Оксазепины в качестве модуляторов ионных каналов

ОКСАЗЕПИНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ИОННЫХ КАНАЛОВ Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами натриевых каналов, а также к их применению для лечения различных болезненных состояний, включая сердечно-сосудистые заболевания и диабет. Согласно конкретным вариантам реализации структура соединений представлена формулой IB где R1, R5 и R6 такие, как описано в формуле изобретения. Также предложены способ лечения с применением указанных соединений, фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения, и применение указанных соединений. Заявка на настоящее изобретение испрашивает приоритет согласно Главе 35 Свода законов США, 119(е) на основании предварительной заявки США 61/503980, поданной 1 июля 2011 г., содержание которой включено в настоящий документ по всей полноте посредством ссылки. Область техники Настоящее изобретение относится к новым соединениям и их применению для лечения различных болезненных состояний, включая сердечно-сосудистые заболевания и диабет. Изобретение также относится к способам получения указанных соединений и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. Уровень техники Поздний натриевый ток (INaL) является долговременной составляющей быстрого тока Na+ в кардиомиоцитах и нейронах. Многие распространенные неврологические состояния и болезненные состояния сердца связаны с аномальным повышением (INaL), которое вносит вклад в патогенез как электрической, так и сократительной дисфункции у млекопитающих. См., например, Pathophysiology and Pharmacology of the Cardiac "Late Sodium Current", Pharmacology and Therapeutics 119 (2008) 326-339. Соответственно, соединения, которые селективно ингибируют (INaL) у млекопитающих, подходят для лечения подобных болезненных состояний. Одним из примеров селективного ингибитора (INaL) является RANEXA -соединение, одобренное Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарств США (FDA) для лечения хронической стабильной стенокардии. Также было показано, что RANEXA подходит для лечения различных сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемически-реперфузионное повреждение, аритмию и нестабильную стенокардию, а также для лечения диабета. Было бы желательным обеспечить новые соединения, селективно ингибирующие (INaL) у млекопитающих. Краткое описание изобретения Соответственно, в типичных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены новые соединения, которые функционируют как блокаторы поздних натриевых каналов. Согласно одному из вариантов реализации в изобретении предложены соединения формулы IBR5 представляет собой водород или C1-6-алкил;R6 представляет собой C1-6-алкил, С 3-20-циклоалкил, С 6-20-арил, гетероарил, содержащий от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце, или гетероциклил, содержащий от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, в кольце;, где указанные C1-6-алкил, гетероарил или гетероциклил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6-алкила, С 3-20-циклоалкила, С 6-20-арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце, -C(O)-R20, -C(O)-OR20 и -O-R20, где указанные C1-6-алкил или гетероарил необязательно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6-алкила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце, где указанный C1-6-алкил необязательно дополнительно замещен тремя галогенами; илиR5 и R6 совместно с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил, содержащий от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, в кольце; где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6-алкила, С 3-20-циклоалкила,гетероциклила, содержащего от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота,серы, фосфора и/или кислорода, в кольце, С 6-20-арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце,оксо, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R20, -N(R20)-C(O)-OR20 и -C(O)-OR20, где указанный гетероциклил необязательно замещен оксо;R20 и R22 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6-алкила,С 6-20-арила и гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце; где указанные C1-6-алкил и С 6-20-арил необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, галогена,С 6-20-арила и гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце; или их фармацевтически приемлемые соли,стереоизомеры или смеси стереоизомеров. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ применения соединений формулыIB, описанных в настоящем документе, для лечения заболевания или состояния, которое поддается лечению блокатором позднего натриевого канала, у млекопитающего. Такие заболевания включают сердечно-сосудистые заболевания, такие как предсердная и желудочковая аритмия, сердечная недостаточность(вариантная стенокардия), стабильная и нестабильная стенокардия, стенокардия, вызванная физическими нагрузками, застойное заболевание сердца, ишемия, рецидивирующая ишемия, реперфузионное повреждение, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, заболевание периферических артерий и перемежающаяся хромота. Такие заболевания могут также включать диабет и состояния, связанные с диабетом,например периферическую диабетическую нейропатию. Такие заболевания могут также включать состояния, влияющие на нервно-мышечную систему, приводящие к боли, конвульсиям или параличу. Следовательно, полагают, что соединения согласно изобретению и их фармацевтически приемлемая соль,сложный эфир, стереоизомер, смесь стереоизомером и/или таутомерные формы можно применять в качестве лекарственных средств для лечения указанных выше заболеваний. Согласно конкретным вариантам реализации в изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению (например, соединение формулы IB), и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель. Согласно конкретным вариантам реализации соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер. Настоящие изобретения описаны в настоящем документе. Кроме того, в настоящем документе также описаны конкретные варианты реализации изобретения. Подробное описание изобретения 1. Определения и общие параметры. В настоящем описании представленные следующие слова и фразы в целом имеют значения, приведенные ниже, за исключением тех случаев, когда контекст, в котором их используют, указывает на иное. Термин "алкил" относится к монорадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от 1 до 20 атомов углерода, или от 1 до 15 атомов углерода, или от 1 до 10 атомов углерода, или от 1 до 8 атомов углерода, или от 1 до 6 атомов углерода, или от 1 до 4 атомов углерода. Указанный термин представлен группами, такими как метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил, т-бутил, н-гексил, н-децил, тетрадецил и т.п. Термин "гидрокси" или "гидроксил" относится к группе -ОН. Термин "циклоалкил" относится к циклическим алкильным группам, содержащим от 3 до 20 атомов углерода или от 3 до 10 атомов углерода, содержащих одно циклическое кольцо или множество конденсированных колец. Указанные циклоалкильные группы включают, в качестве примера, структуры с одним кольцом, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и т.п., или структуры с несколькими кольцами, такие как адамантанил и бицикло[2.2.1]гептан, или циклические алкильные группы, которые конденсированы с арильной группой, например инданил, и т.п., при условии, что место присоединения находится при циклической алкильной группе. Термин "арил" относится к ароматической карбоциклической группе, содержащей от 6 до 20 атомов углерода, содержащей одно кольцо (например, фенил) или множество колец (например, бифенил) или множество конденсированных колец (например, нафтил, флуоренил и антрил). Согласно некоторым вариантам реализации арилы включают фенил, флуоренил, нафтил, антрил и т.п. Термин "гетероциклил", "гетероцикл" или "гетероциклический" относится к монорадикальной насыщенной группе, содержащей одно кольцо или множество конденсированных колец, содержащей от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 10 гетероатомов, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода в кольце. Согласно некоторым вариантам реализации указанная"гетероциклильная", "гетероциклическая" группа или группа "гетероцикла" связана с остатком молекулы через один или более гетероатомов в кольце. Термин "гетероарил" относится к группе, содержащей одно кольцо или множество колец, содержащих от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце. Термин "гетероарил" охватывает термины "ароматический гетероарил" и"частично насыщенный гетероарил". Термин "ароматический гетероарил" относится к гетероарилу, в котором по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, не считая место присоединения. Примеры ароматических гетероарилов включают пиррол, тиофен, пиридин, хинолин, птеридин. Термин "амино" относится к группе -NH2. Термин "оксо" относится к группе =O. Термин "карбокси" относится к группе -С(О)-ОН. Термин "галоген" или "гало" относится к фтору, брому, хлору и йоду."Необязательный" или "необязательно" означает, что описываемое далее событие или условие может происходить или может не происходить, и что описание включает случаи, когда указанное событие или условие происходит, и случаи, когда событие или условие не происходит."Замещенная" группа включает варианты реализации, в которых монорадикальный заместитель связан с единственным атомом замещенной группы (например, с образованием "ветви"), а также включает варианты реализации, в которых заместитель может представлять собой бирадикальную мостиковую группу, связанную с двумя соседними атомами замещенной группы, образуя, таким образом, конденсированное с замещаемой группой кольцо. Если данная группа (фрагмент), описанная в настоящем описании, присоединена ко второй группе,а место присоединения не уточнено, данная группа может быть присоединена в любом доступном месте данной группы к любому доступному месту второй группы. Например, "низший алкилзамещенный фенил", если места присоединения не уточнены, может иметь любое доступное место присоединения низшей алкильной группы к любому доступному месту фенильной группы. В этом смысле "доступное место" представляет собой место в группе, в котором атом водорода группы может быть заменен на заместитель. Следует понимать, что во всех группах заместителей, определенных выше, полимеры, полученные при определении заместителей дополнительными заместителями на них самих (например, замещенный арил, содержащий группу замещенного арила в качестве заместителя, которая сама замещена замещенной арильной группой и т.д.), не включены в объем настоящего описания. Также не включено бесконечное количество заместителей, как когда указанные заместители одинаковые, так и когда различные. В таких случаях, максимальное количество таких заместителей составляет три. Таким образом, каждое из указанных выше определений ограничено, к примеру, тем, что замещенные арильные группы ограничены до -замещенный арил-(замещенный арил)-замещенный арил. Полагают, что соединение формулы IB охватывает соединения согласно изобретению и фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры, смесь стереоизомеров или таутомеры таких соединений. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более центров асимметрии и могут быть получены в виде рацемической смеси или индивидуальных энантиомеров или диастереоизомеров. Количество стереоизомеров, присутствующих у любого данного соединения данной формулы, зависит от количества присутствующих центров асимметрии (для n центров асимметрии возможны 2n стереоизомеров). Индивидуальные стереоизомеры можно получать путем разделения рацемической или нерацемической смеси промежуточного соединения на некоторой подходящей стадии синтеза или путем разделения соединения при помощи традиционных способов. В объем настоящего изобретения включены индивидуальные стереоизомеры (включая индивидуальные энантиомеры и диастереоизомеры), а также рацемические и нерацемические смеси стереоизомеров, все из которых обозначены структурами, представленными в настоящем описании, если прямо не указано иное."Изомеры" представляют собой различные соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу. Изомеры включают стереоизомеры, энантиомеры и диастереомеры."Стереоизомеры" представляют собой изомеры, которые различаются исключительно расположением атомов в пространстве. Абсолютная стереохимия определяется согласно R/S-системе Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение представляет собой чистый энантиомер, то стереохимия каждого хирального атома углерода может быть определена как R или S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, обозначают (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающего), в котором они вращают плоскость поляризованного света на длине волны D-линии натрия. Некоторые соединения существуют в виде таутомерных изомеров. Таутомерные изомеры находятся в равновесии друг с другом. Например, амидсодержащие соединения могут существовать в равновесии с таутомерами имидокислоты. Независимо от того, какой таутомер показан, и независимо от природы равновесия между таутомерами, специалисту в данной области будет понятно, что соединения содержат как амидные таутомеры, так и таутомеры имидокислоты. Таким образом, полагают, что амидсодержащие соединения включают их таутомеры имидокислоты. Также полагают, что соединения, содержащие таутомеры имидокислоты, включают их амидные таутомеры. Неограничивающие примеры указанных таутомеров приведены ниже: Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству, достаточному для эффективного лечения, как определенно далее, при введении млекопитающему, нуждающемуся в подобном лечении. Терапевтически эффективное количество изменяется в зависимости от субъекта и болезненного состояния, требующего лечения, веса и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, способа введения и т.п., и может быть легко определено специалистом в данной области. Термин "полиморф" относится к различным кристаллическим структурам одного кристаллического соединения. Различия между полиморфами могут возникать из-за различий в упаковке кристаллов (полиморфизм упаковки) или различий в упаковке различных конформационных изомеров одной молекулы(конформационный полиморфизм). Термин "сольват" относится к комплексу, сформированному путем объединения соединения формулы IB и растворителя. Термин "гидрат" относится к комплексу, сформированному путем объединения соединения формулы IB и воды. Термин "пролекарство" относится к соединениям формулы IB, включающим химические группы,которые in vivo могут быть преобразованы и/или отделены от остатка молекулы с получением активного лекарственного средства, фармацевтически приемлемой соли указанного лекарственного средства или его биологически активного метаболита. Любые формулы или структуры, представленные в настоящем описании, включая соединения формулы IB, также представляют собой немеченые формы, а также изотопно меченые формы соединений. Изотопно меченые соединения имеют структуры, обозначенные формулами, представленными в настоящем описании, с тем исключением, что один или более атомов заменены на атом, имеющий выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут входить в состав соединений согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора,фтора и хлора, такими как, без ограничения, 2 Н (дейтерий, D), 3 Н (тритий), 11C, 13 С, 14 С, 15N, 18F, 31P, 32P,35S, 36Cl и 125I. Различные изотопно меченые соединения согласно настоящему изобретению, например соединения, в состав которых входят радиоактивные изотопы, такие как 3 Н, 13 С и 14 С, включены в настоящее изобретение. Указанные изотопно меченые соединения могут подходить для метаболических исследований, исследований кинетики реакций, детектирования или визуализации, например позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии(ОФЭКТ), включая исследования распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или для радиационного лечения пациентов. Изобретение также включает соединения формулы IB, где от 1 до n атомов водорода, присоединенных к атому углерода, заменены дейтерием, где n представляет собой число атомов водорода в молекуле. Такие соединения проявляют повышенную устойчивость к метаболизму и, таким образом, подходят для увеличения периода полувыведения любого соединения формулы IB при введении млекопитающему. См., например, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984). Такие соединения синтезируют с помощью способов, хорошо известных в данной области техники, например путем применения исходных материалов, в которых один или более атомов водорода были заменены атомами дейтерия. Меченые дейтерием или замещенные терапевтические соединения согласно настоящему изобретению могут иметь улучшенные свойства DPMK (лекарственный метаболизм и фармакокинетика), связанные с распределением, метаболизмом и выведением (ADME). Замещение более тяжелыми изотопами,такими как дейтерий, может приводить к определенным терапевтическим преимуществам, возникающим в результате метаболической стабильности, например увеличенному периоду полувыведения in vivo,понижению требуемой дозы и/или улучшению терапевтического индекса. Меченое 18F соединение может подходить для исследований ПЭТ или ОФЭКТ. Изотопно меченые соединения согласно настоящему изобретению и их пролекарства можно, в целом, получать при помощи способов, описанных на схемах или в примерах и примерах получения, представленных далее, путем замены не меченого изотопами реагента на легкодоступный изотопно меченый реагент. Следует понимать, что дейтерий в данном контексте рассматривают в качестве заместителя соединения формулы IB. Концентрацию указанного более тяжелого изотопа, в частности дейтерия, можно определять при помощи фактора изотопного обогащения. Понимают, что в соединениях согласно настоящему изобрете-6 025095 нию любой атом, не обозначенный в виде конкретного изотопа, представляет собой любой стабильный изотоп указанного атома. Если не указано иное, в том случае, когда элемент обозначен конкретно как"Н" или "водород", понимают, что данный элемент включает водород в его природном изотопном составе. Соответственно, понимают, что в соединениях согласно настоящему изобретению любой атом, прямо обозначенный как дейтерий (D), представляет собой дейтерий. Термин "лечение" или "лечащий" означает введение соединения согласно изобретению непосредственно или по прямому указанию компетентного лица, осуществляющего уход или лечение, млекопитающему, имеющему заболевание для целей, включающих: (i) предотвращение заболевания, приводящее к отсутствию развития клинических симптомов заболевания; (ii) подавление заболевания, которое представляет собой прекращения развития клинических симптомов; и/или (iii) ослабление заболевания, которое приводит к регрессированию клинических симптомов. Во многих случаях соединения согласно настоящему изобретению способны образовывать соли кислот и/или оснований вследствие присутствия амино и/или карбоксильных групп или групп, аналогичных указанным. Термин "фармацевтически приемлемая соль" данного соединения относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства данного соединения и не являются биологически или любым иным образом нежелательными. Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований можно получать из неорганических и органических оснований. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, исключительно в качестве примера, натриевые, калиевые, литиевые, аммонийные, кальциевые и магниевые соли. Соли,полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, таких как алкиламины, диалкиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, ди(замещенный алкил)амины, три(замещенный алкил)амины, алкениламины, диалкениламины,триалкениламины, замещенные алкениламины, ди(замещенный алкенил)амины, три(замещенный алкенил)амины, циклоалкиламины, ди(циклоалкил)амины, три(циклоалкил)амины, замещенные циклоалкиламины, дизамещенные циклоалкиламины, тризамещенные циклоалкиламины, циклоалкениламины,ди(циклоалкенил)амины, три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины, дизамещенные циклоалкениламины, тризамещенные циклоалкениламины, ариламины, диариламины, триариламины,гетероариламины, дигетероариламины, тригетероариламины, гетероциклические амины, дигетероциклические амины, тригетероциклические амины, смешанные ди- и триамины, в которых по меньшей мере два заместителя амина являются различными и выбраны из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклила и т.п. Также включены амины, в которых два или три заместителя совместно с атомом азота аминогруппы образуют гетероциклическую или гетероарильную группу. Амины имеют общую структуру N(R30)(R31)(R32), где монозамещенные амины содержат два из трех заместителей на азоте (R30, R31 и R32) в форме водорода, дизамещенные амины содержат один из трех заместителей на атоме азота (R30, R31 и R32) в форме водорода, а тризамещенные амины не содержат ни одного из трех заместителей на атоме азота (R30, R31 и R32) в форме водорода. R30, R31 иR32 выбраны из различных заместителей, таких как водород, необязательно замещенный алкил, арил,гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил и т.п. Указанные выше амины относятся к соединениям, в которых один, два или три заместителя на атоме азота такие, как указано в названии. Например, термин "циклоалкениламин" относится к циклоалкенил-NH2, где "циклоалкенил" определен в настоящем описании. Термин "дигетероариламин" относится к NH(гетероарилу)2, где "гетероарил" определен в настоящем описании, и т.п. Конкретные примеры подходящих аминов включают, исключительно в качестве примеров, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин,2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин,бетаин, этилендиамин, глюкозамин, N-алкилглутамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин,морфолин, N-этилпиперидин и т.п. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот можно получать из неорганических и органических кислот. Соли, полученные из неорганических кислот, включают соли хлороводородной кислоты, бромоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и т.п. Соли,полученные из органических кислот, включают соли уксусной кислоты, пропановой кислоты, гликолевой кислоты, виноградной кислоты, оксалиловой кислоты, яблочной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, коричной кислоты, миндальной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, птолуолсульфокислоты, салициловой кислоты и т.д. Используемый в настоящем описании "фармацевтически приемлемый носитель" или "фармацевтически приемлемый наполнитель" включает все возможные растворители, дисперсионные среды, покрытия, противобактериальные и противогрибковые агенты, изотонические агенты и агенты для задержки всасывания и т.п. Применение подобной среды и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области. За исключением тех случаев, когда традиционная среда или агент явля-7 025095 ются несовместимыми с активным ингредиентом, предполагается применение указанной среды или агента в терапевтических композициях. Вспомогательные активные ингредиенты также могут входить в состав композиций."Коронарные заболевания" или "сердечно-сосудистые заболевания" относятся к заболеваниям сердечно-сосудистой системы, обусловленным любым одним или более чем одним из, например, сердечной недостаточности (включающей конгестивную сердечную недостаточность, диастолическую сердечную недостаточность и систолическую сердечную недостаточность), острой сердечной недостаточности,ишемии, рецидивирующей ишемии, инфаркта миокарда, аритмий, стенокардии (включающей стенокардию, вызванную физическими нагрузками, вариантную стенокардию, стабильную стенокардию, нестабильную стенокардию), острого коронарного синдрома, диабета и перемежающейся хромоты."Заболевание периферических артерий", или ЗПА, является типом окклюзивной болезни периферических сосудов (БПС). ЗПА действует на артерии, расположенные вне сердца и мозга. Наиболее распространенным симптомом ЗПА является болезненное сжатие тазобедренных суставов, бедренных костей или икроножных мышц при ходьбе, подъеме по лестницам или физических нагрузках. Боль называют перемежающейся хромотой. Перечисляемые симптомы перемежающейся хромоты включают ЗПА и БПС. Аритмия относится к любому аномальному сердечному ритму. Брадикардия относится к аномально медленному сердечному ритму, при этом тахикардия относится к аномально быстрому сердечному ритму. Используемое в настоящем описании лечение аритмии включает лечение наджелудочковой тахикардии, такой как мерцательная аритмия, трепетание предсердий, атриовентрикулярная узловая реципрокная тахикардия, предсердная тахикардия и желудочковые тахикардии (ЖТ), включающие идиопатическую желудочковую тахикардию, мерцание желудочков, синдром преждевременного возбуждения и желудочковую тахикардию типа "пируэт" (TdP, англ. Torsade de Pointes). 2. Номенклатура. Названия соединений согласно настоящему изобретению получены при помощи программного обеспечения ACD/Name для составления названий химических соединений (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto). Другие соединения или радикалы могут быть названы общими названиями или систематическими или несистематическими названиями. Пример названия и порядка атомов в соединениях согласно настоящему изобретению приведен для типового соединения формулы I которое называется 10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин. 3. Соединения. Соответственно, согласно типичным вариантам реализации настоящего изобретения предложены новые соединения, которые действуют в качестве блокаторов поздних натриевых каналов. Согласно одному из вариантов реализации в изобретении предложены соединения формулы IBC1-6-алкил замещен тремя галогенами; R5 представляет собой водород или C1-6-алкил;R6 представляет собой C1-6-алкил, С 3-20-циклоалкил, С 6-20-арил, гетероарил, содержащий от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце, или гетероциклил, содержащий от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, в кольце, где указанные C1-6-алкил, гетероарил или гетероциклил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6-алкила, С 3-20-циклоалкила, С 6-20-арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце, -C(O)-R20, -C(O)-OR20 и -O-R20, где указанные C1-6-алкил или гетероарил необязательно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6-алкила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце; и указанныйC1-6-алкил необязательно дополнительно замещен тремя галогенами; илиR5 и R6 совместно с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил, содержащий от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, в кольце, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6-алкила, С 3-20-циклоалкила,гетероциклила, содержащего от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота,серы, фосфора и/или кислорода, в кольце, С 6-20-арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце,оксо, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R20, -N(R20)-C(O)-OR20 и -C(O)-OR20, где указанный гетероциклил необязательно замещен оксо;R20 и R22 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6-алкила,С 6-20-арила и гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце, где указанные C1-6-алкил и С 6-20-арил необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, галогена,С 6-20-арила и гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце; или их фармацевтически приемлемые соли,стереоизомеры или смесь стереоизомеров. Согласно некоторым вариантам реализации R1 представляет собой Согласно некоторым вариантам реализации R5 представляет собой водород или С 1-6-алкил. Согласно некоторым вариантам реализации R5 представляет собой водород или метил. Согласно некоторым вариантам реализации R6 выбран из группы, состоящей из (1-метил-1Hбензо[d]имидазол-2-ил)метила,(1-метил-1 Н-имидазол-2-ил)метила,(1-оксо-1-пиримидин-2 илметил)пирролидин-3-ила, (1-оксо-третбутоксиметил)пирролидин-3-ила, (3-фторпиридин-2-ил)метила,(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метила, 1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ила, 1H-тетразол-5-ила,2-(1H-имидазол-1-ил)этила, 2-(2-хлорфенокси)этила, 2-(пиридин-2-илокси)этила, 2,2,2-трифторэтила,2-феноксиэтила, 6-(трифторметил)пиридин-2-ила, бензил, циклопропила, циклопропилметила, фенила,пиридин-2-ила, пиридин-2-илметила, пиримидин-2-илметила и пирролидин-3-ила. Согласно некоторым вариантам реализации R5 и R6 совместно с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из Согласно некоторым вариантам реализации соединение выбрано из группы, состоящей из или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, смеси стереоизомеров или таутомера. 5. Другие варианты реализации. Согласно некоторым вариантам реализации соединения, предложенные в настоящем изобретении,являются эффективными для лечения состояний, которые, как известно, являются чувствительными к введению блокаторов поздних натриевых каналов, включая, но не ограничиваясь ими, сердечно- 11025095 сосудистые заболевания, такие как предсердные и желудочковые аритмии, включая мерцание предсердий, стенокардию Принцметала (вариантную стенокардию), стабильную стенокардию, нестабильную стенокардию, ишемию и реперфузионное повреждение сердца, почки, печени и мозга, вызванную физическими нагрузками стенокардию, легочную гипертензию, застойное заболевание сердца, включая диастолическую и систолическую сердечную недостаточность, и инфаркт миокарда. Согласно некоторым вариантам реализации соединения, предложенные в настоящем изобретении, которые действуют в качестве блокаторов поздних натриевых каналов, можно применять для лечения заболеваний, воздействующих на нейромышечную систему, приводящих к боли, зуду, пароксизмам или параличу, или для лечения диабета или пониженной чувствительности к инсулину или болезненных состояний, связанных с диабетом, таких как диабетическая периферическая нейропатия. Конкретные соединения согласно настоящему изобретению также могут обладать достаточной активностью для модуляции нейрональных натриевых каналов, т.е. Nav 1.1, 1.2, 1.7 и/или 1.8, и могут обладать соответствующими фармакокинетическими свойствами и, таким образом, они могут быть активными в отношении центральной и/или периферической нервной системы. Следовательно, некоторые соединения согласно настоящему изобретению также могут подходить для лечения эпилепсии или боли, или зуда, или головной боли невропатической природы. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ лечения у млекопитающего болезненного состояния, которое поддается лечению агентом, способным блокировать поздний натриевый канал, причем указанный способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективной дозы соединения формулы IB. Согласно другому варианту реализации указанное болезненное состояние представляет собой сердечно-сосудистое заболевание, выбранное из одного или более из следующих заболеваний: предсердная и желудочковая аритмия, сердечная недостаточность (включая застойную сердечную недостаточность, диастолическую сердечную недостаточность, систолическую сердечную недостаточность, острую сердечную недостаточность), стенокардия Принцметала (вариантная стенокардия), стабильная и нестабильная стенокардия, стенокардия,вызванная физическими нагрузками, застойное заболевание сердца, ишемия, рецидивирующая ишемия,реперфузионное повреждение, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, заболевание периферических артерий, легочная гипертензия и перемежающаяся хромота. Согласно другому варианту реализации указанное болезненное состояние представляет собой диабет или диабетическую периферическую нейропатию. Согласно дополнительному варианту реализации болезненное состояние приводит к одному или более из следующего: нейропатическая боль, эпилепсия,головная боль, конвульсии или паралич. Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения диабета у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективной дозы соединения формулы IB. Сахарный диабет представляет собой заболевание,которое характеризуется гипергликемией; измененным метаболизмом липидов, углеводов и белков; и повышенным риском осложнений от сосудистых заболеваний. Диабет является растущей проблемой общественного здравоохранения, поскольку он связан как с повышением возраста, так и с ожирением. Существуют два основных типа сахарного диабета: 1) Тип I, известный также как инсулинозависимый сахарный диабет (IDDM, англ. insulin dependent diabetes) и 2) Тип II, известный также как инсулиннезависимый или неинсулинозависимый сахарный диабет (NIDDM, англ. non-insulin dependent diabetes). Оба типа сахарного диабета возникают вследствие недостаточных количеств циркулирующего инсулина и/или снижения реакции периферических тканей на инсулин. Диабет I типа возникает вследствие неспособности организма вырабатывать инсулин, гормон, который "разблокирует" клетки тела, что позволяет глюкозе войти и питать их. Осложнения сахарного диабета I типа включают болезнь сердца и инсульт; ретинопатию (заболевание глаз); заболевания почек(нефропатию); нейропатию (повреждение нервов); а также поддержание хорошего состояния кожи, ног и полости рта. Диабет II типа возникает вследствие неспособности организма либо вырабатывать достаточно инсулина, либо неспособности клеток использовать инсулин, который естественным образом вырабатывается в организме. Состояние, при котором организм не может оптимально использовать инсулин, называется инсулинорезистентностью. Диабет II типа часто сопровождается высоким артериальным давлением, что может способствовать болезни сердца. У пациентов с сахарным диабетом II типа, стресс, инфекции и прием лекарств (таких как кортикостероиды) также могут привести к сильно повышенному уровню сахара в крови. Помимо обезвоживания, сильное увеличение сахара в крови у пациентов с диабетомII типа может привести к увеличению осмотического давления крови (гиперосмолярное состояние). Это состояние может привести к коме. Полагали, что ранолазин (RANEXA, селективный ингибитор INaL) может действовать как противодиабетический агент, который вызывает сохранение -клеток и повышает выработку инсулина глюкозо-зависимым образом у диабетических мышей (см. Y. Ning et al. J Pharmacol Exp Ther. 2011, 337(1), 508). Следовательно, полагают, что соединения формулы IB можно использовать в качестве противодиабе- 12025095 тических агентов для лечения диабета. 6. Фармацевтические композиции и введение. Соединения, предложенные согласно настоящему изобретению, как правило, вводят в форме фармацевтических композиций. Следовательно, в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента одно или более описанных соединений или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, носителей, включая инертные твердые разбавители и вещества-наполнители,разбавители, включая стерильный водный раствор и различные органические растворители, усилители проницаемости, вещества, увеличивающие растворимость, и адъюванты. Фармацевтические композиции можно вводить по отдельности или в комбинации с другими терапевтическими агентами. Указанные композиции получают при помощи способов, известных в области фармацевтики (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985); и Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. BankerC.T. Rhodes, Eds.) Фармацевтические композиции можно вводить в виде единственной дозы или нескольких доз при помощи любых приемлемых способов введения агентов, имеющих аналогичную полезность, например описанных в патентах и заявках на патент, включенных посредством ссылок, включая ректальный, буккальный, интраназальный и трансдермальный способы, путем внутриартериальной инъекции, внутривенного, интраперитонеального, парентерального, внутримышечного, подкожного, перорального, местного введения, в виде ингаляции или с применением пропитанного или покрытого устройства, такого как стент, например, или вводимого в артерии цилиндрического полимера. Один из способов введения является парентеральным, в частности в виде инъекции. Формы, в которые можно помещать новые композиции согласно настоящему изобретению для введения путем инъекции, включают водные или масляные суспензии, или эмульсии с кунжутным маслом, кукурузным маслом, хлопковым маслом или арахисовым маслом, а также эликсиры, стерильные растворы в манните,декстрозе, или стерильный водный раствор и аналогичные фармацевтические носители. Водные растворы в солевом растворе также традиционно применяют для инъекций, но они являются менее предпочтительными в рамках настоящего изобретения. Также можно применять этанол, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.п. (также их подходящие смеси), производные циклодекстрина и растительные масла. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, при помощи нанесения покрытия, такой как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и при помощи поверхностно-активных веществ. Профилактику действия микроорганизмов можно проводить с применением противобактериальных или противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и т.п. Стерильные инъецируемые растворы получают путем введения соединения согласно настоящему изобретению в требуемом количестве в подходящий растворитель с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, при необходимости с последующей стерилизацией фильтрованием. В целом,дисперсии получают путем введения различных стерилизованных активных ингредиентов в стерильный носитель, который содержит основную среду дисперсии и другие требуемые ингредиенты, перечисленные выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных инъецируемых растворов предпочтительными способами получения являются вакуумная сушка и лиофильная сушка, которые приводят к получению порошка активного ингредиента и любого дополнительного целевого ингредиента, описанного ранее для раствора, стерилизованного фильтрованием. Предпочтительно для парентерального введения получают стерильные инъецируемые растворы, содержащие терапевтически эффективное количество, например от 0,1 до 700 мг соединения, описанного в настоящем документа. Следует понимать,тем не менее, что количество фактически вводимого соединения, как правило, определяется врачом с учетом важных условий, включающих состояние, требующее лечения, выбранный способ введения, фактически вводимое соединение и его относительная активность, возраст, вес и реакцию индивидуального пациента, тяжесть симптомов у пациента и т.п. Пероральное введение представляет собой другой путь введения соединений согласно настоящему изобретению. Введение можно осуществлять в виде капсул или таблеток с кишечнорастворимой оболочкой и т.п. При получении фармацевтических композиций, которые содержат по меньшей мере одно соединение, описанное в настоящем документе, активный ингредиент, как правило, разбавляют наполнителем, и/или заключают его внутри носителя, который может находиться в форме капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Если наполнитель выступает в качестве разбавителя, он может находиться в форме твердого, полутвердого или жидкого вещества (определенного выше), которое выступает в качестве носителя, вещества-носителя или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут находиться в форме таблеток, пилюль, порошков, пастил, саше, крахмальных капсул, эликсиров,суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в твердом состоянии или в жидкой среде), мазей,содержащих, например не более 10% по массе активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, стерильных инъецируемых растворов и стерильно упакованных порошков. Некоторые примеры подходящих наполнителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит,маннит, крахмал, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакантовую камедь, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, стерильную воду, сироп и метилцеллюлозу. Составы могут дополнительно содержать: смазывающие вещества, такие как тальк,стеарат магния и минеральное масло; увлажнители; эмульгаторы и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители; и ароматизаторы. Композиции согласно настоящему изобретению могут быть получены с обеспечением быстрого,замедленного или отсроченного высвобождения активного ингредиента после введения пациенту при помощи способов, известных в данной области. Системы для доставки лекарственных средств с контролируемым высвобождением для перорального введения включают системы с осмотическими насосами и системы, регулирующие растворение, содержащие покрытые полимерами резервуары или составы с матрицей лекарственное средство-полимер. Примеры систем с управляемым высвобождением представлены в патентах США 3845770; 4326525; 4902514 и 5616345. В другом составе для применения в способах согласно настоящему изобретению применяют устройства для трансдермальной доставки ("пластыри"). Указанные трансдермальные пластыри можно применять для обеспечения непрерывной или дискретной инфузии соединений согласно настоящему изобретению в управляемых количествах. Строение и применение трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических агентов хорошо известны в данной области. См., например, патенты США 5023252, 4992445 и 5001139. Указанные пластыри можно выполнить с возможностью обеспечения непрерывной, пульсирующей доставки фармацевтических агентов или доставки по мере необходимости. Композиции предпочтительно получают в единичной лекарственной форме. Термин "единичные лекарственные формы" относится к физически дискретным частицам, подходящим для применения в единичных дозировках у человека и других млекопитающих, причем каждая частица содержит заданное количество активного вещества, рассчитанное для обеспечения требуемого терапевтического действия,совместно с подходящим фармацевтическим наполнителем (например, к таблеткам, капсулам, ампулам). Соединения, в целом, вводят в фармацевтически эффективном количестве. Предпочтительно в случае перорального введения каждая стандартная доза содержит от 1 мг до 2 г, или, в качестве альтернативы,или от 100 до 500 мг соединения, описанного в настоящем документе, и в случае парентерального введения, предпочтительно от 0,1 до 700 мг, или, в качестве альтернативы, от 0,1 до 100 мг соединения, описанного в настоящем документе. Тем не менее, следует понимать, что количество фактически вводимого соединения, как правило, определяется врачом с учетом важных условий, включающих состояние, требующее лечения, выбранный способ введения, фактически вводимое соединение и его относительную активность, возраст, вес и реакцию индивидуального пациента, тяжесть симптомов у пациента и т.п. Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтически приемлемым наполнителем с образованием твердой предварительной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения согласно настоящему изобретению. Называя эти предварительные композиции гомогенными, понимают, что активный ингредиент диспергирован равномерно в композиции таким образом, что композицию можно легко делить на равные эффективные стандартные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. На таблетки или пилюли согласно настоящему изобретению можно наносить покрытие или они могут быть получены другим образом с получением лекарственной формы, обладающей преимуществом длительного действия, или для защиты от кислой среды желудка. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний и внешний лекарственные компоненты, причем последний находится в форме оболочки первого компонента. Два компонента можно разделять энтеросолюбильным слоем, который служит для противостояния расщеплению в желудке и обеспечивает безопасное прохождение внутреннего компонента в двенадцатиперстную кишку или его отложенное высвобождение. Для указанных энтеросолюбильных слоев или оболочек можно применять ряд веществ, включая ряд полимерных кислот и смеси полимерных кислот с такими веществами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы. Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях, а также порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые наполнители, описанные выше. Предпочтительно композиции вводят путем перорального или назального вдыхания для достижения местного или системного действия. Композиции в предпочтительных фармацевтически приемлемых растворителях можно распылять с применением инертных газов. Распыляемые растворы можно ингалировать непосредственно из распыляющего устройства или распыляющее устройство можно присоединять к маске для ингаляции или аппарату искусственного дыхания с перемежающимся положительным давлением. Композиции в виде растворов, суспензий или порошков можно вводить предпочтительно перорально или назально с применением устройств, которые доставляют состав при помощи соответствующего способа. Комбинированная терапия. Пациенты, которых подвергают лечению путем введения блокаторов поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению, часто имеют заболевания или состояния, на которые благоприятное действие оказывает лечение другими терапевтическими агентами. Указанные заболевания или состояния могут иметь сердечнососудистую природу или могут быть связаны с нарушениями функции легких, ме- 14025095 таболическими нарушениями, желудочно-кишечными нарушениями и т.п. Кроме того, некоторые пациенты с сердечно-сосудистыми проблемами, которых подвергают лечению путем введения блокаторов поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению, имеют состояния, на которые может оказывать благоприятное действие лечение терапевтическими агентами, которые представляют собой антибиотики, анальгетики и/или антидепрессанты и успокоительные средства. Комбинированная терапия с агентами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Заболевания или состояния, связанные с сердечно-сосудистой системой, на которые может оказывать благоприятное действие комбинированное лечение блокаторами поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и другими терапевтическими агентами, включают, но не ограничиваются ими, стенокардию, включая стабильную стенокардию, нестабильную стенокардию (НС), стенокардию,вызванную физическими нагрузками, вариантную стенокардию, аритмию, перемежающуюся хромоту,инфаркт миокарда, включая инфаркт миокарда без повышения ST-сегмента (NSTEMI), легочную гипертензию, включая легочную артериальную гипертензию, сердечную недостаточность, включая застойную(или хроническую) сердечную недостаточность или диастолическую сердечную недостаточность и сердечную недостаточность с сохранением фракции выброса (диастолическая дисфункция), острую сердечную недостаточность или рецидивирующую ишемию. Терапевтические агенты, подходящие для лечения заболеваний или состояний, связанных с сердечно-сосудистой системой, включают лекарственные средства против стенокардии, агенты против сердечной недостаточности, антитромботические агенты, агенты против аритмии, агенты против гипертензии и гиполипидемические средства. Совместное введение блокаторов поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и терапевтических агентов, подходящих для лечения состояний, связанных с сердечно-сосудистой системой, обеспечивает улучшение стандартной терапии, которую получает пациент. Согласно некоторым вариантам реализации указанные блокаторы поздних натриевых каналов согласно изобретению вводят совместно с ранолазином (RANEXA). Средства против стенокардии. Средства против стенокардии включают бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов и нитраты. Бета-блокаторы снижают потребность сердца в кислороде за счет снижения нагрузки, что приводит к понижению сердечного ритма и менее интенсивным сердечным сокращениям. Примеры бета-блокаторов включают ацебутолол (Sectral), атенолол (Tenormin), бетаксолол (Kerlone), бисопролол/гидрохлортиазид (Ziac), бисопролол (Zebeta), картеолол (Cartrol), эсмолол (Brevibloc), лабеталол (Normodyne, Trandate), метопролол (Lopressor, Toprol XL), надолол (Corgard), пропранолол(Inderal), соталол (Betapace) и тимолол (Blocadren). Нитраты расширяют артерии и вены и тем самым увеличивают коронарный кровоток и снижают кровяное давление. Примеры нитратов включают нитроглицерин, нитратные пластыри, изосорбида динитрат и изосорбид-5-мононитрат. Блокаторы кальциевых каналов предотвращают нормальный ток кальция в клетки сердца и кровеносных сосудов, что приводит к релаксации кровеносных сосудов и увеличивает подвод крови и кислорода к сердцу. Примеры блокаторов кальциевых каналов включают амлодипин (Norvase, Lotrel), бепридил (Vascor), дилтиазем (Cardizem, Tiazac), фелодипин (Plendil), нифедипин (Adalat, Procardia), нимодипин (Nimotop), нисолдипин (Sular), верапамил (Calan, Isoptin, Verelan) и никардипин. Агенты против сердечной недостаточности. Агенты, применяемые для лечения сердечной недостаточности, включают диуретики, ингибиторы АСЕ, сосудорасширяющие средства и сердечные гликозиды. Диуретики удаляют избыток жидкостей из тканей и кровотока и, тем самым, облегчают многие симптомы сердечной недостаточности. Примеры диуретиков включают гидрохлортиазид, метолазон (Zaroxolyn), фуросемид (Lasix), буметанид (Bumex), спиронолактон (Aldactone) и эплеренон (Inspra). Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) снижают нагрузку на сердце за счет расширения кровеносных сосудов и снижения сопротивления кровотоку. Примеры ингибиторов АСЕ включают беназеприл (Lotensin), каптоприл (Capoten), эналаприл (Vasotec), фосиноприл(Monopril), лизиноприл (Prinivil, Zestril), моэксиприл (Univasc), периндоприл (Aceon), квинаприл (Accupril), рамиприл (Altace) и трандолаприл (Mavik). Сосудорасширяющие средства снижают давление в кровеносных сосудах за счет их релаксации и расширения. Примеры сосудорасширяющих средств включают гидралазин, диазоксид, празосин, клонидин и метилдопу. Ингибиторы АСЕ, нитраты, активаторы калиевых каналов и блокаторы кальциевых каналов также выступают в качестве сосудорасширяющих средств. Сердечные гликозиды представляют собой соединения, которые увеличивают силу сердечных сокращений. Указанные соединения увеличивают пропускную способность сердца и снижают активность нерегулярных сердцебиений. Примеры сердечных гликозидов включают дигиталис, дигоксин и дигитоксин. Антитромботические средства. Антитромботические средства ингибируют свертываемость крови. Существуют три основных типа антитромботических средств - ингибиторы агрегации тромбоцитов, антикоагулянты и тромболитические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов ингибируют коагуляцию тромбоцитов и тем самым снижают свертываемость крови в артериях. Примеры ингибиторов агрегации тромбоцитов включают ацетилсалициловую кислоту (аспирин), тиклопидин, клопидогрел (Plavix), прасугрел (Effient), дипиридамол,цилостазол, персантина сульфинпиразон, дипиридамол, индометацин и ингибиторы гликопротеинаIIb/IIIa, такие как абциксимаб, тирофибан и эптифибатид (Integrelin). Бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов также обладают действием, ингибирующим агрегацию тромбоцитов. Антикоагулянты предотвращают рост кровяных сгустков и образование новых сгустков. Примеры антикоагулянтов включают бивалирудин (Angiomax), варфарин (Coumadin), нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, данапароид, лепирудин и аргатробан. Тромболитические средства действуют, разрушая существующие сгустки крови. Примеры тромболитических средств включают стрептокиназу, урокиназу и тенектеплазу (TNK) и тканевый активатор плазминогена (t-PA). Агенты против аритмии. Агенты против аритмии применяют для лечения нарушений частоты ударов сердца и сердечного ритма. Примеры агентов против аритмии включают амиодарон, дронедарон, квинидин, прокаинамид,лидокаин и пропафенон. Сердечные гликозиды и бета-блокаторы также применяют в качестве агентов против аритмии. Комбинации с амиодароном и дронедароном являются особенно интересными (См. публикацию заявки на патент США 20100056536 и публикацию заявки на патент США 2011/0183990, которые включены в настоящую заявку по всей полноте). Средства против гипертензии. Средства против гипертензии применяют для лечения гипертензии, состояния, при котором кровяное давление значительно выше нормального. Гипертензию связывают со многими аспектами сердечнососудистых заболеваний, включая конгестивную сердечную недостаточность, атеросклероз и образование тромбов. Примеры средств против гипертензии включают антагонисты альфа-1-адренергических рецепторов, такие как празосин (Minipress), доксазосина мезилат (Cardura), празосина гидрохлорид(Minipress), празосин, политиазид (Minizide) и теразосина гидрохлорид (Hytrin); антагонисты бетаадренергических рецепторов, такие как пропранолол (Inderal), надолол (Corgard), тимолол(Blocadren), метопролол (Lopressor) и пиндолол (Visken); агонисты центрального альфаадренорецептора, такие как клонидина гидрохлорид (Catapres), клонидина гидрохлорид и хлорталидон(Aldomet), метилдопа и хлортиазид (Aldoclor), метилдопа и гидрохлортиазид (Aldoril); комбинированные антагонисты альфа/бета-адренергических рецепторов, такие как лабеталол (Normodyne, Trandate), карведилол (Coreg); блокаторы адренергических нейронов, такие как гуанетидин (Ismelin),резерпин (Serpasil), средства против гипертензии, действующие на центральную нервную систему, такие как клонидин (Catapres), метилдопа (Aldomet), гуанабенц (Wytensin); средства против ангиотензина II; ингибиторы АСЕ, такие как периндоприл (Асеоп), каптоприл (Capoten), эналаприл(Vasotec), лизиноприл (Prinivil, Zestril); антагонисты рецептора ангиотензина II, такие как кандесартан (Atacand), эпросартан (Teveten), ирбесартан (Avapro), лосартан (Cozaar), телмисартан (Micardis), валсартан (Diovan); блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил (Calan, Isoptin),дилтиазем (Cardizem), нифедипин (Adalat, Procardia); диуретики; прямые сосудорасширяющие средства, такие как нитропруссид (Nipride), диазоксид (Hyperstat IV), гидралазин (Apresoline), миноксидил (Loniten), верапамил; и активаторы калиевых каналов, такие как априкалим, бимакалим, кромакалим, эмакалим, никорандил и пинацидил. Гиполипидемические средства. Гиполипидемические средства применяют для снижения количеств холестерина или жирных Сахаров, присутствующих в крови. Примеры гиполипидемических агентов включают безафибрат (Bezalip),ципрофибрат (Modalim) и статины, такие как аторвастатин (Lipitor), флувастатин (Lescol), ловастатин (Mevacor, Altocor), мевастатин, питавастатин (Livalo, Pitava), правастатин (Lipostat), розувастатин (Crestor) и симвастатин (Zocor). Согласно настоящему изобретению пациент с проявлениями острой ишемической болезни сердца часто страдает от вторичных медицинских состояний, таких как одно или более состояние из метаболического нарушения, нарушения функции легких, нарушения периферической сосудистой системы или желудочно-кишечного нарушения. У этих пациентов может возникать благоприятное действие в результате лечения при помощи комбинированной терапии, включающей введение пациенту соединения, описанного в настоящем документе (например, формулы IB) в комбинации по меньшей мере с одним тера- 16025095 певтическим агентом. Комбинированная терапия нарушений функции легких. Нарушение функции легких относится к любому заболеванию или состоянию, связанному с легкими. Примеры нарушений функции легких включают, но не ограничиваются ими, астму, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), бронхит и эмфизему. Примеры терапевтических агентов, применяемых для лечения нарушений функции легких, включают бронхорасширяющие средства, включающие агонисты бета 2 и антихолинергические средства, кортикостероиды и электролитные присадки. Конкретные примеры терапевтических агентов, применяемых для лечения нарушений функции легких, включают эпинефрин, тербуталин (Brethaire, Bricanyl), албутерол (Proventil), салметерол (Serevent, Serevent Diskus), теофиллин, ипратропия бромид(Atrovent), тиотропий (Spiriva), метилпреднизолон (Solu-Medrol, Medrol), магний и калий. Комбинированная терапия метаболических нарушений. Примеры метаболических нарушений включают, но не ограничиваются ими, диабет, включая диабет I типа и II типа, метаболический синдром, дислипидемию, ожирение, непереносимость глюкозы, гипертензию, повышенное содержание холестерина в сыворотке и повышенное содержание триглицеридов. Примеры терапевтических агентов, применяемых для лечения метаболических нарушений, включают средства против гипертензии и гиполипидемические агенты, описанные выше в разделе "Комбинированная терапия агентами для лечения сердечнососудистых заболеваний". Дополнительные терапевтические агенты, применяемые для лечения метаболических нарушений, включают инсулин, сульфонилмочевины, бигуаниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы и миметики инкретина. Комбинированная терапия для лечения нарушений периферических сосудов. Нарушения периферических сосудов представляют собой нарушения, связанные с кровеносными сосудами (артериями и венами), расположенными вне сердца и мозга, включающие, например, заболевание периферических артерий (ЗПА), состояние, которое развивается в том случае, если артерии, которые доставляют кровь во внутренние органы, руки и ноги становятся полностью или частично заблокированными в результате атеросклероза. Комбинированная терапия желудочно-кишечных нарушений. Желудочно-кишечные нарушения относятся к заболеваниям и состояниям, связанным с желудочнокишечным трактом. Примеры желудочно-кишечных нарушений включают гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), воспалительную болезнь кишечника (ВБК), гастроэнтерит, гастрит, язвенную болезнь и панкреатит. Примеры терапевтических агентов, применяемых для лечения желудочно-кишечных нарушений,включают ингибиторы протонной помпы, такие как пантопразол (Ptotonix), лансопразол (Prevacid),эзомепразол (Nexium), омепразол (Prilosec), рабепразол; блокаторы Н 2, такие как циметидин (Tagamet), ранитидин (Zantac), фамотидин (Pepcid), низатидин (Axid); простагландины, такие как мисопростол (Cytotec); сукральфат; и антациды. Комбинированная терапия антибиотиками, анальгетиками, антидепрессантами и успокоительными средствами. Пациенты с острой ишемической болезнью сердца могут иметь состояния, на которые оказывает благоприятное действие введение терапевтического агента или агентов, которые являются антибиотиками, анальгетиками, антидепрессантами и успокоительными средствами, в комбинации соединением,описанным в настоящем документе (например, формулы IB). Антибиотики. Антибиотики представляют собой терапевтические агенты, которые уничтожают микроорганизмы или останавливают их рост, включая как бактерии, так и грибы. Примеры антибиотиков включают Рлактамные антибиотики, включающие пенициллины (амоксициллин), цефалоспорины, такие как цефазолин, цефуроксим, цефадроксил (Duricef), цефалексин (Keflex), цефрадин (Velosef), цефаклор(Suprax), цефподоксима проксетил (Vantin), цефтибутен (Cedax), цефдинир (Omnicef), цефтриаксон (Rocephin), карбапенемы и монобактамы; тетрациклины, такие как тетрациклин; макролидные антибиотики, такие как эритромицин; аминогликозиды, такие как гентамицин, тобрамицин, амикацин; хинолоны, такие как ципрофлоксацин; циклические пептиды, такие как ванкомицин, стрептограмины, полимиксины; линкозамиды, такие как клиндамицин; оксазолидиноны, такие как линезолид; и сульфамидные антибиотики, такие как сульфизоксазол. Анальгетики. Анальгетики представляют собой терапевтические агенты, которые применяют для облегчения боли. Примеры анальгетиков включают опиаты и морфиномиметики, такие как фентанил и морфин; парацетамол; НПВС (нестероидные противовоспалительные средства) и ингибиторы СОХ-2. С учетом способности блокаторов поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению лечить невропатическую боль путем ингибирования натриевых каналов Nav 1.7 и 1.8, комбинации с анальгетиками явля- 17025095 ются объектом особенно пристального рассмотрения. См. публикацию заявки на патент США 20090203707. Антидепрессанты и успокоительные средства. Антидепрессанты и успокоительные средства включают агенты, применяемые для лечения тревожных расстройств, депрессии, а также агенты, применяемые в качестве седативных средств и транквилизаторов. Примеры антидепрессантов и успокоительных средств включают бензодиазепины, такие как диазепам, лоразепам и мидазолам; бензодиазепины; барбитураты; глутетимид; хлораль гидрат; мепробамат; сертралин (Zoloft, Lustral, Apo-Sertral, Asentra, Gladem, Serlift, Stimuloton); эсциталопрам (Lexapro, Cipralex); флуоксетин (Prozac, Sarafem, Fluctin, Fontex, Prodep, Fludep,Lovan); венлафаксин (Effexor XR, Efexor); циталопрам (Celexa, Cipramil, Talohexane); пароксетин (Paxil, Seroxat, Агорах); тразодон (Desyrel); амитриптилин (Elavil); и бупропион(Wellbutrin, Zyban). Соответственно, в одном из аспектов изобретения предложена композиция, содержащая блокаторы поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и по меньшей мере один терапевтический агент. Согласно альтернативному варианту реализации композиция содержит блокаторы поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и по меньшей мере два терапевтических агента. Согласно другим альтернативным вариантам реализации композиция содержит блокаторы поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и по меньшей мере три терапевтических агента,блокаторы поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и по меньшей мере четыре терапевтических агента или блокаторы поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и по меньшей мере пять терапевтических агентов. Способы комбинированной терапии включают совместное введение единичного состава, содержащего блокаторы поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и терапевтический агент или агенты, по существу, одновременное введение более чем одного состава, содержащего блокатор поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и терапевтический агент или агенты, и последовательное введение блокатора поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и терапевтического агента или агентов в любом порядке, при этом предпочтительно существует период времени, в течение которого блокатор поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и терапевтический агент или агенты одновременно оказывают свое терапевтическое действие. 7. Синтез типичных соединений. Соединения согласно настоящему изобретению можно получать при помощи способов, описанных в настоящем документе, и их стандартных модификаций, которые очевидны из представленного описания, а также способов, известных в данной области. Традиционные и хорошо известные способы синтеза можно применять в дополнение к описанным в настоящем документе. Синтез типичных соединений,описанных в настоящем документе, например соединений, имеющих структуры, описываемые Формулой IB, можно проводить согласно описанию представленных далее примеров. Доступные реагенты можно приобретать из коммерческих источников, например в Sigma Aldrich или у других поставщиков химических реактивов Общий синтез. Типичные варианты реализации соединений согласно настоящему изобретению можно синтезировать с применением общих схем реакций, описанных ниже. С учетом представленного описания будет понятно, что общие схемы можно изменять путем замены исходных веществ на другие вещества, имеющие аналогичные структуры, с получением продуктов с соответствующими различиями. Описания синтезов представлены в качестве многочисленных примеров влияния различия исходных веществ на получение соответствующих продуктов. Необходимые исходные вещества, в целом, можно определять путем исследования целевого продукта, для которого определены заместители. Исходные вещества получают из коммерческих источников или синтезируют при помощи опубликованных способов. При синтезе соединений, которые являются вариантами реализации настоящего изобретения, исследование структуры синтезируемого соединения приводит к определению каждого заместителя. Отличительные признаки конечного продукта, в целом, делают очевидными отличительные признаки требуемых исходных веществ в результате простого исследования, которое представлено далее в примерах. Параметры реакций синтеза. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены из легкодоступных исходных веществ с применением, например, следующих общих способов и процедур. Следует понимать, что в случаях, когда даны типичные условия процессов (т.е., температура реакций, время, мольные соотношения реагентов, растворители, давление и т.п.), также могут быть использованы и другие условия процессов, если не указано иное. Оптимальные условия процессов могут различаться в зависимости от конкретных реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области при помощи стандартных способов оптимизации. Кроме того, специалисту в данной области будет понятно, что для предотвращения вступления определенных функциональных групп в нежелательные реакции возможно потребуется использование тра- 18025095 диционных защитных групп. Подходящие защитные группы для различных функциональных групп, а также подходящие условия для установки и снятия защиты с определенных функциональных групп хорошо известны в данной области техники. Например, многочисленные защитные группы описаны в издании Т. У. Грина и Дж. М. Уатса (Т. W. Greene and G. M. Wuts) (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York, а также ссылках на литературу, приведенных в этом издании. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь один или более хиральных центров. Соответственно, если необходимо, подобные соединения могут быть получены или выделены в виде чистых стереоизомеров, т.е. в виде отдельных энантиомеров или диастереомеров или в виде смесей,обогащенных стереоизомерами. Все такие стереоизомеры (и обогащенные смеси) включены в объем настоящего изобретения, если не указано иное. Чистые стереоизомеры (или обогащенные смеси) могут быть получены с использованием, например, оптически активных исходных веществ или стереоселективных реагентов, широко известных в данной области техники. В качестве альтернативы, рацемические смеси таких соединений могут быть отделены при помощи, например, хиральной колоночной хроматографии, хиральных разделяющих агентов и т.п. Исходные вещества для следующих реакций являются широко известными соединениями или могут быть получены при помощи известных способов или их очевидных модификаций. Например, многие исходные вещества доступны из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemical Co. (Милуоки,Висконсин, США), Bachem (Торранс, Калифорния, США), Emka-Chemce или Sigma (Сент-Луис, Миссури, США). Другие исходные вещества могут быть получены при помощи способов, или их очевидных модификаций, описанных в стандартной литературе, такой как "Reagents for Organic Synthesis" Физера и Физера, тома 1-15 (издательство John Wiley, and Sons, 1991), "Chemistry of Carbon Соединения" Родда,тома 1-5, и "Supplementals" (Elsevier Science Publishers, 1989), "Organic Reactions", тома 1-40 (John Wiley,and Sons, 1991), "Advanced Organic Chemistry" Марча, (John Wiley, and Sons, 5 издание, 2001), и "Comprehensive Organic Transformations" Ларока (VCH Publishers Inc., 1989). Термины "растворитель", "инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" относятся к растворителям, инертным в описываемых условиях проведения реакции (включая, например,бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран ("ТГФ"), диметилформамид ("ДМФА"), хлороформ, метиленхлорид (или дихлорметан), диэтиловый эфир, метанол, пиридин и т.п.) Если не указано иное, растворители, применяемые в реакциях согласно настоящему изобретению, являются инертными органическими растворителями, и реакции проводят в атмосфере инертного газа, предпочтительно азота. Термин "q.s." означает добавление количества, достаточного для достижения поставленной задачи,например для доведения раствора до целевого объема (т.е. 100%). Синтез Соединений формулы I. Соединеннее формулы I, как правило, получают с обеспечением в начале молекулярного ядра 1-1 и затем присоединения требуемого заместителя -R1 с использованием подходящих условий сочетания (например, сочетание Судзуки). Указанный процесс показан на схеме 1 ниже для синтеза соединения формулы I. Схема 1 В целом, галогенированное соединение формулы (1), в данном случае бромированное соединение,подвергают реакции с соответствующим замещенным производным бороновой кислоты формулыR1-B(OH)2 или его сложного эфира бороновой кислоты, в инертном растворителе, например водномN,N-диметилформамиде, в присутствии слабого основания, например бикарбоната калия или бикарбоната натрия. Реакцию проводят в присутствии металлического катализатора с соответствующим лигандом,например дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладием (II) при температуре, составляющей примерно 120-170 С в течение примерно от 10 мин до 1 ч или при более низкой температуре, т.е. 90-110 С, в течение 2-5 дней. После, по существу, завершения реакции продукт формулы I выделяют при помощи традиционных способов. Возможный синтез ядра. Согласно конкретным вариантам реализации ядро можно синтезировать до или после присоединения заместителя -R1 (схема 2). Например, указанный альтернативный способ синтеза соединений формулы 2-3 и 2-4 (например, формулы IB) показан на схеме 2. Согласно одному из вариантов реализации соединения формулы 2-2 могут быть обеспечены посредством аминирования соединения формулы 2-1 амином формулы NH2-R4. Указанный фрагмент R2 можно присоединить к соединениям формулы 2-2 в условиях реакции замещения с подходящим реагентом формулы LG-R2 (где LG представляет собой уходящую группу, такую как галоген, гидроксил, алкокси или т.п.) с получением соединения формулы 2-3. Типичные условия реакции замещения включают присутствие основания, такого как карбонат калия, бикарбонат натрия, триэтиламин и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, и необязательно повышенную температуру примерно 100-150 С или микроволновое излучение. Согласно одному из вариантов реализации соединения формулы 2-4 могут быть обеспечены посредством аминирования соединения формулы 2-1 амином формулы NH-(R5R6). Также следует понимать, что присоединение любого заместителя может приводить к получению ряда изомерных продуктов, каждый или все из которых можно выделять и очищать при помощи традиционных способов. Следующие примеры включены, чтобы продемонстрировать предпочтительные варианты реализации изобретения. Специалистам в данной области очевидно, что способы, раскрытые в представленных далее примерах, представляют собой способы, которые, как открыли авторы настоящего изобретения,хорошо действуют при реализации изобретения и, таким образом, могут считаться составляющими предпочтительные варианты реализации изобретения. Тем не менее, специалистам в данной области с учетом настоящего описания должно быть понятно, что в конкретных описываемых вариантах реализации можно проводить многие изменения и достигать похожих или аналогичных результатов в рамках сущности и объема настоящего изобретения. Список сокращений и аббревиатур С - градусов Цельсия; аналит. - аналитический; АТФ - аденозин-5'-трифосфат; АТХ II - токсин морской анемоны;hERG - ген калиевого канала сердца; ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография; ч - час; Гц - герц;IMR-32 - линия клеток нейробластомы человека;q.s. - количество, достаточное для достижения указанной функции; Раствор 7-(4-(трифторметил)фенил)-3,4-дигидробензо[г][1,4]оксазепин-5(2 Н)-она (3,6 г, 11,7 ммоль) и пентахлорида фосфора (2,56 г, 12,3 ммоль) в толуоле (80 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением 5-хлор-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3 дигидробензо[г][1,4]оксазепина и использовали на дальнейших стадиях без дополнительной очистки. Раствор 5-хлор-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксазепина (11,7 ммоль) в 2,2-диметоксиэтанамине (20 мл) нагревали при 100 С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением (Z)-2,2-диметокси-N[-(7-(4-(трифторметил)фенил)-3,4-дигидробензо[f][1,4]оксазепин 5(2 Н)-илиден)этанамин в виде масла. Неочищенное вещество растворяли в толуоле (80 мл) и добавлялиPPTS (6,0 г), и указанную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и солевым раствором и фильтровали через целит. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали до очистки с помощью хроматографии на силикагеле(Rf = 0,15 в 2:1 гексаны/этилацетат) с получением 10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6 дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепина в виде белого твердого вещества (2,3 г, 60% за три стадии). C18H13F3N2OTFA. 331,1 (М+1). 1 Н ЯМР (ДМСО)8,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 2H),7,91 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H),4,65 (m, 4H). 19F ЯМР (ДМСО)-59,21 (s, 3F). Пример 2. 10-(4-(трифторметокси)фенил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин (Соединение I-2) Соединение I-2 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C18H13F3N2O2TFA. 347,1 (М+1). 1 Н ЯМР (ДМСО)8,45 (d, 2,0 Hz,1H), 7,86 (m, 3 Н), 7,76 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,65 (m, 4H). 19 Раствор 7-бром-3,4-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-5(2 Н)-она (2 г, 8,3 ммоль), P2S5 (4,4 г,10,0 ммоль), ацетонитрила (40 мл) и триэтиламина (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Указанную смесь концентрировали и растворяли в дихлорметане до трехкратного промывания водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали до очистки с помощью хроматографии на силикагеле (Rf = 0,35 в 2:1 гексаны/этилацетат) с получением 7-бром-3,4 дигидробензо[f][1,4]оксазепин-5(2 Н)-тиона в виде желтого порошка (1,3 г, 61%). Раствор 7-бром-3,4-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-5(2 Н)-тион (500 мг, 1,94 ммоль), безводный гидразин (0,3 мл) и ТГФ кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный гидразонамид использовали без дополнительной очистки. Раствор 7-бром-5 гидразоно-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,4]оксазепина в муравьиной кислоте кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Указанную смесь концентрировали и подвергали типичным условиям реакции Судзуки с последующей препаративной ВЭЖХ с получением Соединения I-3, C17H12F3N3O. 332,1 (М+1). Пример 4. 3-циклопропил-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[f][1,2,4]триазоло[4,3d][1,4]оксазепин (Соединение I-5) Соединение I-5 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C20H16F3N3O. 372.1 (М+1). Пример 5. 3-метил-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин (Соединение Соединение I-6 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C19H15F3N2O. 345.1 (М+1). Пример 6. 3-(пиримидин-2-ил)-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин Соединение I-7 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C22H15F3N4O. 409.1 (М+1). Пример 7. 3-бензил-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин (Соединение I-11) Соединение I-11 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C25H19F3N2O 421.1 (М+1). Пример 8. 2-хлор-3-метил-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин (Соединение I-14) Соединение I-14 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C19H14ClF3N2O. 379,4 (М+1). Соединение I-15 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C20H15F3N2O. 373,1 (М+1). Пример 10. 3-метил-10-(4-(трифторметокси)фенил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин (Соединение I-17) Соединение I-17 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C19H15F3N2O2. 361,1 (М+1). Пример 11. 3-циклопропил-10-(4-(трифторметокси)фенил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин Соединение II-5 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C21H17F3N2O2. 387,1 (М+1). Пример 12. 2-метил-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин (Соединение Соединение I-19 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C19H15F3N2O. 345,1 (М+1). Пример 13. 2-циклопропил-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[1,2-d][1,4]оксазепин (Соединение I-20) Соединение II-5 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C21H17F3N2O. 371,1 (М+1). Соединение II-1 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C20H19F3N2O2. 377,1 (М+1). Пример 15. Соединение II-2 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C23H19F3N2O. 397,1 (М+1). Пример 16 5-(пирролидин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксазепин (Соединение II3) Соединение II-3 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C20H19F3N2O. 361,1 (М+1). Пример 17. Соединение II-4 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C19H17F3N2O. 347,1 (М+1). Пример 18. Соединение II-5 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C24H21F3N2O. 411,1 (М+1). К безводному раствору ДМФА (3 мл) соединения А (65 мг, 0,20 ммоль) и (S)-N,Nдиметилпирролидин-3-амина (69 мг, 0,60 ммоль) добавляли основание Хунига (0.30 мл, 1.68 ммоль) при перемешивании. Реакционную смесь подвергали микроволновому нагреванию в Biotage при 120 С в течение 20 мин. Полученную смесь фильтровали, концентрировали в вакууме, и подвергали препаративной ВЭЖХ на Gilson, элюируя градиентом ACN в H2O (от 5 до 95%) с получением Соединения II-15 (45 мг,0.11 ммоль, 55%). LCMS m/z 404.2 (М+Н), аналит ВЭЖХ 100% чист. 1 Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-d6)8,72 (s, 2 Н); 7,93 (m, 4 Н); 7,82 (d, J= 8,1 Hz, 2 Н); 7,31 (d, J= 8,2 Hz, 1H); 4,35 (m, 2H); 3,61 - 3,33 (m, 5H); 3,16 (s, 1H); 2,77 (m, 1H); 2,15 (s, 6H); 2,07 (m, 1H); 1,79 (m, 1H). 19F ЯМР (400 МГц; ДМСО-d6)-61,42 Соединение II-7 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. Пример 21. Соединение II-8 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. Пример 22. Соединение II-9 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. MS m/z 416,1, М+Н. Пример 23. трет-бутил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-5-ил)азетидин-3 илкарбамат (Соединение II-12) Соединение II-12 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. Пример 24. Соединение II-50 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. MS m/z 476,1, М+Н). Пример 25. Соединение II-7 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. MS m/z 476,1, М+Н). Пример 26. Соединение II-14 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. MS m/z 401,1, М+Н. Соединение II-16 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. Пример 28. Соединение II-17 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. Пример 29. 1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-5-ил)азетидин-3-амин (Соединение II-18) Соединение II-18 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. Пример 30. 5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробешо[f][1,4]оксазепин (Соединение II-21) Соединение II-21 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. Пример 31. 1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-ол (Соединение II-23) Соединение II-23 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. Соединение II-24 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. MS m/z 461,1, М+Н. Пример 33. 7-(4-(трифторметил)фенил)-N-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-2,3 дигидробешо[f][1,4]оксазепин-5-амин (Соединение II-25) Соединение II-25 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ MS m/z 466,1, М+Н. Пример 34. Соединение II-26 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. MS m/z 375,1, М+Н. Пример 35. 7-(4-(трифторметил)фенил)-N-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидробешо[f][1,4]оксазепин 5-амин (Соединение II-27) Соединение II-27 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. Пример 36. 5-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3 дигидробензо[f][1,4]оксазепин (Соединение II-28)