо 2,1,3-оксадиазол-5-ил, более предпочтительно 4 хлоро-3-метил-5-изоксазолил или 4-хлоро-5 метил-3-изоксазолил; W - это -NH-,=NCOR16,=NCO2R16, -NHC(R12)(R16)- или -СН 2- когда R9 является гидроксилом.R9 выбран из группы, содержащей замещенный или незамещенный алкил, гидроксил,замещенный или незамещенный алкоксил,OC(O)R16, OCO2R16, NR12R16 и S(O)nR16, где n принимает значения от 0 до 2; предпочтительно алкоксикарбонилалкил, карбоксиалкил, диалкиламиноалкил, алкилсульфониламино и аминосульфонил. Фенильные заместители, обозначенные в этой формуле R7, R8 и R10, являются, соответственно, R1, R3 и R5, R7, R8 и R10 - это радикалы,которые предпочтительно выбраны из следующих: алкил, галогеноалкил, полигалогеноалкил,алкенил, содержащий 1-2 двойные связи, алкинил, содержащий 1-2 тройные связи, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, арилалкил или гетероарилалкил, более предпочтительно низший алкил, низший алкенил, низший 41 алкинил или арил, наиболее предпочтительно метил. В наиболее предпочтительных вариантах выполнения сульфонамидами с формулой II являются те, у которых R7, R8, R9 и R10 не содержат цианогруппу, и W не является -СН 2-. Эти соединения предпочтительны вследствие улучшения их токсикологических профилей по сравнению с другими соединениями формулыII. В предпочтительных вариантах выполнения в соединениях с формулой II Ar1 является 3 или 5-изоксазолилом, бензо-2,1,3-тиадиазол-5 илом,2-пиразинилом или бензо-2,1,3 оксадиазол-5-илом, более предпочтительно 3 метокси-2-пиразинилом, 3,4-диметил-5-изоксазолилом, 4-хлор-3-метил-5-изоксазолилом или 4-хлор-5-метил-3-изоксазолилом; W является-NH-, =NСO2R16, или -СН 2-, когда R9 - это гидроксил; R7, R8 и R10 являются метилом; и R9 выбран из группы, содержащей замещенный и незамещенный алкил, гидроксил, замещенный и незамещенный алкокси, OC(O)R16, OCO2R16,NR12R16 и S(O)nR16, где n принимает значения от 0 до 2; предпочтительно алкоксикарбонилалкил,карбоксиалкил, диалкиламиноалкил, алкилсульфониламино и аминосульфонил. В некоторых из этих вариантов R9 - это метокси, метоксикарбонилметокси, 2-(2-метоксиэтокси)этоксиацетокси, 2-гидроксиэтокси, N,Nдиметилтиокарбонилокси,N,N-диметилтиокарбонилоксиметил, диметиламино, пирролидинил, ацетокси, гидроксил, карбоксил, цианометил, ацетоксиметил, гидроксиметил, карбоксилметил,метансульфониламино,N,Nдиметиламинометил, SO2NH2 или метоксикарбонилметил. В более предпочтительных вариантах выполнения R не содержит цианогруппы и представляет собой, например, следующие радикалы: метокси, метоксикарбонилметокси, 2-(2 метоксиэтокси)этоксиацетокси,2-гидроксиэтокси, N,N-диметилтиокарбонилокси, N,Nдиметилтиокарбонилоксиметил, диметиламино,пирролидинил, ацетоксиметил, метоксикарбонилметил, гидрокси или ацетокси. Среди соединений с формулой IIN-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-S)-1 фенил-1-этиламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид. Наиболее предпочтительными соединениями формулы II являютсяN-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3 ацетокси-2,4,6-триметилфениламинокарбонил) тиофен-3-сульфонамид. В другом варианте выполнения сульфонамиды имеют формулу III или являются соответствующими тиофен-2 сульфонамидами, как описано выше,где Ar1 является замещенной или незамещенной моноциклической или полициклической, предпочтительно моноциклической или конденсированной бициклической арильной группой с одним или более заместителями, выбранными из следующих: Н, NH2, галоид, псевдогалоид, алкил, алкилкарбонил, формил, ароматическая или гетероароматическая группа, алкоксиалкил, ал 004146 46 киламино, алкилтио, арилкарбонил, арилокси,ариламино, арилтио, галогеноалкил, галогеноарил, карбонил, в которых арильная и алкильная части незамещены или замещены на какуюнибудь группу из описанных выше, а линейные или разветвленные цепи содержат от 1 до 10-12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 5 или 6 атомов углерода. Преимущественные заместители - это Н, NН 2, галоид, СН 3, СН 3 О или другая ароматическая группа. В частности, Ar1 - это пяти- или шестичленный незамещенный или замещенный ароматический или гетероароматический цикл или конденсированный бицеклический незамещенный или замещенный ароматический или гетероароматический цикл, предпочтительно 3- или 5-изоксазолил, бензо-2,1,3 тиадиазол-5-ил, 2-пиразинил или бензо-2,1,3 оксодиазол-5-ил;X является -S, О или NR11; каждый G и R, которые выбраны среди R15R , как описано выше, предпочтительно независимо выбраны среди групп низший алкил, CN,-(СН 2)хС(О)(СН 2)х, -(СН 2)x, (СН 2)хN-низший алкил, -(CH2)xC(O)NH2, D-, L- или рацемическая аминокислота, первичный или вторичный амид,О-гликозид, гексоза или рибоза, -S(O)2NH2, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонал, ацетоксиалкил, -(СН 2)xСООН; -(СН 2)xСООН-, СО 2-низший алкил, CN, гетероарил, -СОС(О)(СН 2)xСН 3,-(CH2)xN(CH3)2, сульфонилхлорид, S(O)2NHR50,алкиларил,алкилгетероарил,C(O)NHR50,50W - это =С(галоген)2, =N(H), -(СН)x-,=N(низший алкил), -С(О)-, =С(низший алкил)2 и х принимает значение от 0 до 3. В частности, в данных вариантах выполнения представляют интерес соединения, где R, G и R' выбраны таким образом, что аминокислоты- это L-Asp или L-Glu; гексоза - это D-манноза,гетероарил - это триазолил и X - это S. Также представляют интерес соединения, в которых W является =СН 2, =NH, =NCH3, =NCH2CH3,=С(СН 3)2 или CF3; и где G - это -СН 3, -CN,-СОСН 3, -СН 2 СН 3, -(СН 2)xСО 2 Н. Среди данных соединений находятся следующие:N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3 метоксикарбонил-2,4,6-триметилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид. В другом варианте выполнения сульфонамиды имеют формулу IV или являются соответствующими тиофен-2 сульфонамидами, как описано выше,Ar1 определен выше, исключая случаи, когда R6 является Н, тогда Ar1 не является 4-хлор 3-метил-5-изоксазолилом,4-хлор-5-метил-3 изоксазолилом или 3,4-диметил-5-изоксазолилом. Когда R6 - это H, Ar' предпочтительно является бензо-2,1,3-оксадиазол-5-илом или 2 метокси-3-пиразинилом; и R6 - это Н, или замещенный или незамещенный алкил или арил,предпочтительно Н или замещенный или незамещенный низший алкил, более предпочтительно метил или карбоксиметил. В других вариантах выполнения формулы(IV), когда R6 - это Н, Ar1 предпочтительно является бензо-2,1,3-оксадиазол-5-илом или 2 метокси-3-пиразинилом и R6 - это Н, или замещенный или незамещенный алкил или арил,предпочтительно Н или замещенный или незамещеный низший алкил, более предпочтительно метил или карбоксиметил. Таким образом, предпочтительными соединениями формулы IV являютсяN-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3 карбоксил-2-(2-метил-4,5-метилендиоксифенил) пропаноил)тиофен-3-сульфонамид. В другом варианте выполнения сульфонамиды имеют формулу V 50 гетероцикл, аралкил, аралкокси, циклоалкил,циклоалкенил или циклоалкинил; R12 выбран среди следующих заместителей: водород, алкил,алкенил, алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл,аралкил, аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил,циклоалкинил, C(O)R17 и S(O)nR17, где n изменяется от 0 до 2; Rl7 - это водород, алкил, алкенил,алкинил, арил, алкиларил, гетероцикл, аралкил,аралкокси, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил; каждый из радикалов R12, R15 и R16 могут быть в дальнейшем замещены на какуюнибудь из групп, содержащихся в Z; R20 является предпочтительно CONH2, СООН или фенилом. Предпочтительными вариантами выполнения соединений с формулой V являются те, в которыхAr1 является 4-хлор-3-метил-5 изоксазолилом; W является NH; R20 является СОNН 2, СООН или фенилом. Также представляют интерес фармацевтически пригодные производные, включая соли,эфиры, кислоты и основания, сольваты, гидраты и пролекарства сульфонамидов. Предпочтительными являются фармацевтическипригодные соли, особенно соли щелочных металлов, более предпочтительно натриевые соли. Особенно преимущественными производными являются соли соединений, описанных здесь, в которых W является алкиленом, более предпочтительно СН 2. Что касается этих производных, предпочтительными являются соли натрия, предпочтительно гидрофосфат натрия или соли натрия, более предпочтительно соли натрия. Во всех случаях предпочтительные заместители также могут быть определены по табл. 1,в которую помещены характерные соединения. Преимущественными являются соединения из табл. 1, которые обладают наибольшими активностями, а преимущественными заместителями являются заместители в соединениях с наибольшими активностями (активность при наименьшей концентрации). Таблица 1 Соединение(3-цианометил-2,4,6-триметилбензиламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамидрезультаты, как правило, усреднялись по данным 25 экспериментов.предварительные результаты или результаты, в которых одно или более значений определено приблизительно опыт выполнен при инкубации при 24 С. Как описано в примерах, инкубация при высокой температуре уменьшает активность от 2 до приблизительно 10 раз по сравнению с активностью при 4 С.данные отсутствуют или измерены как % ингибирования 100 мкМоль Понятно, что группы 4-бром или 4-хлор могут быть заменены на другие 4-галоген заместители или другие подходящие заместители для R1, такие как алкил. Среди предпочтительных соединений находятся следующие:N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(2 фенил-4,6-диметилфениламинокарбонил) тиофен-3-сульфонамид,N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3 циано-2,4,6-триметилфениламинокарбонил) тиофен-3-сульфонамид,N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2-(3 сульфамоил-2,4,6-триметилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид,N-(4-хлор-5-метил-3-изоксазолил)-2-(3 цианометил-2,4,6-триметилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид,N-(4-хлор-5-метил-3-изоксазолил)-2-(3 ацетоксиметил-2,4,6-триметилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид,N-(4-хлор-5-метил-3-изоксазолил)-2-(3 гидроксиметил-2,4,6-триметилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид,N-(триметилфениламинокарбонил)тиофен 3-сульфонамид,N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(3 цианометил-2,4,6-триметилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид,N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(3 ацетоксиметил-2,4,6-триметилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид,N-(3,4-диметил-5-изоксазолил)-2-(3 гидроксиметил-2,4,6-триметилфениламинокарбонил)тиофен-3-сульфонамид,N-(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)-2(пентаметилфениламинокарбонил)тиофен-3 сульфонамид. В табл. 2 представлены период полужизни при оральном введении, биопригодность и активность in vivo выбранных характерных соединений. Активность in vivo была измерена для модели повышенного давления в легочных сосудах, и она является критерием активности определенной дозы соединений. Как показано в табл. 2, предложенные здесь соединения проявляют улучшенные показатели периода полужизни при оральном введении, биопригодность и/или активность in vivo, по сравнению с соединениями, предлагаемыми ранее (см., например,международную заявку РСТWO 96/31492).