Лекарственные формы, содержащие основание прасугреля или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, и способы их приготовления

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ОСНОВАНИЕ ПРАСУГРЕЛЯ ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТЫ, И СПОСОБЫ ИХ ПРИГОТОВЛЕНИЯ В изобретении представлена лекарственная форма, содержащая прасугрель или его фармацевтически приемлемые соли в качестве активного фармацевтического агента, отличающаяся тем, что она не содержит лактозу. Также изобретение включает способ приготовления прессованной смеси, содержащей эффективное количество основания прасугреля или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного агента и фармацевтически приемлемые добавки, причем лактозу не используют без использования растворителя, включающий стадии смешивания и прессования гомогенной смеси активного агента и добавок, где средний размер частиц прасугреля или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 0,2 до 150 мкм; и применение указанной лекарственной формы для лечения тромбоза или уменьшения интенсивности симптомов чрезкожной коронарной ангиопластики. Область изобретения Объект изобретения включает фармацевтическую композицию, содержащую прасугрель или его фармацевтически приемлемые соли в качестве активного фармацевтического агента, приготовленную без использования воды и отличающуюся тем, что она не содержит лактозу или маннит. Предшествующий уровень техники Прасугрель (1) представляет собой тиенопиридин следующего поколения, в настоящее время проходящий клинические испытания для лечения тромбоза и/или связанных с ним заболеваний, в том числе в качестве вспомогательного средства для способов чрезкожной коронарной ангиопластики. В ЕР 542411 раскрыты и заявлены тетрагидротиенопиридиновые производные, включающие 2 ацетокси-5-([альфа]-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин (прасугрель). В ЕР 1298132 раскрыта и заявлена соль 2-ацетокси-5-([альфа]-циклопропилкарбонил-2 фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина с соляной кислотой, а в ЕР 1728794 раскрыты соли с малеиновой кислотой. Формы соли с HCl и малеат, как заявлено, обеспечивают неожиданные и неявные улучшения эффективности и профилей стабильности по сравнению с другими солями и также по сравнению с молекулой свободного основания. Длительный контакт соли HCl прасугреля с воздухом и влагой приводит в результате к некоторой деградации, которая в WO 2006135605 решается с использованием блистерных упаковок, непроницаемых для воздуха и влаги и заполняемых в атмосфере инертного газа. В ЕР 1298132 и ЕР 1728794 описан способ изготовления таблеток и капсул с использованием лактозы в качестве разбавителя в количестве от 51 до 62%. В WO 2004098713 раскрыто применение более 90% разбавителя, предпочтительно микрокристаллической целлюлозы. В WO 2008069262 описано применение пленочных оболочек, содержащих один или более чем один основной агент пленочной оболочки, выбранный из поливиниловых спиртов, натриевых карбоксиметилцеллюлоз и пуллуланов для улучшения стабильности прасугреля. В WO 2008072532 раскрыто применение водорастворимых полимеров, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или поливинилпирролидон для улучшения стабильности прасугреля. В WO 2008072534 сообщается о решении проблемы однородности содержимого путем применения маннита или лактозы, которые при проверке в специфических условиях имеют распределение размеров частиц, имеющих диаметр частицы при 90% суммировании 80-300 мкм. Известно, что лактоза обладает способностью взаимодействовать с некоторыми фармацевтически активными агентами, в особенности в присутствии воды, и ускорять их разрушение. Микрокристаллическая целлюлоза химически инертна в отношении прасугреля, но в некоторой степени гигроскопична, что также увеличивает количество влаги и возможность взаимодействий между лактозой и активным агентом. Благодаря своим весьма подходящим свойствам прессуемости лактоза, несомненно, представляет наиболее широко используемый разбавитель, но она все же демонстрирует некоторые нежелательные свойства. Она часто приобретает коричневый цвет в окружающей среде с высокой относительной влажностью (более чем 80%). Кроме того, этот процесс ускоряется под действием тепла и не воспроизводится в отношении конкретного типа лактозы (может относиться к содержанию микропримесей). Когда применяют активные агенты, включающие аминогруппу, тогда в некоторых случаях может происходить реакция Мэйлларда (L.С. Maillard: Compt. Rend. 154,66 (1912, ускоряемая щелочными агентами и приводящая в результате к медицинскому продукту, который приобретает коричневый цвет с уменьшением содержания в нем активного агента. В настоящее время неожиданно обнаружили, что проблема со стабильностью, а также однородностью содержимого может быть решена с использованием сухих технологических способов без использования лактозы или маннита. Описание графических материалов Фиг. 1 демонстрирует порошковую дифракционную рентгенограмму аморфного основания прасугреля. Фиг. 2 демонстрирует спектр FT-IR (инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье) для аморфного основания прасугреля. Фиг. 3 демонстрирует порошковую дифракционную рентгенограмму для основания прасугреля формы II. Фиг. 4 демонстрирует спектр FT-IR для основания прасугреля формы II. Фиг. 5 демонстрирует термограмму DSC (дифференциальной сканирующей калориметрии) для прасугреля HCl, приготовленного в соответствии с примером 78 А. Фиг. 6 демонстрирует термограмму DSC для прасугреля HCl, приготовленного в соответствии с примером 78 В. Фиг. 7 демонстрирует термограмму DSC для прасугреля HCl, приготовленного в соответствии с примером 78 С. Фиг. 8 демонстрирует профиль растворимости для твердой композиции, приготовленной в соответствии с примером 40 В. Фиг. 9 демонстрирует профиль растворимости для твердой композиции, приготовленной в соответствии с примерами 46, 66/1, и референсных таблеток, содержащих 10 мг прасугреля. Фиг. 10 демонстрирует профиль растворимости для твердой композиции, приготовленной в соответствии с примерами 66/1, 66/2, 66/3 и примера для сравнения, содержащих 10 мг прасугреля, и профиль растворимости для прасугреля из композиции примера 46, 66/1 и примера для сравнения, содержащей 10 мг прасугреля, в искусственном желудочном соке. Подробное описание изобретения Задача настоящего изобретения заключается в разработке новой стабильной фармацевтической композиции, содержащей прасугрель или его фармацевтически приемлемые соли в качестве активного фармацевтического агента, способ приготовления которого является простым, эффективным и может быть проведен с использованием стандартных способов приготовления и фармацевтических добавок. Фармацевтическая композиция прасугреля может быть в форме таблеток без оболочки или с оболочкой с быстрым высвобождением активного агента, или "ородиспергируемых таблеток" (ODT), или микротаблеток, или капсул, заполненных гранулятом, или гранул, или микротаблеток, или таблеток с длительным высвобождением. Быстрое высвобождение означает, что по меньшей мере 75% дозы прасугреля, включенной в указанную лекарственную форму, высвобождается в течение менее чем 45 мин при использовании теста высвобождения in vitro с использованием аппарата USP 2 (с лопаткой) (растворяющая среда: 900 мл искусственного желудочного сока (AGJ) без пепсина с рН 2,37 С). Препараты ODT в соответствии с настоящим изобретением обозначены как имеющие время разрыхления менее 1 мин, предпочтительно менее 45 с. Препараты с длительным высвобождением представляют собой препараты, которые высвобождают менее 50% прасугреля из препарата через 2 ч при использовании теста высвобождения invitro с использованием аппарата USP 2 (с лопаткой) (растворяющая среда: 900 мл искусственного желудочного сока (AGJ) без пепсина с рН 2,37 С). Неожиданно обнаружили, что стабильные фармацевтические композиции, содержащие основание прасугреля или его фармацевтически приемлемые соли, легко могут быть приготовлены при помощи фармацевтических способов без использования воды, предпочтительно без использования растворителя(т. е. обработка в отсутствие воды, предпочтительно в отсутствие растворителя) и без использования лактозы в фармацевтической композиции. В соответствии с изобретением предложен способ приготовления ядра твердой лекарственной формы для перорального введения, предпочтительно без воды, более предпочтительно без использования растворителя, в частности без использования растворителя, выбранного из одного или более чем одного из группы, состоящей из воды, диоксана, толуола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, этилацетата, этанола, метанола и их смесей, где указанная твердая лекарственная форма для перорального введения содержит: а) эффективное количество основания прасугреля и/или его фармацевтически приемлемой(ых) соли(ей),б) фармацевтически приемлемые добавки, подходящие для приготовления твердых лекарственных форм для перорального введения, где лактозу не используют, без использования растворителя, при которых осуществляют стадии: 1) смешивания активного агента и фармацевтических добавок,2) прессования гомогенной смеси активного агента и добавок,где средний размер частиц прасугреля или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 0,2 до 150 мкм. В соответствии с предпочтительным воплощением лактозу и маннит не добавляют во время осуществления способа приготовления указанной твердой лекарственной формы для перорального введения. В соответствии с еще одним предпочтительным воплощением указанная твердая лекарственная форма для перорального введения не содержит или, по существу, не содержит лактозу и не содержит или, по существу, не содержит маннит. В соответствии с предпочтительным воплощением изобретения твердая лекарственная форма для перорального введения может содержать или состоять из прессованной смеси, указанная прессованная смесь, содержащая или состоящая из эффективного количества основания прасугреля и/или его фармацевтически приемлемой(ых) соли(ей) и фармацевтически приемлемой добавки(ок), подходящих для при-2 024980 готовления твердых лекарственных форм для перорального введения, где предпочтительно лактоза и маннит отсутствуют или, по существу, отсутствуют, и необязательно отсутствуют оболочки или по меньшей мере одна оболочка. Предпочтительно лактоза и маннит отсутствуют или, по существу, отсутствуют в прессованной смеси. В соответствии с одним из воплощений изобретения прессованная смесь может находиться в форме ядра или таблетки-ядра в твердой лекарственной форме для перорального введения или фармацевтической композиции по изобретению или может образовывать часть указанного ядра или таблетки-ядра. В соответствии с одним из предпочтительных воплощений по меньшей мере одна оболочка может быть нанесена на ядро (таблетку-ядро). Таким образом, в следующем абзаце ссылку на "прессованную смесь" также следует понимать как ссылку на "ядро (таблетку-ядро)" в соответствии с предпочтительным воплощением. Предпочтительно, чтобы прессуемую смесь готовили при помощи не содержащих растворителей технологических методов и способов, предпочтительно как здесь описано. Также предпочтительно, чтобы прессуемую смесь готовили без добавления воды в несвязанной форме, в частности без добавления воды, предпочтительно без добавления несвязанного растворителя, в частности без добавления растворителя, в частности без добавления растворителя или растворителя в несвязанной форме, выбранного из или содержащего один или более чем один из группы, состоящей из воды, диоксана, толуола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, этилацетата, этанола, метанола и их смесей. Неожиданно обнаружили, что последнее позволяет получить благоприятные твердые лекарственные формы для перорального введения/фармацевтические композиции в соответствии с изобретением. В соответствии с одним из воплощений изобретения по меньшей мере одна оболочка, используемая в твердой лекарственной форме для перорального введения (соответственно фармацевтическая композиция), и/или покрывающие жидкости, используемые для нанесения указанной по меньшей мере одной оболочки, могут содержать растворитель, в частности воду, или могут не содержать или, по существу, не содержать растворитель, в частности воду. Предпочтительно по меньшей мере одна оболочка не содержит или, по существу, не содержит лактозу и/или маннит. Сжимающая сила на стадии (2) находится в диапазоне 1-50 кН и зависит от того, является ли стадия(2) конечной стадией способа (т.е. прямое таблетирование) или необходимы дополнительные стадии для приготовления окончательной твердой лекарственной формы для перорального введения. В одном из воплощений прессование на стадии (2) может быть осуществлено при помощи способов в соответствии с настоящим уровнем техники: способов сухой грануляции, таких как вальцевание и/или комкование. В этом случае сжимающая сила на стадии (2) меньше, составляя 1-40 кН, предпочтительно 3-30 кН, для получения более мягких прессованных смесей активного агента и добавок. Полученный компактизованный материал измельчают и по желанию просеивают с получением гранулята, обладающего подходящими физическими свойствами, такими как размер частиц, распределение размеров частиц,текучесть и прессуемость. На следующей стадии полученный гранулят смешивают с по меньшей мере одной дополнительной фармацевтической добавкой, выбранной из разрыхлителей, разбавителей, веществ, способствующих скольжению, смазывающих веществ и необязательно других добавок, таких как связывающие вещества, усилители растворимости, стабилизаторы, антиоксиданты, поверхностноактивные вещества, адсорбенты, и прессуют в таблетки. В еще одном воплощении прессование на стадии (2) может быть осуществлено путем прямого прессования гомогенной смеси активного агента и добавок. В этом случае прессованная смесь активного агента и добавок, полученная на стадии (2), представляет собой конечную твердую лекарственную форму для перорального введения, и сжимающая сила на стадии (2) должна быть больше, предпочтительно от 5 до 50 кН, в зависимости от размера и формы таблетки. По желанию используемый усилитель растворимости измельчается вместе с основанием прасугреля или его фармацевтически приемлемой солью. Предпочтительно кислотный усилитель растворимости измельчают вместе с основанием прасугреля до размера частиц от 10 нм до 150 мкм, предпочтительно от 0,2 до 30 мкм, наиболее предпочтительно от 1 до 10 мкм. Предпочтительно высокоэнергетическое измельчение, такое как измельчение в шаровой мельнице или измельчение в воздушном потоке. В конкретном воплощении настоящего изобретения измельченный активный агент и твердые добавки подвергают грануляции без использования растворителя с использованием по меньшей мере одной добавки, имеющей температуру плавления или точку стеклования, или температуру размягчения ниже 180 С, предпочтительно ниже 150 С и еще более предпочтительно ниже 100 С, при помощи способов и оборудования, известных в области техники, таких как экструзия из расплава, гранулирование из расплава или нанесение оболочки из расплава. Точка стеклования расплавленной добавки может быть уменьшена при необходимости путем добавления подходящих пластификаторов. Полученный гранулят может быть просеян при необходимости и смешан с подходящими добавками, выбранными из связывающих веществ, разрыхлителей, разбавителей, смазывающих веществ, веществ, способствующих скольжению,и, по желанию, других добавок, таких как связывающие вещества, усилители растворимости, стабилизаторы, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества, адсорбенты, и прессован в таблетки. Марумерайзеры или одно- или двухвинтовые экструдеры могут быть использованы для горячей экструзии из расплава, где плавления или размягчения по меньшей мере одной добавки достигают путем увеличения давления и/или внешнего нагревания стенки экструдера. Гранулирование из расплава может быть осуществлено в смесителях с усилиями сдвига, таких как смесители с низким или высоким усилием сдвига/грануляторах, необязательно оборудованных нагревающими/охлаждающими рубашками, или в грануляторах с псевдоожиженным слоем, таких как грануляторы, производимые Glatt, Niro Aeromatic или Huttlin. Гранулирование может быть осуществлено путем распыления расплавленного связывающего вещества, по желанию смешанного с другими добавками,оказывающими стабилизирующее и/или солюбилизирующее действие на активный агент или на гомогенную смесь активного агента, разбавителя и по меньшей мере одной дополнительной фармацевтической добавки, выбранной из разрыхлителя, антиоксиданта и солюбилизирующего агента. В конкретном воплощении активный агент может быть диспергирован, предпочтительно растворен в расплавленной добавке, и дисперсию распыляют на смесь разбавителя и по желанию других добавок. В еще одном воплощении диспергированный активный агент и расплавленную фармацевтическую добавку с возможными другими фармацевтическими добавками, гомогенно диспергированную в вышеприведенной дисперсии, покрывают путем распыления при помощи способов, известных в области техники, таких как покрывание в псевдоожиженном слое ядер, таких как нейтральные частицы, нейтральный гранулят или нейтральные кристаллы, имеющие средний размер частиц в диапазоне от 0,1 до 1,5 мм, предпочтительно от 0,2 до 1,2 мм. Термин "диспергированный"в соответствии с настоящим изобретением означает, что вещество, такое как активный агент или фармацевтическая добавка, или их смесь, суспендировано, растворено и/или растворено в расплавленной или размягченной фармацевтической добавке, имеющей низкую температуру плавления или температуру размягчения. В еще одном воплощении гранулирование из расплава в смесителе со сдвиговым усилием может быть достигнуто при помощи плавления in situ по меньшей мере одной добавки путем нагревания извне рубашки стенки смесителя или при помощи тепла, выделившегося за счет трения частиц во время их смешивания. Основание прасугреля (1), используемое при получении солей прасугреля или при приготовлении фармацевтических композиций по настоящему изобретению, может быть получено в соответствии с любым из способов приготовления о которых сообщалось, включая способы, описанные в данной заявке на патент, или любой из способов, ранее используемых специалистами в данной области техники. В настоящем изобретении аморфное основание прасугреля готовят путем осаждения из органических растворителей, таких как спирты, простые эфиры, нитрилы, ароматические соединения, кетоны, простые эфиры и т. д. Примеры таких растворителей представляют собой диоксан, толуол, сложные эфиры, ацетонитрил, тетрагидрофуран, этилацетат, этанол и их смеси. Их порошковую дифракционную рентгенограмму смотри на фиг. 1. Кроме того, может быть применена любая другая известная кристаллическая форма солей или основания прасугреля, включая новую полиморфную форму II основания прасугреля, описанную в настоящем изобретении. Его порошковую дифракционную рентгенограмму можно видеть на фиг. 2 и его спектр FT-IR - на фиг. 3 (BRUKER Optics, FT-IR микроскоп Hyperion 300). Аморфная форма основания прасугреля или солей прасугреля в соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения может быть получена путем измельчения образца соли в шаровой мельнице самого по себе или по желанию в смеси с по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой добавкой,выбранной из разбавителей, поверхностно-активных веществ, разрыхлителей, стабилизаторов, ингибиторов кристаллизации и/или связывающих веществ, или их смеси. Механическая сила, прилагаемая в отношении поверхности частицы во время измельчения, приводит к уменьшению размеры частицы. Измельчение может быть осуществлено при помощи любого способа перемалывания, известного в области техники, например с использованием шаровой мельницы (планетарной шаровой мельницы или смесителя-дробилки), молотковой мельницы, бисерной мельницы, дисковой мельницы, ультразвуковой мельницы, торовидной мельницы, ударной мельницы, вибрационной мельницы, игольчатой мельницы или мельницы с воздушным потоком. Аморфные формы чистого основания прасугреля или солей прасугреля в еще одном аспекте могут быть получены при помощи других способов, известных в области техники,таких как лиофилизация, сушка распылением, быстрое охлаждение расплавленного активного агента или быстрое охлаждение горячих насыщенных растворов активного агента, но не ограничивающихся ими. В еще одном аспекте настоящего изобретения аморфная форма прасугреля или его солей может быть получена путем приготовления твердой дисперсии, твердого раствора, комплекса, адсорбатов и преципитатов активного агента с, и/или на, и/или в носителе. Водорастворимая, не растворимая в воде гидрофильная фармацевтическая добавка может быть использована в качестве носителей. В случае комплексов могут быть использованы носители, такие как циклодекстрины, имеющие 6-9 мономерных единиц в кольце,такие как (, ,илициклодекстрин), или полимеры, имеющие свободные карбоксильные и/или сульфоновые группы в молекулах и имеющие рН водного раствора или суспензии, концентрация которой находится в диапазоне от 2 до 10 мас./об.%, ниже 5,5, предпочтительно ниже 5, такие как полиметакрилаты, каррагенаны, ксантаны. В случае, если желательно основание прасугреля с увеличенной чистотой, то получение солей пра-4 024980 сугреля также может быть использовано как стадия очистки, и соль прасугреля затем может быть превращена в основание прасугреля. Порошковые дифракционные рентгенограммы регистрируют на дифрактометре Phillips PW3040/60X'Pert PRO; CuK излучение 1,541874 . Форму II основания прасугреля, полученную в соответствии с настоящим изобретением, характеризуют при помощи следующих градусов 2-тета: 0,2 (табл.1), и следующего пика в спектре FT-IR: 3384,0,2841,1, 2395,4 и 2081,1. Таблица 1 Хлоргидрат прасугреля, полученный в соответствии с настоящим изобретением, имеет температуру плавления от 188,9 до 191,2 С, измеренную при помощи капиллярного метода, в котором применяемый градиент температуры составлял 10 С/мин. Фармацевтически приемлемые соли 2-ацетокси-5-(альфа-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина могут представлять собой, например, соли галогеноводородных кислот, такие как фторгидрат, хлоргидрат, бромгидрат или йодгидрат; нитрат; перхлорат; сульфат; фосфат; С 1-С 4 алкансульфонаты, необязательно замещенные галогенами, такие как метансульфонат, трифторметансульфонат, этансульфонат; С 6-С 10 арилсульфонаты, необязательно замещенные С 1-С 4 алкильными группами, такие как бензолсульфонат или пара-толуолсульфонат; соли С 1-С 6 алифатической кислоты, такие как ацетат, малат, фумарат, сукцинат, цитрат, тартрат, оксалат или малеат; соли аминокислот, такие как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль омитина, соль глутаминовой кислоты или соль аспарагиновой кислоты. Предпочтительное соединение представляет собой основание прасугреля. Растворимость основания прасугреля и некоторых его фармацевтически приемлемых солей в различных растворяющих средах (в мг/мл) при комнатной температуре и 37 С приведена в табл.2. Равновесная растворимость основания прасугреля и некоторых из его солей проверяли в водных растворах при комнатной температуре и 37 С с использованием способа со встряхиваемой колбой в течение 24 ч (Heidoplh Incubator 1000, Unimax 1010). По сравнению с основанием прасугреля все соли растворимы лучше при меньших значениях рН. При более высоких значениях рН растворимость уменьшается, и при рН 6,8 соединение имеет растворимость от слабой до практически отсутствующей. Предполагается, что растворимость основания прасугреля в водных растворах, имеющих отличающиеся рН, зависит от его константы диссоциации pKa 5,40 и рН среды. Равновесная растворимость соли йодгидрата и бромгидрата сравнима с растворимостью соли хлоргидрата прасугреля. Таблица 2 Когда 2-ацетокси-5-(альфа-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2 с]пиридин или его фармацевтически приемлемую соль оставляют под открытым воздухом, он может гидратироваться путем абсорбции воды или адсорбции воды. Такие гидратированные соединения включены в настоящее изобретение. 2-Ацетокси-5-(альфа-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7 тетрагидротиено[3,2-с]пиридин или его фармацевтически приемлемая соль могут также абсорбировать некоторые типы органических растворителей и в некоторых случаях могут образовывать сольваты, и эти сольваты также включены в настоящее изобретение. Кроме того,поскольку 2-ацетокси-5-(альфа-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7 тетрагидротиено[3,2-с]пиридин имеет асимметрический атом углерода, существуют оптические изомеры, основанные на асимметрическом атоме углерода. Эти оптические изомеры также включены в настоящее изобретение. В соответствии с еще одним аспектом в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, которую получают при помощи любого из способов, изложенных в настоящей заявке на изобретение. В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, предпочтительно приготовленная без воды, более предпочтительно приготовленная без использования растворителя, в частности приготовленная без использования растворителя, выбранного из или содержащего один или более чем один из группы, состоящей из воды, диоксана, толуола, ацетонитрила,тетрагидрофурана, этилацетата, этанола, метанола и их смесей, путем прессования смеси, предпочтительно гомогенной смеси, где указанная смесь содержит основание прасугреля и/или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемые добавки, подходящие для приготовления твердых лекарственных форм для перорального введения, где предпочтительно не используют лактозу и маннит,в частности, где лактозу и маннит не добавляют к указанной прессуемой смеси. В соответствии с воплощением прессуемая смесь может не содержать или, по существу, не содержать лактозу и маннит, и/или может не содержать добавленную воду, предпочтительно не содержать добавленный растворитель, более предпочтительно не содержать добавленный растворитель, выбранный из или содержащий один или более чем один из группы, состоящей из воды, диоксана, толуола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, этилацетата, этанола, метанола и их смесей. В соответствии с еще одним воплощением фармацевтическая композиция ядра таблетки может быть приготовлена без несвязанной воды, более предпочтительно приготовлена без несвязанного растворителя, в частности приготовлена без несвязанного растворителя, выбранного из или содержащего один или более чем один из группы, состоящей из воды, диоксана, толуола, ацетонитрила, тетрагидрофурана,этилацетата, этанола, метанола и их смесей. Кроме того, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая или состоящая из прессуемой смеси, предпочтительно прессуемой гомогенной смеси, где указанная прессуемая смесь содержит основание прасугреля и/или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемые добавки, подходящие для приготовления твердых лекарственных форм для перорального введения. Фармацевтическая композиция может предпочтительно не содержать добавленную воду, в частности не содержать добавленный растворитель, более предпочтительно не содержать добавленный растворитель, выбранный из или содержащий один или более чем один из группы, состоящей из воды, диоксана, толуола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, этилацетата, этанола, метанола и их смесей, и/или фармацевтическая композиция может предпочтительно не содержать добавленную лактозу и/или добавленный маннит. В частности, фармацевтическая композиция может не содержать или, по существу, не содержать лактозу и/или может не содержать или, по существу, не содержать маннит. Термин "не содержащий добавленную воду"("не содержащий добавленный растворитель") означает, в частности, что во время способа приготовления, например таблетки-ядра фармацевтической композиции или прессуемой смеси, по существу, не добавляют воды (растворителя). Предпочтительно по меньшей мере один из или каждый из агентов, используемых для приготовления фармацевтической композиции по настоящему изобретению, может иметь содержание несвязанной воды, предпочтительно общее содержание воды меньше 4 мас.%, предпочтительно меньше 3 мас.% исходя из общей массы соответствующего одного из указанных агентов соответственно. Предпочтительно по меньшей мере один или каждый из агентов, используемых для способа приготовления фармацевтической композиции, могут быть высушены таким образом, что они не содержат или, по существу, не содержат воду, в частности не содержат или, по существу, не содержат растворитель. Термин "не содержащий добавленную лактозу"означает, что во время способа приготовления не добавляют никакого количества лактозы. Термин "не содержащий добавленный маннит" означает, что во время способа приготовления не добавляют никакого количества маннита. Лактоза и маннит предпочтительно не представлены или, по существу, не представлены в фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Термин "лактоза и маннит, по существу, не представленные в фармацевтической композиции" может означать, что лактоза предпочтительно представлена в фармацевтической композиции по настоящему изобретению в количестве меньше чем 0,05 мас.%, и маннит предпочтительно представлен в указанной фармацевтической композиции по настоящему изобретению в количестве меньше чем 0,05 мас.% исходя из общей массы фармацевтической композиции для каждого значения. В соответствии с еще одним аспектом предложены фармацевтические композиции по настоящему изобретению для применения при лечении, уменьшении интенсивности симптомов и/или предупреждения тромбоза, и/или для применения в качестве вспомогательного агента для способов чрескожной коро-6 024980 нарной ангиопластики. В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложено применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или предупреждения тромбоза и/или для уменьшения интенсивности симптомов процедур чрезкожной коронарной ангиопластики. Кроме того, твердый фармацевтический препарат по изобретению может содержать различные агенты, которые необходимы, такие как фармакологически приемлемые смазывающие вещества, вещества, способствующие скольжению, связывающие вещества, эмульгаторы, буферы, ингибиторы кристаллизации, разрыхлители, антиоксиданты, усилители растворимости, агенты, усиливающие вкус и запах,и/или разбавители. Используемое "смазывающее вещество"может представлять собой, например, стеариновую кислоту; соль стеариновой кислоты с металлом, такую как стеарат кальция или стеарат магния, тальк; коллоидный диоксид кремния; различные воски, такие как воск или спермацет; борную кислоту; адипиновую кислоту, сульфат, такой как сульфат натрия; гликоль, фумаровую кислоту, стеарилфумарат натрия; сложный эфир сахарозы и алифатической кислоты, бензоат натрия, D,L-лейцин; лаурилсульфат, такой как лаурилсульфат натрия или лаурилсульфат магния; разновидность кремниевой кислоты, такую как ангидрид кремниевой кислоты или гидрат кремниевой кислоты; или производное крахмала, такое как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, -крахмал или декстрин и т. д. Предпочтительным веществом является соль стеариновой кислоты с металлом. Вещества, способствующие скольжению, могут быть выбраны из талька, коллоидного диоксида кремния, такого как Aerosil 200 или Aerosil R972 или силикатов. Разбавители могут быть выбраны из декстрана, крахмала и его производных, таких как кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, имеющий чрезвычайно низкую влажность прежелатинизированный крахмал, такой как Starch 1500 LM, доступный от Colorcon, сопроцессированный крахмал и прежелатинизированный крахмал, такой как StarCap 1500, доступный от Colorcon, прежелатинизированной целлюлозы, например, имеющейся в продаже как Arbocel M80, Arbocel P290 или Arbocel A300 от JRS Pharma, микрокристаллической целлюлозы, имеющей чрезвычайно низкую влажность микрокристаллической целлюлозы, такой как Avicel PH103, Avicel PH112, Avicel PH113 или Avicel PH200LM от FMC BioPolymer, и такой как Vivapur 103, Vivapur 112, Vivapur 14, Vivapur XLM 200, Emcocel50M или EmcocelXLM 200 от JRS Pharma, силикатизированной микрокристаллической целлюлозы, имеющей чрезвычайно низкую влажность силикатизированной микрокристаллической целлюлозы,такой как Prosolv SMCC 90 LM от JRS Pharma, гранулированного и/или высушенного распылением ксилита, такого как Xylitab300, доступного от Danisco, или сопроцессированного ксилита, такого какXylisorb 300, Xylisorb P 300 DC, доступного от Roquette, прессуемого сахара, сахарозы, фруктозы или сопроцессированной фруктозы и крахмала, такого как Advantose FS 95, доступного от SPI Pharma, изомальта, солей металлов и ортофосфорной кислоты, таких как гидрофосфат кальция в безводном или гидратированном состоянии. Предпочтительны разбавители, имеющие низкую влажность. В конкретном воплощении настоящего изобретения сопроцессированные разбавители на основе углеводов, таких как ксилит, лактит, изомальт, мальтодекстрин, мальтит, могут быть получены путем гранулирования разбавителей связывающими веществами, выбранными из еще одного углеводного производного, такого как растворимый сорбит, мальтит, лактит, полидекстроза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза или другие полимерные водорастворимые связывающие вещества, такие как простые эфиры целлюлозы, повидон,коповидон, полиэтиленгликоль и т. п. Для достижения хорошей обрабатываемости во время прессования важен размер частиц разбавителей. Средний размер частиц разбавителей, используемых для прямого прессования или в экстрагранулярной фазе, может находиться в диапазоне от 50 до 500 мкм, предпочтительно от 75 до 400 мкм. Разбавители, специальным образом разработанные для прямого прессования, имеющие физически модифицированные частицы, получают в соответствии со способами настоящего уровня техники, такими как сушка распылением и/или гранулирование, которые особенно предпочтительны для применения в экстрагранулярной фазе. Могут быть использованы сопрессуемые разбавители, обладающие улучшенной прессуемостью и текучестью, такие как силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза сама по себе или сопроцессированная с дополнительными фармацевтическими добавками, такими как разрыхлители,вещества, способствующие скольжению, и смазывающие вещества, например, различные типы Prosolv,доступные от Penwest, непосредственно прессуемый ксилит, такой как Xylitab 100, Xylitab 200, доступные от Danisco, сопроцессированные фруктоза и крахмал, такие как Advantose FS 95, доступный отSPI Pharma. В случае разбавителей, используемых внутригранулярно, средний размер частиц может находиться в диапазоне от 10 до 200 мкм, предпочтительно от 20 до 150 мкм. Средний размер частиц определяют при помощи способа лазерной дифракции, такого например, какой осуществляется при помощи прибора Malvern. Используемое "связывающее вещество"может представлять собой, например, гидроксипропилцел-7 024980(например белый сахар, глюкоза, сорбит и подобное производное сахара, такое как, например, полидекстроза, мальтодекстрин; производное крахмала, такое как кукурузный крахмал, картофельный крахмал,-крахмал или декстрин; производное целлюлозы, такое как кристаллическая целлюлоза; гуммиарабик; декстран; или пуллулан и подобные фармацевтические добавки органического типа, или светлый кремневый ангидрид, синтетический силикат алюминия, силикат кальция или метасиликат-алюминат магния и подобные производные силикатов; гидрофосфат кальция и подобные фосфаты; карбонат кальция и подобные карбонты; сульфат кальция и подобные сульфаты или другой неорганический тип фармацевтических добавок) и аналогичные соединения. Среди них предпочтительны гидроксипропилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза. Усилители растворимости представляют собой неорганические или органические кислоты, такие как (-)-(2S,3S)-винная кислота, (+)-(2S,3S)-ди-О-бензоилвинная кислота, (+)-(2S,3S)-ди-О-(4 метилбензоил)-винная кислота, (-)-L-фенилаланин, бензолсульфоновая кислота, циклогексансульфамовая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота, себациновая кислота, (+)-камфор-10-сульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, малоновая кислота, галлиевая кислота, феруловая кислота и т. д. Предпочтительно кислотный усилитель растворимости представлен в фармацевтической композиции в количестве от 0,05 до 25 мас.%, предпочтительно в количестве от 0,25 до 5 мас.%. По желанию,усилитель растворимости измельчают вместе с основанием прасугреля или его фармацевтически приемлемой солью. Предпочтительно кислотный усилитель растворимости измельчают вместе с основанием прасугрелем до размера частиц от 10 нм до 150 мкм, предпочтительно от 0,2 до 30 мкм, наиболее предпочтительно от 1 до 10 мкм. В изобретении могут быть использованы различные типы "разрыхлителей", такие как набухающие в воде полимеры NVP, кросповидон, натриевая кроскармеллоза, натриевая или кальциевая кармеллоза,производные целлюлозы, такие как низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, натрий крахмал гликолят, соли щелочных или щелочно-земельных металлов с карбоксиметилцеллюлозой и ионными смолами,такими как калиевая соль полакрилина, или другие фармацевтически приемлемые разрыхлители или их комбинации. "NVP набухающей в воде полимер" представляет собой нерастворимый, набухаемый гомоили гетерополимер, содержащий N-винилпирролидон, например N-винил-2-пирролидон. Предпочтительный разрыхлитель представляет собой натриевую кроскармеллозу. Разрыхлители могут быть добавлены к другим фармацевтическим добавкам в соответствии со способом, используемым на уровне техники, или в способе гранулирования (внутригранулярно) и/или при приготовлении прессуемой смеси (экстрагранулярно) или в обеих фазах. Связывающее вещество для гранулирования из расплава, имеющее температуру плавления ниже 130 С, предпочтительно ниже 100 С и наиболее предпочтительно ниже 80 С, может быть выбрано из группы полиэтиленгликолей с молекулярными массами от 1500 до 20000, таких как PEG 4000, PEG 6000,полоксамеров с молекулярными массами, находящимися в диапазоне от 5000 до 20000, таких как Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338 или Poloxamer 407, имеющимися в продаже как типы Lutrol илиPluronic, сложные эфиры C8-C18 жирных кислот с полиоксилглицеридами типа Gelucire, сложные эфиры C8-C18 жирных кислот с полиэтиленгликолем, сложные эфиры сахара, такие как стеарат сахарозы,пальмитат сахарозы или лаурат сахарозы. Массовое отношение между активным веществом (прасугрелем) и связывающим веществом для гранулирования из расплава в грануляте находится в диапазоне от 1:10 до 10:1, предпочтительно от 2,5:10 до 10:2,5, наиболее предпочтительно от 5:10 до 10:5. Абсорбент может быть выбран из неорганических веществ, имеющих специфическую площадь более чем 25 м 2/г, предпочтительно более чем 50 м 2/г, таких как коллоидный безводный диоксид кремния,представленный на рынке под товарным знаком Aerosil 200, бентонит, цеолит, пористый диоксид кремния, представленный на рынке под товарным знаком Sylysia 350, или алюминометасиликат магния, представленный на рынке под товарным знаком Neusilin, и типы, такие как UFL2 и US2. Используемый "стабилизатор"может представлять собой, например, сложный эфир параоксибензойной кислоты, такой как метилпарабен или пропилпарабен; спиртовое производное, такое как хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтиловый спирт; бензалкония хлорид; различные фенолы, такие как фенол или крезол; тимеросал; дегидроуксусная кислота; или сорбиновая кислота и т.д. Антиоксиданты могут представлять собой бутилированный гидроксианизол (ВНА), 2,6-ди-третбутил-4-метилфенол (ВНТ), пропилгаллат, кофейную кислоту, рутинкверцетин, аскорбиновую кислоту или ее соли с металлами, лимонную кислоту, эдетат динатрия и метабисульфит кальция, с ВНА, пропилгаллатом и их комбинации. Усилители растворимости могут быть выбраны из анионных, катионных, амфифильных или неионных поверхностно-активных веществ. Катионные поверхностно-активные вещества выбраны из группы,состоящей из органических галогенидов четвертичного аммония, R4N+Cl-, цетримида, смеси, состоящей из тетрадецила (приблизительно 68%), додецила (приблизительно 22%), и гексадецилтриметиламмоний бромидов (приблизительно 7%), а также бензалконий хлорида, смеси алкилбензилдиметиламмоний хлоридов общей формулы [C6H5CH2N+(CH3)2R]Cl-, где R представляет собой алкил, выбранный из С 6 Н 17 С 18 Н 37. Анионное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из органических сульфонатов (RSCV) или сульфатов (ROSO3-), лаурата калия, СН 3(СН 2)10 СОО-K+, и лаурилсульфата натрия, CH3(CH2)11SO4-Na+. Наиболее предпочтительно из анионных поверхностно-активных веществ представляет собой лаурилсульфат натрия. Амфифильные поверхностно-активные вещества выбраны из сульфобетаинов,RN+(CH3)2(CH2CH2SO3-), N-додецил-N,N-диметилбетаина, C12H25N+(CH3)2CH2COO-. Неионные поверхностно-активные вещества выбраны из поверхностно-активных веществ, содержащих гидроксильные или полиоксиэтиленовые (ОСН 2 СН 2 О-) группы, и более предпочтительно они выбраны из полиоксиэтиленгликоль моноэфиров, цетомакрогола, сорбитановых эфиров (Spans) и полисорбатов (Tweens), или из полиоксиэтилен-полиоксипропиленовых сополимеров (полоксамеров), или из группы сложных эфиров, таких как диоктилсульфосукцинат и/или сложные эфиры сахарозы с жирными кислотами, такими как стеарат сахарозы и т. п."Агент, улучшающий вкус и запах"может представлять собой, например, подсластитель, такой как сахарин натрия или аспартам; подкислитель, такой как лимонная кислота, яблочная кислота или винная кислота; или ароматическое вещество, такое как ментол, лимонный аромат или апельсиновый аромат. Количество смешанного соединения вышеприведенной формулы (1) или его фармакологически приемлемой соли в общем количестве твердого медицинского препарата, не ограниченно, например количество от 1,0 до 30,0 мас.% подходит для общего количества твердого медицинского препарата (предпочтительно от 2 до 20,0 мас.%). Фармацевтические композиции могут дополнительно содержать от 0,5 до 5,0 мас.% смазывающего вещества (предпочтительно от 0,5 до 3,0 мас.%) и от 0,0 до 15,0 мас.% связывающего вещества (предпочтительно от 2,5 до 10,0 мас.%) исходя из общей массы фармацевтической композиции, где количества подходят для общего количества твердого медицинского препарата. Общая сумма комбинации компонентов в композициях по настоящего изобретения составляет 100%. В соответствии с данным изобретением способ без использования растворителя может представлять собой способ прямого прессования или способ гранулирования без использования растворителя,такой как вальцевание, комкование, экструзия из расплава или гранулирование из расплава, причем способ прямого таблетирования является предпочтительным."Способ прямого прессования"представляет собой способ приготовления, при котором порошок неочищенного материала подвергают прямому прессованию в форме без каких-либо способов предварительной агломерации."Способ сухого гранулирования"представляет собой способ приготовления, при котором порошок неочищенного материала подвергают прессованию в формах в прессованную смесь активного агента и добавок или лист, где гранулы получают путем разрушения и расщепления прессованных смесей активного агента и добавок и/или листов при помощи подходящего способа. Такие способы описаны в TheDEKKER Inc. 1989). В этой связи гранулирование представляет собой способ получения агломерированных первичных частиц, имеющих, по существу, однородную форму и размер из порошков, гранул, жидкостей или расплавов, и подобных неочищенных материалов, включающий гранулирование с получением конечных продуктов, таких как гранулы, дисперсии или порошкообразные лекарственные средства, и гранулирование с получением промежуточных продуктов для приготовления таблеток или капсул. Гранулят, приготовленный таким образом, может быть классифицирован для требуемого размера частиц и превращен в композицию дисперсии, порошка или гранул. Эти композиции также могут быть заполнены в капсулу для приготовления инкапсулированного продукта или после дополнительного добавления фармацевтических добавок, выбранных из разрыхлителей и/или смазывающих веществ, и/или других необходимых добавок, приготовлены в таблетки путем прессования в формах в таблетирующей машине и т. п. Способы смешивания или гранулирования и т. д. в общем хорошо известны в области фармацевтических технологий, и специалист в данной области техники может выбрать подходящий способ. По меньшей мере один слой пленочной оболочки также может быть нанесен на таблетку. Нанесение оболочки осуществляют с использованием, например, аппарата для нанесения пленочной оболочки, и основа пленочной оболочки может представлять собой, например, сахарную основу оболочки, водорастворимую основу оболочки, растворимую в кишечнике основу пленочной оболочки или основу пленочной оболочки, обеспечивающую медленное высвобождение. Особенно полезны оболочки, обладающие уменьшенной проницаемостью для газов, таких как кислород и/или водяные пары(влага), основанные на полимерах, таких как простые эфиры целлюлозы, такие как гипролоза или гипромелоза, блок-сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, имеющийся в продаже под товарным знаком Kollicoat IR или Kollicoat protect, поливиниловый спирт, аминоалкилметакрилатные сополимеры, такие как Eudragit EPO, сополимеры метакриловой кислоты, такие как Eudragit L, соли карбокси-9 024980 метилцеллюлозы. Дополнительные добавки выбраны из пластификаторов, пигментов, красителей и агентов, предотвращающих слипание. Толщина функциональной пленочной оболочки может находиться в диапазоне от 10 до 100 мкм, предпочтительно от 15 до 50 мкм. Сахарную основу оболочки представляет собой белый сахар, который может быть комбинирован с одним или более чем одним основанием, выбранным из талька, осажденного карбоната кальция, ортофосфата кальция, сульфата кальция, желатина, гуммиарабика, поливинилпирролидона и пуллулана. Водорастворимая основа пленочной оболочки может представлять собой, например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилгидроксиэтилцеллюлозу или натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и подобное производное целлюлозы; поливинилацетальдиэтиламиноацетат, аминоалкилметакрилатный сополимер или поливинилпирролидон и подобный синтетический полимер; или пуллулан и подобный полисахарид. Основа растворимой в кишечнике пленочной оболочки может представлять собой, например, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозу или ацетат-фталат целлюлозы и подобное производное целлюлозы; сополимер(мет)акриловой кислоты L, сополимер (мет)акриловой кислоты LD или сополимер (мет)акриловой кислоты S и подобное производное акриловой кислоты; или шеллак и подобное природное вещество. Основа пленочной оболочки с медленным высвобождением может представлять собой, например,этилцеллюлозу и подобное производное целлюлозы или аминоалкилметакрилатный сополимер RS или эмульсия этилакрилатного/метилметакрилатного сополимера и подобное производное акриловой кислоты и т. п. Вышеупомянутые основы оболочек могут быть использованы также в комбинации, содержащей два или более чем два компонента. Кроме того, когда необходимо, тогда подходящим образом выбранные агенты могут быть смешаны, такие как фармакологически приемлемые пластификаторы, фармацевтические добавки, смазывающие вещества, супрессоры, красители и/или консерванты. Отсутствуют конкретные ограничения в отношении используемого в данном изобретении пластификатора, и специалист в данной области техники может необязательно выбирать их. Примеры пластификаторов включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глицерин и сорбит,глицеролтриацетат, диэтилфталат и лимонной кислоты триэтиловый эфир, лауриновую кислоту, сахарозу, декстрозу, сорбит, триацетин, ацетилтриэтилцитрат, триэтилцитрат, трибутилцитрат и ацетилтрибутилцитрат. Используемый в данном изобретении супрессор может представлять собой, например, оксид титана и т. д. Краситель, используемый в данном изобретении, может представлять собой, например, не растворимые в воде пигменты, такие как оксид титана, оксид железа, полуторный оксид железа, желтый полуторный оксид железа или желтый 5 алюминиевый лак, тальк и т. п. или водорастворимые красители. Консервант, используемый в данном изобретении, может представлять собой, например, парабен и т. п. Выбор способа и фармацевтических добавок предпочтителен для достижения желаемого содержания воды в композиции, что приводит в результате к обладающему более высокой стабильностью конечному продукту. Обнаружено, что предпочтительно контролировать содержание несвязанной воды (иногда называемой подвижной или свободной водой) в композиции на уровне ниже 4 мас.%, предпочтительно ниже 3,5 мас.% и более предпочтительно ниже 3 мас.% от общей массы композиции, для того чтобы избежать нежелательной химической деградации прасугреля. В контексте настоящей заявки на изобретение "содержание несвязанной воды"может быть в частности определено при помощи термогравиметрии в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники. В соответствии с предпочтительным воплощением может быть осуществлена термогравиметрия с использованием изотермического нагревания (3 ч/70 С ). В соответствии с еще одним предпочтительным воплощением программа изотермического нагревания (3 ч/70 С ) может быть осуществлена для образца 10 мг при скорости потока азота 40 мл/мин в Mettler Toledo TGA/DSC 1 в соответствии с инструкциями, приведенными для Mettler Toledo TGA/DSC 1 (Mettler-Toledo GmbH, Giessen, DE). Наиболее предпочтительно может быть использован способ, раскрытый в разделе K "Содержание несвязанной воды в композициях в соответствии с настоящим изобретением" (программа температур: изотермальная 3 ч/70 С ). В контексте настоящей заявки на изобретение "несвязанный растворитель"может быть определен, в частности, при помощи термогравиметрии в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники. В дополнительном воплощении изобретения общее количество воды в композиции может быть выбрано таким образом, что составляет ниже 4 мас.%, предпочтительно ниже 3,5 мас.% и более предпочтительно ниже 3 мас.% от общей массы композиции, для того чтобы избежать нежелательной химической деградации прасугреля. Для оптимизации химической стабильности прасугреля в твердой композиции может быть обнаружено, что массовое отношение между ксилитом для прямого прессования (таким как, например, непосредственно прессуемый ксилит, гранулированный и/или высушенный распылением ксилит или сопрессуемый ксилит) и имеющей низкую влажность микрокристаллической целлюлозой в твердых компози- 10024980 циях по настоящему изобретению должно составлять от 10:1 до 1:1,5, предпочтительно от 5:1 до 1:1. Во время осуществления способа и хранения твердой композиции, содержащей прасугрель по настоящему изобретению, никакого изменения полиморфной формы прасугреля не обнаружено в соответствии с картинами дифракции рентгеновских лучей на порошке. Доза соединения указанной формулы (1) или его фармакологически приемлемой соли в качестве активного агента твердого медицинского препарата по изобретению может варьировать в зависимости от состояний, таких как активность лекарственного средства, заболевание, возраст и масса тела пациента. Доза в случае перорального введения взрослым обычно и суточно составляет от 0,01 мг (предпочтительно 1 мг) в качестве нижнего значения до 200 мг (предпочтительно 100 мг) в качестве верхнего предела. Кроме того, если активные соединения композиции по настоящему изобретению подвергаются уменьшенному парциальному давлению кислорода, то композицию предпочтительно заключают в не проницаемый, по существу, для газообмена материал и в атмосфере с уменьшенным парциальным давлением кислорода, содержащимся в упаковке. По существу, не проницаемая для газообмена упаковка предпочтительно выбрана из группы, состоящей из Al/Al блистера, Al-полихлор-3-фторэтиленового гомополимера/ПВХ ламинатного блистера или флакона. Любая фармацевтическая композиция может быть приготовлена и ее можно хранить в упаковочном материале, обычно выбранным специалистом в данной области техники, обычно с поддержанием стабильности активных лекарств. Уменьшенная проницаемость для газа первичного упаковочного материала предпочтительна для уменьшения сорбции влаги прасугрелем, содержащим фармацевтическую композицию, для того чтобы избежать каких-либо изменений стабильности лекарства. Специфически предпочтителен упаковочный материал, обладающий уменьшенной проницаемостью для кислорода и/или паров воды (влаги). Уменьшенная проницаемость для влаги означает, что проницаемость для воды, измеренная в соответствии с DIN 53122, составляет меньше 0,5 г/(м 2 сутки). Уменьшенная проницаемость для газа означает, что проницаемость для газа,особенно кислорода, составляет меньше чем 0,1 см 3 сутки и ее измеряют в соответствии с DIN 53380. Могут быть использованы обладающие низкой проницаемостью для влаги первичные упаковочные материалы, такие как полихлор-3-фторэтиленовый гомополимер/ПВХ ламинат, имеющие толщину в диапазоне от 270 до 360 мкм. В случае Alu/Alu блистеров может быть использован многослойный ламинат,имеющий общую толщину в диапазоне от 100 до 155 мкм, и толщину слоя алюминиевой фольги в диапазоне от 5 до 100 мкм, предпочтительно от 7 до 60 мкм. По желанию, лекарственные формы, содержащие прасугрель или его фармацевтически приемлемую соль, могут быть упакованы в первичную упаковку с осушителем. Осушитель, содержащий материал, обладающий высокой способностью к сорбции влаги,такой как диоксид кремния, молекулярное сито, цеолит, может быть помещен внутрь упаковки вместе с лекарственными формами прасугреля, такими как таблетки или капсулы, и/или в закрывающуюся систему, или может быть включен в стенки первичной упаковки. В соответствии с предпочтительным воплощением контакт между фармацевтической композицией и кислородом окружающей среды может быть уменьшен или подавлен путем упаковывания фармацевтической композиции при пониженном давлении, упаковывания в атмосфере инертного газа, с использованием оболочки, обеспечивающей защиту и стабильность фармацевтической композиции от влияний окружающей среды, или с использованием упаковки, в которой контакт между фармацевтической композицией и кислородом уменьшается за счет кислородных абсорбентов. Например, в качестве упаковочного материала могут быть использованы блистеры, стрипы, стеклянные флаконы, контейнеры, изготовленные из полимерных материалов с подходящими закрывающими системами. Упаковывание может быть осуществлено в обычной атмосфере или возможно в атмосфере, имеющей пониженную концентрацию кислорода, предпочтительно в инертной атмосфере или при пониженной относительной влажности, такой как 40% RH, предпочтительно 35% RH и наиболее предпочтительно меньше 30% RH. Пониженная концентрация кислорода означает, что концентрация кислорода в газе, окружающем твердую композицию, в первичной упаковке составляет меньше 10 об./об.%,предпочтительно меньше 5 об./об.% и наиболее предпочтительно меньше 2 об./об.%. Атмосфера с пониженным содержанием кислорода или пониженным парциальным давлением кислорода может быть получена путем использования атмосферы с пониженным давлением, например путем создания частичного вакуума при помощи подходящего насоса или путем частичного замораживания или сжижения атмосферы, путем использования атмосферы инертного газа, где в качестве инертного газа может быть использован азот или аргон, или путем использования абсорбентов. Подходящие абсорбенты могут быть выбраны из группы имеющихся в продаже абсорбентов, таких как активируемые влагой абсорбенты кислорода, активируемые ультрафиолетовым излучением абсорбенты, активируемые радиацией абсорбенты, активируемые микроволновым излучением абсорбенты, абсорбенты, активируемые комбинацией способов активации, или абсорбенты без необходимости активации. Примеры имеющихся в продаже абсорбентов представляют собой Ageless (Mitsubishi Gas Chemical), ATCO (StandaOxygen Absorber (Biotika) и т. п. В изобретении также предложена стабилизированная упаковка прасугреля, которая имеет про- 11024980 странство для захвата и удаления свободного кислорода. Кроме того, если активные соединения в композиции по настоящему изобретению подвергать пониженному парциальному давлению кислорода, то композиция предпочтительно заключена в непроницаемый, по существу, для газообмена материал, и в упаковке содержится атмосфера с пониженным парциальным давлением кислорода. По существу, непроницаемая для газообмена упаковка предпочтительно выбрана из группы, состоящей из Al/Al блистера, Al-полихлор-3-фторэтиленового гомополимера/ПВХ ламинатного блистера. Фармацевтический препарат по настоящему изобретению может находиться в любой форме, такой как, например, таблетки, диспергируемые фармацевтические композиции для перорального введения,капсулы, гранулы, гранулят и т. п, подходящие для хранения в непроницаемой для газообмена упаковке. Лекарственная форма предпочтительно подходит для перорального введения. Предпочтительно лекарственная форма для перорального введения представляет собой таблетку, наиболее предпочтительно таблетку с пленочной оболочкой. Вследствие низкой растворимости прасугреля важно контролировать размер частиц и распределение размеров частиц прасугреля. В еще одном предпочтительном воплощении композиции по настоящему изобретению средний размер частиц прасугреля или его фармацевтически приемлемых солей составляет меньше чем 600 мкм, более предпочтительно меньше чем 500 мкм, например от 10 нм до 500 мкм,наиболее предпочтительно в диапазоне от 0,2 до 150 мкм, измеренный путем лазерной дифракции. Максимальный диаметр первичных частиц, определенный при помощи микроскопического анализа, предпочтительно составляет 500 мкм, более предпочтительно 300 мкм. Для достижения требуемого растворения прасугреля из твердой композиции, содержащей прасугрель в форме свободного основания, средний размер частиц должен составлять меньше 300 мкм, предпочтительно меньше 150 мкм и более предпочтительно меньше 50 мкм. Средний размер частиц прасугреля наиболее предпочтительно находится в диапазоне от 0,2 до 20 мкм. Средний размер частиц определяют при помощи способа лазерной дифракции, такого как с использованием прибора Malvern. Использованный здесь термин "средний размер частиц"относится к объемному среднему диаметру частицы. Использованный здесь термин "максимальный первичный диаметр частицы" относится к диаметру, измеренному как наибольший размер единичной частицы. Любой агент может быть включен в композицию по настоящему изобретению во внутригранулярной фазе (т. е. в гранулят), в экстрагранулярную фазу (т. е. как добавка к грануляту) или может быть включен частично во внутри- и экстрагранулярную фазу. Возможно ядра/таблетки могут быть покрыты обычными материалами, используемыми для нанесения пленочной оболочки, т.е. как описано в Pharmaceutical Coating Technology (G. Cole (ed.), 1995). Композиции пленочной оболочки обычно содержат следующие компоненты: полимер(ы),пластификатор(ы),краситель(и)/замутнитель(и),разбавитель(и). В суспензии пленочной оболочки можно использовать небольшие количества корригентов, поверхностно-активных веществ и восков. Подавляющее большинство полимеров, используемых в пленочной оболочке, представляют собой производные целлюлозы, такие как простые эфиры целлюлозы, или акриловые полимеры и сополимеры. Иногда встречаются высокомолекулярные полиэтиленгликоли, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и восковые материалы. Их функция обычно заключается в том,чтобы предотвращать плохое ощущение и/или вкус во рту и в некоторых случаях деградацию, например окисление используемых активных агентов и/или фармацевтических добавок. Типичные простые эфиры целлюлозы, которые могут быть нанесены в качестве оболочек, представляют собой гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и метилцеллюлозу. Акриловые полимеры содержат группу синтетических полимеров с различным назначением. Некоторые из них могут быть дополнительно модифицированы для усиления набухания и проницаемости путем включения материалов, таких как водорастворимые простые эфиры целлюлозы и крахмалы для обеспечения полного разрыхления/растворения пленки. Обычно используемые пластификаторы могут быть разделены на три группы: полиолы (глицерин, пропиленгликоль, макроголы),органические сложные эфиры (фталатные эфиры, дибутилсебацетат, цитратные эфиры, триацетин),масла/глицериды (касторовое масло, ацетилированные моноглицериды, фракционированное кокосовое масло). Красители/замутнители классифицированы на несколько групп: органические красители и их лаки,неорганические красители,природные красители. Необязательно растворимые разбавители, имеющие растворимость в воде больше чем 1 г в 15 мл воды при 25 С, такие как ксилит, мальтит, сорбит, изомальт, лактит, декстроза могут быть по желанию использованы в пленочной оболочке для усиления растворения оболочки. Различные материалы из каждой группы также могут быть комбинированы в определенных отношениях. Суспензии пленочных оболочек также могут быть использованы в виде препаратов, готовых для приготовления, которые представлены на рынке. Дисперсии пленочной оболочки могут быть приготовлены с использованием различных растворителей, протонных или апротонных, таких как вода или органические растворители, такие как спирты(например, метанол, этанол, изопропанол), кетоны (например, ацетон), и их смеси. Предпочтительный растворитель представляет собой воду. Особенно предпочтительна композиция суспензии оболочки (рассчитанная по сухому веществу),содержащая: 1-99 мас.%, предпочтительно 1-95 мас.% полимера,1-50 мас.%, предпочтительно 1-40 мас.% пластификатора,0,1-20 мас.%, предпочтительно 0,1-10 мас.% красителя/замутнителя. Дополнительные активные агенты могут быть включены в фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением, где массовое отношение прасугреля ко второму активному агенту находится в диапазоне от 1:1 до 1:100, предпочтительно от 1:2 до 1:50. Дополнительные активные агенты могут относиться к группе антиагрегантных агентов, таких как ацетилсалициловая кислота, клопидогрел,статины (например, аторвастатин, симвастатин, ловастатин, питавастатин, флувастатин или розувастатин), сартаны (например, лосартан, валсартан, кандесартан, олмесартан, ирбесартан, телмисартан или эпросартан), празолы (например, лансопразол, омепразол, эзомепразол, рабепразол), непосредственные тромбиновые ингибиторы, такие как, например, ривароксабан, или ингибиторы фактора Ха, такие как,например, дабигатран. В одном из наиболее предпочтительных воплощений микронизированное основание прасугреля(имеющее средний размер частиц от 3 до 6 мкм) смешивают в барабанном блендере с натриевой кроскармеллозой. После этого смесь прасугреля и натриевой кроскармеллозы смешивают в барабанном блендере с ранее приготовленной смесью ксилита, микрокристаллической целлюлозы, фумаровой кислоты и/или лаурилсульфата натрия. Наконец стеарат магния смешивают с полученной смесью порошков, и полученную смесь для прессования затем прессуют в таблетки. Предпочтительно на таблетки наносили пленочную оболочку с использованием стандартной на водной основе пленочной оболочки, основанной на водорастворимых полимерах и необязательных других эксципиентах. Сухой компонент покрывающей дисперсии в соответствии с настоящим изобретением может содержать 10-80 мас.% водорастворимого полимера, такого как простые эфиры целлюлозы, такие как гипромеллоза, гипролоза, гидроксиэтилцеллюлоза, имеющая вязкость в 2%-ном водном растворе при 25 С меньше 20 МПа, предпочтительно меньше 15 МПа, коповидон, повиден, привитой сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, сополимеры метакриловой кислоты, аминоалкилметакрилатный сополимер, 0-60 мас.% растворимых разбавителей, такие как ксилит, мальтит, сорбит, изомальт, лактит, декстроза, 0-30 мас.% пигмента и/или растворимого красителя, такого как диоксид титана или оксид железа, 0-20 мас.% пластификатора, такого как полиэтиленгликоль, имеющий среднюю молекулярную массу меньше чем 10000, пропиленгликоль, триэтилцитрат, триацетин, дибутилсебакат, 0-10 мас.% поверхностно-активное вещество, такое как додецилсульфат натрия, полисорбат, полоксамер. Во втором наиболее предпочтительном воплощении микронизированное основание прасугреля (со средним размером частиц от 3 до 6 мкм) сначала смешивают с половиной разрыхлителя (натриевой кроскармеллозой). После этого половину разбавителя, выбранного из микрокристаллической целлюлозы и ксилита), и все количество лаурилсульфата натрия, а также все количество фумаровой кислоты добавляют к смеси прасугреля и натриевой кроскармеллозы и смешивают в барабанном блендере. После этого агенты добавляют и смешивают в барабанном блендере, а также добавляют вторую половину натриевой кроскармеллозы, микрокристаллической целлюлозы и ксилита. Отдельно все количество стеарата магния смешивают, и полученную смесь для прессования прессуют в таблетки. Предпочтительно на таблетки наносили пленочную оболочку с использованием стандартной на водной основе пленочной оболочки, основанной на водорастворимых полимерах и возможных других эксципиентах. Сухой компонент покрывающей дисперсии в соответствии с настоящим изобретением может содержать 10-80 мас.% водорастворимого полимера, такого как простые эфиры целлюлозы, такие как гипромеллоза, гипролоза, гидроксиэтилцеллюлоза, имеющая вязкость в 2%-ном водном растворе при 25 С меньше 20 МПа, предпочтительно меньше 15 МПа, коповидон, повиден, привитой сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, сополимеры метакриловой кислоты, аминоалкилметакрилатный сополимер, 0-60 мас.% растворимых разбавителей, таких как ксилит, мальтит, сорбит, изомальт,лактит, декстроза, 0-30 мас.% пигмента и/или растворимого красителя, такого как диоксид титана или оксид железа, 0-20 мас.% пластификатора, такого как полиэтиленгликоль, имеющий среднюю молекулярную массу меньше чем 10000, пропиленгликоль, триэтилцитрат, триацетин, дибутилсебакат, 0-10 мас.% поверхностно-активного вещества, такого как додецилсульфата натрия, полисорбат, полоксамер. В последнем наиболее предпочтительном воплощении микронизированное основание прасугреля,часть натриевой кроскармеллозы и все из следующих эксципиентов: полоксамер (например, полоксамер 188), измельченную целлюлозу, фумаровую кислоту, коллоидный диоксид кремния и тальк смешивают в миксере с высоким усилием сдвига, оборудованным имеющим двойную рубашку резервуаром для продукта, и нагревают до приблизительно температуры плавления связывающего вещества при перемешивании. Перемешивание продолжают до получения гранулята, который охлаждают до комнатной температуры и просеивают при помощи качающегося сита. Полученный гранулят смешивают с ксилитом,микрокристаллической целлюлозой и оставшейся натриевой кроскармеллозой. После этого стеарат магния смешивают с полученной смесью, и получающуюся в результате смесь для прессования прессуют в таблетки. Предпочтительно на таблетки наносили пленочную оболочку с использованием стандартной на водной основе пленочной оболочки, основанной на водорастворимых полимерах и возможных других эксципиентах. Сухой компонент покрывающей дисперсии в соответствии с настоящим изобретением может содержать 10-80 мас.% водорастворимого полимера, такого как простые эфиры целлюлозы, такие как гипромеллоза, гипролоза, гидроксиэтилцеллюлоза, имеющего вязкость в 2%-ном водном растворе при 25 С меньше 20 МПа, предпочтительно меньше 15 МПа, коповидон, повидон, привитой сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, сополимеры метакриловой кислоты, аминоалкилметакрилатный сополимер, 0-60 мас.% растворимых разбавителей, такие как ксилит, мальтит, сорбит, изомальт,лактит, декстроза, 0-30 мас.% пигмента и/или растворимого красителя, такого как диоксид титана или оксид железа, 0-20 мас.% пластификатора, такого как полиэтиленгликоль, имеющий среднюю молекулярную массу меньше чем 10000, пропиленгликоль, триэилцитрат, риацетин, дибутилсебакат, 0-10 мас.% поверхностно-активного вещества, такого как додецилсульфат натрия, полисорбат, полоксамер. В частности, в настоящем изобретении предложено следующее: 1. Способ приготовления твердой лекарственной формы для перорального введения, предпочтительно без использования растворителя, содержащей а) эффективное количество основания прасугреля или его фармацевтически приемлемой соли,б) фармацевтически приемлемые добавки, подходящие для приготовления твердых лекарственных форм для перорального введения, причем лактозу не используют,без использования растворителя, при которых осуществляют стадии: i) смешивания активного агента и фармацевтических добавок, ii) прессования гомогенной смеси активного агента и добавок, где средний размер частиц прасугреля или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 0,2 до 150 мкм. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что перед смешиванием активный агент и фармацевтические добавки измельчают. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, активный агент и фармацевтические добавки измельчают вместе после смешивания. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии (2) получают прессованную смесь активного агента и добавок, которую дополнительно измельчают, и полученный гранулят смешивают с по меньшей мере одной дополнительной фармацевтической добавкой, выбранной из разрыхлителя, разбавителя, вещества, способствующего скольжению, смазывающего вещества, и прессуют в таблетки. 5. Способ по п.1, представляющий собой способ прямого таблетирования. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что активный агент и твердые добавки подвергают грануляции без использования растворителя с использованием по меньшей мере одной добавки, имеющей температуру плавления или температуру стеклования ниже 180 С путем экструзии из расплава или гранулирования из расплава. 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что основание прасугреля или его фармацевтически приемлемую соль измельчают до частиц размером от 0,2 до 30 мкм. 8. Лекарственная форма, содержащая прессованную смесь, получаемую способом по п.1, или состоящая из указанной смеси. 9. Лекарственная форма по п.8, отличающаяся тем, что содержание несвязанной воды в композиции ниже 4 мас.%. 10. Лекарственная форма по п.8 или 9, отличающаяся тем, что она содержит усилитель растворимости. 11. Лекарственная форма по п.10, отличающаяся тем, что усилитель растворимости измельчают вместе с основанием прасугреля или его фармацевтически приемлемой солью до частиц размером от 0,2 до 30 мкм. 12. Лекарственная форма по пп.8-11, отличающаяся тем, что она содержит аморфное основание прасугреля. 13. Лекарственная форма по пп.10-12, отличающаяся тем, что в качестве усилителей растворимости она содержит органические кислоты. 14. Лекарственная форма по пп.8-13, отличающаяся тем, что она включают антиоксидант. 15. Лекарственная форма по пп.8-14, отличающаяся тем, что фармацевтическая композиция содержит от 1,0 до 30,0 мас.% активного агента, от 0,5 до 5,0 мас.% смазывающего вещества, от 0,0 до 15,0 мас.% связывающего вещества. 16. Лекарственная форма по пп.8-15, отличающаяся тем, что ее покрывают оболочками, обладающими уменьшенной проницаемостью для газов, на основе простых эфиров целлюлозы, блок-сополимера поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, поливинилового спирта, аминоалкилметакрилатных сополимеров, сополимеров метакриловой кислоты или солей карбоксиметилцеллюлозы. 17. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.8-16 для приготовления лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или предупреждения тромбоза,и/или для уменьшения интенсивности симптомов способов чрезкожной коронарной ангиопластики. Изобретение проиллюстрировано следующими примерами, которые никаким образом не ограничивают объем изобретения: Примеры А). Приготовление таблеток, содержащих 10 мг основания прасугреля путем прямого прессования. Как указано в табл. 2, 3 и 4, основание прасугреля смешивают в барабанном смесителе со следующими агентами: одним или более чем одним разбавителем (выбранным из целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, непосредственно прессуемого ксилита, силикатизированной микрокристаллической целлюлозы), разрыхлителем (выбранным из прежелатинизированного крахмала, натриевой кроскармеллозы, натрий крахмал гликолята, кросповидона), веществом, способствующим скольжению (коллоидным диоксидом кремния), необязательно лаурилсульфатом натрия (примеры 6 А, 11 А, 16 А, 21 А) и в примерах 7 А, 12 А, 13 А, 14 А, 17 А, 21 А также лимонной кислотой, безводным ВНТ (бутилированным гидрокситолуолом) и ВНА (бутилированным гидроксианизолом). После этого смазывающее вещество, выбранное из стеарата магния, стеариновой кислоты, талька,стеарилфумарата натрия, касторового масла, гидрированного касторового масла, смешивают с ранее приготовленной смесью порошков. Приготовленную предназначенную для прессования смесь затем прессуют в таблетки. Предпочтительно таблетки покрывают пленочной оболочкой с использованием стандартной на водной основе пленочной оболочки с использованием НРМС или PVA. Примером композиции пленочной оболочки НРМС на водной основе является следующий состав: Тот же самый способ применяли в примерах 1 А-21 А. В). Приготовление таблеток, содержащих 10 мг основания прасугреля, путем прессования. Для тех же самых композиций, как в примерах 7 А, 12 А, 14 А, 18 А и 21 А, основание прасугреля смешивают с приблизительно половиной разбавителей (выбранных из целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, непосредственно прессуемого ксилита, силикатизированной микрокристаллической целлюлозы), половиной разрыхлителей (кросповидона или прежелатинизированного крахмала) и одной третью смазывающего вещества (талька или стеарата магния), необязательно всем количеством лаурилсульфата натрия (примеры 12 В, 14 В, 21 В) и в примерах 7 В, 12 В, 14 В и 21 В также всем количеством лимонной кислоты, безводным ВНТ (бутилированным гидрокситолуолом) и ВНА (бутилированным гидроксианизолом). Смесь прессуют в роликовом прессе Fitzpatrick chilsonator со встроенной мельницей и просеивают. После этого следующие агенты добавляют и смешивают в барабанном смесителе: половину выбранных разбавителей, половину разрыхлителей и в примерах 7 В, 12 В, 14 В и 21 В все количество коллоидного диоксида кремния. Отдельно смешивают с оставшимися двумя третями талька или стеарата магния и приготовленную предназначенную для прессования смесь прессуют в таблетки. Предпочтительно таблетки покрывают пленочной оболочкой с использованием стандартной на водной основе пленочной оболочки с использованием НРМС или PVA. Примером композиции пленочной оболочки НРМС на водной основе является следующий состав: Тот же самый способ применяли в примерах 7 В, 12 В, 14 В, 18 В и 21 В. Таблица 2 Композиции таблеток по примерам 1-7- имеющийся в продаже как крахмал 1500 LM;- имеющийся в продаже как Avicel РН 200 LM или AVICEL РН 112;- имеющийся в продаже как Aerosil 200D или Aerosil R972. Таблица 3 Композиции таблеток по примерам 8-14- имеющийся в продаже непосредственно прессуемый ксилит (связывающее вещество: макс. 3,5% полидекстроза);- имеющийся в продаже непосредственно прессуемый ксилит (связывающее вещество: макс. 2% натриевой карбоксиметилцеллюлозы); с Таблица 4 Композиции таблеток по примерам 15-21- -имеющийся в продаже непосредственно прессуемый ксилит (связывающее вещество: макс. 3,5% полидекстрозы); С). Приготовление таблеток, содержащих 5 мг основания прасугреля, путем прямого прессования. Как указано в табл.5, основание прасугреля смешивают в барабанном смесителе со следующими агентами: одним или более чем одним разбавителем (выбранным из целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, непосредственно прессуемого ксилита, силикатизированной микрокристаллической целлюлозы), разрыхлителем (кросповидоном), веществом, способствующим скольжению (коллоидным диоксидом кремния), необязательно лаурилсульфатом натрия (примеры 22 А-28 А) и в примерах 22 А-25 А и 27 А-28 А также лимонной кислотой, безводным ВНТ (бутилированным гидрокситолуолом) и ВНА (бутилированным гидроксианизолом). После этого смазывающее вещество, выбранное из стеарата магния, касторового масла, гидрированного касторового масла, смешивают с ранее приготовленной смесью порошков. Приготовленную предназначенную для прессования смесь затем прессуют в таблетки. Предпочтительно таблетки покрывают пленочной оболочкой с использованием стандартной на водной основе пленочной оболочки с использованием НРМС или PVA. Примером композиции пленочной оболочки НРМС на водной основе является следующий состав: Тот же самый способ применяли в примерах 22 А-28 А.D). Приготовление таблеток, содержащих 5 мг основания прасугреля, путем компактирования. Для тех же самых композиций, как в примерах 23 А, 24 А и 28 А, основание прасугреля смешивают с приблизительно половиной разбавителей (выбранных из микрокристаллической целлюлозы, непосредственно прессуемого ксилита, силикатизированной микрокристаллической целлюлозы), половиной разрыхлителя (кросповидоном или прежелатинизированным крахмалом) и одной третью талька, и всем количеством лаурилсульфата натрия, лимонной кислоты, безводного ВНТ (бутилированного гидрокситолуола) и ВНА (бутилированного гидроксианизола). Смесь компактизируют в роликовом прессе Fitzpatrick со встроенным измельчением и просеивают. После этого следующие агенты добавляют и смешивают в барабанном смесителе: половина выбранных разбавителей, половина разрыхлителя и в примерах 23 В и 24 В все количество коллоидного диоксида кремния. Отдельно смешивают с оставшимися двумя третями талька и приготовленную предназначенную для прессования смесь прессуют в таблетки. Предпочтительно таблетки покрывают пленочной оболочкой с использованием стандартной на водной основе пленочной оболочки с использованием НРМС или PVA. Примером композиции пленочной оболочки НРМС на водной основе является следующий состав: Тот же самый способ применяли в примерах 23 В, 24 В и 28 В. Таблица 5 Композиция таблеток по примерам 22-28- имеющийся в продаже как крахмал 1500 LM;- имеющийся в продаже как Avicel РН 200 LM или Avicel РН 112;- имеющийся в продаже непосредственно прессуемый ксилит (связывающее вещество: макс. 3,5% полидекстрозы);- имеющийся в продаже как Prosolv SMCC 90 или Prosolv SMCC 90 LM;- имеющийся в продаже как Kollidon CL;- имеющийся в продаже как Aerosil 200D или Aerosil R972. Е). Приготовление гранулятов и таблеток, содержащих основание прасугреля 5 и 10 мг, путем горячего гранулирования из расплава. Прасугрель или его соль смешивают с другими компонентами, за исключением связывающего веществаи нагревают до 40 С в случае примера 29 или 60 С в случае примеров 30-32 при помощи нагреваемого имеющего двойную рубашку контейнера для продуктов гранулятора-смесителя Collete Gral объемом 10 л. Расплавленное связывающее вещество добавляют к порошку во время смешивания. Массу смешивают до получения гранулята. Полученный гранулят охлаждают до 25 С и при необходимости измельчают и просеивают. Примеры 33 и 34. Все компоненты переносили в контейнер для продуктов гранулятора-смесителя Collete Gral объемом 10 л, оборудованного нагревающей/охлаждающей рубашкой, и нагревали до температуры 5 С выше температуры плавления связывающего вещества. Перемешивание продолжали до образования гранулята. Полученный гранулят охлаждали до 25 С и при необходимости измельчали и просеивали. Таблица 6 Композиция гранулята, приготовленного путем гранулирования из горячего расплава Приготовление таблеток прасугреля из гранулята, приготовленного путем гранулирования из горячего расплава. Гранулят, приготовленный в примерах 29-31, смешивают с Avicel PH200 LM, касторовым маслом,гидрированным касторовым маслом и Aerosil и прессуют в таблетки. Таблица 7 Композиция таблеток, приготовленных путем гранулирования из горячего расплава Таблица 8 Композиция гранулята, приготовленного путем гранулирования из горячего расплава Способ гранулирования для примера (38 а): все компоненты, за исключением полиэтиленгликоля 6000, смешивают в лабораторном смесителе с высоким усилием сдвига Collette Gral 10, оборудованном имеющим двойную рубашку резервуаром для продукта. Расплавленное связывающее вещество (полиэтиленгликоль 6000) распыляют на измельченную смесь при перемешивании. Полученный гранулят охлаждают до приблизительно 20 С и просеивают при помощи качающегося сита. Способ гранулирования для примеров (39 а)-(44 а): все компоненты смешивают в лабораторном смесителе с высоким усилием сдвига Collette Gral 10, оборудованном имеющим двойную рубашку резервуаром для продукта, и нагревают до приблизительно температуры плавления связывающего вещества при перемешивании. Смешивание продолжают до получения гранулята. Полученную массу охлаждают до приблизительно 20 С и просеивают при помощи качающегося сита. Средний размер частиц активного агента во всех экспериментах в табл.8 составляет 4 мкм. Таблица 9 Композиция таблеток с гранулятом (пример 38-44), полученных путем гранулирования из горячего расплава Гранулят, приготовленный в примерах 38 а-44 а, смешивают с непосредственно прессуемым ксилитом, микрокристаллической целлюлозой и натриевой кроскармеллозой или кросповидоном. После этого стеарат магния смешивают с ранее приготовленной смесью, и приготовленную предназначенную для прессования смесь прессуют в таблетки. Предпочтительно таблетки покрывают пленочной оболочкой. Пример 41 с. Нанесение на таблетки оболочки: Таблетки примера 41b покрывают дисперсией НРМС, содержащей 6 мас.% гипромеллозы, 8 мас.% лактозы моногидрата, 4,4 мас.% диоксида титана, 1,6% триацетина и 80 мас.% воды. Пример 41d. Нанесение на таблетки оболочки: Таблетки примера 41b покрывают дисперсией Kollicoat Protect,содержащей 12 мас.% Kollicoat Protect, 5 мас.% талька, 3 мас.% диоксида титана и 80 мас.% воды. Пример 41 е. Нанесение на таблетки оболочки: Таблетки примера 41b покрывают дисперсией НРС, содержащей 4,5 мас.% гидроксипропилцеллюлозы, 3 мас.% лактозы, 1,25 мас.% диоксида титана, 1,25 мас.% полиэтиленгликоля 6000, 2 мас.% воды, 44 мас.% абсолютного этанола и 44 мас.% изопропилового спирта.F). Приготовление таблеток, содержащих микронизированное или сомикронизированное основание прасугреля, путем прямого прессования. Измельченное/микронизированное основание прасугреля. Основание прасугреля измельчают и перемалывают при помощи механической мельницы до микронного размера или микронизируют в струйной мельнице с кипящим слоем до микронного размера. Механическое измельчение может быть осуществлено в механической мельнице, такой как мельницаAlpina UPZ 100 (Hosokawa Micron LTD.) при скорости ротора от 2000 до 10000 об/мин. Микронизация может быть осуществлена при помощи струйной мельницы с кипящим слоем, такой как Jetmill MC 50(Jet Pharma S.A.), с давлением в сопле Вентури 3-11 бар и давлением в измельчающей камере 3-10 бар со скоростью загрузки 2-30 г/мин. Сомикронизированное основание прасугреля. Основание прасугреля смешивают с одной или более чем одной подходящей фармацевтической добавкой (выбранной из кросповидона, натриевой кроскармеллозы, прежелатинизированного крахмала,натрий крахмалгликолята, натриевой карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, дисахаридов, например сахарозы и т. п., полиолов, например ксилита, сорбита и т. д., поверхностноактивных веществ, например лаурилсульфата натрия и т. д., коллоидного диоксида кремния, водорастворимых циклодекстринов, органических кислот, например L-аскорбиновой кислоты, (-)-(2S,3S)-винной кислоты и т. д.) и сомикронизируют в струйной мельнице с кипящим слоем, такой как Jetnill MC 50 (JetPharma S.A.), с давлением в сопле Вентури 3-11 бар и давлением в измельчающей камере 3-10 бар или измельчают в механической мельнице, такой как мельница Alpina UPZ 100 (Hosokawa Micron LTD.) при скорости ротора от 2000 до 10000 об/мин. Как указано в табл. 10, микронизированное основание прасугреля и в табл.11 сомикронизированное основание прасугреля смешивают в барабанном смесителе со следующими агентами: одним или более чем одним разбавителем (выбранным из целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, ксилита, силикатизированной микрокристаллической целлюлозы), разрыхлителем (выбранным из прежелатинизированного крахмала, натриевой кроскармеллозы, натрий крахмал гликолята, кросповидона), веществом,способствующим скольжению (коллоидным диоксидом кремния), необязательно поверхностноактивным веществом (лаурилсульфатом натрия) и необязательно органической кислотой (Lаскорбиновой кислотой, (-)-(2S,3S)-винной кислотой, адипиновой кислотой, пимелиновой кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, лимонной кислотой, яблочной кислотой, глутаровой кислотой,малоновой кислотой, галлиевой кислотой, ферруловой кислотой и т. д). После этого смазывающее вещество, выбранное из стеарата магния, стеариновой кислоты, талька,стеарилфумарата натрия, касторового масла, гидрированного касторового масла, смешивают с ранее приготовленной смесью порошков. Приготовленную предназначенную для прессования смесь затем прессуют в таблетки. Таблица 10 Композиция таблеток по примерам 45-51- имеющийся в продаже непосредственно прессуемый ксилит (связывающее вещество: макс. 3,5% полидекстрозы); Приготовление прессуемой смеси по примерам 45-51. Прежде всего микронизированный прасугрель смешивают в барабанном смесителе с натриевой кроскармеллозой. После этого смесь прасугреля и натриевой кроскармеллозы смешивают в барабанном смесителе с ранее приготовленной смесью других агентов, указанных в табл.10, за исключением стеарата магния. Наконец стеарат магния смешивают с ранее приготовленной смесью порошков, и приготовленную предназначенную для прессования смесь затем прессуют в таблетки. Средний размер частицы активного агента в примерах 45-47 составил 49 мкм; в примерах 48-51 составил 4 мкм; в соответствии со способом лазерной дифракции: Pharm. Eur. 2.9.31, Version 6.6., Malvern Предпочтительно таблетки покрывают пленочной оболочкой. Пример 51 а. Нанесение оболочки на таблетки: Таблетки примера 51 покрывают дисперсией НРМС, содержащей 6 мас.% гипромеллозы, 8 мас.% лактозы моногидрата, 4,4 мас.% диоксида титана, 1,6% триацетина и 80 мас.% воды. Пример 51b. Нанесение оболочки на таблетки: Таблетки примера 51 покрывают дисперсией Kollicoat Protect, содержащей 12 мас.% Kollicoat Protect, 5 мас.% талька, 3 мас.% диоксида титана и 80 мас.% воды. Пример 51 с. Нанесение оболочки на таблетки. Таблетки примера 51 покрывают дисперсией НРС, содержащей 4,5 мас.% гидроксипропилцеллюлозы, 3 мас.% лактозы моногидрата, 1,25 мас.% диоксида титана, 1,25 мас.% полиэтиленгликоля 6000, 2 мас.% воды, 44 мас.% абсолютного этанола и 44 мас.% изопропанола. Таблица 11 Композиция таблеток по примерам 52-58- имеющийся в продаже как крахмал 1500 LM;- имеющийся в продаже непосредственно прессуемый ксилитG). Приготовление таблеток, содержащих прасугреля малеат и прасугреля гемималеат, путем прямого прессования. Как указано в табл.12, микронизированный прасугреля малеат или прасугреля гемималеат смешивают в барабанном смесителе со следующими агентами: одним или более чем одним разбавителем (выбранным из целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, ксилита, силикатизированной микрокристаллической целлюлозы), разрыхлителем (выбранным из прежелатинизированного крахмала, натриевой кроскармеллозы, натрий крахмал гликолята, кросповидона), веществом, способствующим скольжению(коллоидным диоксидом кремния), необязательно поверхностно-активным веществом (лаурилсульфатом натрия) и необязательно органической кислотой (L-аскорбиновой кислотой, (-)-(2S,3S)-винной кислотой,адипиновой кислотой, пимелиновой кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, лимонной кислотой, яблочной кислотой, глутаровой кислотой, малоновой кислотой, галлиевой кислотой, ферруловой кислотой и т. д). После этого смазывающее вещество, выбранное из стеарата магния, стеариновой кислоты, талька,стеарилфумарата натрия, касторового масла, гидрированного касторового масла, смешивают с ранее приготовленной смесью порошков. Приготовленную предназначенную для прессования смесь затем прессуют в таблетки. Предпочтительно таблетки покрывают пленочной оболочкой с использованием стандартной на водной основе пленочной оболочки с использованием НРМС или PVA. Примером композиции пленочной оболочки НРМС на водной основе является следующий состав: Таблица 12 Прессование таблеток примеров 59-64- имеющийся в продаже как непосредственно прессуемый ксилит (связывающее вещество: макс. 3,5% полидекстрозы); Н). Приготовление покрытых пленочной оболочкой таблеток, содержащих микронизированное основание прасугреля, путем прямого прессования, вальцевания и гранулирования из горячего расплава. Н)/1. Прямое прессование. Таблица 13 Композиция гранулята, приготовленного путем прямого прессования и вальцевания- распределение размеров частиц основания прасугреля во всех экспериментах в таблице: среднее значение размера частиц 4 мкм; d10 1,0 мкм; d503,6 мкм; d90 8,4 мкм; в соответствии со способом лазерной дифракции: Pharm. Eur. 2.9.31, Version 6.6., Malvern Mastersizer.- имеющийся в продаже как Xylitab 100;- имеющийся в продаже как Xylitab 300, Xylisorb 300;- имеющийся в продаже как Avicel PHI 12, Avicel PH200 LM. Приготовление прессуемой смеси по примерам 65-71. Прежде всего микронизированный прасугрель смешивают в барабанном смесителе с натриевой кроскармеллозой. После этого смесь прасугреля и натриевой кроскармеллозы смешивают в барабанном смесителе с ранее приготовленной смесью других агентов, указанных в табл.13, за исключением стеарата магния. Наконец стеарат магния смешивают с ранее приготовленной смесью порошков, и приготовленную предназначенную для прессования смесь затем прессуют в таблетки. Предпочтительно таблетки покрывают пленочной оболочкой с использованием стандартной на водной основе пленочной оболочки с использованием НРМС. Примером композиции пленочной оболочки НРМС на водной основе является следующий состав: дисперсия НРМС, содержащая 6 мас.% гипромеллозы, 8 мас.% изомальта, 4,4 мас.% диоксида титана,1,6% триацетина и 80 мас.% воды. Н)/2. Вальцевание. Для тех же самых композиций, как указанные в табл.13 (примеры 65-71), основание прасугреля прежде всего смешивают с половиной разрыхлителя (натриевой кроскармеллозой). После этого половину разбавителей (выбранных из микрокристаллической целлюлозы низкой влажности, ксилита) и во всех примерах в табл.13, за исключением примера 69, всем количеством лаурилсульфата натрия, во всех примерах в табл.13, за исключением примера 68, всем количеством фумаровой кислоты и в примере 67 всем количеством полидекстрозы добавляют к смеси прасугреля и натриевой кроскармеллозы и смешивают в барабанном смесителе. Полученную смесь прессуют в прессе Fitzpatrick chilsonator с встроенной мельницей и просеивают. После этого следующие агенты добавляют и смешивают в барабанном смесителе: половину выбранных разбавителей и половину разрыхлителя. Отдельно смешивают со всем количеством стеарата магния, и приготовленную предназначенную для прессования смесь прессуют в таблетки. Предпочтительно таблетки покрывают пленочной оболочкой с использованием стандартной на водной основе пленочной оболочки с использованием НРМС. Примером композиции пленочной оболочки НРМС на водной основе является следующий состав: дисперсия НРМС, содержащая 6 мас.% гипромеллозы, 8 мас.% ксилита, 4,4 мас.% диоксида титана, 1,6% триацетина и 80 мас.% воды. Н)/3. Гранулирование из горячего расплава. Таблица 14 Композиция гранулята, приготовленная путем гранулирования из горячего расплава- распределение размеров частиц основания прасугреля во всех экспериментах в табл.13: средний размер частиц 4 мкм; d101,0 мкм; d503,6 мкм; d90 8,4 мкм; в соответствии со способом лазерной дифракции: Pharm. Eur. 2.9.31, Version 6.6., Malvern Mastersizer;- имеющийся в продаже как Lutrol F68, Pluronic F68;- имеющийся в продаже как Arbocel M80. Способ гранулирования для примеров (72 а)-(75 а). Все компоненты смешивают в лабораторном смесителе с высоким усилием сдвига Collette Gral 10,оборудованном резервуаром для продукта с двойной рубашкой, и нагревают до приблизительно температуры плавления связывающего вещества при перемешивании. Смешивание продолжают до получения гранулята. Полученную массу охлаждают до приблизительно 20 С и просеивают при помощи качающегося сита. Таблица 15 Композиция таблеток с гранулятом (пример 72 а-75 а),приготовленных путем гранулирования из горячего расплава Гранулят, приготовленный в примерах 72 а-75 а, смешивают с ксилитом, микрокристаллической целлюлозой и натриевой кроскармеллозой. После этого стеарат магния смешивают с ранее приготовленной смесью, и приготовленную предназначенную для прессования смесь прессуют в таблетки. Предпочтительно таблетки покрывают пленочной оболочкой с использованием стандартной на водной основе пленочной оболочки с использованием НРМС. Примером композиции пленочной оболочки НРМС на водной основе является следующий состав: дисперсия НРМС, содержащая 6 мас.% гипромеллозы, 8 мас.% ксилита, 4,4 мас.% диоксида титана, 1,6% триацетина и 80 мас.% воды.I) Различное распределение размеров частиц основания прасугреля, используемых в покрытых пленочной оболочкой таблетках, содержащих микронизированное основание прасугреля, приготовленных путем прямого прессования, вальцевания и гранулирования из горячего расплава.I)/1. Прямое прессование и вальцевание. Для той же самой композиции, как указано в табл.13 (пример 66), и того же самого приготовления,как указано в Н)/1 для прямого прессования и в Н)/2 для вальцевания. Распределение размеров частиц основания прасугреля в примерах 66/1, 66/2 и 66/3. Пример 66/1: средний размер частиц 2 мкм; d100,7 мкм; d50 1,8 мкм; d904,5 мкм Пример 66/2: средний размер частиц 5 мкм; d10 1,2 мкм; d50 4,3 мкм; d909,9 мкм Пример 66/3: средний размер частиц 7 мкм; d10 1,1 мкм; d50 4,2 мкм; d90 10,8 мкм; в соответствии со способом лазерной дифракции: Pharm. Eur. 2.9.31, Version 6.6., Malvern Mastersizer.I)/2. Гранулирование из горячего расплава. Для той же самой композиции, как указано в табл.14 и 15 (пример 75b), и того же самого приготовления, как указано в Н)/3. Распределение размеров частиц основания прасугреля в примерах 75b/1. Пример 75b/1: средний размер частиц 2 мкм; d10 1,0 мкм; d50 3,6 мкм; d90 8,4 мкм; в соответствии со способом лазерной дифракции: Pharm. Eur. 2.9.31, Version 6.6., Malvern Mastersizer.J). Сравнение устойчивости к воздействиям для композиций в соответствии с настоящим изобретением и используемых для сравнения 10 мг таблеток (Efient 10 мг партия : А 594158). Покрытые пленочной оболочкой таблетки упаковывают в алюминиевые блистеры в обычной атмосфере или алюминиевые блистеры в атмосфере азота и хранят в течение 1 месяца в следующих условиях: 40 С при 75% относительной влажности (примеси определяют при помощи HPLC (высокоэффективной жидкостной хроматографии). Аналитический способ, используемый для определения примесей, отличается следующими особенностями: аналитический способ: колонка ACQUITY UPLC ВЕН С-18; 502,1 мм внутренний диаметр, размер частиц 1,7 мкм. Подвижная фаза. Градиент элюции: А: 0,0025 М дигидрофосфат натрия ; рН-5,5; В: ацетонитрил. Поток: 0,45 мл/мин. Инжекция: 2 мкл. Детекция: УФ, 220 нм. Температура колонки: 30 С. Растворитель: ацетонитрил. Температура раствора образца: 7 С. К) Содержание несвязанной воды в композициях в соответствии с настоящим изобретением. Содержание несвязанной воды в покрытых пленочной оболочкой таблетках, определенное в примерах 66, 70 и 74b Аналитический способ. Образец (10-15 мг) взвешивают в алюминиевых тиглях объемом 100 мкл для термического анализа. Тигель закрывают и запечатывают прокалываемой крышкой. Крышку перфорируют, и образец помещают в печь аппарата TG при помощи робота. Запускается программа с изотермической температурой, и за выделением газов из образцов следят при помощи спаренного масс-спектрометра. В конце анализа рассчитывают потерю массы вследствие испарения воды. При необходимости, содержание остаточных растворителей должно быть вычтено из общей утраты массы. Программа температуры: изотермальная 2 ч/80 С, 3 ч/70 С зависит от того, насколько сильно связана кристаллическая вода в образце. Масс-спектрометр Pfeiffer Vacuum Thermostar - мониторинг масс от 10 до 120. Пример 76. Приготовление основания прасугреля. 2-Ацетокси-5-(-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин.(a) Циклопропил 2-фторбензилкетон. К суспензии магниевого порошка (7,2 г) в безводном диэтиловом эфире или THF (60 мл) добавляют раствор 2-фторбензилбромида (30 мл) в диэтиловом эфире (30 мл), затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь по каплям добавляют к раствору циклопропилцианида (18,2 мл) в диэтиловом эфире или THF (120 мл) в течение 100 мин. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре перемешанную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После взаимодействия реакционная смесь распределяется между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Этилацетатный слой последовательно промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия,затем сушат над безводным сульфатом натрия и затем упаривают при пониженном давлении.(b) 5-(альфа-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7,7 а-гексагидротиено[3,2 с]пиридин. К раствору циклопропил-2-фторбензилкетона (8,7 г), полученного в примере 29(а), в тетрахлориде углерода или дихлорметане (80 мл) добавляют N-бромсукцинимид (9,6 г) или N-хлорсукцинимид (7,20 г) и бензоилпероксид (0,5 г), затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После взаимодействия толуол добавляют к реакционной смеси, и образующееся в результате твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием толуола в качестве элюента с получением альфациклопропилкарбонил-2-фторбензилбромида (8,5 г) в виде желтого масла. К раствору альфа-циклопропилкарбонил-2-фторбензилбромида (6,0 г), полученного выше, в диметилформамиде или ацетонитриле (20 мл) добавляют 2-оксо-2,4,5,6,7,7 а-гексагидротиено[3,2-с]пиридина гидрохлорид (4,8 г), который получают в соответствии со способом, описанным в ЕР 192535 (заявка на патент ЯпонииSho 61-246186), и бикарбонат калия (7,0 г). Также может быть применен бикарбонат натрия. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 2 ч реакционная смесь распределяется между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. После очистки остатка путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием толуола/этилацетата=3/1 в качестве элюента продукт кристаллизуется из диизопропилового эфира с получением желаемого продукта.(с) 2-Ацетокси-5-(альфа-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2 с]пиридин. К раствору 5-(альфа-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7,7 а-гексагидротиено[3,2 с]пиридина (2,6 г), полученного в используемом для сравнения примере I(b), в смеси диметилформамида(10 мл) и уксусного ангидрида (5 мл), охлажденных на ледяной бане, добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,35 г), затем смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения взаимодействия смесь экстрагируют этилацетатом, и экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. После очистки остатка путем хроматографии на колонке силикагеля с использованием толуола/этилацетата=3/1 в качестве элюента продукт кристаллизуют из диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов, форма I, в соответствии с ЕР 542411. Пример 77. Получение основания прасугреля форма II. Прасугрель форма I (30 г) растворяют в 1,4-диоксане (60 мл) путем нагревания до температуры дефлегмации. Смесь подвергают горячему фильтрованию, и прозрачный фильтрат охлаждают сначала до комнатной температуры в течение 1 ч, затем до приблизительно 10 С в течение приблизительно 1-2 ч. Твердое вещество фильтруют, промывают трет-бутилметиловым эфиром (25 мл) и сушат на воздухе. Выход сухого материала составил 13,54 г. Пример 78. Приготовление прасугреля гидрохлорида.A) К раствору 5-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2 с]пиридин-2-илацетата (450 г) в ацетоне (4,2 л) по каплям добавляют концентрированную соляную кислоту (36%, 100 мл) в течение 5 мин при перемешивании при температуре 30 С. Через приблизительно 30 мин обнаруживают первичную нуклеацию. Суспензию перемешивают при 30 С в течение следующих 90 мин для завершения кристаллизации. Получающееся в результате вещество отделяют путем фильтрования и промывают 300 мл ацетона. Полученный продукт сушат в вакуумной печи при 40 С и 100 мбар в течение 8 ч (выход 90%, 443 г). с]пиридин-2-илацетата (5 г) в ацетоне (50 мл) при перемешивании одной порцией добавляют концентрированную соляную кислоту (36%, 1,1 мл) при температуре 40 С. Через приблизительно 30 мин обнаруживают первичную нуклеацию. Суспензию перемешивают при 40 С в течение следующих 90 мин для завершения кристаллизации. Получающееся в результате вещество отделяют путем фильтрования и промывают 3,0 мл ацетона. Полученный продукт сушат в вакуумной печи при 40 С и 100 мбар в течение 8 ч (выход 85%, 4,64 г). Тначала=183,8 С,Tm=190,35 С (капиллярный способ).C) К раствору 5-[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2 с]пиридин-2-илацетата (5 г) в ацетоне (50 мл) одной порцией при перемешивании при температуре 20 С добавляют концентрированную соляную кислоту (36%, 1,1 мл). Через приблизительно 30 мин обнаруживают первичную нуклеацию. Суспензию перемешивают при 20 С в течение следующих 90 мин для завершения кристаллизации. Получающееся в результате вещество отделяют путем фильтрования и промывают 3,0 мл ацетона. Полученный продукт сушили в вакуумной печи при 40 С и 100 мбар в течение 8 ч (выход 89%, 4,86 г). Тначала=182,0 С,Tm=188,9 С (капиллярный способ). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ приготовления прессованной смеси, содержащей: а) эффективное количество основания прасугреля или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного агента,б) фармацевтически приемлемые добавки, подходящие для приготовления твердых лекарственных форм для перорального введения, причем лактозу не используют,без использования растворителя, при котором осуществляют стадии: 1) смешивания активного агента и фармацевтических добавок,2) прессования гомогенной смеси активного агента и добавок, где средний размер частиц прасугреля или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 0,2 до 150 мкм. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что перед смешиванием активный агент и фармацевтические добавки измельчают. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что активный агент и фармацевтические добавки измельчают вместе после смешивания. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии (2) получают прессованную смесь активного агента и добавок, которую дополнительно измельчают, и полученный гранулят смешивают по меньшей мере с одной дополнительной фармацевтической добавкой, выбранной из разрыхлителя, разбавителя,вещества, способствующего скольжению, смазывающего вещества, и прессуют в таблетки. 5. Способ по п.1, представляющий собой способ прямого таблетирования. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что активный агент и твердые добавки подвергают грануляции без использования растворителя с использованием по меньшей мере одной добавки, имеющей температуру плавления или температуру стеклования ниже 180 С путем экструзии из расплава или гранулирования из расплава. 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что основание прасугреля или его фармацевтически приемлемую соль измельчают до частиц размером от 0,2 до 30 мкм. 8. Лекарственная форма, содержащая прессованную смесь, получаемую способом по п.1, или состоящая из указанной смеси. 9. Лекарственная форма по п.8, отличающаяся тем, что содержание несвязанной воды в указанной лекарственной форме составляет ниже 4 мас.%. 10. Лекарственная форма по п.8 или 9, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит усилитель растворимости. 11. Лекарственная форма по п.10, отличающаяся тем, что усилитель растворимости измельчают вместе с основанием прасугреля или его фармацевтически приемлемой солью до частиц размером от 0,2 до 30 мкм. 12. Лекарственная форма по пп.8-11, отличающаяся тем, что она содержит аморфное основание прасугреля. 13. Лекарственная форма по пп.10-12, отличающаяся тем, что в качестве усилителей растворимости она содержит органические кислоты. 14. Лекарственная форма по пп.8-13, отличающаяся тем, что она включает антиоксидант. 15. Лекарственная форма по пп.8-14, отличающаяся тем, что она содержит от 1,0 до 30,0 мас.% активного агента, от 0,5 до 5,0 мас.% смазывающего вещества, от 0,0 до 15,0 мас.% связывающего вещест- 27024980 ва 16. Лекарственная форма по пп.8-15, отличающаяся тем, что ее покрывают оболочками, обладающими уменьшенной проницаемостью для газов, на основе простых эфиров целлюлозы, блок-сополимера поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, поливинилового спирта, аминоалкилметакрилатных сополимеров, сополимеров метакриловой кислоты или солей карбоксиметилцеллюлозы. 17. Применение лекарственной формы по любому из пп.8-16 для лечения, уменьшения интенсивности симптомов и/или предупреждения тромбоза и/или для уменьшения интенсивности симптомов чрезкожной коронарной ангиопластики. Дифракционная рентгенограмма для аморфного основания прасугреля Имп. Позиция [2 Тета] Фиг. 1 Спектр FT-IR для аморфного основания прасугреля Фиг. 2 Дифракционная рентгенограмма для кристаллического основания прасугреля формы II Спектр FT-IP для кристаллического основания прасугреля формы II